Javascript agbanyụọla ugbu a na ihe nchọgharị gị. Ụfọdụ atụmatụ nke weebụsaịtị a agaghị arụ ọrụ mgbe agbanyụrụ Javascript.
Debanye aha na nkọwa gị na ọgwụ ị chọrọ, anyị ga-ejikọta ozi ị nyere na akụkọ dị na nnukwu nchekwa data anyị ma zitere gị otu PDF ozugbo.
Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 12 ngalaba nke ụlọ ọgwụ na Liviazella 1, Liviazella 1, Liviazella 1, na ngalaba nlekọta ahụike. Ọgwụ, Mahadum Catania, Catania, 95123, Italy; 2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italy; 3 Medical Oncology, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy; 4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italy; 5 Ọgwụ Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Itali; 6 Ngalaba Biomedical na Biotechnology Sciences, Mahadum Catania, Medical Genetics, Catania, Italy, 95123; 7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italy Nkwukọrịta: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected]; [email protected] Ebumnuche: Mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa na BRCA1 na BRCA2 na kansa ara e guzobere (BC), ovary (OC) na ndị ọzọ metụtara ihe egwu nke kansa ndụ niile. Nnwale maka mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA bụ isi ihe dị mkpa iji nyochaa ihe egwu nke onye ọ bụla, yana ịchọta ụzọ mgbochi na ndị na-ebu ọrịa ahụ na ịhazi ọgwụgwọ na ndị ọrịa kansa. Ọnụọgụ nke mgbanwe BRCA1 na BRCA2 dịgasị iche iche n'ógbè dị iche iche, ọ bụ ezie na data dị na ụdị ọrịa BRCA na ezinụlọ Sicilian, ọmụmụ ihe ndị lekwasịrị anya kpọmkwem na ndị bi na ọwụwa anyanwụ Sicily enweghị. Ebumnuche nke ọmụmụ ihe anyị bụ inyocha ihe gbasara mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA na otu ndị ọrịa BC si ọwụwa anyanwụ Sicily ma nyochaa njikọ ha na àgwà BC kpọmkwem site na iji usoro ọgbọ na-esote. Ọnụnọ nke mgbanwe metụtara ọkwa tumor na mmụba. NSOGBU: N'ozuzu, ndị ọrịa 35 (9%) nwere ụdị ọrịa BRCA, 17 (49%) na BRCA1 na 18 (51%) na BRCA2. Mgbanwe BRCA1 na-adịkarị na ndị ọrịa BC atọ na-adịghị mma, ebe mgbanwe BRCA2 na-adịkarị na BC luminal Ndị ọrịa. Ma e jiri ya tụnyere ndị na-ebu ọrịa, ndị nwere ụdị BRCA1 dị iche iche nwere ọkwa etuto ahụ dị elu na ndepụta mmụba. Mmechi: Nchọpụta anyị na-enye nkọwa zuru ezu nke ọnọdụ mgbanwe BRCA na ndị ọrịa BC si ọwụwa anyanwụ Sicily ma na-akwado ọrụ nyocha NGS na ịchọpụta ndị ọrịa nwere BC eketa. N'ozuzu, data ndị a kwekọrọ na ihe akaebe gara aga na-akwado nyocha BRCA maka mgbochi na ọgwụgwọ kwesịrị ekwesị nke kansa na ndị na-ebu mgbanwe.
Ọrịa kansa ara (BC) bụ ọrịa kansa kachasị njọ n'ụwa niile na ọrịa kansa kacha egbu ụmụ nwanyị.1 A mụọla nke ọma ma kọwaa akụkụ ụfọdụ nke ihe ndị dị ndụ nke na-ekpebi amụma BC na omume ahụike ka oge na-aga. N'ezie, a na-eji ọtụtụ ihe nrịbama nnọchi anya ugbu a iji kewaa BC n'ime ụdị molekul dị iche iche. Ha bụ estrogen (ER) na/ma ọ bụ progesterone receptor (PgR), mmụba nke ihe nnabata epidermal growth factor 2 (HER2), mmụba nke ihe nrịbama Ki-67 na ọkwa tumor (G).2 Njikọta nke mgbanwe ndị a chọpụtara ụdị BC ndị a: 1) Ọrịa kansa Luminal, nke na-egosi ngosipụta ER na/ma ọ bụ PgR, bụ 75% nke BCs. E kewara ọrịa ndị a ọzọ na Luminal A, mgbe Ki-67 dị n'okpuru 20% na HER2 negative, na Luminal B, mgbe Ki-67 hà nhata ma ọ bụ karịa 20% na ọnụnọ nke mmụba HER2, n'agbanyeghị mmụba nke ihe nrịbama; 2) Ọrịa kansa HER2+ nke bụ ER na PgR na-adịghị mma mana ha na-egosi mmụba HER2. Otu a na-akpata 10% nke ọrịa kansa ara niile; 3) Ọrịa kansa ara nke na-adịghị mma atọ (TNBC), nke na-egosighị ngosipụta ER na PgR na mmụba HER2, na-akpata ihe dị ka 15% nke ọrịa kansa ara.2-4
N'ime ụdị BC ndị a, ọkwa etuto ahụ na mmụba nke ihe ngosi na-anọchite anya ihe ngosi biomarkers nke nwere njikọ kpọmkwem na nke onwe ya na ike ọgwụgwụ etuto ahụ na amụma.5,6
Na mgbakwunye na njirimara ihe ndị dị ndụ e kwuru n'elu, ọrụ nke mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa nke butere mmepe BC aghọọla ihe dị mkpa n'ime afọ ole na ole gara aga.7 Ihe dị ka otu n'ime iri nke etuto ara ka eketara n'ihi mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa na mkpụrụ ndụ ihe nketa ụfọdụ.8 Nnukwu ọmụmụ ihe abụọ gbasara ọrịa na-efe efe nke metụtara ihe karịrị ụmụ nwanyị 180,000 achọpụtala n'oge na-adịbeghị anya otu mkpụrụ ndụ ihe nketa asatọ (dịka ọmụmaatụ, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, na RAD51D) bụ isi ihe kpatara BC eketara. N'ime mkpụrụ ndụ ihe nketa ndị a, BRCA1 na BRCA2 (nke a na-akpọ BRCA1/2 ugbu a) gosipụtara njikọ kachasị ike na mmepe nke etuto ara.9-12 N'ezie, mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1/2 na-eme ka ohere ndụ BC yana ọrịa kansa ndị ọzọ dịkwuo elu, gụnyere ovarian, prostate, pancreas, colorectal, na melanoma. Site na afọ 13 ruo 80, ọnụọgụgụ nke BC bụ 72% na ụmụ nwanyị nwere ụdị BRCA1 pathogenic variant (PV) na 69% na ụmụ nwanyị nwere BRCA2 PV.14
N'ụzọ dị mkpa, otu akwụkwọ e bipụtara n'oge na-adịbeghị anya na-egosi na ihe ize ndụ BC dabere na ụdị PV. N'eziokwu, ma e jiri ya tụnyere ụdị mbelata ọrịa, ụdị mgbanwe ndị na-egosi na ha adịghị mma, ọkachasị na mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1, na-ebelata ohere nke BC, ọkachasị na ụmụ nwanyị meworo agadi.15
Ọnụnọ nke BRCA1 ma ọ bụ BRCA2 PV jikọtara ya na njirimara dị iche iche nke bayoloji na ọrịa.16,17 BCs metụtara BRCA1 na-abụkarị ndị na-eme ihe ike n'ụlọọgwụ, ndị na-adịghị ahụkebe nke ọma, ma na-amụba nke ukwuu. Akwara ndị a na-abụkarị ndị na-adịghị mma atọ ma nwee mmalite dị obere. Akwara ndị na-eme na ndị ọrịa gbanwere BRCA2 na-egosipụtakarị ọkwa dị iche iche ruo nke ọma na ihe ngosi mmụba dị iche iche. Akwara ndị a na-ahụkarị na lumen B ma na-emekarị na ndị okenye.16-18 Nke pụtara ìhè bụ na mgbanwe na BRCA1 na BRCA2 na-eme ka mmetụta dịkwuo mma na ọgwụgwọ ụfọdụ, gụnyere nnu platinum na ọgwụ ndị a na-elekwasị anya dịka ndị na-egbochi poly(ADP-ribose) polymerase (PARPi).19,20
N'ime afọ ole na ole gara aga, mmejuputa usoro nhazi ọgbọ na-esote (NGS) n'ọrụ ahụike enyerela ọtụtụ ndị ọrịa BC aka ịnwale molekul maka ọrịa ndị nwere ike ibute kansa, gụnyere BRCA1/2.21 N'otu aka ahụ, nkọwa dabere na njirisi ziri ezi gbasara akụkọ ihe mere eme ezinụlọ, njirimara mmadụ, na clinicologic iji chọpụta ndị mmadụ kwesịrị nnwale BRCA1/2 nke ọma.22,23 N'ọnọdụ a, ihe akaebe na-agbakọta na nyocha BRCA1/2 na ndị mmadụ kpọmkwem, na-egosipụta ọdịiche dị na mpaghara ala.24–27 Ọ bụ ezie na enwere akụkọ gbasara ndị otu BC na ọdịda anyanwụ Sicily, enwere obere data dị na nyocha BRCA1/2 na ndị bi na ọwụwa anyanwụ Sicily.28,29
Anyị na-akọwa ebe a nsonaazụ nke nyocha germline BRCA1/2 n'ime ndị ọrịa BC si ọwụwa anyanwụ Sicily, na-ejikọta ọnụnọ nke mgbanwe BRCA1 ma ọ bụ BRCA2 na njirimara bụ isi nke etuto ndị a.
E mere nnyocha nyochaghachi azụ na "Ebe Etiti Maka Ọrịa Oncology na Hematology nke Ahụ́ Ike" na Policlinico Hospital. Rodolico - San Marco na Catania. Site na Jenụwarị 2017 ruo Maachị 2021, e zigara ngụkọta nke ndị ọrịa 455 nwere kansa ara na ovarian, melanoma, pancreas ma ọ bụ prostate na ụlọ nyocha nchọpụta mkpụrụ ndụ ihe nketa anyị maka nnwale mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA/2. Emere ọmụmụ ihe a dịka Nkwupụta nke Helsinki si dị, ndị niile sonyere nyere nkwenye ederede tupu e mee nyocha mkpụrụ ndụ ihe nketa.
A tụlere njirimara histological na bayọlọji (ER, PgR, ọnọdụ HER2, Ki-67, na ọkwa) nke BC na nyocha biopsy ma ọ bụ ihe atụ ịwa ahụ, na-atụle naanị ihe ndị mejupụtara etuto ahụ siri ike. Dabere na njirimara ndị a, ekewara BCs dị ka ndị a: luminal A (ER+ na/ma ọ bụ PgR+, HER2-, Ki-67 <20%), luminal B (ER+ na/ma ọ bụ PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER na/ma ọ bụ PgR+, HER2+), HER2+ (ER na PgR-, HER2+) ma ọ bụ atọ negative (ER na PgR-, HER2-).
Tupu a tụlee ọnọdụ mgbanwe BRCA1 na BRCA2, otu ndị ọkachamara n'ihe gbasara ọrịa kansa, ọkachamara n'ihe gbasara mkpụrụ ndụ ihe nketa, na ọkachamara n'ihe gbasara uche mere nyocha mkpụrụ ndụ ihe nketa maka onye ọrịa ọ bụla iji chọpụta ọnụnọ nke BRCA1 na/ma ọ bụ BRCA1. ma ọ bụ ndị nwere nnukwu ihe egwu nke PV na mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA2. Emere nhọrọ onye ọrịa dịka ntuziaka Italian Society of Medical Oncology (AIOM) na ndụmọdụ Sicilian mpaghara si dị.30,31 Ihe ndị a gụnyere: (i) akụkọ ihe mere eme ezinụlọ nke ụdị ọrịa a maara na mkpụrụ ndụ ihe nketa ndị nwere ike ibute ọrịa (dịka ọmụmaatụ, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) ụmụ nwoke nwere BC; (iii) ndị nwere BC na OC; (iv) ụmụ nwanyị nwere BC <36 afọ, TNBC <60 afọ, ma ọ bụ BC abụọ <50 afọ; (v) akụkọ ahụike nke BC <50 afọ na opekata mpe otu onye ikwu nke mbụ: (a) BC <50 afọ; (b) OC na-abụghị mucinous na nke na-abụghị ókèala nke afọ ọ bụla; (c) BC abụọ; (d) BC nwoke; (e) kansa pancreatic; (f) kansa prostate; (vi) akụkọ ihe mere eme nke BC karịrị afọ 50 na akụkọ ezinụlọ nke BC, OC, ma ọ bụ kansa pancreatic maka ndị ikwu bụ ndị ikwu nke mbụ na ibe ha (gụnyere ndị ikwu ya na ya bụ ndị ikwu nke mbụ); (vii) Akụkọ ihe mere eme nke OC na opekata mpe otu onye ikwu nke mbụ: (a) BC <50 afọ; (b) NOC; (c) BC abụọ; (d) BC nwoke; (vii) nwanyị nwere OC dị elu.
E si n'aka onye ọrịa ọ bụla nweta ihe nlele ọbara dị mL 20 ma chịkọta ya n'ime ọkpọkọ EDTA (BD Biosciences). E si na QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italy) wepụta DNA genomic site na ihe nlele ọbara dum nke 0.7 mL dịka ntuziaka nke onye nrụpụta si dị ma gafere Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) Mee nha. Onye isi nyocha nyocha nke Oncomine™ BRCA na-eme nkwalite na nkwadebe ọbá akwụkwọ, nke dị njikere ibunye n'ime Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit maka nkwadebe ọbá akwụkwọ akpaaka dịka ntuziaka onye nrụpụta si dị. Ngwa a nwere ọdọ mmiri praịmarị PCR abụọ nke enwere ike iji mụọ mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1 (NM_007300.3) na BRCA2 (NM_000059.3). Na nkenke, etinyere 15 µL nke DNA ihe nlele ọ bụla a gwakọtara agwakọta (10 ng) na efere barcode maka nkwadebe ọbá akwụkwọ ma tinye ihe ndị na-eme ihe na ihe oriri niile na ngwa Ion Chef™. Emechara nkwadebe ọbá akwụkwọ akpaaka na nchịkọta ọbá akwụkwọ barcode na ngwa Ion Chef™. Emechara nyochaa ọnụọgụ ọbá akwụkwọ akwadoro site na iji Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) dịka ntuziaka onye nrụpụta si dị. N'ikpeazụ, a na-ejikọta ọbá akwụkwọ na oke nha nha nha na ọkpọkọ ihe nlele ọbá akwụkwọ Ion Chef™ (barcoded). ma tinye ya n'ime ngwa Ion Chef™. E jiri ngwa Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) mee usoro nhazi ahụ site na iji Ion 510 Chip (Thermo Fisher Scientific). Amplicon Suite (SmartSeq srl) na Ion Reporter Software mere nyocha data.
Nha aha dị iche iche niile gbasoro ntuziaka dị ugbu a nke Human Genome Variation Consortium, nke dị n'ịntanetị (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). A kọwara mkpa ahụike nke ụdị BRCA1/2 site na iji nhazi nke International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) ma na-atụle nchekwa data dị iche iche dịka ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, na UMD. Nkewa ahụ gụnyere ụdị ihe egwu ise dị iche iche: nke na-adịghị mma (ụdị I), nke na-adịghị mma (ụdị II), nke na-adịghị mma (VUS, ụdị III), nke na-adịghị mma (ụdị IV), na nke na-akpata ọrịa (ụdị V). VarSome nyochakwara mmetụta nke mgbanwe na nhazi na ọrụ protein, ngwa ọrụ na-enye ihe ọmụma nwere ohere ịnweta nchekwa data 30.32
Iji kenye VUS ọ bụla nwere ike ịdị mkpa n'ọgwụ, ejiri algọridim amụma protein ndị a: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) na Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). A na-ewere ụdị dị iche iche nke a na-akpọ "wild type" dị ka "wild type".
Usoro Sanger kwadoro ọnụnọ nke ụdị ọrịa ọ bụla. N'ụzọ dị mkpirikpi, e mepụtara ụzọ abụọ nke primers kpọmkwem maka ụdị ọ bụla achọpụtara site na iji usoro ntụaka mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1 na BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 na NG_012772.3, NM_000059.3, n'otu n'otu). Ya mere, e mere PCR ezubere iche wee soro usoro Sanger.
E jiri multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) nwalee ndị ọrịa nwalere ihe na-adịghị mma maka mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1/2 dịka ntuziaka onye nrụpụta si dị iji chọpụta ọnụnọ nke nnukwu nhazi genomic (LGR). N'ụzọ dị mkpirikpi, a na-emepụta ihe nlele DNA ma jiri ihe nyocha mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1 na BRCA2 ruo 60, nke ọ bụla na-achọpụta usoro DNA kpọmkwem ihe dị ka nucleotides 60 n'ogologo. E jiri capillary electrophoresis na Cofalyser.Net nyochaa ngwaahịa mmụba nyocha, nke nwere otu ụdị PCR amplicons pụrụ iche, site na iji capillary electrophoresis na ngwanrọ Cofalyser.Net yana tebụl Cofalyser kwesịrị ekwesị (www.mrcholland.com).
E jikọtara mgbanwe ndị a họọrọ na clinicologic pathological (ọkwa histological na Ki-67% proliferation index) na ọnụnọ nke BRCA1/2 PV, nke a gbakọrọ site na iji ngwanrọ Prism v. 8.4 site na iji ule Fisher kpọmkwem, na-eche na uru p <0.05 dị mkpa.
N'agbata Jenụwarị 2017 na Maachị 2021, a nwalere ndị ọrịa 455 maka mgbanwe BRCA1/2 nke nje bacteria. E mere nnwale mgbanwe na Policlinico Hospital's Center for Experimental Oncology and Hematology. Dịka ntuziaka Sicilian si dị (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), Rodolico nke Catania - San Marco n'ozuzu ya, ndị ọrịa 389 E nwere kansa ara, kansa ovarian 37, kansa pancreatic 16, kansa prostate 8 na melanoma 5. Nkesa nke ndị ọrịa dịka ụdị kansa na nsonaazụ nyocha si dị na Foto 1.
Foto nke 1 na-egosi eserese usoro na-egosi nkọwa zuru ezu nke ọmụmụ ihe a. A nwalere ndị ọrịa nwere ara, melanoma, pancreatic, prostate, ma ọ bụ etuto ovarian maka mgbanwe na mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1 na BRCA2.
Mkpirisi: PVs, ụdị ọrịa nje; VUS, ụdị dị iche iche nke na-edoghị anya; WT, usoro BRCA1/2 nke ụdị ọhịa.
Anyị lekwasịrị anya n'ọmụmụ ihe anyị n'otu ìgwè ọrịa kansa ara. Ndị ọrịa ahụ dị afọ iri anọ na itoolu (n'etiti 23-89) ma bụrụ ụmụ nwanyị (n = 376, ma ọ bụ 97%).
N'ime ndị a, mmadụ 64 (17%) nwere mgbanwe BRCA1/2 ma ha niile bụ ụmụ nwanyị. Mmadụ iri atọ na ise (9%) nwere PV na 29 (7.5%) nwere VUS. Iri na asaa (48.6%) n'ime ụdị ọrịa 35 dị iche iche mere na BRCA1 na 18 (51.4%) na BRCA2, ebe VUS ise mere na BRCA1 (17.2%) na 24 (82.8%) na BRCA2 (Foto 1 na 2).LGR adịghị na nyocha MLPA.
Foto nke 2. Nyocha nke mgbanwe BRCA1 na BRCA2 n'ime ndị ọrịa kansa ara 389.(A) Nkesa nke ụdị ọrịa (PV) (uhie), ụdị dị iche iche nke na-edoghị anya (VUS) (oroma), na WT (acha anụnụ anụnụ) n'ime ndị ọrịa kansa ara 389; (B) Ndị ọrịa kansa ara 389 nwere ụdị ọrịa BRCA1/2 (PVs). N'ime ha, 17 (48.6%) bụ ndị na-ebu PV BRCA1 (uhie gbara ọchịchịrị) na 18 (51.4%) bụ ndị na-ebu BRCA2 (uhie gbara ọchịchịrị); (C) 29 (7.5%) n'ime mmadụ 389 nwere VUS, mkpụrụ ndụ BRCA1 5 (17.2%) (oroma gbara ọchịchịrị) na 24 (82.8%) mkpụrụ ndụ BRCA2 (oroma dị ọkụ).
Mkpirisi: PVs, ụdị ọrịa nje; VUS, ụdị dị iche iche nke na-edoghị anya; WT, usoro BRCA1/2 nke ụdị ọhịa.
Anyị nyochachara etu ụdị mkpụrụ ndụ BC si gbasaa n'ime ndị ọrịa nwere BRCA1/2 PV. Nkesa ahụ gụnyere mmadụ abụọ (5.7%) luminal A, mmadụ iri na ise (42.9%) luminal B, mmadụ atọ (8.6%) luminal B-HER2+, mmadụ abụọ (5.7%) HER2+ na mmadụ iri na atọ (37.1%) TNBC. N'ime ndị ọrịa nwere BRCA1, mmadụ ise (29.4%) nwere luminal B BC, mmadụ abụọ (11.8%) nwere ọrịa HER2+, mmadụ iri (58.8%) nwekwara TNBC. Akwara ndị na-enweghị mgbanwe BRCA1 bụ ma luminal A ma ọ bụ luminal B-HER2+ (Foto nke 3). Na otu BRCA2-positive, ọrịa iri (55.6%) bụ luminal B, mmadụ atọ (16.7%) bụ luminal B-HER2+, mmadụ atọ (16.7%) TNBC na mmadụ abụọ (11.1%) bụ luminal A (Foto nke 3). Enweghị etuto HER2+ dị n'ìgwè a. Ya mere, mgbanwe BRCA1 na-adịkarị na ndị ọrịa TNBC, ebe mgbanwe BRCA2 na-adịkarị na ndị nwere lumen B.
Foto nke 3. Ọnụọgụ nke ụdị ọrịa kansa ara na ndị ọrịa nwere ụdị ọrịa na-efe efe na BRCA1 na BRCA2. Histograms na-egosi nkesa nke BRCA1- (ọbara ọbara gbara ọchịchịrị) na BRCA2- (ọbara ọbara dị mfe) PVs n'etiti ụdị molekul nke ndị ọrịa kansa ara. Ọnụọgụ ndị akọpụtara n'ime igbe ọ bụla na-anọchite anya pasentị nke ndị ọrịa nwere BRCA1 na BRCA2 PV maka ụdị kansa ara ọ bụla.
Mkpirisi: PVs, ụdị ọrịa nje; HER2+, ihe nnabata nke epidermal growth factor 2 positive; TNBC, kansa ara nke na-adịghị mma atọ.
Mgbe nke ahụ gasịrị, anyị lere anya n'ụdị na ebe mkpụrụ ndụ ihe nketa nke BRCA1 na BRCA2 PVs dị. Na BRCA1 PV, anyị hụrụ ụdị nucleotide 7 (SNVs), nhichapụ 6, mmegharị 3 na ntinye 1. Naanị otu mgbanwe (c.5522delG) na-anọchite anya nchọpụta ọhụrụ. PV BRCA1 kachasị achọpụta n'ime ndị abụọ ahụ bụ c.5035_5039delCTAAT. Mgbanwe a gụnyere nhichapụ nke nucleotides ise (CTAAT) na BRCA1 exon 15, nke butere nnọchi nke amino acid leucine site na tyrosine na codon 1679, yana n'ihi mgbanwe ntụgharị na usoro ọzọ nke amụma na-eduga na mkpụcha protein tupu oge eruo. A na-achọpụta mgbanwe ndị ọzọ niile naanị n'otu ikpe. Nke kachasị mkpa bụ na otu n'ime PV ndị a kọrọ dị na mpaghara nkwekọrịta saịtị splice (c.4357+1G>T) (Tebụl 1).
Banyere BRCA2 PV, anyị hụrụ nhichapụ isii, SNV isii na mmegharị abụọ. Ọ dịghị mgbanwe ọ bụla a hụrụ bụ ihe ọhụrụ. Mgbanwe atọ apụtaghachiri na ndị mmadụ anyị, c.428dup na c.8487+1G>A hụrụ na ndị mmadụ atọ, wee soro c.5851_5854delAGTT ewepụtara na ikpe abụọ. Mgbanwe c.428dup gụnyere imegharị C na exon 5 nke BRCA2, nke a buru amụma na ọ ga-akpọpụta protein a gbuturu agbutu, nke na-anaghị arụ ọrụ. Mgbanwe c.8487+1G>Mgbanwe na-eme na mpaghara intronic nke BRCA2 intron 19 (± 1,2) ma na-emetụta usoro nkwekọrịta njikọta, na-ebute mgbanwe njikọta na-ebute protein na-adịghị mma ma ọ bụ na-adịghị. Ụdị ọrịa c.5851_5854delAGTT bụ n'ihi nhichapụ 4-nucleotide site na ọnọdụ nucleotide 5851 ruo 5854 na koodu exon 10 nke mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA2 na na-ebute mgbanwe ntụgharị na usoro ọzọ nke a na-atụ anya ya site na iji koodu nkwụsị ọzọ (p.S1951WfsTer). Dịka akọwara na mbụ, achọpụtara mgbanwe abụọ ahụ c.631G>A na c.7008-2A>T n'otu onye ọrịa ahụ.34 Mgbanwe mbụ gụnyere nnọchi nke adenosine (A) na BRCA2 exon 7 na guanine (G) nwere nucleotide nke butere mgbanwe nke valine ka ọ bụrụ isoleucine na codon 211, isoleucine Amino acid bụ amino acid nwere ihe ndị yiri ya nke ukwuu. Mgbanwe a na-emetụta mRNA nkịtị. Ụdị nke abụọ dị na mpaghara intronic ma na-ebute mgbanwe okpukpu abụọ nke A ruo thymine (T) tupu exon 13 nke mkpụrụ ndụ ihe nketa na-agbanwe BRCA2. Mgbanwe c.7008-2A>T nwere ike ịmepụta ọtụtụ ederede nke ogologo dị iche iche. Ọzọkwa, na otu nke BRCA2 PVs, mgbanwe 4 n'ime 18 (22.2%) bụ intronic.
Anyị mechara see maapụ mgbanwe BRCA1/2 na ngalaba ọrụ na mpaghara njikọ protein (Foto 4). Na mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1, 50% nke PV dị na mpaghara njikọta kansa ara (BCCR), ebe 22% nke mgbanwe dị na mpaghara njikọta kansa ovarian (OCCR) (Foto 4A). Na BRCA2 PV, 35.7% nke mgbanwe dị na mpaghara BCCR na 42.8% nke mgbanwe dị na OCCR (Foto 4B). Na-esote, anyị nyochara ebe PV dị n'ime ngalaba protein BRCA1 na BRCA2. Maka protein BRCA1, anyị hụrụ PV atọ na ngalaba njikọ na coil coil, yana mgbanwe abụọ na ngalaba BRCT (Foto 4A). Maka protein BRCA2, PV anọ e sere na ngalaba BRC ugboro ugboro, ebe achọpụtara mgbanwe intronic atọ na exonic atọ na ngalaba njikọta oligo/oligosaccharide (OB) na ụlọ elu (T) (Foto 4B).
Foto nke 4. Nnọchiteanya nhazi nke protein BRCA1 na BRCA2 na mpaghara nke ụdị ọrịa. Ọnụọgụ a na-egosi nkesa nke ụdị ọrịa BRCA1 (A) na BRCA2 (B) na ndị ọrịa kansa ara. A na-egosi mgbanwe ndị dị na BRCA1 (A) na BRCA2 (B) na acha anụnụ anụnụ, ebe a na-egosi ụdị intronic na oroma. Ogologo ogwe ahụ na-anọchite anya ọnụọgụ nke ikpe. A na-akọ akụkọ protein BRCA1 na BRCA2 na ngalaba ọrụ ha. (A) Protein BRCA1 nwere ngalaba loop (RING) na usoro localization nuklia (NLS), ngalaba coiled-coil, ngalaba SQ/TQ cluster (SCD), na ngalaba BRCA1 C-terminal (BRCT).(B) Protein BRCA2 nwere ugboro asatọ BRC, ngalaba njikọ DNA nwere ngalaba helical (Helical), folds oligonucleotide/oligosaccharide-binding (OB) atọ, ngalaba ụlọ elu (T), na NLS n'akụkụ C. A na-egosi mpaghara a na-akpọ Mpaghara Cluster Cancer Ara (BCCR) na Mpaghara Cluster Cancer Ovarian (OCCR) na ala.*Na-anọchite anya mgbanwe ndị na-ekpebi nkwụsị codons.
Anyị mechara nyochaa ihe ndị BC chọpụtara gbasara ọrịa kansa nke nwere ike ịdị n'etiti ọnụnọ nke BRCA1/2 PV. E nwere ndekọ ahụike zuru oke maka ndị ọrịa 181 BRCA1/2 na-adịghị mma (ndị na-anaghị ebu) na ndị niile bu ọrịa ahụ (n = 35). E nwere njikọ dị n'etiti ọnụego mmụba nke etuto ahụ na ọkwa ya.
Anyị gbakọrọ nkesa nke Ki-67 dabere na etiti nke otu anyị (25%, oke <10-90%). Ndị nwere Ki-67 <25% ka akọwara dị ka "Ki-67 dị ala", ebe ndị nwere uru ≥ 25% ka a na-ewere dị ka "Ki-67 dị elu". A hụrụ ọdịiche dị mkpa nke Ki-67 (p<0.01) n'etiti ndị na-abụghị ndị na-ebu na ndị na-ebu PV BRCA1 (Fig. 5A).
Foto nke 5 Njiko nke Ki-67 na nkesa ọkwa n'ime ụmụ nwanyị nwere kansa ara nwere na ndị na-enweghị BRCA1 na BRCA2 PVs.(A) Igbe na-egosi uru Ki-67 etiti n'ime ndị ọrịa 181 na-abụghị ndị na-ebu BC ma e jiri ya tụnyere ndị ọrịa BRCA1 (18) ma ọ bụ BRCA2 (17). A na-ewere uru P dị n'okpuru 0.5 dị ka ihe dị mkpa n'ọgụgụ.(B) Histogram nke na-anọchite anya ọrụ e kenyere ndị ọrịa kansa BC n'ime otu ọkwa histological (G2 na G3) dịka ọnọdụ mgbanwe BRCA1 na BRCA2 si dị (ndị WT, ndị na-ebu BRCA1 na BRCA2 PVs).
N'otu aka ahụ, anyị lere anya ma ọkwa etuto ahụ ò nwere njikọ na ọnụnọ nke BRCA1/2 PV. Ebe ọ bụ na G1 BC anọghị n'etiti ndị mmadụ anyị, anyị kewara ndị ọrịa ahụ ụzọ abụọ (G2 ma ọ bụ G3). Dịka nsonaazụ Ki-67 si dị, nyocha ahụ gosipụtara njikọ dị mkpa n'etiti ọkwa etuto ahụ na mgbanwe BRCA1, yana oke nke etuto G3 na ndị na-ebu BRCA1 ma e jiri ya tụnyere ndị na-ebughị ya (p<0.005) (Foto 5B).
Ọganihu dị na teknụzụ usoro DNA enyerela aka inwe ọganihu a na-ahụtụbeghị mbụ na nnwale mkpụrụ ndụ ihe nketa BRCA1/2, yana ihe dị mkpa nye ndị ọrịa nwere akụkọ ihe mere eme nke ọrịa kansa ezinụlọ. Ruo taa, achọpụtala ma kewaa ihe dị ka ụdị BRCA1/2 20,000 dịka American Society of Medical Genetics 35 na sistemụ ENIGMA si dị.35,36 A maara nke ọma na ụdị mgbanwe BRCA1/2 dịgasị iche iche n'ofe mpaghara ala.37 N'ime Itali, ọnụego nke BRCA1/2 PV dị site na 8% ruo 37%, na-egosi nnukwu mgbanwe n'ime obodo.38,39 N'inwe ọnụ ọgụgụ mmadụ fọrọ nke nta ka ọ bụrụ nde 5, Sicily bụ mpaghara nke ise kachasị na Itali n'ihe gbasara ọnụọgụgụ ndị bi na ya. Ọ bụ ezie na data dị na nkesa nke BRCA1/2 na ọdịda anyanwụ Sicily, enweghị ihe akaebe sara mbara na mpaghara ọwụwa anyanwụ nke agwaetiti ahụ.
Ọmụmụ ihe anyị bụ otu n'ime akụkọ mbụ gbasara ọnụọgụgụ BRCA1/2 PV n'ime ndị ọrịa BC na ọwụwa anyanwụ Sicily.28 Anyị lekwasịrị anya na nyocha anyị na BC, ebe ọ bụ na nke a bụ ọrịa kachasị na ndị otu anyị.
Mgbe a na-anwale ndị ọrịa 389 BC, 9% bu BRCA1/2 PVs, nke kesara n'otu aka ahụ n'etiti BRCA1 na BRCA2. Nsonaazụ ndị a kwekọrọ na nke akọpụtara na mbụ na ndị Itali.28 Ọ dị mma ịmara na 3% (13/389) nke ndị otu anyị bụ ụmụ nwoke. Ọnụego a dị elu karịa ka a tụrụ anya ya maka ọrịa kansa ara nwoke (1% nke BCs niile), 40 na-egosipụta nhọrọ anyị nke ọnụọgụgụ dabere na ihe egwu mgbanwe BRCA1/2. Agbanyeghị, ọ dịghị otu n'ime ndị ikom a mepụtara BRCA1/2 PV, yabụ ha bụ ndị a ga-achọ nyocha molekul ọzọ iji chụpụ ọnụnọ nke mgbanwe ndị na-adịghị ahụkarị dịka PALB2, RAD51C na D, na ndị ọzọ. E nwetara ụdị dị iche iche nke na-edoghị anya na 7% nke isiokwu ebe BRCA2 VUS pụtara ìhè. Ọbụna nsonaazụ a kwekọrọ na ihe akaebe dịbu adị.28,41,42
Mgbe anyị nyochachara nkesa nke ụdị mkpụrụ ndụ BC n'ime ụmụ nwanyị mutant BRCA1/2, anyị kwadoro njikọ a maara n'etiti TNBC na BRCA1 PV (58.8%) na n'etiti luminal B BC na BRCA2 PV (55.6%).16,43 Akwara luminal A na HER2+ na BRCA1 na BRCA2 PV na-adabere na data akwụkwọ dị ugbu a.16,43
Anyị na-elekwasị anya n'ụdị na ebe BRCA1/2 PV dị. N'ime ndị otu anyị, BRCA1 PV kachasị bụ c.5035_5039delCTAAT. Ọ bụ ezie na Incorvaia et al. akọwaghị ụdịdị a n'ime otu ndị Sicilian ha, ndị edemede ndị ọzọ akọpụtala ya dị ka ụdị nje BRCA1 PV.34 A hụrụ ọtụtụ BRCA1 PV n'ime otu anyị - dịka ọmụmaatụ c.181T>G, c.514del, c.3253dupA na c.5266dupC - nke a hụrụ na Sicily.28 N'ime ndị a, a na-ahụkarị mgbanwe abụọ nke ndị guzobere BRCA1 (c.181T>G na c.5266dupC) na ndị Juu Ashkenazi nke Ọwụwa Anyanwụ na Etiti Europe (Poland, Czech), Slovenian, Austrian, Hungarian, Belarusian na German), 44,45 na, na United States na Argentina, a kọwara ya n'oge na-adịbeghị anya dị ka "ụdị nje germline na-emegharị emegharị" na ndị ọrịa Itali nwere BC na OC. Achọpụtara ụdị 34c.514del na mbụ na ndị ọrịa kansa ara 8 si ugwu Sicily na Palermo na Messina. Ihe na-adọrọ mmasị bụ na ọbụna Incorvaia et al. Chọtara ụdị c.3253dupA n'ụfọdụ ezinụlọ na Catania.28 Ndị BRCA2 PV kacha pụta ìhè bụ c.428dup, c.5851_5854delAGTT na ụdị intronic c.8487+1G>A, nke akọpụtala n'ụzọ zuru ezu 28 n'ime onye ọrịa na Palermo nwere c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV hụrụ n'ezinụlọ dị na ugwu ọdịda anyanwụ Sicily, ọkachasị na mpaghara Trapani na Palermo, ebe a hụrụ c.5851_5854delAGTT PV n'ezinụlọ dị na ugwu ọdịda anyanwụ Sicily. Ụdị 8487+1G bụ ihe a na-ahụkarị n'ime ndị sitere na Messina, Palermo, na Caltanissetta.28 Rebbeck et al. Akọwala mgbanwe c.5851_5854delAGTT na mbụ na Colombia.37 A hụtala mgbanwe BRCA2 PV ọzọ, c.631+1G>A, na ndị ọrịa BC na OC si Sicily (Agrigento, Siracusa na Ragusa).28 N'ụzọ dị mkpa, anyị hụrụ ịdị n'otu nke ụdị BRCA2 abụọ (BRCA2 c.631G>A na c.7008-2A>T) n'otu onye ọrịa ahụ, nke anyị chere na e kewapụrụ ya na ọnọdụ cis, dịka akọwara na mbụ.34,46 A na-ahụkarị mgbanwe BRCA2 uble ndị a na mpaghara Itali ma achọpụtala na ha na-ewebata codons stop stop tupu oge eruo, na-emetụta njikọta RNA messenger ma na-eme ka protein BRCA2 daa.47,48
Anyị depụtakwara BRCA1 na BRCA2 PVs na mpaghara OCCR na BCCR nke ngalaba protein na mkpụrụ ndụ ihe nketa. Rebbeck na ndị otu ya kọwara mpaghara ndị a dị ka ebe ihe egwu dị maka ịmalite ọrịa kansa ovarian na ara, n'otu n'otu.49 Agbanyeghị, ihe akaebe gbasara njikọ dị n'etiti ebe ụdị germline dị na ihe egwu kansa ara ma ọ bụ ovarian ka na-arụ ụka.28,50-52 N'ime ndị mmadụ anyị, BRCA1 PVs dịkarịsịrị na mpaghara BCCR, ebe BRCA2 PVs dịkarịsịrị na mpaghara OCCR. Agbanyeghị, anyị enweghị ike ịchọta njikọ ọ bụla n'etiti mpaghara OCCR na BCCR na atụmatụ BC. Nke a nwere ike ịbụ n'ihi ọnụọgụgụ ndị ọrịa nwere mgbanwe BRCA1/2. Site na echiche nke ngalaba protein, a na-ekesa BRCA1 PVs n'akụkụ protein niile, a na-ahụkwa mgbanwe BRCA2 na ngalaba BRC ugboro ugboro.
N'ikpeazụ, anyị jikọtara atụmatụ BC clinicolopathological na BRCA1/2 PV. N'ihi ọnụọgụgụ ndị ọrịa pere mpe a gụnyere, anyị hụrụ naanị njikọ dị mkpa n'etiti Ki-67 na ọkwa tumor. Ọ bụ ezie na nyocha na nkọwa nke Ki-67 ka na-ese okwu, o doro anya na ọnụọgụgụ mmụba dị elu na-ejikọta ya na mmụba nke ohere nke nlọghachi ọrịa na mbelata ndụ. Ruo taa, njedebe maka ịmata ọdịiche dị n'etiti "elu" na "ala" Ki-67 bụ 20%. Agbanyeghị, oke a anaghị emetụta ọnụọgụgụ ndị ọrịa mgbanwe BRCA1/2 anyị, nke nwere uru Ki-67 nke etiti nke 25%. Enwere ike ịkọwa usoro a na ọnụego Ki-67 dị elu site na mmụba dị na ndị otu B na TNBC anyị, nke obere etuto A dị. Agbanyeghị, ụfọdụ ihe akaebe yiri ka ọ na-egosi na mbelata Ki-67 dị elu (25-30%) nwere ike ịkewa ndị ọrịa dịka amụma ha si dị.53,54 Site na nsonaazụ nke nyocha anyị, njikọ dị mkpa abụghị ihe ijuanya. Na-eme n'etiti Ki-67 dị elu na ọkwa na ọnụnọ nke BRCA1 PV. N'eziokwu, etuto ndị metụtara BRCA1 bụ ihe a na-ahụkarị na TNBC ma na-egosipụta njirimara dị ike karịa.16,17
Na mmechi, ọmụmụ ihe a na-enye akụkọ gbasara ọnọdụ mgbanwe nke BRCA1/2 n'ime otu BC si ọwụwa anyanwụ Sicily. N'ozuzu, nchọpụta anyị kwekọrọ na ihe akaebe ndị dịbu adị, ma n'ihe gbasara mmụba nke mgbanwe na njirimara clinicologic na BC. Ọmụmụ ihe ndị ọzọ na ọnụọgụgụ ndị ọrịa BC BRCA1/2-mutant, dịka iji nyocha mgbanwe nke multigenome gbasaa, dị mkpa iji nyochaa ọnụnọ nke PVs dị iche na nke na-adịghị adịkarị karịa BRCA1/2. Nke a ga-enye ohere ịchọpụta na njikwa kwesịrị ekwesị nke ọnụọgụgụ ndị nwere nsogbu kansa na-abawanye n'ihi mgbanwe mkpụrụ ndụ ihe nketa.
Anyị kwadoro na ndị ọrịa bịanyere aka n'akwụkwọ ikike iji wepụta ihe nlele etuto ahụ ha n'amaghị aha maka ebumnuche nyocha. Ndị ọrịa niile bịanyere aka n'akwụkwọ ikike ozi ederede dịka Nkwupụta Helsinki si dị. Dịka amụma nke AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco" si dị, a gụpụrụ ọmụmụ ihe a na nyocha omume n'ihi na e mere nyocha BRCA1/2 dịka omume ahụike si dị ma ndị ọrịa niile nyere nkwenye ederede. Ndị ọrịa kwenyekwara iji data ha mee ihe maka ebumnuche nyocha.
Anyị na-ekele Prọfesọ Paolo Vigneri maka enyemaka ya n'ilekọta ndị ọrịa kansa ara dịka Kọmitii Omume si rịọ.
Federica Martorana kọrọ akụkọ nsọpụrụ site n'aka Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, na Pfizer. Ndị edemede ndị ọzọ ekwughị na ha enweghị esemokwu ọ bụla n'ọrụ a.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, na ndị ọzọ. Ọnụọgụgụ Ọrịa Kansa Ụwa 2020: GLOBOCAN na-eme atụmatụ ọnụọgụgụ na ọnwụ nke ọrịa kansa 36 na mba 185 gburugburu ụwa. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660