Javascript ayeuna ditumpurkeun dina panyungsi anjeun. Sababaraha fitur situs web ieu moal jalan mun JavaScript ditumpurkeun.
Ngadaptarkeun detil khusus anjeun sareng ubar khusus anu dipikaresep sareng kami bakal cocog sareng inpormasi anu anjeun bikeun sareng tulisan dina pangkalan data éksténsif kami sareng langsung ngirimkeun salinan PDF ka anjeun.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 1 Universitas Kedokteran, 1, 7 Livia Catania, Catania, 95123, Italia;2 Puseur pikeun Onkologi Experimental na Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, Italia; 3 Onkologi médis, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italia; 4 Médis genetik, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia; 5 Genetika Kedokteran, ASP, Syracuse, 96100, Italia; 6 Jurusan Biomédis jeung Biotéhnologi Élmu, Universitas Catania, Médis genetik, Catania, Italia, 95123; 7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Komunikasi: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected]; [email protected] Tujuan: Mutasi Germline di BRCA1 na BRCA2 sarta ngadegkeun kanker payudara (SM), ovarium (OC) jeung lianna pakait sareng resiko hirupna kanker.Nguji keur gén BRCA mangrupakeun konci pikeun assessing resiko individu, kitu ogé pikeun manggihan métode pencegahan dina operator sehat sarta tailoring perlakuan di patients.The kanker.Najan Prévalénsi BRCA1 na BRCA2 data géografis rupa-rupa aya di sakuliah wewengkon patogén, sarta lega a. Leuwih varian dina kulawarga Sicilian, studi husus nargétkeun populasi di Sisilia wétan anu lacking.Tujuan ulikan urang éta pikeun nalungtik incidence jeung distribusi BRCA alterations germline pathogenic dina cohort pasien SM ti Sisilia wétan jeung ka assess pakaitna maranéhanana jeung Tret SM husus ngagunakeun sequencing generasi saterusna. Ayana tumor . 35 penderita (9%) miboga varian patogén BRCA, 17 (49%) dina BRCA1 na 18 (51%) dina BRCA2. BRCA1 alterations anu kaprah di penderita SM triple-négatip, sedengkeun mutasi BRCA2 leuwih umum di luminal SM patients.Compared kalawan non-carriers, subjék kalawan varian BRCA1 index. Tinjauan status mutational BRCA di penderita SM ti Sisilia wétan sarta mastikeun peran analisis NGS dina identifying penderita BC.Gemblengna, data ieu konsisten jeung bukti saméméhna ngarojong screening BRCA pikeun pencegahan ditangtoskeun jeung pengobatan kanker dina operator mutasi.
Kanker payudara (SM) nyaéta malignancy paling umum di sakuliah dunya sarta kanker deadliest di women.1 Fitur biologis nu nangtukeun prognosis SM jeung paripolah klinis geus éksténsif diulik jeung sawaréh elucidated kana waktu. Kanyataanna, sababaraha spidol surrogate ayeuna dipaké pikeun mengklasifikasikan SM kana subtypes molekular béda. Éta téh éstrogén (ER) jeung / atawa progesteron reséptor faktor manusa (PgR2) reséptor pertumbuhan manusa. Gedekeun, indéks proliferasi Ki-67 jeung kelas tumor (G) .2 Kombinasi variabel ieu dicirikeun kategori SM handap: 1) tumor Luminal, némbongkeun ER jeung / atawa éksprési PgR, accounted pikeun 75% tina BCs.Tumor ieu salajengna dibagi kana Luminal A, nalika Ki-67 éta handap 20% na Luminal B2, sarta HER 0, sarta négatif , sarta Luminal 2, sarta Luminal 0,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000, ku ayana amplifikasi HER2, henteu paduli indéks proliferasi; 2) HER2 + tumor anu ER na PgR négatip tapi némbongkeun amplification HER2. Grup ieu akun pikeun 10% tina sakabeh tumor payudara; 3) Kanker payudara triple-négatip (TNBC), anu henteu nunjukkeun ekspresi ER sareng PgR sareng amplifikasi HER2, nyababkeun sakitar 15% tina kanker payudara.2-4
Diantara subtipe SM ieu, kelas tumor sareng indéks proliferasi ngagambarkeun biomarker cross-sectional anu langsung sareng bebas pakait sareng aggressiveness tumor sareng prognosis.5,6
Sajaba fitur biologis disebut tadi, peran alterations genetik diwariskeun ngarah kana ngembangkeun SM geus jadi beuki penting leuwih sababaraha taun katukang.7 Ngeunaan 1 di 10 tumor payudara anu diwariskeun alatan alterations germline dina genes husus.8 Dua studi epidemiological badag ngalibetkeun leuwih ti 180.000 awéwé, 180.000 ATM, gén BRCA anyar geus ngaidentifikasi group of 180,000, BRCA1 dalapan, BRARD gén, 1, 2 BRCA CHK2, PALB2, RAD51C, sareng RAD51D) utamina tanggung jawab pikeun turunan BC. Di antara gén ieu, BRCA1 sareng BRCA2 (saterusna disebut BRCA1/2) nunjukkeun korelasi anu paling kuat sareng kamekaran tumor payudara. pankréas, kolorektal, sareng melanoma. Ti umur 13 dugi ka 80 taun, insiden kumulatif SM nyaéta 72% di awéwé kalayan varian patogén BRCA1 (PV) sareng 69% di awéwé kalayan BRCA2 PV.14
Utamana, publikasi panganyarna nunjukkeun yén résiko SM gumantung kana jenis PV. Kanyataanna, dibandingkeun jeung varian truncating pathogenic, varian missense glaring, utamana dina gén BRCA1, pakait sareng ngurangan résiko SM, utamana dina awéwé heubeul.15
Ayana BRCA1 atanapi BRCA2 PV ieu pakait sareng fitur biologis jeung clinicopathological béda. 16,17 BRCA1-pakait BCs condong jadi klinis agrésif, kirang differentiated, sarta kacida proliferative.Tumor ieu biasana triple négatip tur boga hiji umur dini onset.Tumors anu lumangsung dina BRCA2-variable-variable pasién moderately differentiated sarta rada variatif. indéks proliferatif.Tumor ieu leuwih umum dina lumen B sarta biasana lumangsung dina adults.16-18 heubeul Utamana, mutations di BRCA1 na BRCA2 ningkatkeun sensitipitas kana perlakuan husus, kaasup uyah platinum jeung ubar sasaran kayaning poli (ADP-ribosa) sambetan polimérase (PARPi) .19,20.
Sapanjang sababaraha taun katukang, palaksanaan sequencing generasi saterusna (NGS) dina prakték klinis geus diaktipkeun ngaronjatna jumlah pasien SM ngalaman tés molekular pikeun sindrom kerentanan kanker, kaasup BRCA1 / 2.21 Concurrently, definisi dumasar kana kriteria tepat ngeunaan sajarah kulawarga , demografi, jeung clinicopathological ciri pikeun leuwih hadé ngaidentipikasi individu dina konteks BRCA1 / 2, 2,23 test accumulates. Screening BRCA1 / 2 dina populasi husus, panyorot béda sakuliah regions géografis.24-27 Sanajan aya laporan dina cohort SM di Sisilia barat, data pangsaeutikna sadia on BRCA1 / 2 screening dina populasi Sisilia wétan.28,29
Urang ngajelaskeun di dieu hasil screening germline BRCA1 / 2 di penderita SM ti Sisilia wétan, salajengna correlated ayana mutasi BRCA1 atanapi BRCA2 kalawan fitur clinicopathological utama tumor ieu.
Panaliti retrospektif dilaksanakeun di "Pusat Onkologi Ékspérimén sareng Hematology" di Rumah Sakit Policlinico.Rodolico - San Marco di Catania.Ti Januari 2017 dugi ka Maret 2021, jumlahna aya 455 pasien sareng payudara sareng ovarium, melanoma, pankréas atanapi kanker prostat anu dirujuk ka laboratorium diagnostik molekuler BRCA / 2 ieu. tina Helsinki, sarta sakabeh pamilon disadiakeun idin ditulis informed saméméh analisis molekular.
Ciri histologis sareng biologis (ER, PgR, status HER2, Ki-67, sareng kelas) SM ditaksir dina biopsy inti atanapi sampel bedah, ngan ukur nganggap komponén tumor agrésif.Dumasar kana ciri-ciri ieu, BCs digolongkeun kieu: luminal A (ER + sareng / atanapi PgR +, HER2-, Ki-67 / ER + , HER2-, Ki-67 / ER + 20%) Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER jeung/atawa PgR+, HER2+), HER2+ (ER jeung PgR-, HER2+) atawa tripel négatip (ER jeung PgR-, HER2-).
Sateuacan meunteun status mutasi BRCA1 sareng BRCA2, tim multidisiplin kalebet ahli onkologi, ahli genetika, sareng psikolog ngalaksanakeun konsultasi genetika tumor pikeun unggal pasien pikeun nangtukeun ayana BRCA1 sareng / atanapi BRCA1. atawa individu kalawan resiko tinggi PV dina gen BRCA2. Pilihan Pasén dipigawé nurutkeun kana Italia Society of Onkologi Médis (AIOM) tungtunan jeung rekomendasi Sicilian lokal.30,31 Kriteria ieu ngawengku: (i) sajarah kulawarga varian pathogenic dipikawanoh dina gén karentanan (misalna BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) lalaki jeung SM; (iii) maranéhanana jeung SM jeung OC; (iv) awéwé kalayan SM <36 taun, TNBC <60 taun, atawa bilateral SM <50 taun; (v) sajarah médis pribadi SM <50 taun sarta sahanteuna hiji dulur-gelar kahiji: (a) SM <50 taun; (b) non-mucinous jeung non-wates OC umur sagala; (c) bilateral BC; (d) lalaki SM; (e) kanker pankréas; (f) kanker prostat; (vi) dua atawa leuwih sajarah Pribadi SM> 50 taun sarta sajarah kulawarga SM, OC, atawa kanker pankréas pikeun baraya anu baraya kahiji-gelar ka silih (kaasup baraya jeung saha manehna mangrupakeun baraya kahiji-gelar); (vii) Riwayat pribadi OC sareng sahanteuna hiji baraya tingkat kahiji: (a) SM <50 taun; (b) NOC; (c) bilateral BC; (d) lalaki SM; (vii) bikang kalawan luhur-grade serous OC.
Sampel getih periferal 20 mL dicandak tina unggal pasien sareng dikumpulkeun kana tabung EDTA (BD Biosciences). DNA génomik diisolasi tina 0.7 ml sampel getih sadayana nganggo Kit Isolasi Kit QIAsymphony DSP DNA Midi Kit (QIAGEN, Hilden, Italia) numutkeun petunjuk produsén sareng ngalangkungan Qubitor® 3.0 Fl. MA, AS) Ngalaksanakeun kuantifikasi. Pengayaan target sareng persiapan perpustakaan dilakukeun ku Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, siap dimuat kana Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit pikeun persiapan perpustakaan otomatis numutkeun parentah produsén. gen. Sakeudeung, 15 µL unggal DNA sampel éncér (10 ng) ditambahkeun kana pelat barcoded pikeun persiapan perpustakaan jeung sakabéh réagen jeung consumables anu dimuat dina instrumen Ion Chef ™. Persiapan perpustakaan otomatis tur pooling perpustakaan sampel barcoded lajeng dipigawé dina Ion Chef ™ instrument.The Jumlah perpustakaan disusun ieu lajeng ditaksir ku Flur ® 3 Qubitor pustaka. Scientific, Waltham, MA, USA) nurutkeun parentah produsén urang. Ahirna, perpustakaan digabungkeun dina babandingan equimolar dina tabung sampel perpustakaan Ion Chef™ (tabung barcoded) jeung dimuat kana instrumen Ion Chef™. Sequencing dipigawé maké Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) instrumen Scientific Fisher (Thermo Fisher Scientific). (Thermo Fisher Scientific) .Analisis data dipigawé ku Amplicon Suite (SmartSeq srl) jeung Ion Reporter Software.
Kabéh tata ngaran varian nuturkeun tungtunan ayeuna tina Konsorsium Variasi Génom Manusa, sadia online (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) .The significance klinis tina BRCA1 / 2 varian ditetepkeun ngagunakeun klasifikasi International Consortium ENIGMA (Bukti-Based Network pikeun Interprétasi Germline Mutant Aléles, HTTPS: //orgenii alleles, sarta HTTPS: //orgenii béda. ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, sarta UMD. Klasifikasi ngawengku lima kategori resiko béda: benign (kategori I), kamungkinan benign (kategori II), varian signifikan teu pasti (VUS, kategori III), dipikaresep pathogenic (kategori IV), sarta patogénik (kategori V). 30 pangkalan data.32
Pikeun nangtukeun poténsi significance klinis pikeun unggal VUS, algoritma prediksi protéin komputasi di handap ieu dipaké: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) jeung Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php) .Varian digolongkeun kana kelas 1 jeung 2 dianggap tipe liar.
Sequencing Sanger dikonfirmasi ayana unggal varian pathogenic.Sakeudeung, sapasang primers husus dirancang pikeun tiap varian kauninga ku ngagunakeun BRCA1 na BRCA2 runtuyan rujukan gén (NG_005905.2, NM_007294.3 jeung NG_012772.3, NM_000059.3, NM_000059.3) Refered dipigawé mungguh PC. sequencing.
Pasén anu dites négatip pikeun gén BRCA1 / 2 anu diuji ku multiplex ligation-gumantung usik amplifikasi (MLPA) nurutkeun parentah produsén pikeun assess ayana badag rearrangements génomik (LGR). Sakeudeung, sampel DNA anu denatured sarta nepi ka 60 BRCA1 na BRCA2 gén-spésifik detecting panyilidikan kira-kira 6 DNA nucleotide adetéksi husus dipaké, unggal nucleotide 6 sequence. length.Probe Gedekeun produk, diwangun ku hiji set unik tina amplicons PCR, lajeng dianalisis ku éléktroforésis kapilér jeung ku software Cofalyser.Net ditéang jeung tabel Cofalyser bets-spésifik luyu (www.mrcholland.com).
Variabel clinicopathological dipilih (kelas histological na Ki-67% indéks proliferasi) anu pakait sareng ayana BRCA1 / 2 PV, diitung ngagunakeun software Prism v.. 8.4 ngagunakeun uji pasti Fisher asumsina p-nilai <0.05 janten signifikan.
Antara Januari 2017 sareng Maret 2021, 455 pasien disaring pikeun mutasi germline BRCA1 / 2. Uji mutasi dilaksanakeun di Rumah Sakit Policlinico Center for Experimental Oncology and Hematology. Nurutkeun kana pedoman Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.hìtm, NVdìna02. 2020), nu Rodolico of Catania - San Marco" sakabéhna, 389 penderita Aya kanker payudara, 37 kanker ovarium, 16 kanker pankréas, 8 kanker prostat sarta 5 melanoma. Distribusi penderita nurutkeun jenis kanker sarta hasil analisis ditémbongkeun dina Gambar 1.
Gambar 1 nembongkeun bagan aliran némbongkeun tinjauan ulikan.Pasén kalawan payudara, melanoma, pancreatic, prostat, atawa tumor indung anu diuji pikeun mutasi dina gén BRCA1 na BRCA2.
Singketan: PVs, varian patogén; VUS, varian tina signifikansi teu pasti; WT, tipe liar BRCA1/2 runtuyan.
Urang selektif fokus studi urang on kanker payudara cohorts.The penderita miboga umur median 49 taun (rentang 23-89) jeung éta utamana bikang (n = 376, atawa 97%).
Tina subjék ieu, 64 (17%) kungsi BRCA1 / 2 mutations sarta éta sakabéh bikangna. Tilu puluh lima (9%) kungsi PV na 29 (7,5%) kungsi VUS. Tujuh belas (48,6%) tina 35 varian pathogenic lumangsung dina BRCA1 na 18 (51,4%) dina BRCA2, bari 8,2% dina BRCA2, sedengkeun BRCA1 2 (2,8%) jeung BRCA2 (2,8%) (2,8%). BRCA2 (angka 1 jeung 2) .LGR teu hadir dina analisis MLPA.
Gambar 2. Analisis mutasi BRCA1 sareng BRCA2 dina 389 pasien kanker payudara. (A) Distribusi varian patogén (PV) (beureum), varian anu teu pasti (VUS) (jeruk), sareng WT (biru) dina 389 pasien kanker payudara; (B) 389 penderita kanker payudara Tilu puluh lima (9%) miboga BRCA1 / 2 varian pathogenic (PVs) .Di antarana, 17 (48,6%) éta BRCA1 PV operator (beureum poék) jeung 18 (51,4%) éta BRCA2 operator (beureum lampu); (C) 29 (7.5%) tina 389 subjék mawa VUS, 5 (17.2%) gén BRCA1 (jeruk poék) jeung 24 (82.8%) gén BRCA2 (oranye lampu).
Singketan: PVs, varian patogén; VUS, varian tina signifikansi teu pasti; WT, tipe liar BRCA1/2 runtuyan.
Urang salajengna ditalungtik Prévalénsi SM molekular subtypes di penderita BRCA1 / 2 PV. Distribusi kaasup 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + jeung 13 (37.1%) penderita BRTNBC 1, 5,7% na 13 (37.1%) (37.1%) HER2 + positif (37.1%). luminal B SM, 2 (11.8%) miboga kasakit HER2 +, sarta 10 (58.8%) miboga TNBC.Tumor tanpa mutations BRCA1 éta boh luminal A atanapi luminal B-HER2 + (Gambar 3) .Dina BRCA2-positip subgroup, 10 (55.6%) tumor éta luminal B, HER2 , 7.6% (16.3%) éta luminal B, HER2 + 16.3 (16.3%). TNBC na 2 (11.1%) éta luminal A (Gambar 3). Taya tumor HER2 + anu hadir dina group.Thus ieu, mutations BRCA1 anu kaprah di penderita TNBC, sedengkeun alterations BRCA2 anu khu di lumen B individu.
Gambar 3 Prévalénsi subtypes kanker payudara di penderita varian pathogenic di BRCA1 na BRCA2.Histograms némbongkeun distribusi BRCA1- (beureum poék) jeung BRCA2- (beureum lampu) PVs diantara subtypes molekular pasien kanker payudara.Jumlah dilaporkeun dina unggal kotak ngagambarkeun persentase penderita BRCA1 na BRCA2 PVs kanker payudara pikeun tiap subtypes kanker payudara.
Singketan: PVs, varian patogén; HER2 +, reséptor faktor pertumbuhan épidermis manusa 2 positif; TNBC, kanker payudara triple-négatip.
Salajengna, urang ditaksir tipe sarta lokalisasi gén PVs BRCA1 na BRCA2. Dina BRCA1 PV, urang observasi 7 varian nukléotida tunggal (SNVs), 6 ngahapus, 3 duplikasi jeung 1 sisipan. Ngan hiji mutasi (c.5522delG) ngagambarkeun kapanggihna anyar.The subjék PV paling umum dideteksi dina duanana BRCA 1. c.5035_5039delCTAAT.Robahan ieu ngalibatkeun ngahapus lima nukléotida (CTAAT) dina BRCA1 exon 15, hasilna substitusi asam amino leusin ku tirosin dina kodon 1679, sarta alatan hiji frameshift tarjamahan kalawan diprediksi alternatif eureun kodon prédiksi hiji-hijina parobahan protéin. tina PVs dilaporkeun ieu lokasina di wewengkon konsensus situs splice (c.4357 + 1G> T) (Tabel 1).
Ngeunaan BRCA2 PV, urang katalungtik 6 ngahapus, 6 SNVs na 2 duplications.Euweuh sahiji parobahan kapanggih téh novel.Tilu mutations recurred dina populasi urang, c.428dup na c.8487 + 1G>A observasi dina 3 subjék, dituturkeun ku c.5851_5854del.AGlterup dua kasus aTT2.ret. ulangan C dina exon 5 BRCA2, diprediksi bakal encode a truncated, protein non-fungsional.The c.8487 + 1G>A mutasi lumangsung di wewengkon intronic BRCA2 intron 19 (± 1,2) sarta mangaruhan splicing runtuyan konsensus, hasilna splicing dirobah, hasilna splicing nu abnormal_5.58 protéin cTT5. Ieu alatan ngahapus 4-nukléotida tina posisi nukléotida 5851 nepi ka 5854 dina coding exon 10 gén BRCA2 sarta hasil dina frameshift translasi kalawan diprediksi stop codon alternatif (p.S1951WfsTer). Utamana, sakumaha dilaporkeun saméméhna, duanana parobahan c.631G>08 jeung c.631G>08 sarua dideteksi. sabar.34 Mutasi kahiji ngalibatkeun ngagantian adénosin (A) dina BRCA2 exon 7 ku guanin (G) nu ngandung nukléotida hasilna parobahan valine jadi isoleucine dina kodon 211, isoleucine asam amino mangrupa asam amino nu mibanda sipat sarupa pisan. Parobahan ieu mangaruhan splicing mRNA normal.The hasil kadua intronic AT jeung AT. substitusi saméméh exon 13 tina gén encoding BRCA2. The c.7008-2A> T robah bisa ngahasilkeun sababaraha transkrip tina panjangna béda. Saterusna, dina grup BRCA2 PVs, 4 ti 18 parobahan (22,2%) éta intronic.
Urang lajeng dipetakeun BRCA1 / 2 mutations deleterious dina domain fungsional jeung wewengkon protéin-mengikat (Gbr. 4) .Dina gén BRCA1, 50% tina PVs anu lokasina di wewengkon klaster kanker payudara (BCCR), bari 22% tina mutasi anu lokasina di wewengkon klaster kanker indung (OCCR) (Gbr. 4A). 42,8% tina mutations anu lokasina di OCCR nu (Gbr. 4B). Salajengna, urang ditaksir lokasi PV dina domain protéin BRCA1 na BRCA2. Pikeun protéin BRCA1, urang kapanggih tilu PVs dina loop jeung coiled domain coil, sarta dua mutations dina domain BRCT (Gbr. 4A, mun 4 PVRC domain ulang). intronik jeung 3 parobahan exonic dideteksi dina domain oligo / oligosakarida-mengikat (OB) jeung munara (T) (Gambar 4B).
Gambar 4 Répréséntasi skématik protéin BRCA1 sareng BRCA2 sareng lokalisasi varian patogén. Angka ieu nunjukkeun sebaran varian patogén BRCA1 (A) sareng BRCA2 (B) dina pasien kanker payudara. domain (RING) jeung runtuyan lokalisasi nuklir (NLS), domain coiled-coil, SQ/TQ cluster domain (SCD), jeung BRCA1 C-terminal domain (BRCT). NLS di sisi C. Wewengkon anu disebut Wewengkon Kluster Kanker Payudara (BCCR) sareng Wewengkon Kluster Kanker Ovarium (OCCR) dipidangkeun di handap.*Ngagambarkeun mutasi anu nangtukeun kodon eureun.
Urang lajeng ditalungtik SM clinicopathological fitur nu bisa correlate kalawan ayana BRCA1 / 2 PV. Rékam klinis lengkep éta sadia pikeun 181 penderita BRCA1 / 2-négatip (non-carrier) jeung sakabeh operator (n = 35) .Aya korelasi antara laju proliferasi tumor jeung kelas.
Urang ngitung sebaran Ki-67 dumasar kana median cohort urang (25%, rentang <10-90%).Subjects kalawan Ki-67 <25% diartikeun "low Ki-67", sedengkeun individu kalawan nilai ≥ 25% dianggap "Ki-67 tinggi". pamawa PV (Gbr. 5A).
Gambar 5 Korelasi Ki-67 sareng distribusi kelas di awéwé kanker payudara sareng sareng tanpa BRCA1 sareng BRCA2 PVs.(A) Boxplot nunjukkeun nilai median Ki-67 dina 181 pasién non-carrier SM versus BRCA1 (18) atanapi BRCA2 (17) pasien PV. Nilai P di handap 0.5 (BC) sacara statistik ngawakilan pasien kanker na (BC) dianggap sacara statistik tina tugas-Na pikeun penderita kanker signifikan dina 0,5 (BC) grup kelas histological (G2 na G3) nurutkeun BRCA1 na BRCA2 status mutasi (subjék WT, BRCA1 na BRCA2 PVs operator).
Kitu ogé, urang nalungtik naha kelas tumor correlated kalawan ayana BRCA1 / 2 PV. Kusabab G1 SM éta bolos dina populasi urang, urang dibagi penderita kana dua grup (G2 atanapi G3). Konsisten jeung hasil Ki-67, analisis wangsit korelasi signifikan sacara statistik antara kelas tumor na mutasi BRCA1, kalawan proporsi luhur tumor G3
Ulikan urang mangrupa salah sahiji laporan munggaran ngeunaan incidence of BRCA1 / 2 PV di penderita SM di Sisilia wétan.28 Urang difokuskeun analisis kami on SM, sakumaha ieu téh ku tebih kasakit paling umum di cohort urang.
Nalika nguji 389 penderita SM, 9% mawa BRCA1 / 2 PVs, merata disebarkeun antara BRCA1 na BRCA2.Hasil ieu konsisten jeung pamadegan saméméhna dilaporkeun dina population.28 Italia. Sanajan kitu, taya sahiji lalaki ieu ngembangkeun hiji BRCA1 / 2 PV, ku kituna maranéhanana éta calon pikeun analisis molekular salajengna pikeun aturan kaluar ayana mutations kirang umum kayaning PALB2, RAD51C jeung D, antara séjén.
Nalika urang nganalisis distribusi subtipe molekular SM di BRCA1 / 2 awéwé mutant, kami dikonfirmasi pakaitna dipikawanoh antara TNBC na BRCA1 PV (58,8%) jeung antara luminal B SM na BRCA2 PV (55,6%).
Urang lajeng difokuskeun jenis sarta lokasi BRCA1 / 2 PV. Dina cohort kami, nu paling umum BRCA1 PV éta c.5035_5039delCTAAT. Sanajan Incorvaia et al. henteu ngajelaskeun varian ieu dina cohort Sicilian maranéhanana, pangarang séjén geus dilaporkeun salaku germline BRCA1 PV.34 Sababaraha BRCA1 PVs kapanggih dina cohort kami - misalna c.181T> G, c.514del, c.3253dupA na c.5266dupC - nu geus kapanggih dina dua mutations BRCA1 ieu. (c.181T> G jeung c.5266dupC) ilaharna kapanggih dina Ashkenazi Yahudi Éropa Wétan jeung Tengah (Polandia, Czech), Slovénia, Austria, Hungaria, Belarusian jeung Jérman), 44,45 jeung, di Amérika Serikat jeung Argéntina, ieu nembe dihartikeun salaku "varian germline kumat" dina penderita Italia kalawan 434c. penderita ti Sisilia kalér di Palermo na Messina.Narikna, malah Incorvaia et al. kapanggih varian c.3253dupA di sababaraha kulawarga di Catania.28 The BRCA2 PVs paling wawakil anu c.428dup, c.5851_5854delAGTT jeung varian intronic c.8487 + 1G> A, nu geus dilaporkeun dina leuwih jéntré 28 dina sabar di Palermo kalawan c.5858dup c.428dup,_AG.858dup. dititénan dina rumah tangga di barat laut Sisilia, utamana di wewengkon Trapani jeung Palermo, sedengkeun c.5851_5854delAGTT PV dititénan dina rumah tangga di barat laut Sisilia.The 8487+1G>A varian leuwih umum dina subjék ti Messina, Palermo, jeung Caltanissetta.28 Rebbeck et al. saméméhna digambarkeun robahan c.5851_5854delAGTT di Colombia.37 BRCA2 PV sejen, c.631 + 1G> A, geus kapanggih dina SM sarta penderita OC ti Sisilia (Agrigento, Siracusa na Ragusa). dina sabar sarua, nu urang dianggap bisa dipisahkeun dina modeu cis, sakumaha dilaporkeun saméméhna kawas that.34,46 BRCA2 uble mutations ieu memang remen observasi di wewengkon Italia sarta geus kapanggih pikeun ngawanohkeun codons eureun prématur, mangaruhan utusan RNA splicing sarta ngabalukarkeun protéin BRCA2 gagal.47,48
Urang ogé dipetakeun BRCA1 na BRCA2 PVs di putative OCCR na BCCR wewengkon domain protéin jeung gen. Wewengkon ieu digambarkeun ku Rebbeck et al. salaku wewengkon résiko pikeun ngamekarkeun kanker indung jeung payudara, respectively.49 Sanajan kitu, bukti ngeunaan pakaitna antara lokasi varian germline sarta resiko kanker payudara atawa indung tetep controversial.28,50-52 Dina populasi urang, BRCA1 PVs anu utamana lokasina di wewengkon BCCR, sedengkeun BRCA2 PVs anu utamana lokasina di OCCR, mana wae nu pakaitna antara OCCR, wewengkon mana wae anu lokasina di OCCR. sarta wewengkon BCCR sarta fitur SM. Ieu bisa jadi alatan jumlah kawates penderita mutasi BRCA1 / 2. Ti sudut pandang domain protéin, BRCA1 PVs disebarkeun sapanjang sakabéh protéin, sarta alterations BRCA2 anu preferentially kapanggih dina domain ulang BRC.
Tungtungna, urang correlated SM clinicopathological fitur kalawan BRCA1 / 2 PV. Kusabab jumlah kawates pasien kaasup, urang ngan kapanggih korelasi signifikan antara Ki-67 sarta tumor grade.Sanajan assessment jeung interpretasi Ki-67 tetep rada kontroversial, éta tangtu yén ongkos proliferatif tinggi pakait sareng ngaronjat résiko tina kanceuh panyakit ", sarta turunna "Tinggal kambuh" kasakit jeung ngurangan "kalangsungan hirup". Ki-67 nyaeta 20%. Sanajan kitu, bangbarung ieu teu dilarapkeun ka BRCA1 / 2 populasi pasien mutasi urang, nu boga nilai median Ki-67 of 25%. Tren ieu di ongkos Ki-67 tinggi bisa dipedar ku Prévalénsi di luminal B urang jeung cohorts TNBC, nu sababaraha luminal A tumor anu hadir. Tapi, sababaraha bukti leuwih luhur Ki2-507 nunjukkeun yén Ki2-5 7 leuwih alus. stratify penderita nurutkeun prognosis maranéhanana.53,54 Tina hasil analisis urang, korelasi signifikan teu heran.Kajadian antara tinggi Ki-67 jeung sasmita jeung ayana BRCA1 PV.In kanyataanna, tumor patali BRCA1 anu has TNBC sarta némbongkeun fitur leuwih agrésif.16,17
Dina kacindekan, ulikan ieu nyadiakeun laporan ngeunaan status mutational BRCA1 / 2 dina cohort SM ti Sisilia wétan. béda jeung kirang sering ti BRCA1 / 2. Ieu bakal ngidinan idéntifikasi jeung manajemén ditangtoskeun tina ngaronjatna jumlah subjék dina ngaronjat résiko kangker alatan mutasi genetik.
Kami negeskeun yén pasien nandatanganan idin informed pikeun ngaleupaskeun sampel tumor maranéhanana sacara anonim pikeun tujuan panalungtikan.Kabéh penderita ditandatanganan idin informed ditulis nurutkeun kana Déklarasi Helsinki.Numutkeun kawijakan AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", ulikan ieu exempted ti review etika sabab BRCA1 / 2 analisa klinis ogé dipigawé pikeun sakabéh pasien informed analisa. idin pikeun ngagunakeun data maranéhanana pikeun tujuan panalungtikan.
Kami ngahaturkeun nuhun ka Prof Paolo Vigneri pikeun bantosanana dina perawatan pasien kanker payudara sakumaha anu dipénta ku Panitia Etika.
Federica Martorana ngalaporkeun honoraria ti Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer.Panulis séjén nyatakeun henteu aya konflik kapentingan dina karya ieu.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN ngira-ngira incidence sareng mortality of 36 kangker di 185 nagara di sakuliah dunya.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.32226/60.33
waktos pos: Apr-15-2022
