Tsy mandeha ny Javascript ao amin'ny navigateur-nao amin'izao fotoana izao. Misy endri-javatra sasany amin'ity tranonkala ity tsy mandeha rehefa tsy mandeha ny javascript.
Misoratra anarana miaraka amin'ny mombamomba anao manokana sy ny fanafody mahaliana anao dia hampifanaraka ny fampahalalana omenao amin'ny lahatsoratra ao amin'ny tahiry angon-drakitray izahay ary handefa dika mitovy amin'ny PDF aminao avy hatrany.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7 Livia ao amin'ny Oniversiten'i Manzella Catania, Catania, 95123, Italy;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania , 95123, Italy; 3 Medical Oncology, AOU Policlinico “G. Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italia; 4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italy; 5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italia; 6 Departemantan'ny Siansa Biomedika sy Bioteknolojia, Oniversiten'i Catania, Genetika ara-pitsaboana, Catania, Italia, 95123; 7 Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Fifandraisana: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, mailaka [email protected]; [email protected] Tanjona: Ny fiovan'ny germline amin'ny BRCA1 sy BRCA2 ary ny homamiadan'ny nono (BC), ny ovaire (OC) ary ny hafa mifandraika amin'ny mety ho voan'ny homamiadana mandritra ny androm-piainana. Ny fitiliana ny fototarazo BRCA dia zava-dehibe amin'ny fanombanana ny mety ho voan'ny kansera tsirairay, ary koa amin'ny fitadiavana fomba fisorohana amin'ny mpitatitra salama sy ny fitsaboana manokana amin'ny marary homamiadana. Ny fihanaky ny fiovan'ny BRCA1 sy BRCA2 dia miovaova be arakaraka ny faritra ara-jeografika, ary na dia misy aza ny angon-drakitra momba ny fiovaovan'ny pathogen BRCA amin'ny fianakaviana Sisilianina, dia mbola tsy ampy ny fanadihadiana mikendry manokana ny mponina any atsinanan'i Sisila. Ny tanjon'ny fanadihadianay dia ny handinika ny tranga sy ny fizarana ny fiovan'ny germline pathogen BRCA amin'ny andiana marary BC avy any atsinanan'i Sisila ary hanombana ny fifandraisany amin'ny toetra BC manokana amin'ny alàlan'ny fandaharana taranaka manaraka. Ny fisian'ny fiovana dia mifandray amin'ny haavon'ny fivontosana sy ny index fihanaky ny fivontosana. VOKATRA: Amin'ny ankapobeny, marary 35 (9%) no nanana variant pathogen BRCA, 17 (49%) amin'ny BRCA1 ary 18 (51%) amin'ny BRCA2. Ny fiovan'ny BRCA1 dia miely patrana amin'ny marary BC triple-negative, raha toa kosa ny fiovan'ny BRCA2 dia mahazatra kokoa amin'ny marary BC luminal. Raha ampitahaina amin'ny Ireo olona tsy mitondra ny tsimokaretina BRCA1 dia manana taha ambony kokoa amin'ny fivontosana sy ny tahan'ny fihanaky ny homamiadana. Fehin-kevitra: Ny zavatra hitanay dia manome topimaso momba ny toetry ny fiovan'ny BRCA amin'ny marary BC avy any atsinanan'i Sisila ary manamafy ny anjara asan'ny fanadihadiana NGS amin'ny famantarana ireo marary manana BC nolovaina. Amin'ny ankapobeny, ireo angon-drakitra ireo dia mifanaraka amin'ny porofo teo aloha manohana ny fitiliana BRCA ho an'ny fisorohana sy fitsaboana sahaza ny homamiadana amin'ireo mitondra ny fiovan'ny fototarazo.
Ny homamiadan'ny nono (BC) no homamiadana mahazatra indrindra eran-tany ary ny homamiadana mahafaty indrindra amin'ny vehivavy.1 Ny endri-javatra biolojika izay mamaritra ny vinavinan'ny BC sy ny fitondran-tena ara-pitsaboana dia efa nodinihina betsaka ary nohazavaina ampahany rehefa mandeha ny fotoana. Raha ny marina, misy marika solon-tena maromaro ampiasaina amin'izao fotoana izao hanasokajiana ny BC ho karazana molekiola samihafa. Izy ireo dia ny estrogen (ER) sy/na ny progesterone receptor (PgR), ny human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplification, ny proliferation index Ki-67 ary ny tumor grade (G).2 Ny fitambaran'ireo variables ireo dia namantatra ireto sokajy BC manaraka ireto: 1) Ny fivontosana luminal, izay mampiseho ny fanehoana ER sy/na PgR, dia nitentina 75% amin'ny BC. Ireo fivontosana ireo dia nozaraina bebe kokoa ho Luminal A, rehefa latsaky ny 20% ny Ki-67 ary ratsy ny HER2, ary Luminal B, rehefa mitovy na mihoatra ny 20% ny Ki-67 ary eo anatrehan'ny amplification HER2, na inona na inona ny proliferation index; 2) Ny fivontosana HER2+ izay ratsy ny ER sy PgR saingy mampiseho amplification HER2. Ity vondrona ity dia nitentina 10% amin'ny fivontosana rehetra amin'ny nono; 3) Ny homamiadan'ny nono triple-negative (TNBC), izay tsy mampiseho fanehoana ER sy PgR ary fanamafisana HER2, dia mitentina eo amin'ny 15% eo ho eo amin'ny homamiadan'ny nono.2-4
Amin'ireo karazana BC ireo, ny haavon'ny fivontosana sy ny fanondroana ny fihanaky ny fivontosana dia maneho ireo mari-pamantarana biolojika izay mifandray mivantana sy tsy miankina amin'ny herin'ny fivontosana sy ny vinavina.5,6
Ankoatra ireo endri-javatra biolojika voalaza etsy ambony ireo, dia niha-zava-dehibe ny anjara asan'ny fiovan'ny fototarazo nolovana izay nitarika ny fivoaran'ny BC tato anatin'ny taona vitsivitsy.7 Manodidina ny 1 amin'ny 10 ny fivontosana amin'ny nono nolovana noho ny fiovan'ny germline amin'ny fototarazo manokana.8 Fikarohana epidemiolojika roa lehibe izay nahitana vehivavy maherin'ny 180.000 no vao haingana nahita vondrona fototarazo valo (ohatra, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, ary RAD51D) izay tompon'andraikitra voalohany amin'ny BC nolovana. Amin'ireo fototarazo ireo, ny BRCA1 sy BRCA2 (antsoina hoe BRCA1/2 eto ambany) no naneho ny fifandraisana matanjaka indrindra amin'ny fivoaran'ny fivontosana amin'ny nono.9-12 Raha ny marina, ny fiovan'ny germline BRCA1/2 dia mampitombo be ny mety hisian'ny BC mandritra ny androm-piainana ary koa ny homamiadana hafa, anisan'izany ny ovaire, prostate, pancreas, colorectal, ary melanoma. Manomboka amin'ny 13 ka hatramin'ny 80 taona, ny tranga mitambatry ny BC dia 72% amin'ny vehivavy manana variant pathogenic BRCA1 (PV) ary 69% amin'ny vehivavy manana BRCA2. PV.14
Tsara homarihina fa misy boky navoaka vao haingana milaza fa ny mety hisian'ny BC dia miankina amin'ny karazana PV. Raha ny marina, raha ampitahaina amin'ny variants pathogenic truncating, ny variants missense miharihary, indrindra fa ao amin'ny fototarazo BRCA1, dia mifandray amin'ny fihenan'ny mety hisian'ny BC, indrindra fa amin'ny vehivavy zokiolona.15
Ny fisian'ny BRCA1 na BRCA2 PV dia mifandray amin'ny endri-javatra biolojika sy klinikaopatolojika samihafa.16,17 Ny BC mifandraika amin'ny BRCA1 dia mirona ho mahery setra ara-pitsaboana, tsy dia miavaka loatra, ary miely patrana be. Ireo fivontosana ireo dia matetika triple negative ary mbola kely ny fahanterana. Ny fivontosana izay mitranga amin'ny marary misy fiovan'ny BRCA2 dia matetika mampiseho ambaratonga antonony ka hatramin'ny miavaka tsara ary miovaova ny mari-pamantarana ny fivontosana. Ireo fivontosana ireo dia mahazatra kokoa ao amin'ny lumen B ary matetika mitranga amin'ny olon-dehibe zokiolona.16-18 Tsara homarihina fa ny fiovan'ny BRCA1 sy BRCA2 dia mampitombo ny fahatsapana amin'ny fitsaboana manokana, anisan'izany ny sira platinum sy ny fanafody kendrena toy ny poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
Tao anatin'ny taona vitsivitsy izay, ny fampiharana ny "next-generation sequencing" (NGS) amin'ny fampiharana ara-pitsaboana dia nahafahan'ny marary BC nihamaro hatrany nandalo fitiliana molekiola ho an'ny aretina mora voan'ny homamiadana, anisan'izany ny BRCA1/2.21 Miaraka amin'izany, ny famaritana mifototra amin'ny fepetra mazava momba ny tantaram-pianakaviana, ny demografika, ary ny toetra klinikaopatologika dia natao mba hamantarana tsara kokoa ireo olona mendrika ny fitiliana BRCA1/2.22,23 Amin'io toe-javatra io, miangona ny porofo momba ny fitiliana BRCA1/2 amin'ny mponina manokana, izay manasongadina ny fahasamihafana eo amin'ny faritra ara-jeografika.24–27 Na dia misy aza ny tatitra momba ny andiany BC any andrefan'i Sisila, dia vitsy kokoa ny angon-drakitra azo alaina momba ny fitiliana BRCA1/2 any amin'ny mponina atsinanan'i Sisila.28,29
Lazainay eto ny vokatry ny fitiliana germline BRCA1/2 tamin'ireo marary BC avy any atsinanan'i Sisila, izay mampifandray bebe kokoa ny fisian'ny fiovan'ny BRCA1 na BRCA2 amin'ireo endri-javatra klinikapatolojika lehibe amin'ireo fivontosana ireo.
Nisy fanadihadiana natao tao amin'ny "Foibe ho an'ny Onkolojia sy Hematolojia Fanandramana" tao amin'ny Hopitaly Policlinico. Rodolico - San Marco any Catania. Nanomboka ny Janoary 2017 ka hatramin'ny Martsa 2021, marary miisa 455 voan'ny homamiadan'ny nono sy ovaire, melanoma, sarakaty na prostaty no nalefa tany amin'ny laboratoara diagnostika molekiola ho an'ny fitiliana fototarazo BRCA/2. Natao mifanaraka amin'ny Fanambarana Helsinki ity fanadihadiana ity, ary ny mpandray anjara rehetra dia nanome fanekena an-tsoratra alohan'ny hanaovana fanadihadiana molekiola.
Nodinihina tamin'ny alalan'ny biopsy fototra na santionan'ny fandidiana ny toetra ara-histolojika sy biolojikan'ny BC, ka ireo singa ao amin'ny fivontosana mahery vaika ihany no nodinihina. Mifototra amin'ireo toetra ireo, dia nosokajiana toy izao manaraka izao ny BC: luminal A (ER+ sy/na PgR+, HER2-, Ki-67<20%), luminal B (ER+ sy/na PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER sy/na PgR+, HER2+), HER2+ (ER sy PgR-, HER2+) na triple negative (ER sy PgR-, HER2-).
Talohan'ny nanombanana ny toetry ny fiovan'ny BRCA1 sy BRCA2, dia nisy ekipa maro samihafa nahitana onkologista, génétique, ary psikology nanao consultation génétique momba ny fivontosana ho an'ny marary tsirairay mba hamaritana ny fisian'ny BRCA1 sy/na BRCA1, na ireo olona manana risika avo lenta amin'ny PV ao amin'ny gène BRCA2. Ny fisafidianana ny marary dia natao araka ny torolàlana avy amin'ny Italian Society of Medical Oncology (AIOM) sy ny tolo-kevitry ny Sicilian eo an-toerana.30,31 Ireto fepetra ireto dia ahitana: (i) tantaram-pianakaviana momba ny fiovaovan'ny pathogen fantatra amin'ny gène mora voan'ny aretina (ohatra, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) lehilahy manana BC; (iii) ireo manana BC sy OC; (iv) vehivavy manana BC <36 taona, TNBC <60 taona, na BC roa tonta <50 taona; (v) tantaram-pitsaboana manokana momba ny BC <50 taona ary farafahakeliny havana iray farafahakeliny: (a) BC <50 taona; (b) OC tsy misy mucinous ary tsy misy sisin-tany amin'ny sokajin-taona rehetra; (c) BC roa tonta; (d) BC lahy; (e) homamiadan'ny sarakaty; (f) homamiadan'ny prostaty; (vi) tantara manokana roa na mihoatra momba ny BC mihoatra ny 50 taona ary tantaram-pianakaviana momba ny BC, OC, na homamiadan'ny sarakaty ho an'ny havana izay havana akaiky (anisan'izany ny havana izay havany akaiky); (vii) tantara manokana momba ny OC sy farafaharatsiny havana akaiky iray: (a) BC <50 taona; (b) NOC; (c) BC roa tonta; (d) BC lahy; (vii) vehivavy manana OC serous avo lenta.
Nalaina avy amin'ny marary tsirairay ny santionan-dra periferika 20 mL ary nangonina tao anaty fantsona EDTA (BD Biosciences). Ny ADN genomika dia nalaina avy amin'ny santionan-dra manontolo 0.7 mL tamin'ny fampiasana ny QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italia) araka ny torolalan'ny mpanamboatra ary nampandalovina tamin'ny Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, Etazonia). Manao ny fandrefesana. Ny fanatsarana ny lasibatra sy ny fanomanana ny tranomboky dia tanterahan'ny Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, vonona ny hampidirina ao amin'ny Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit ho an'ny fanomanana tranomboky mandeha ho azy araka ny torolalan'ny mpanamboatra. Ny kitapo dia misy dobo primer PCR multiplex roa izay azo ampiasaina handinihana ny fototarazo BRCA1 (NM_007300.3) sy BRCA2 (NM_000059.3) rehetra. Raha fintinina, 15 µL amin'ny ADN santionany voatsatso tsirairay (10 ng) no nampiana tamin'ny takelaka misy barcode ho an'ny fanomanana tranomboky ary ny reagents sy ny entana rehetra dia nampidirina tao amin'ny fitaovana Ion Chef™. Ny fanomanana tranomboky mandeha ho azy sy ny fanangonana tranomboky santionany misy barcode dia natao tamin'ny fitaovana Ion Chef™. Ny isan'ny tranomboky voaomana dia notombanana tamin'ny alàlan'ny Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, Etazonia) araka ny torolalan'ny mpanamboatra. Farany, ny tranomboky dia atambatra amin'ny tahan'ny equimolar ao amin'ny fantsona santionany tranomboky Ion Chef™ (fantsona misy barcode). ary nampidirina tao amin'ny fitaovana Ion Chef™. Natao tamin'ny alalan'ny fitaovana Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) ny fandaharana amin'ny alalan'ny fampiasana Ion 510 Chip (Thermo Fisher Scientific). Natao tamin'ny alalan'ny Amplicon Suite (SmartSeq srl) sy ny Ion Reporter Software ny famakafakana angon-drakitra.
Nanaraka ny torolàlana ankehitriny ao amin'ny Human Genome Variation Consortium, azo jerena an-tserasera (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) ny anarana rehetra momba ny variana. Ny lanjan'ny variana BRCA1/2 ara-pitsaboana dia voafaritra tamin'ny fampiasana ny fanasokajiana ny International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) ary ny fijerena ireo angon-drakitra samihafa toy ny ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, ary UMD. Ny fanasokajiana dia ahitana sokajy dimy miavaka momba ny risika: tsy manimba (sokajy I), mety hanimba (sokajy II), variana tsy azo antoka ny lanjany (VUS, sokajy III), mety ho pathogenic (sokajy IV), ary pathogenic (sokajy V). VarSome koa dia nandinika ny fiantraikan'ny fiovan'ny fototarazo amin'ny rafitra sy ny fiasan'ny proteinina, fitaovana fampahafantarana misy fidirana amin'ny angon-drakitra 30.32
Mba hanomezana lanja ara-pitsaboana mety ho an'ny VUS tsirairay, dia nampiasaina ireto algorithma faminaniana proteinina manaraka ireto: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ary Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). Ireo variana voasokajy ho kilasy 1 sy 2 dia noheverina ho karazana voajanahary.
Ny fandaharana Sanger dia nanamafy ny fisian'ny karazana pathogen tsirairay. Raha fintinina, dia nisy primer manokana roa natao ho an'ny karazana hita tsirairay tamin'ny fampiasana ny filaharan'ny fototarazo BRCA1 sy BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 ary NG_012772.3, NM_000059.3). Noho izany, dia natao ny PCR kendrena narahin'ny fandaharana Sanger.
Ireo marary izay tsy nahitana ny gène BRCA1/2 dia nosedraina tamin'ny alalan'ny multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) araka ny toromariky ny mpanamboatra mba hanombanana ny fisian'ny fanovana genomic lehibe (LGR). Raha fintinina, dia esorina ny toetra mampiavaka ny santionan'ny ADN ary ampiasaina hatramin'ny 60 ny probe manokana ho an'ny gène BRCA1 sy BRCA2, izay samy mamantatra ny filaharan'ny ADN manokana izay eo amin'ny 60 nokleotida ny halavany. Ireo vokatra fanamafisana ny probe, izay ahitana andiana amplicons PCR miavaka, dia nodinihina avy eo tamin'ny alalan'ny electrophoresis capillary sy ny rindrambaiko Cofalyser.Net miaraka amin'ny tabilao Cofalyser manokana ho an'ny andiany mety (www.mrcholland.com).
Ireo fiovaovan'ny klinikapatolojika voafantina (ny ambaratongan'ny histolojika sy ny index fihanaky ny Ki-67%) dia nampifandraisina tamin'ny fisian'ny BRCA1/2 PV, izay nokajiana tamin'ny fampiasana ny rindrambaiko Prism v. 8.4 mampiasa ny fitsapana marina nataon'i Fisher raha heverina fa manan-danja ny p-value <0.05.
Teo anelanelan'ny Janoary 2017 sy Martsa 2021, marary miisa 455 no nozahana raha misy fiovan'ny fototarazo BRCA1/2. Natao tao amin'ny Foibe ho an'ny Onkolojia sy Hematolojian'ny Hopitaly Policlinico ny fitiliana fiovan'ny fototarazo. Araka ny torolàlana Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Janoary 2020), ny Rodolico any Catania - San Marco” amin'ny ankapobeny, dia marary 389 no voan'ny kansera amin'ny nono, kansera amin'ny ovaire 37, kansera amin'ny sarakaty 16, kansera amin'ny prostaty 8 ary kansera 5. Ny fizarana ny marary araka ny karazana kansera sy ny valin'ny fanadihadiana dia aseho amin'ny Sary 1.
Ny Sary 1 dia mampiseho tabilao mikoriana mampiseho ny topimaso momba ny fanadihadiana. Ireo marary voan'ny fivontosana amin'ny nono, melanoma, sarakaty, prostaty, na ovaire dia nosedraina mba hahitana fiovan'ny fototarazo BRCA1 sy BRCA2.
Fanafohezana: PV, variana pathogenic; VUS, variana tsy azo antoka ny dikany; WT, filaharan'ny BRCA1/2 karazana voajanahary.
Nifantoka tamin'ny andiana homamiadan'ny nono izahay. Ny salan-taonan'ireo marary dia 49 taona (eo anelanelan'ny 23-89) ary vehivavy ny ankamaroany (n=376, na 97%).
Amin'ireo olona ireo, 64 (17%) no nanana fiovan'ny BRCA1/2 ary vehivavy avokoa. Dimy amby telopolo (9%) no nanana PV ary 29 (7.5%) no nanana VUS. Fito ambin'ny folo (48.6%) amin'ireo karazana pathogenika 35 no niseho tamin'ny BRCA1 ary 18 (51.4%) tamin'ny BRCA2, raha 5 kosa ny VUS nitranga tamin'ny BRCA1 (17.2%) ary 24 (82.8%) tamin'ny BRCA2 (Sary 1 sy 2). Tsy nisy LGR tao amin'ny fanadihadiana MLPA.
Sary 2. Famakafakana ny fiovan'ny BRCA1 sy BRCA2 amin'ny marary homamiadan'ny nono 389. (A) Fizarana ny karazana pathogenic (PV) (mena), karazana tsy azo antoka ny dikany (VUS) (volomboasary), ary WT (manga) amin'ny marary homamiadan'ny nono 389; (B) Marary homamiadan'ny nono 389. Dimy amby telopolo (9%) no nanana karazana pathogenic BRCA1/2 (PV). Amin'izy ireo, 17 (48.6%) no mpitondra BRCA1 PV (mena maizina) ary 18 (51.4%) no mpitondra BRCA2 (mena mazava); (C) 29 (7.5%) amin'ny olona 389 no nitondra VUS, 5 (17.2%) ny fototarazo BRCA1 (volomboasary maizina) ary 24 (82.8%) ny fototarazo BRCA2 (volomboasary mazava).
Fanafohezana: PV, variana pathogenic; VUS, variana tsy azo antoka ny dikany; WT, filaharan'ny BRCA1/2 karazana voajanahary.
Nanadihady ny fisian'ny karazana molekiolan'ny BC amin'ny marary voan'ny BRCA1/2 PV izahay avy eo. Ny fizarana dia nahitana 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ ary 13 (37.1%) marary TNBC. Tamin'ireo marary BRCA1-positive, 5 (29.4%) no manana luminal B BC, 2 (11.8%) no manana aretina HER2+, ary 10 (58.8%) no manana TNBC. Ny fivontosana tsy misy fiovan'ny BRCA1 dia na luminal A na luminal B-HER2+ (Sary 3). Ao amin'ny vondrona BRCA2-positive, 10 (55.6%) fivontosana dia luminal B, 3 (16.7%) dia luminal B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC ary 2 (11.1%) no luminal A (Sary 3). Tsy misy fivontosana HER2+. dia tao amin'ity vondrona ity. Noho izany, ny fiovan'ny BRCA1 dia miely patrana amin'ny marary TNBC, raha toa kosa ny fiovan'ny BRCA2 dia miely patrana amin'ny olona lumen B.
Sary 3. Fahita matetika ny karazana homamiadan'ny nono amin'ny marary manana karazana pathogenic BRCA1 sy BRCA2. Histograms mampiseho ny fizarana ny PV BRCA1- (mena maizina) sy BRCA2- (mena mazava) eo amin'ireo karazana molekiolan'ny marary homamiadan'ny nono. Ny isa voalaza ao anatin'ny boaty tsirairay dia maneho ny isan-jaton'ny marary manana PV BRCA1 sy BRCA2 ho an'ny karazana homamiadan'ny nono tsirairay.
Fanafohezana: PV, karazana pathogenic; HER2+, human epidermal growth factor receptor 2 positive; TNBC, homamiadan'ny nono triple-negative.
Taorian'izay, dia nodinihinay ny karazana sy ny toerana misy ny fototarazo BRCA1 sy BRCA2 PV. Tao amin'ny BRCA1 PV, dia nahita fiovaovan'ny nukleotida tokana (SNV) miisa 7 izahay, famafana 6, famerenana 3 ary fampidirana 1. Ny fiovan'ny fototarazo iray ihany (c.5522delG) dia maneho fahitana vaovao. Ny BRCA1 PV mahazatra indrindra hita tamin'ireo olona roa ireo dia c.5035_5039delCTAAT. Ity fiovana ity dia misy ny famafana nukleotida dimy (CTAAT) ao amin'ny BRCA1 exon 15, izay niafara tamin'ny fanoloana ny asidra amine leucine ho tyrosine amin'ny codon 1679, ary noho ny fiovan'ny frameshift miaraka amin'ny codon stop hafa vinavinaina dia nitarika ho amin'ny fanapahana proteinina aloha loatra. Ny fiovana hafa rehetra dia hita amin'ny tranga iray ihany. Tsara homarihina fa ny iray amin'ireo PV voalaza dia hita tao amin'ny faritra consensus splice site (c.4357+1G>T) (Tabilao 1).
Mikasika ny BRCA2 PV, dia nahita famafana 6, SNV 6 ary dika mitovy 2 izahay. Tsy misy vaovao amin'ireo fiovana hita. Nisy fiovan'ny fototarazo telo niverina tao amin'ny mponina misy anay, c.428dup sy c.8487+1G>A hita tamin'ny olona 3, narahin'ny c.5851_5854delAGTT hita tamin'ny tranga roa. Ny fiovan'ny c.428dup dia misy ny famerimberenan'ny C ao amin'ny exon 5 an'ny BRCA2, izay vinavinaina fa mandika proteinina tsy miasa sy tapaka. Ny fiovan'ny c.8487+1G>A dia mitranga ao amin'ny faritra intron an'ny BRCA2 intron 19 (± 1,2) ary misy fiantraikany amin'ny filaharan'ny splicing consensus, ka miteraka fiovan'ny splicing ka miteraka proteinina tsy ara-dalàna na tsy misy. Ny fiovaovan'ny pathogenic c.5851_5854delAGTT dia vokatry ny famafana 4-nucleotide avy amin'ny toerana nucleotide 5851 ka hatramin'ny 5854 ao amin'ny exon 10 mandika ny gène BRCA2 ary miteraka Fiovan'ny frame amin'ny fandikana miaraka amin'ny codon fijanonana hafa vinavinaina (p.S1951WfsTer). Tsara homarihina fa araka ny tatitra teo aloha, samy hita tamin'ny marary iray ihany ny fiovana c.631G>A sy c.7008-2A>T.34 Ny fiovan'ny fototarazo voalohany dia ny fanoloana ny adenosine (A) ao amin'ny exon 7 BRCA2 amin'ny nucleotide misy guanine (G) izay miteraka fiovan'ny valine ho isoleucine amin'ny codon 211, isoleucine. Ny asidra amine dia asidra amine manana toetra mitovy be. Io fiovana io dia misy fiantraikany amin'ny splicing mRNA ara-dalàna. Ny fiovana faharoa dia hita ao amin'ny faritra intron ary miteraka fanoloana A roa sosona ho thymine (T) alohan'ny exon 13 amin'ny gène mandika ny BRCA2. Ny fiovana c.7008-2A>T dia mety hiteraka transcripts maromaro amin'ny halavany samihafa. Ankoatra izany, ao amin'ny vondrona BRCA2 PV, 4 amin'ny fiovana 18 (22.2%) no intron.
Avy eo dia nojerenay ny fiovan'ny fototarazo manimba ny BRCA1/2 ao amin'ny sehatra miasa sy ny faritra mifamatotra amin'ny proteinina (Sary 4). Ao amin'ny fototarazo BRCA1, 50% amin'ny PV no hita ao amin'ny faritra misy ny homamiadan'ny nono (BCCR), raha 22% amin'ny fiovan'ny fototarazo no hita ao amin'ny faritra misy ny homamiadan'ny ovaire (OCCR) (Sary 4A). Ao amin'ny BRCA2 PV, 35.7% amin'ny variants no hita ao amin'ny faritra BCCR ary 42.8% amin'ny fiovan'ny fototarazo no hita ao amin'ny OCCR (Sary 4B). Avy eo, dia nojerenay ny toerana misy ny PV ao anatin'ny sehatra proteinina BRCA1 sy BRCA2. Ho an'ny proteinina BRCA1, nahita PV telo tao amin'ny sehatra loop sy coiled coil izahay, ary fiovan'ny fototarazo roa tao amin'ny sehatra BRCT (Sary 4A). Ho an'ny proteinina BRCA2, PV 4 no hita ao amin'ny sehatra BRC repeat, raha toa ka hita tao amin'ny sehatra oligo/oligosaccharide-binding (OB) sy tower (T) ny fiovana intron 3 sy exonic 3 (Sary 4B).
Sary 4 Fanehoana kisarisary ny proteinina BRCA1 sy BRCA2 ary ny toerana misy ny fiovaovan'ny pathogenic. Ity sary ity dia mampiseho ny fizarana ny fiovaovan'ny pathogenic BRCA1 (A) sy BRCA2 (B) amin'ny marary homamiadan'ny nono. Aseho amin'ny manga ny fiovan'ny exonic, raha toa kosa ny fiovaovan'ny intron aseho amin'ny volomboasary. Ny haavon'ny bara dia maneho ny isan'ny tranga. Voalaza ny proteinina BRCA1 sy BRCA2 sy ny sehatra fiasany.(A) Ny proteinina BRCA1 dia misy sehatra loop (RING) sy filaharan'ny toerana nokleary (NLS), sehatra coiled-coil, sehatra SQ/TQ cluster (SCD), ary sehatra BRCA1 C-terminal (BRCT).(B) Ny proteinina BRCA2 dia misy famerimberenana BRC valo, sehatra mifamatotra amin'ny ADN misy sehatra helical (Helical), vala telo mifamatotra amin'ny oligonucleotide/oligosaccharide (OB), sehatra tilikambo (T), ary An NLS eo amin'ny lafiny C. Aseho eo ambany ny faritra antsoina hoe Faritra Vondron'ny Homamiadan'ny Nono (BCCR) sy Faritra Vondron'ny Homamiadan'ny Ovaire (OCCR).*Maneho ny fiovan'ny fototarazo izay mamaritra ny fijanonana kôdôna.
Avy eo dia nodinihinay ireo endri-javatra klinikaopatolojika ao amin'ny BC izay mety mifandray amin'ny fisian'ny BRCA1/2 PV. Nisy firaketana ara-pitsaboana feno ho an'ny marary 181 tsy mitondra BRCA1/2 (tsy mitondra) sy ny mpitondra rehetra (n = 35). Nisy fifandraisana teo amin'ny tahan'ny fihanaky ny fivontosana sy ny ambaratongany.
Nikajy ny fizarana ny Ki-67 izahay mifototra amin'ny salan'isa tao amin'ny andiany (25%, elanelana <10-90%). Ireo olona manana Ki-67 < 25% dia voafaritra ho "Ki-67 ambany", raha ireo olona manana sanda ≥ 25% kosa dia noheverina ho "Ki-67 avo". Hita fa misy fahasamihafana lehibe eo amin'ny Ki-67 (p<0.01) eo amin'ireo tsy mitondra ny BRCA1 sy ireo mitondra ny BRCA1 PV (Sary 5A).
Sary 5 Fifandraisan'ny Ki-67 amin'ny fizarana ambaratonga amin'ny vehivavy voan'ny kansera nono miaraka sy tsy misy BRCA1 sy BRCA2 PV.(A) Tetikasa mampiseho ny sandan'ny Ki-67 antonony amin'ny marary 181 tsy mitondra BC raha oharina amin'ny marary BRCA1 (18) na BRCA2 (17) PV. Ny sandan'ny P latsaky ny 0.5 dia noheverina ho manan-danja ara-statistika.(B) Histograma maneho ny fizarana ny marary voan'ny kansera BC ho vondrona ambaratonga histolojika (G2 sy G3) araka ny satan'ny fiovan'ny BRCA1 sy BRCA2 (olona WT, mpitondra BRCA1 sy BRCA2 PV).
Toy izany koa, nodinihinay raha mifandray amin'ny fisian'ny BRCA1/2 PV ny haavon'ny fivontosana. Koa satria tsy nisy G1 BC tao amin'ny mponinay, dia nozarainay ho vondrona roa (G2 na G3) ireo marary. Mifanaraka amin'ny valin'ny Ki-67, ny fanadihadiana dia naneho fifandraisana manan-danja ara-statistika eo amin'ny haavon'ny fivontosana sy ny fiovan'ny BRCA1, miaraka amin'ny ampahany betsaka kokoa amin'ny fivontosana G3 amin'ny mpitondra BRCA1 raha oharina amin'ny tsy mpitondra (p<0.005) (Sary 5B).
Ny fandrosoana eo amin'ny teknolojian'ny fandaharana ADN dia nahafahan'ny fandrosoana tsy mbola nisy toy izany teo amin'ny fitiliana fototarazo BRCA1/2, izay misy fiantraikany lehibe ho an'ny marary manana tantaram-pianakaviana voan'ny homamiadana. Hatramin'izao, eo amin'ny 20.000 eo ho eo ny karazana BRCA1/2 no voafaritra sy voasokajy araka ny Fikambanana Amerikanina momba ny Genetika ara-pitsaboana 35 sy ny rafitra ENIGMA.35,36 Fantatra tsara fa miovaova be ny karazana fiovan'ny BRCA1/2 manerana ny faritra ara-jeografika.37 Ao Italia, ny tahan'ny PV BRCA1/2 dia eo anelanelan'ny 8% sy 37%, izay mampiseho fiovaovana midadasika ao anatin'ny firenena.38,39 Miaraka amin'ny mponina efa ho 5 tapitrisa, i Sisila no faritra fahadimy lehibe indrindra any Italia raha ny isan'ny mponina no jerena. Na dia misy aza ny angon-drakitra momba ny fizarana ny BRCA1/2 any andrefan'i Sisila, dia tsy misy porofo betsaka any amin'ny faritra atsinanan'ny nosy.
Ny fanadihadianay no iray amin'ireo tatitra voalohany momba ny fisian'ny BRCA1/2 PV amin'ny marary BC any atsinanan'i Sisila.28 Nifantoka tamin'ny BC ny fanadihadianay, satria ity no aretina mahazatra indrindra amin'ny andiany misy anay.
Rehefa nanao fitiliana marary 389 tao amin'ny BC, dia 9% no nitondra BRCA1/2 PV, izay nizara mitovy teo amin'ny BRCA1 sy BRCA2. Mifanaraka amin'ireo voalaza teo aloha teo amin'ny mponina italiana ireo valiny ireo.28 Mahaliana fa 3% (13/389) tamin'ny andiany nisy anay no lehilahy. Ambony noho ny nantenaina io tahan'ny io ho an'ny homamiadan'ny nono ho an'ny lehilahy (1% amin'ny BC rehetra),40 maneho ny safidinay ny mponina mifototra amin'ny mety hisian'ny fiovan'ny BRCA1/2. Na izany aza, tsy nisy tamin'ireo lehilahy ireo no nanana BRCA1/2 PV, ka dia kandidà ho an'ny fanadihadiana molekiola fanampiny izy ireo mba hanaporofoana ny fisian'ny fiovan'ny fototarazo tsy dia fahita firy toy ny PALB2, RAD51C ary D, ankoatra ny hafa. Hita tamin'ny 7% amin'ireo olona izay nahitana ny BRCA2 VUS ireo fiovaovana tsy azo antoka. Na dia io valiny io aza dia mifanaraka amin'ny porofo efa misy.28,41,42
Rehefa nandinika ny fizarana ireo karazana molekiolan'ny BC amin'ireo vehivavy niova ho BRCA1/2 izahay, dia nanamafy ny fifandraisana fantatra eo amin'ny TNBC sy BRCA1 PV (58.8%) ary eo amin'ny luminal B BC sy BRCA2 PV (55.6%).16,43 Mifanaraka amin'ny angon-drakitra efa misy ny fivontosana luminal A sy HER2+ amin'ireo mpitondra BRCA1 sy BRCA2 PV.16,43
Avy eo dia mifantoka amin'ny karazana sy ny toerana misy ny BRCA1/2 PV izahay. Tao amin'ny andiany misy anay, ny BRCA1 PV mahazatra indrindra dia c.5035_5039delCTAAT. Na dia i Incorvaia et al. tsy nilazalaza ity fiovaovana ity tao amin'ny andiany Sisilianina azy ireo, ny mpanoratra hafa kosa nitatitra izany ho toy ny germline BRCA1 PV.34 Maro ny BRCA1 PV hita tao amin'ny andiany misy anay - ohatra c.181T>G, c.514del, c.3253dupA ary c.5266dupC - izay hita tany Sisilia.28 Amin'ireo, ny fiovan'ny mpanorina BRCA1 roa (c.181T>G sy c.5266dupC) dia matetika hita amin'ny Jiosy Ashkenazi any Eoropa Atsinanana sy Afovoany (Polonina, Tseky), Sloveniana, Aotrisianina, Hongroà, Belarosiana ary Alemana), 44,45 ary, any Etazonia sy Arzantina, dia nofaritana vao haingana ho "variant germline miverimberina" amin'ny marary italiana voan'ny BC sy OC. Ny variant 34c.514del dia efa fantatra teo aloha tamin'ny marary homamiadan'ny nono 8 avy any avaratr'i Sisilia any Palermo sy Messina. Mahaliana fa na dia i Incorvaia et al. aza. nahita ny variana c.3253dupA tao amin'ny fianakaviana sasany tao Catania.28 Ny variana BRCA2 maneho indrindra dia c.428dup, c.5851_5854delAGTT ary ny variana intronic c.8487+1G>A, izay notaterina tamin'ny antsipiriany bebe kokoa 28 tamin'ny marary iray tao Palermo izay voan'ny c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV dia hita tao amin'ny tokantrano any avaratra andrefan'i Sisila, indrindra fa tao amin'ny faritr'i Trapani sy Palermo, raha toa kosa ny c.5851_5854delAGTT PV dia hita tao amin'ny tokantrano any avaratra andrefan'i Sisila. Ny variana 8487+1G>A dia fahita kokoa tamin'ny olona avy any Messina, Palermo, ary Caltanissetta.28 Rebbeck et al. efa voalaza teo aloha ny fiovan'ny c.5851_5854delAGTT any Kolombia.37 Hita tamin'ny marary BC sy OC avy any Sicily (Agrigento, Siracusa ary Ragusa) ny BRCA2 PV iray hafa, c.631+1G>A.28 Tsara homarihina fa nahita fiaraha-miaina misy karazany BRCA2 roa izahay (BRCA2 c.631G>A sy c.7008-2A>T) tao amin'io marary io ihany, izay noheverinay fa voasaraka amin'ny fomba cis, araka ny tatitra teo aloha.34,46 Ireo fiovan'ny BRCA2 ireo dia matetika hita any amin'ny faritra Italiana ary hita fa mampiditra codon stop aloha loatra, izay misy fiantraikany amin'ny fampifangaroana RNA mpitondra hafatra ary mahatonga ny proteinina BRCA2 tsy hahomby.47,48
Nametraka sarintany ihany koa izahay momba ny BRCA1 sy BRCA2 PVs ao amin'ny faritra mety ho OCCR sy BCCR amin'ny sehatra proteinina sy fototarazo. Ireo faritra ireo dia nofaritan'i Rebbeck et al. ho faritra mety hampidi-doza amin'ny homamiadan'ny ovaire sy nono.49 Na izany aza, mbola iadian-kevitra ny porofo momba ny fifandraisana misy eo amin'ny toerana misy ny variants germline sy ny mety hisian'ny homamiadan'ny nono na ovaire.28,50-52 Ao amin'ny mponina misy anay, ny BRCA1 PVs dia hita indrindra ao amin'ny faritra BCCR, raha ny BRCA2 PVs kosa dia hita indrindra ao amin'ny faritra OCCR. Na izany aza, tsy nahita fifandraisana misy eo amin'ny faritra mety ho OCCR sy BCCR sy ny toetran'ny BC izahay. Mety ho noho ny isan'ny marary voafetra manana fiovan'ny BRCA1/2 izany. Raha jerena amin'ny sehatra proteinina, ny BRCA1 PVs dia miparitaka manerana ny proteinina manontolo, ary ny fiovan'ny BRCA2 dia hita indrindra ao amin'ny sehatra miverimberina BRC.
Farany, nampifandraisinay ny endri-javatra klinikaopatolojika BC amin'ny BRCA1/2 PV. Noho ny isan'ny marary voafetra tafiditra, dia nahita fifandraisana manan-danja teo amin'ny Ki-67 sy ny haavon'ny fivontosana ihany izahay. Na dia mbola mampiady hevitra aza ny fanombanana sy ny fandikana ny Ki-67, dia azo antoka fa ny tahan'ny fihanaky ny aretina avo dia mifandray amin'ny fitomboan'ny mety hiverenan'ny aretina sy ny fihenan'ny fahavelomana. Hatramin'izao, ny fetra farany hanavahana ny Ki-67 "avo" sy "ambany" dia 20%. Na izany aza, ity fetra farany ity dia tsy mihatra amin'ny mponina marary misy fiovan'ny BRCA1/2, izay manana sanda Ki-67 antonony 25%. Ity fironana amin'ny tahan'ny Ki-67 avo ity dia azo hazavaina amin'ny fihanaky ny aretina ao amin'ny andiany luminal B sy TNBC, izay vitsy ny fivontosana luminal A. Na izany aza, toa misy porofo sasany milaza fa ny fetra farany Ki-67 ambony kokoa (25–30%) dia mety hanasokajy tsara kokoa ny marary araka ny vinavinan'izy ireo.53,54 Avy amin'ny valin'ny fanadihadianay, dia tsy mahagaga ny fifandraisana manan-danja. Mitranga eo amin'ny Ki-67 avo sy ny haavon'ny aretina ary ny fisian'ny BRCA1 PV. Raha ny marina, ny fivontosana mifandraika amin'ny BRCA1 dia mahazatra ny TNBC ary mampiseho endrika mahery vaika kokoa.16,17
Ho famaranana, ity fanadihadiana ity dia manome tatitra momba ny toetry ny fiovan'ny BRCA1/2 ao amin'ny andiany BC avy any atsinanan'i Sisila. Amin'ny ankapobeny, ny zavatra hitanay dia mifanaraka amin'ny porofo efa misy, na amin'ny resaka fihanaky ny fiovan'ny fototarazo na amin'ny lafiny klinikaopatolojika ao amin'ny BC. Ilaina ny fanadihadiana bebe kokoa amin'ny mponina betsaka kokoa amin'ny marary BC misy fiovan'ny BRCA1/2, toy ny fampiasana fanadihadiana momba ny fiovan'ny fototarazo mivelatra maro, mba hanombanana ny fisian'ny PV izay miavaka sy tsy dia fahita firy noho ny BRCA1/2. Izany dia ahafahana mamantatra sy mitantana tsara ny fitomboan'ny isan'ny olona mety ho voan'ny homamiadana noho ny fiovan'ny fototarazo.
Nohamafisinay fa nanao sonia fanekena an-tsoratra ireo marary mba hamoahana tsy mitonona anarana ny santionan'ny fivontosana ho an'ny tanjon'ny fikarohana. Nanao sonia fanekena an-tsoratra avokoa ireo marary rehetra araka ny Fanambarana Helsinki. Araka ny politikan'ny AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", ity fanadihadiana ity dia tsy tafiditra amin'ny famerenana etika satria ny fanadihadiana BRCA1/2 dia natao araka ny fomba fanao ara-pitsaboana ary ny marary rehetra dia nanome fanekena an-tsoratra. Manaiky ihany koa ny fampiasana ny angon-drakitra ho an'ny tanjon'ny fikarohana ireo marary.
Misaotra ny Profesora Paolo Vigneri izahay noho ny fanampiany tamin'ny fikarakarana ireo mararin'ny homamiadan'ny nono araka ny fangatahan'ny Komitin'ny Etika.
I Federica Martorana dia mitatitra ny fanomezam-boninahitra avy amin'ny Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Ireo mpanoratra hafa dia manambara fa tsy misy fifanoheran-tombontsoa amin'ity asa ity.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Statistika momba ny homamiadana manerantany 2020: Tombanan'ny GLOBOCAN ny tranga sy ny fahafatesana ateraky ny homamiadana 36 any amin'ny firenena 185 manerana izao tontolo izao. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660