Javascript ti wa ni pipa ni bayi ninu ẹrọ aṣawakiri rẹ. Diẹ ninu awọn ẹya ara ẹrọ ti oju opo wẹẹbu yii kii yoo ṣiṣẹ nigbati a ba mu JavaScript kuro.
Forukọsilẹ pẹlu awọn alaye pato rẹ ati oogun kan pato ti o nifẹ si ati pe a yoo ba alaye ti o pese mu pẹlu awọn nkan ti o wa ninu ibi ipamọ data wa ati pe a yoo fi ẹda PDF ranṣẹ si ọ ni kiakia.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, Ẹka Liviazella 1, Ẹka Liviazella 1 Oogun, University of Catania, Catania, 95123, Italy;2 Center fun Experimental Oncology ati Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy; 3 Oncology Medical, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy; 4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italy; 5 Ìmọ̀ nípa Ìṣègùn, ASP, Syracuse, 96100, Ítálì; 6 Ẹ̀ka Ìmọ̀ nípa Ìṣègùn àti Ìmọ̀ nípa Ìmọ̀ nípa Ìṣègùn, Yunifásítì Catania, Ìmọ̀ nípa Ìṣègùn, Catania, Ítálì, 95123; 7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Ítálì Ìbánisọ̀rọ̀: Stefania Stella, tẹlifóònù +39 095 378 1946, ìmeeli [email protected]; [email protected] Ète: Àwọn ìyípadà Germline nínú BRCA1 àti BRCA2 àti àrùn jẹjẹrẹ ọmú tí a ti dá sílẹ̀ (BC), ovary (OC) àti àwọn mìíràn tí ó ní í ṣe pẹ̀lú ewu àrùn jẹjẹrẹ ní gbogbo ayé. Ṣíṣe àyẹ̀wò fún ìran BRCA jẹ́ pàtàkì láti ṣe àyẹ̀wò ewu ẹnìkọ̀ọ̀kan, àti láti rí àwọn ọ̀nà ìdènà nínú àwọn olùtọ́jú tí ó ní ìlera àti ṣíṣe àtúnṣe àwọn ìtọ́jú fún àwọn aláìsàn jẹjẹrẹ. Ìbísí àwọn ìyípadà BRCA1 àti BRCA2 yàtọ̀ síra ní gbogbo agbègbè ilẹ̀ ayé, àti bó tilẹ̀ jẹ́ pé dátà wà lórí àwọn ìyàtọ̀ àrùn BRCA nínú àwọn ìdílé Sicilian, àwọn ìkẹ́kọ̀ọ́ tí a ṣe àfiyèsí ní pàtó sí àwọn ènìyàn ní ìlà-oòrùn Sicily kò sí. Ète ìwádìí wa ni láti ṣe ìwádìí lórí ìṣẹ̀lẹ̀ àti ìpínkiri àwọn ìyípadà àrùn BRCA nínú àwọn aláìsàn BC láti ìlà-oòrùn Sicily àti láti ṣe àyẹ̀wò ìbáṣepọ̀ wọn pẹ̀lú àwọn ànímọ́ BC pàtó nípa lílo ìtẹ̀lé ìran tí ó tẹ̀lé. Wíwà àwọn ìyípadà tí ó ní í ṣe pẹ̀lú ìpele èèmọ́ àti ìdàgbàsókè. ÀWỌN ÀBÁJÁDE: Lápapọ̀, àwọn aláìsàn 35 (9%) ní ìyàtọ̀ àrùn BRCA, 17 (49%) nínú BRCA1 àti 18 (51%) nínú BRCA2. Àwọn ìyípadà BRCA1 wọ́pọ̀ nínú àwọn aláìsàn BC tí kò ní èròjà mẹ́ta, nígbà tí àwọn ìyípadà BRCA2 wọ́pọ̀ jù nínú luminal BC Àwọn aláìsàn. Ní ìfiwéra pẹ̀lú àwọn tí kìí ṣe àwọn tí ó ní àrùn, àwọn tí wọ́n ní àwọn àrùn BRCA1 ní ìwọ̀n àrùn jẹjẹrẹ tí ó ga jùlọ àti àtọ́ka ìdàgbàsókè. Àwọn ìparí èrò: Àwọn àwárí wa pèsè àkópọ̀ ipò ìyípadà BRCA nínú àwọn aláìsàn BC láti ìlà-oòrùn Sicily, wọ́n sì fìdí ipa tí ìwádìí NGS kó nínú dídá àwọn aláìsàn tí wọ́n ní àrùn BC lápapọ̀ mọ̀. Ní gbogbogbòò, àwọn ìwádìí wọ̀nyí bá ẹ̀rí tí ó ti ṣe àtìlẹ́yìn fún ìwádìí BRCA fún ìdènà àti ìtọ́jú tó tọ́ fún àrùn jẹjẹrẹ nínú àwọn tí ó ní àrùn jẹjẹrẹ.
Àrùn jẹjẹrẹ ọmú (BC) ni àrùn jẹjẹrẹ tó wọ́pọ̀ jùlọ kárí ayé àti àrùn jẹjẹrẹ tó burú jùlọ nínú àwọn obìnrin.1 Àwọn àmì ìbílẹ̀ tó ń pinnu àsọtẹ́lẹ̀ BC àti ìwà ìṣègùn ni a ti ṣe àgbéyẹ̀wò rẹ̀ dáadáa, a sì ti ṣàlàyé díẹ̀ lára ​​wọn lórí àkókò. Ní òótọ́, ọ̀pọ̀lọpọ̀ àmì ìfàmọ́ra ni a ń lò lọ́wọ́lọ́wọ́ láti pín BC sí oríṣiríṣi àwọn ẹ̀yà ara molecule. Àwọn ni estrogen (ER) àti/tàbí progesterone receptor (PgR), ìfàmọ́ra ìdàgbàsókè epidermal growth factor human epidermal 2 (HER2), ìfàmọ́ra ìdàgbàsókè Ki-67 àti ìpele tumor (G).2 Àpapọ̀ àwọn oníyípadà wọ̀nyí ṣàfihàn àwọn ẹ̀ka BC wọ̀nyí: 1) Àwọn èèmọ́ luminal, tí ó ń fi ìfarahàn ER àti/tàbí PgR hàn, jẹ́ 75% ti BCs. A tún pín àwọn èèmọ́ wọ̀nyí sí Luminal A, nígbà tí Ki-67 wà ní ìsàlẹ̀ 20% àti HER2 negative, àti Luminal B, nígbà tí Ki-67 dọ́gba pẹ̀lú tàbí jù 20% lọ àti níwájú ìfàmọ́ra HER2, láìka ìfàmọ́ra ìfàmọ́ra sí; 2) Àwọn èèmọ́ HER2+ tí ó jẹ́ ER àti PgR tí kò ní ER ṣùgbọ́n tí ó fi ìbúgbà HER2 hàn. Ẹgbẹ́ yìí jẹ́ 10% gbogbo èèmọ́ ọmú; 3) Àrùn jẹjẹrẹ ọmú mẹ́ta tí kò ní ER àti PgR àti ìbúgbà HER2, jẹ́ 15% àwọn èèmọ́ ọmú.2-4
Láàrín àwọn ẹ̀yà BC wọ̀nyí, ìwọ̀n èèmọ́ àti ìdàgbàsókè jẹ́ àmì-ẹ̀rọ tí ó ní ìbáramu tí ó wà ní ìsopọ̀ taara àti láìsí ara ẹni pẹ̀lú ìgbóná ara èèmọ́ àti àsọtẹ́lẹ̀.5,6
Ní àfikún sí àwọn ànímọ́ ẹ̀dá alààyè tí a mẹ́nu kàn tẹ́lẹ̀, ipa àwọn àyípadà ìbílẹ̀ tí a jogún tí ó yọrí sí ìdàgbàsókè BC ti di pàtàkì síi ní àwọn ọdún díẹ̀ sẹ́yìn.7 Nǹkan bí 1 nínú 10 àwọn èèmọ́ ọmú ni a jogún nítorí àwọn àyípadà ìbílẹ̀ nínú àwọn jínì pàtó kan.8 Àwọn ìwádìí àjàkálẹ̀ àrùn méjì tí ó ní àwọn obìnrin tí ó ju 180,000 lọ ti ṣàwárí ẹgbẹ́ àwọn jínì mẹ́jọ (ìyẹn ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, àti RAD51D) tí ó jẹ́ olórí ìdíje BC. Láàrín àwọn jínì wọ̀nyí, BRCA1 àti BRCA2 (tí a ń pè ní BRCA1/2 lẹ́yìn náà) fi ìbáṣepọ̀ tí ó lágbára jùlọ pẹ̀lú ìdàgbàsókè àwọn èèmọ́ ọmú hàn.9-12 Ní tòótọ́, àwọn ìyípadà BRCA1/2 ti germline mú ewu BC fún ìgbésí ayé àti àwọn àrùn burúkú mìíràn pọ̀ sí i ní pàtàkì, títí bí ovarian, prostate, pancreatic, colorectal, àti melanoma. Láti ọjọ́ orí 13 sí 80 ọdún, ìṣẹ̀lẹ̀ àpapọ̀ ti BC jẹ́ 72% nínú àwọn obìnrin tí wọ́n ní BRCA1 pathogenic variant (PV) àti 69% nínú àwọn obìnrin tí wọ́n ní BRCA2 PV.14
Ní pàtàkì, ìtẹ̀jáde kan tí a ṣe láìpẹ́ yìí fihàn pé ewu BC sinmi lórí irú PV. Ní tòótọ́, ní ìfiwéra pẹ̀lú àwọn ìyàtọ̀ ìdènà àrùn, àwọn ìyàtọ̀ àìṣedéédé tí ó hàn gbangba, pàápàá jùlọ nínú ìran BRCA1, ní ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú ewu BC tí ó dínkù, pàápàá jùlọ nínú àwọn obìnrin àgbàlagbà.15
Wíwà BRCA1 tàbí BRCA2 PV ní í ṣe pẹ̀lú onírúurú àwọn ànímọ́ ìṣẹ̀dá àti ti ìṣègùn.16,17 Àwọn BC tí ó níí ṣe pẹ̀lú BRCA1 sábà máa ń jẹ́ oníjàgídíjàgan ní ìṣègùn, wọn kì í yàtọ̀ síra, wọ́n sì máa ń pọ̀ sí i. Àwọn èèmọ́ wọ̀nyí sábà máa ń jẹ́ àìlera mẹ́ta, wọ́n sì máa ń ní ọjọ́ orí ìbẹ̀rẹ̀. Àwọn èèmọ́ tí ó máa ń ṣẹlẹ̀ nínú àwọn aláìsàn tí wọ́n ti yí BRCA2 padà sábà máa ń ní ìwọ̀n díẹ̀ sí àwọn tí ó yàtọ̀ síra àti àwọn àmì ìdàgbàsókè oníyípadà. Àwọn èèmọ́ wọ̀nyí wọ́pọ̀ ní lumen B, wọ́n sì sábà máa ń wáyé ní àwọn àgbàlagbà.16-18 Pàtàkì, àwọn ìyípadà nínú BRCA1 àti BRCA2 máa ń mú kí ìmọ̀lára sí àwọn ìtọ́jú pàtó pọ̀ sí i, títí kan iyọ̀ platinum àti àwọn oògùn tí a fojú sí bíi poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
Láàárín ọdún díẹ̀ sẹ́yìn, ìmúṣẹ ìtẹ̀léra ìran tuntun (NGS) nínú iṣẹ́ ìṣègùn ti jẹ́ kí iye àwọn aláìsàn BC tó ń pọ̀ sí i ṣe àyẹ̀wò mọ́lẹ́kúlù fún àwọn àrùn tó lè fa àrùn jẹjẹrẹ, títí kan BRCA1/2.21 Lọ́wọ́ kan náà, àwọn ìtumọ̀ tó dá lórí àwọn ìlànà pàtó nípa ìtàn ìdílé, àwọn ènìyàn, àti àwọn ànímọ́ ìṣègùn láti dá àwọn ènìyàn tó yẹ fún ìdánwò BRCA1/2 mọ̀ dáadáa.22,23 Nínú àyíká yìí, ẹ̀rí ń kó jọ lórí ìṣàyẹ̀wò BRCA1/2 nínú àwọn ènìyàn pàtó, èyí tó ń fi ìyàtọ̀ hàn ní gbogbo agbègbè ilẹ̀ ayé.24–27 Bó tilẹ̀ jẹ́ pé àwọn ìròyìn wà lórí ẹgbẹ́ BC ní ìwọ̀ oòrùn Sicily, àwọn ìwádìí díẹ̀ ló wà lórí ìṣàyẹ̀wò BRCA1/2 ní ìlà oòrùn Sicily.28,29
A ṣe àpèjúwe àwọn àbájáde ìwádìí germline BRCA1/2 ní àwọn aláìsàn BC láti ìlà oòrùn Sicily, èyí tí ó tún ń bá wíwà àwọn ìyípadà BRCA1 tàbí BRCA2 mu pẹ̀lú àwọn àmì àrùn pàtàkì ti àwọn èèmọ́ wọ̀nyí.
A ṣe ìwádìí àtúnyẹ̀wò ní “Ilé-iṣẹ́ fún Ìwádìí Oncology àti Hematology” ní Ilé Ìwòsàn Policlinico. Rodolico – San Marco ní Catania. Láti oṣù kíní ọdún 2017 sí oṣù kẹta ọdún 2021, gbogbo àwọn aláìsàn 455 tí wọ́n ní àrùn jẹjẹrẹ ọmú àti ti ẹyin, melanoma, pancreatic tàbí prostate ni a tọ́ka sí yàrá ìwádìí molikula wa fún ìdánwò ìran BRCA/2. A ṣe ìwádìí yìí ní ìbámu pẹ̀lú Ìkéde Helsinki, gbogbo àwọn olùkópa sì fúnni ní àṣẹ ìkọ̀wé ṣáájú ìwádìí molikula.
Àwọn ànímọ́ ìṣẹ̀dá ara àti ti ẹ̀dá (ER, PgR, ipò HER2, Ki-67, àti ìpele) ti BC ni a ṣe àyẹ̀wò lórí biopsy core tàbí àwọn àpẹẹrẹ iṣẹ́-abẹ, ní gbígbé àwọn ẹ̀yà èèmọ́ oníjàgídíjàgan nìkan yẹ̀ wò. Gẹ́gẹ́ bí àwọn ànímọ́ wọ̀nyí, a pín BCs sí àwọn wọ̀nyí: luminal A (ER+ àti/tàbí PgR+, HER2-, Ki-67 <20%), luminal B (ER+ àti/tàbí PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER àti/tàbí PgR+, HER2+), HER2+ (ER àti PgR-, HER2+) tàbí triple negative (ER àti PgR-, HER2-).
Kí a tó ṣe àyẹ̀wò ipò ìyípadà BRCA1 àti BRCA2, ẹgbẹ́ onímọ̀-ẹ̀rọ-ọ̀pọ̀-ẹ̀rọ kan tí ó ní onímọ̀-ẹ̀rọ-akàn, onímọ̀-ẹ̀rọ-aláìsàn-ọkàn, àti onímọ̀-ẹ̀rọ-ọkàn ṣe ìgbìmọ̀ nípa ìtàn-ẹ̀rọ-àrùn fún aláìsàn kọ̀ọ̀kan láti pinnu wíwà BRCA1 àti/tàbí BRCA1. tàbí àwọn ènìyàn tí wọ́n ní ewu gíga ti PV nínú ìran BRCA2. A ṣe yíyàn aláìsàn gẹ́gẹ́ bí ìlànà Italian Society of Medical Oncology (AIOM) àti àwọn àbá Sicilian àdúgbò.30,31 Àwọn ìlànà wọ̀nyí ní: (i) ìtàn ìdílé ti àwọn ìyàtọ̀ àrùn tí a mọ̀ nínú àwọn ìran tí ó lè fara dà (fún àpẹẹrẹ, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) àwọn ọkùnrin pẹ̀lú BC; (iii) àwọn tí ó ní BC àti OC; (iv) àwọn obìnrin tí wọ́n ní BC <36 ọdún, TNBC <60 ọdún, tàbí BC méjì <50 ọdún; (v) ìtàn ìṣègùn ara ẹni ti BC <50 ọdún àti ó kéré tán ìbátan kan tí ó ní ìpele àkọ́kọ́: (a) BC <50 ọdún; (b) OC tí kò ní ìgbẹ́ àti tí kò ní ààlà ti ọjọ́-orí èyíkéyìí; (c) BC méjì; (d) BC ọkùnrin; (e) àrùn jẹjẹrẹ inú pancreatic; (f) àrùn jẹjẹrẹ inú pirositeti; (vi) ìtàn ẹni méjì tàbí jù bẹ́ẹ̀ lọ ti BC tí ó ju ọdún 50 lọ àti ìtàn ìdílé ti àrùn jẹjẹrẹ inú pancreatic BC, OC, tàbí àrùn jẹjẹrẹ inú pancreatic fún àwọn ìbátan tí wọ́n jẹ́ ìbátan ìpele àkọ́kọ́ sí ara wọn (pẹ̀lú àwọn ìbátan tí ó jẹ́ ìbátan ìpele àkọ́kọ́); (vii) Ìtàn ara ẹni ti OC àti ó kéré tán ìbátan ìpele àkọ́kọ́ kan: (a) BC <50 ọdún; (b) NOC; (c) BC méjìlá; (d) BC ọkùnrin; (vii) obìnrin tí ó ní OC onípele gíga.
A gba ayẹwo ẹjẹ agbeegbe 20 mL lati ọdọ alaisan kọọkan a si ko wọn sinu awọn tube EDTA (BD Biosciences). A ya DNA genomic kuro ninu awọn ayẹwo ẹjẹ gbogbo 0.7 mL nipa lilo QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italy) gẹgẹbi awọn ilana olupese ati kọja nipasẹ Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) Ṣe iṣiro. Oncomine™ BRCA Research Assay Chef ló ń ṣe àfikún àti ìpèsè ìkàwé, èyí tí a ti ṣetán láti kó sínú Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit fún ìpèsè ìkàwé aládàáṣiṣẹ gẹ́gẹ́ bí ìlànà olùpèsè. Ohun èlò náà ní àwọn adágún ìpìlẹ̀ PCR méjì tí a lè lò láti ṣe ìwádìí gbogbo àwọn jínì BRCA1 (NM_007300.3) àti BRCA2 (NM_000059.3). Ní ​​kúkúrú, a fi 15 µL ti DNA àpẹẹrẹ tí a ti pòpọ̀ (10 ng) kún àwọn àwo tí a ti fi barcode ṣe fún ìpèsè ìkàwé àti gbogbo àwọn reagents àti àwọn ohun èlò mímu ni a fi sórí ohun èlò Ion Chef™. Lẹ́yìn náà, a ṣe ìpèsè ìkàwé aládàáṣiṣẹ àti ìdàpọ̀ ìkàwé àpẹẹrẹ tí a ti fi barcode ṣe lórí ohun èlò Ion Chef™. Lẹ́yìn náà, a ṣe àyẹ̀wò iye àwọn ìkàwé tí a ti pèsè sílẹ̀ nípa lílo Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) gẹ́gẹ́ bí ìlànà olùpèsè. Níkẹyìn, a da àwọn ìkàwé pọ̀ ní ìwọ̀n equimolar nínú àwọn ìpèsè àpẹẹrẹ ìkàwé Ion Chef™ (tí a fi barcode ṣe). àwọn ọ̀pọ́ọ́lù) tí a sì gbé sórí ohun èlò Ion Chef™. A ṣe ìtẹ̀léra nípa lílo ohun èlò Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) nípa lílo Ion 510 Chip (Thermo Fisher Scientific). Amplicon Suite (SmartSeq srl) àti Ion Reporter Software ló ṣe ìwádìí dátà.
Gbogbo orúkọ ìyàsọ́tọ̀ tẹ̀lé àwọn ìlànà ìsinsìnyí ti Human Genome Variation Consortium, tí ó wà lórí ayélujára (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). A ṣe àlàyé pàtàkì ìṣègùn ti àwọn ìyàsọ́tọ̀ BRCA1/2 nípa lílo ìpínsísọ̀rí International Consortium ENIGMA (Ẹ̀rí-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) àti gbígbọ́ àwọn ibi ìpamọ́ dátà onírúurú bíi ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, àti UMD. Ìpínsísọ̀rí náà ní àwọn ẹ̀ka ewu márùn-ún tí ó yàtọ̀: aláìlera (ẹ̀ka I), ó ṣeéṣe kí ó jẹ́ aláìlera (ẹ̀ka II), ìyàsọ́tọ̀ tí kò dájú (VUS, ẹ̀ka III), ó ṣeéṣe kí ó jẹ́ aláìlera (ẹ̀ka IV), àti aláìlera (ẹ̀ka V).VarSome tún ṣe àyẹ̀wò ipa àwọn ìyípadà lórí ìṣètò àti iṣẹ́ amuaradagba, irinṣẹ́ ìwífúnni pẹ̀lú àǹfààní sí àwọn ibi ìpamọ́ dátà 30.32
Láti fi pàtàkì ìṣègùn hàn fún VUS kọ̀ọ̀kan, a lo àwọn algoridimu àsọtẹ́lẹ̀ amuaradagba oníṣirò wọ̀nyí: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) àti Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). Àwọn onírúurú tí a pín sí ìpele 1 àti 2 ni a kà sí irú wild type.
Ìtẹ̀léra Sanger fìdí rẹ̀ múlẹ̀ pé onírúurú àrùn kọ̀ọ̀kan wà. Ní kúkúrú, a ṣe àwọn àkọ́lé pàtàkì méjì fún onírúurú tí a ṣàwárí nípa lílo àwọn ìtẹ̀léra ìtọ́kasí jínì BRCA1 àti BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 àti NG_012772.3, NM_000059.3, lẹ́sẹẹsẹ). Nítorí náà, a ṣe PCR tí a fojúsùn lẹ́yìn náà, a sì ṣe ìtẹ̀léra Sanger.
Àwọn aláìsàn tí a ṣe àyẹ̀wò wọn fún ìran BRCA1/2 ni a dán wò nípa lílo multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) gẹ́gẹ́ bí ìlànà olùpèsè láti ṣe àyẹ̀wò wíwà àwọn àtúnṣe genomic ńlá (LGR). Ní ​​kúkúrú, a ṣe àyẹ̀wò DNA, a sì lo àwọn ìwádìí BRCA1 àti BRCA2 tó tó 60, tí a ń rí ìtẹ̀lé DNA pàtó kan tó tó 60 nucleotides ní gígùn. Lẹ́yìn náà, a ṣe àyẹ̀wò àwọn ọjà amplification, tí ó ní àkójọpọ̀ PCR àrà ọ̀tọ̀, nípasẹ̀ capillary electrophoresis àti nípasẹ̀ sọ́fítíwẹ́ẹ̀tì Cofalyser.Net ní ìsopọ̀ pẹ̀lú àwọn tábìlì Cofalyser pàtó tí ó yẹ (www.mrcholland.com).
Àwọn onírúuru oníṣègùn tí a yàn (ìpele ìtàn àti àtọ́ka ìdàgbàsókè Ki-67%) ni a so mọ́ wíwà BRCA1/2 PV, tí a ṣírò nípa lílo software Prism v. 8.4 nípa lílo ìdánwò Fisher gangan tí a gbà pé iye p <0.05 jẹ́ pàtàkì.
Láàárín oṣù kìíní ọdún 2017 sí oṣù kẹta ọdún 2021, àwọn aláìsàn 455 ni a ṣe àyẹ̀wò fún àwọn ìyípadà BRCA1/2 ti germline. A ṣe àyẹ̀wò ìyípadà ní Ilé Ìwòsàn Policlinico fún Ìwádìí Oncology àti Hematology. Gẹ́gẹ́ bí ìlànà Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), Rodolico ti Catania – San Marco “lápapọ̀, àwọn aláìsàn 389. Àrùn jẹjẹrẹ ọmú, àrùn jẹjẹrẹ ọmú 37, àrùn jẹjẹrẹ ọmú 16, àrùn jẹjẹrẹ ọmú 8 àti melanoma 5. Pínpín àwọn aláìsàn gẹ́gẹ́ bí irú àrùn jẹjẹrẹ àti àwọn àbájáde ìwádìí ni a fihàn nínú Àwòrán 1.
Àwòrán 1 fi àtẹ ìṣàn tí ó ń fi àkópọ̀ ìwádìí náà hàn. Àwọn aláìsàn tí wọ́n ní àrùn ọmú, melanoma, pancreatic, prostate, tàbí ovarian ni a dán wò fún àwọn ìyípadà nínú àwọn jínì BRCA1 àti BRCA2.
Àwọn àkópọ̀: Àwọn PV, ìyàtọ̀ àrùn; VUS, ìyàtọ̀ tí kò dájú; WT, ìtẹ̀léra irú BRCA1/2 onígbó.
A yan awọn ẹkọ wa si awọn ẹgbẹ akàn ọmu. Awọn alaisan naa ni ọjọ-ori agbedemeji ti ọdun 49 (laarin 23-89) ati pe wọn jẹ obinrin pupọ julọ (n = 376, tabi 97%).
Nínú àwọn ènìyàn wọ̀nyí, 64 (17%) ní ìyípadà BRCA1/2 àti pé gbogbo wọn jẹ́ obìnrin. Ọgbọ̀n-dín-láàádọ́rin (9%) ní PV àti 29 (7.5%) ní VUS. Ẹ̀ẹ̀mẹ́tàdínlógún (48.6%) nínú àwọn ìyàtọ̀ àrùn 35 náà wáyé nínú BRCA1 àti 18 (51.4%) nínú BRCA2, nígbà tí 5 VUS wáyé nínú BRCA1 (17.2%) àti 24 (82.8%) nínú BRCA2 (Àwòrán 1 àti 2).LGR kò sí nínú ìwádìí MLPA.
Àwòrán 2. Ìṣàyẹ̀wò àwọn ìyípadà BRCA1 àti BRCA2 nínú àwọn aláìsàn àrùn jẹjẹrẹ ọmú 389.(A) Pínpín àwọn ìyípadà àrùn (PV) (pupa), àwọn ìyípadà tí kò dájú (VUS) (ọsàn), àti WT (aláwọ̀ búlúù) nínú àwọn aláìsàn àrùn jẹjẹrẹ ọmú 389; (B) Àwọn aláìsàn àrùn jẹjẹrẹ ọmú 389 ní àwọn ìyípadà àrùn jẹjẹrẹ ọmú 35 (9%). Lára wọn, 17 (48.6%) ni àwọn olùgbé PV BRCA1 (pupa dúdú) àti 18 (51.4%) ni àwọn olùgbé BRCA2 (pupa fẹ́ẹ́rẹ́); (C) 29 (7.5%) nínú àwọn ènìyàn 389 ní VUS, 5 (17.2%) àwọn jínì BRCA1 (ọsàn dúdú) àti 24 (82.8%) àwọn jínì BRCA2 (ọsàn fẹ́ẹ́rẹ́).
Àwọn àkópọ̀: Àwọn PV, ìyàtọ̀ àrùn; VUS, ìyàtọ̀ tí kò dájú; WT, ìtẹ̀léra irú BRCA1/2 onígbó.
Lẹ́yìn náà, a ṣe ìwádìí lórí bí àwọn ẹ̀yà ara BC ṣe pọ̀ tó nínú àwọn aláìsàn tí wọ́n ní BRCA1/2 PV. Pínpínkiri náà ní 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ àti 13 (37.1%) àwọn aláìsàn TNBC. Láàárín àwọn aláìsàn tí wọ́n ní BRCA1-positive, 5 (29.4%) ní luminal B BC, 2 (11.8%) ní àrùn HER2+, àti 10 (58.8%) ní TNBC. Àwọn èèmọ́ tí kò ní BRCA1 ìyípadà jẹ́ luminal A tàbí luminal B-HER2+ (Àwòrán 3). Nínú ẹgbẹ́ BRCA2-positive, 10 (55.6%) àwọn èèmọ́ jẹ́ luminal B, 3 (16.7%) jẹ́ luminal B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC àti 2 (11.1%) jẹ́ luminal A (Àwòrán 3). Kò sí àwọn èèmọ́ HER2+ nínú ẹgbẹ́ yìí. Nítorí náà, àwọn ìyípadà BRCA1 wọ́pọ̀ nínú àwọn aláìsàn TNBC, nígbà tí àwọn ìyípadà BRCA2 wọ́pọ̀ nínú àwọn ènìyàn lumen B.
Àwòrán 3 Ìbísí àwọn oríṣi àrùn jẹjẹrẹ ọmú nínú àwọn aláìsàn tí wọ́n ní àwọn onírúurú àrùn jẹjẹrẹ nínú BRCA1 àti BRCA2. Àwọn àwòrán tí ó ń fi ìpínkiri àwọn PV BRCA1- (pupa dúdú) àti BRCA2- (pupa fẹ́ẹ́rẹ́fẹ́) hàn láàrín àwọn oríṣi àrùn jẹjẹrẹ ọmú. Àwọn nọ́mbà tí a ròyìn nínú àpótí kọ̀ọ̀kan dúró fún ìpínkiri àwọn aláìsàn tí wọ́n ní BRCA1 àti BRCA2 PV fún oríṣi àrùn jẹjẹrẹ ọmú kọ̀ọ̀kan.
Àkópọ̀: PVs, ìyàtọ̀ àrùn; HER2+, olùgbàlejò ìdàgbàsókè epidermal ènìyàn 2 rere; TNBC, àrùn jẹjẹrẹ ọmú mẹ́ta-odi.
Lẹ́yìn náà, a ṣe àyẹ̀wò irú àti ìbílẹ̀ jínì ti BRCA1 àti BRCA2 PVs. Nínú BRCA1 PV, a ṣe àkíyèsí àwọn ìyàtọ̀ nucleotide kan ṣoṣo 7 (SNVs), ìyọkúrò 6, ìdàpọ̀ 3 àti ìfikún 1. Ìyípadà kan ṣoṣo (c.5522delG) dúró fún àwárí tuntun kan. PV BRCA1 tí ó wọ́pọ̀ jùlọ tí a rí nínú àwọn méjèèjì ni c.5035_5039delCTAAT. Ìyípadà yìí ní ìyọkúrò nucleotides márùn-ún (CTAAT) nínú BRCA1 exon 15, èyí tí ó yọrí sí ìyípadà amino acid leucine pẹ̀lú tyrosine ní codon 1679, àti nítorí ìyípadà ìtumọ̀ pẹ̀lú ìdúró codon mìíràn tí a sọtẹ́lẹ̀ tí ó lè fa ìtúpalẹ̀ amuaradagba tí kò tó àkókò. Gbogbo àwọn àyípadà mìíràn ni a rí nínú ọ̀ràn kan ṣoṣo. Ní pàtàkì, ọ̀kan nínú àwọn PV tí a ròyìn wà ní agbègbè ìfohùnṣọ̀kan ibi ìfọ́pọ̀ (c.4357+1G>T) (Tábìlì 1).
Nípa BRCA2 PV, a ṣe akiyesi awọn piparẹ 6, awọn SNV 6 ati awọn iṣẹda meji. Ko si ọkan ninu awọn iyipada ti a rii ti o jẹ tuntun. Awọn iyipada mẹta ti o tun waye ninu awọn eniyan wa, c.428dup ati c.8487+1G>A ti a ṣe akiyesi ninu awọn koko mẹta, atẹle pẹlu c.5851_5854delAGTT ti a gba pada ni awọn ọran meji. Iyipada c.428dup pẹlu atunṣe ti C ninu exon 5 ti BRCA2, ti a ṣe asọtẹlẹ lati ṣe koodu amuaradagba ti a ge, ti ko ṣiṣẹ. Iyipada c.8487+1G> waye ni agbegbe intronic ti BRCA2 intron 19 (± 1,2) o si ni ipa lori ilana iṣọkan splicing, ti o yorisi iyipada splicing ti o yori si aiṣe deede tabi aini amuaradagba. Iyatọ pathogenic c.5851_5854delAGTT jẹ nitori piparẹ 4-nucleotide lati awọn ipo nucleotide 5851 si 5854 ninu koodu exon 10 ti jiini BRCA2 ati àbájáde ìyípadà frame pẹ̀lú àmì ìdádúró codon mìíràn tí a sọtẹ́lẹ̀ (p.S1951WfsTer). Lóòótọ́, gẹ́gẹ́ bí a ti ròyìn tẹ́lẹ̀, a rí àwọn àyípadà méjèèjì c.631G>A àti c.7008-2A>T nínú aláìsàn kan náà.34 Ìyípadà àkọ́kọ́ ní ìyípadà adenosine (A) nínú BRCA2 exon 7 pẹ̀lú guanine (G) tí ó ní nucleotide tí ó yọrí sí ìyípadà valine sí isoleucine ní codon 211, isoleucine Amino acid jẹ́ amino acid pẹ̀lú àwọn ànímọ́ tí ó jọra gan-an. Ìyípadà yìí ní ipa lórí ìsopọ̀ mRNA déédé. Ìyàtọ̀ kejì wà ní agbègbè intronic ó sì yọrí sí ìyípadà A sí thymine (T) méjì kí ó tó di exon 13 ti jínì tí ó ń ṣàkójọ BRCA2. Ìyípadà c.7008-2A>T lè mú ọ̀pọ̀lọpọ̀ àkọsílẹ̀ jáde ti àwọn gígùn ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀. Jù bẹ́ẹ̀ lọ, nínú ẹgbẹ́ àwọn PV BRCA2, 4 nínú 18 àwọn àyípadà (22.2%) jẹ́ intronic.
Lẹ́yìn náà, a ṣe àkójọ àwọn ìyípadà BRCA1/2 tí ó lè parẹ́ ní àwọn agbègbè iṣẹ́ àti àwọn agbègbè tí ó lè so amuaradagba pọ̀ (Àwòrán 4). Nínú ìran BRCA1, 50% àwọn PV wà ní agbègbè ìṣọ̀kan àrùn jẹjẹrẹ ọmú (BCCR), nígbà tí 22% àwọn ìyípadà wà ní agbègbè ìṣọ̀kan àrùn jẹjẹrẹ ọmú (OCCR) (Àwòrán 4A). Nínú BRCA2 PV, 35.7% àwọn ìyàtọ̀ wà ní agbègbè BCCR àti 42.8% àwọn ìyípadà wà ní OCCR (Àwòrán 4B). Lẹ́yìn náà, a ṣe àyẹ̀wò ipò PV láàárín àwọn agbègbè amuaradagba BRCA1 àti BRCA2. Fún amuaradagba BRCA1, a rí àwọn PV mẹ́ta nínú àwọn agbègbè ìṣọ̀kan àti ìṣọ̀kan, àti àwọn ìyípadà méjì ní agbègbè BRCT (Àwòrán 4A). Fún amuaradagba BRCA2, àwọn PV mẹ́rin ni a yà sí agbègbè ìtúnṣe BRC, nígbà tí a rí àwọn ìyípadà intronic àti 3 exonic nínú àwọn agbègbè oligo/oligosaccharide-binding (OB) àti ilé ìṣọ́ (T) (Àwòrán 4B).
Àwòrán 4 Àfihàn àwòrán àwọn èròjà BRCA1 àti BRCA2 àti ìbílẹ̀ àwọn onírúurú àrùn. Àwòrán yìí fi ìpínkiri àwọn ìyàtọ̀ àrùn BRCA1 (A) àti BRCA2 (B) hàn nínú àwọn aláìsàn àrùn jẹjẹrẹ ọmú. Àwọn ìyípadà Exonic ni a fi hàn ní àwọ̀ búlúù, nígbàtí àwọn ìyàtọ̀ intronic ni a fi hàn ní àwọ̀ osàn. Gíga igi dúró fún iye àwọn ọ̀ràn náà. A ròyìn àwọn èròjà BRCA1 àti BRCA2 àti àwọn agbègbè iṣẹ́ wọn.(A) Prótéènì BRCA1 ní agbègbè loop (RING) àti ìtẹ̀léra localization (NLS), agbègbè coiled-coil, agbègbè cluster SQ/TQ (SCD), àti agbègbè BRCA1 C-terminal (BRCT).(B) Prótéènì BRCA2 ní àwọn ìtúnṣe BRC mẹ́jọ, agbègbè DNA-binding pẹ̀lú agbègbè helical (Helical), àwọn ìdìpọ̀ oligonucleotide/oligosaccharide-binding (OB) mẹ́ta, agbègbè gogoro (T), àti NLS kan ní ẹ̀gbẹ́ C. Àwọn agbègbè tí a ń pè ní Breast Cancer Region (BCCR) àti Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) ni a fi hàn ní ìsàlẹ̀.*Ó dúró fún àwọn ìyípadà tí ó ń pinnu ìdádúró àwọn kodò.
Lẹ́yìn náà, a ṣe ìwádìí nípa àwọn àmì àrùn BC tí ó lè ní í ṣe pẹ̀lú wíwà BRCA1/2 PV. Àwọn àkọsílẹ̀ ìṣègùn pípé wà fún àwọn aláìsàn BRCA1/2-odi (àwọn aláìsàn tí kò ní àrùn) àti gbogbo àwọn tí ó ní àrùn náà (n = 35). Ìbáṣepọ̀ wà láàárín ìwọ̀n ìbísí àrùn náà àti ìpele rẹ̀.
A ṣírò ìpínkiri Ki-67 ní ìbámu pẹ̀lú àárín àwọn ẹgbẹ́ wa (25%, ìwọ̀n <10-90%). Àwọn tí wọ́n ní Ki-67 < 25% ni a túmọ̀ sí “Ki-67 kékeré”, nígbà tí àwọn tí wọ́n ní ìwọ̀n ≥ 25% ni a kà sí “Ki-67 gíga”. Àwọn ìyàtọ̀ pàtàkì Ki-67 (p<0.01) ni a rí láàárín àwọn tí kì í ṣe onígbèsè àti àwọn tí wọ́n ní PV BRCA1 (Àwòrán 5A).
Àwòrán 5 Ìbáṣepọ̀ Ki-67 pẹ̀lú ìpínkiri ipele nínú àwọn obìnrin tí wọ́n ní àrùn jẹjẹrẹ ọmú pẹ̀lú àti láìsí BRCA1 àti BRCA2 PVs.(A) Àpótí ìwádìí tí ó fi àwọn ìwọ̀n Ki-67 àárín hàn nínú àwọn aláìsàn BC 181 tí kìí ṣe onírù BC ní ìfiwéra pẹ̀lú BRCA1 (18) tàbí BRCA2 àwọn aláìsàn PV. Àwọn ìwọ̀n P tí ó wà ní ìsàlẹ̀ 0.5 ni a kà sí pàtàkì ní ìṣirò.(B) Histogram tí ó dúró fún ìpínkiri àwọn aláìsàn BC ní àwọn ẹgbẹ́ ìpele histological (G2 àti G3) gẹ́gẹ́ bí ipò ìyípadà BRCA1 àti BRCA2 (àwọn ẹni tí ó ní àrùn WT, àwọn olùrù PV BRCA1 àti BRCA2).
Bákan náà, a ṣe àyẹ̀wò bóyá ìwọ̀n èèmọ́ náà ní ìbáṣepọ̀ pẹ̀lú wíwà BRCA1/2 PV. Níwọ́n ìgbà tí G1 BC kò sí nínú àwọn ènìyàn wa, a pín àwọn aláìsàn sí ẹgbẹ́ méjì (G2 tàbí G3). Ní ​​ìbámu pẹ̀lú àwọn àbájáde Ki-67, ìwádìí náà fi ìbáṣepọ̀ pàtàkì hàn láàárín ìwọ̀n èèmọ́ àti ìyípadà BRCA1, pẹ̀lú ìpín tí ó ga jùlọ ti èèmọ́ G3 nínú àwọn olùgbé BRCA1 ní ìfiwéra pẹ̀lú àwọn tí kò ní olùgbé (p<0.005) (Àwòrán 5B).
Àwọn ìlọsíwájú nínú ìmọ̀ ẹ̀rọ ìtẹ̀lé DNA ti mú kí ìlọsíwájú tí kò tíì wáyé rí nínú ìdánwò ìran BRCA1/2, pẹ̀lú àwọn ìtumọ̀ pàtàkì fún àwọn aláìsàn tí wọ́n ní ìtàn ìdílé àrùn jẹjẹrẹ. Títí di òní yìí, a ti dá àwọn ìyàtọ̀ BRCA1/2 tó tó 20,000 mọ̀ tí a sì ti pín wọn sí ìsọ̀rí gẹ́gẹ́ bí American Society of Medical Genetics 35 àti ètò ENIGMA.35,36 Ó jẹ́ mímọ̀ dáadáa pé ìyípadà BRCA1/2 yàtọ̀ síra ní gbogbo agbègbè ilẹ̀ ayé.37 Láàárín Ítálì, ìwọ̀n BRCA1/2 PVs wà láti 8% sí 37%, èyí tí ó fi ìyàtọ̀ tó gbòòrò hàn láàárín orílẹ̀-èdè.38,39 Pẹ̀lú iye ènìyàn tó fẹ́rẹ̀ẹ́ tó mílíọ̀nù márùn-ún, Sísílì ni agbègbè karùn-ún tó tóbi jùlọ ní Ítálì ní ti iye àwọn olùgbé. Bó tilẹ̀ jẹ́ pé àwọn ìwádìí wà lórí ìpínkiri BRCA1/2 ní ìwọ̀ oòrùn Sísílì, kò sí ẹ̀rí tó pọ̀ ní apá ìlà-oòrùn erékùṣù náà.
Ìwádìí wa jẹ́ ọ̀kan lára ​​àwọn ìròyìn àkọ́kọ́ lórí ìṣẹ̀lẹ̀ BRCA1/2 PV nínú àwọn aláìsàn BC ní ìlà-oòrùn Sicily.28 A dojúkọ ìwádìí wa lórí BC, nítorí pé èyí ni àrùn tí ó wọ́pọ̀ jùlọ nínú àwọn ẹgbẹ́ wa.
Nígbà tí a ń ṣe àyẹ̀wò àwọn aláìsàn BC 389, 9% ní BRCA1/2 PVs, tí a pín káàkiri láàrín BRCA1 àti BRCA2. Àwọn èsì wọ̀nyí bá àwọn tí a ti ròyìn tẹ́lẹ̀ mu nínú àwọn ará Italy.28 Ó dùn mọ́ni pé, 3% (13/389) nínú ẹgbẹ́ wa jẹ́ ọkùnrin. Ìwọ̀n yìí ga ju bí a ṣe rò lọ fún àrùn jẹjẹrẹ ọmú ọkùnrin (1% ti gbogbo BCs), 40 tí ó ń ṣàfihàn àṣàyàn àwọn ènìyàn tí a yàn tí ó dá lórí ewu ìyípadà BRCA1/2. Síbẹ̀síbẹ̀, kò sí ọ̀kan nínú àwọn ọkùnrin wọ̀nyí tí ó ní BRCA1/2 PV, nítorí náà wọ́n jẹ́ olùdíje fún ìwádìí molecule síwájú láti yọrí sí wíwà àwọn ìyípadà tí kò wọ́pọ̀ bíi PALB2, RAD51C àti D, láàrín àwọn mìíràn. Àwọn onírúurú tí kò dájú ni a rí nínú 7% àwọn kókó tí BRCA2 VUS ti hàn gbangba. Kódà èsì yìí bá ẹ̀rí tí ó wà tẹ́lẹ̀ mu.28,41,42
Nígbà tí a ṣe àyẹ̀wò ìpínkiri àwọn oríṣiríṣi BC molikula nínú àwọn obìnrin tí wọ́n ní BRCA1/2 mutant, a fìdí ìbáṣepọ̀ tí a mọ̀ múlẹ̀ láàrín TNBC àti BRCA1 PV (58.8%) àti láàrín luminal B BC àti BRCA2 PV (55.6%).16,43 Àwọn èèmọ́ luminal A àti HER2+ nínú àwọn tí wọ́n ní BRCA1 àti BRCA2 PV bá àwọn ìwé tí ó wà tẹ́lẹ̀ mu.16,43
Lẹ́yìn náà, a óò dojúkọ irú àti ibi tí BRCA1/2 PV wà. Nínú ẹgbẹ́ wa, BRCA1 PV tí ó wọ́pọ̀ jùlọ ni c.5035_5039delCTAAT. Bó tilẹ̀ jẹ́ pé Incorvaia àti àwọn ẹlẹgbẹ́ rẹ̀. Kò ṣàlàyé ìyàtọ̀ yìí nínú ẹgbẹ́ wọn ní Sicilian, àwọn òǹkọ̀wé mìíràn ti ròyìn rẹ̀ gẹ́gẹ́ bí germline BRCA1 PV.34 Ọ̀pọ̀lọpọ̀ BRCA1 PV ni a rí nínú ẹgbẹ́ wa – fún àpẹẹrẹ c.181T>G, c.514del, c.3253dupA àti c.5266dupC – èyí tí a ti rí ní Sicily.28 Nínú ìwọ̀nyí, àwọn ìyípadà olùdásílẹ̀ BRCA1 méjì (c.181T>G àti c.5266dupC) ni a sábà máa ń rí nínú àwọn Júù Ashkenazi ti Ìlà-Oòrùn àti Àárín Gbùngbùn Yúróòpù (Poland, Czech), Slovenia, Austria, Hungary, Belarusian àti German), 44,45 àti, ní United States àti Argentina, a ṣẹ̀ṣẹ̀ túmọ̀ rẹ̀ gẹ́gẹ́ bí “ìyàtọ̀ germline tí ń ṣẹlẹ̀” nínú àwọn aláìsàn Ítálì tí wọ́n ní BC àti OC. A ti ṣàwárí ìyàtọ̀ 34c.514del tẹ́lẹ̀ nínú àwọn aláìsàn 8 tí wọ́n ní àrùn jẹjẹrẹ ọmú láti àríwá Sicily ní Palermo àti Messina. Ohun tó yani lẹ́nu ni pé, àní Incorvaia àti àwọn ẹlòmíràn pàápàá. ri iyatọ c.3253dupA ninu awọn idile kan ni Catania.28 Awọn PV BRCA2 ti o ṣe afihan julọ ni c.428dup, c.5851_5854delAGTT ati iyatọ intronic c.8487+1G>A, eyiti a ti royin ni alaye diẹ sii 28 ninu alaisan kan ni Palermo pẹlu c.428dup, c.5851_5854delAGTT ni a ṣe akiyesi PV ni awọn ile ni ariwa iwọ-oorun Sicily, ni pataki ni awọn agbegbe Trapani ati Palermo, lakoko ti a ṣe akiyesi c.5851_5854delAGTT PV ni awọn ile ni ariwa iwọ-oorun Sicily. Iyatọ 8487+1G> wọpọ julọ ninu awọn eniyan lati Messina, Palermo, ati Caltanissetta.28 Rebbeck et al. Ṣáájú ṣàlàyé ìyípadà c.5851_5854delAGTT ní Colombia.37 A ti rí ìyípadà BRCA2 PV mìíràn, c.631+1G>A, nínú àwọn aláìsàn BC àti OC láti Sicily (Agrigento, Siracusa àti Ragusa).28 Ní pàtàkì, a kíyèsí wíwà papọ̀ àwọn oríṣiríṣi BRCA2 méjì (BRCA2 c.631G>A àti c.7008-2A>T) nínú aláìsàn kan náà, èyí tí a rò pé a yà sọ́tọ̀ ní ipò cis, gẹ́gẹ́ bí a ti ròyìn tẹ́lẹ̀ bẹ́ẹ̀.34,46 Àwọn ìyípadà BRCA2 uble wọ̀nyí ni a sábà máa ń rí ní agbègbè Itali a sì ti rí i pé wọ́n ń mú kí àwọn codon stop stop wáyé ní àkókò tí ó tọ́, tí ó ń nípa lórí ìsopọ̀ messenger RNA àti tí ó ń fa kí protein BRCA2 kùnà.47,48
A tún ṣe àkójọ àwọn PV BRCA1 àti BRCA2 ní àwọn agbègbè OCCR àti BCCR tí a ti fihàn ní agbègbè àti àwọn jínì. Rebbeck àti àwọn ẹlẹgbẹ́ rẹ̀ ṣàpèjúwe àwọn agbègbè wọ̀nyí gẹ́gẹ́ bí àwọn agbègbè ewu fún ìdàgbàsókè àrùn jẹjẹrẹ ọmú àti ọmú, lẹ́sẹẹsẹ.49 Síbẹ̀síbẹ̀, ẹ̀rí nípa ìbáṣepọ̀ láàárín ibi tí àwọn ìyàtọ̀ germline wà àti ewu àrùn jẹjẹrẹ ọmú tàbí ọmú ṣì ń jẹ́ àríyànjiyàn.28,50-52 Nínú àwùjọ wa, àwọn PV BRCA1 wà ní agbègbè BCCR jùlọ, nígbà tí àwọn PV BRCA2 wà ní agbègbè OCCR jùlọ. Síbẹ̀síbẹ̀, a kò lè rí ìbáṣepọ̀ kankan láàárín àwọn agbègbè OCCR àti BCCR àti àwọn ẹ̀yà BC. Èyí lè jẹ́ nítorí iye àwọn aláìsàn tí ó ní àwọn ìyípadà BRCA1/2. Láti ojú ìwòye agbègbè amuaradagba, a pín àwọn PV BRCA1 káàkiri gbogbo amuaradagba, a sì rí àwọn àyípadà BRCA2 ní agbègbè àtúnṣe BRC.
Níkẹyìn, a so àwọn àmì àrùn BC pọ̀ mọ́ BRCA1/2 PV. Nítorí iye àwọn aláìsàn tó wà nínú rẹ̀, a rí ìbáṣepọ̀ pàtàkì kan láàárín Ki-67 àti ìpele èèmọ́. Bó tilẹ̀ jẹ́ pé ìṣàyẹ̀wò àti ìtumọ̀ Ki-67 ṣì ń fa àríyànjiyàn díẹ̀, ó dájú pé ìwọ̀n ìbísí gíga ní í ṣe pẹ̀lú ewu ìpadàbọ̀ àrùn àti ìdínkù ìwàláàyè. Títí di òní, ìpínyà fún ìyàtọ̀ láàárín Ki-67 “gíga” àti “kéré” jẹ́ 20%. Síbẹ̀síbẹ̀, ìwọ̀n yìí kò kan iye àwọn aláìsàn ìyípadà BRCA1/2 wa, èyí tí ó ní iye Ki-67 àárín 25%. A lè ṣàlàyé àṣà yìí nínú ìwọ̀n Ki-67 gíga nípasẹ̀ ìbísí nínú àwọn ẹgbẹ́ B àti TNBC wa, èyí tí àwọn èèmọ́ A díẹ̀ wà nínú wọn. Síbẹ̀síbẹ̀, àwọn ẹ̀rí kan dàbí ẹni pé ìpín Ki-67 gíga (25–30%) lè mú kí àwọn aláìsàn yàtọ̀ síra gẹ́gẹ́ bí àsọtẹ́lẹ̀ wọn.53,54 Láti inú àwọn àbájáde ìwádìí wa, ìbáṣepọ̀ pàtàkì kò yani lẹ́nu. Ó ń ṣẹlẹ̀ láàrín Ki-67 gíga àti àwọn ìpele àti wíwà BRCA1 PV. Ní tòótọ́, àwọn èèmọ́ tí ó níí ṣe pẹ̀lú BRCA1 jẹ́ àpẹẹrẹ TNBC wọ́n sì ní àwọn ànímọ́ líle jù.16,17
Ní ìparí, ìwádìí yìí pèsè ìròyìn lórí ipò ìyípadà BRCA1/2 nínú ẹgbẹ́ BC kan láti ìlà oòrùn Sicily. Ní gbogbogbòò, àwọn àwárí wa bá ẹ̀rí tí ó wà tẹ́lẹ̀ mu, ní ti ìbísí ìyípadà àti àwọn àmì ìṣègùn ní BC. Àwọn ìwádìí míràn nínú àwọn ènìyàn tí ó pọ̀ sí i ti àwọn aláìsàn BC BRCA1/2-mutant, gẹ́gẹ́ bí lílo ìwádìí ìyípadà onígbà púpọ̀, ni a gbọ́dọ̀ ṣe àyẹ̀wò wíwà àwọn PV tí ó yàtọ̀ síra àti tí kò sábàá ju BRCA1/2 lọ. Èyí yóò jẹ́ kí a dá mọ̀ àti ṣàkóso tí ó tọ́ fún iye àwọn tí ó ń pọ̀ sí i tí wọ́n ní ewu àrùn jẹjẹrẹ nítorí àwọn ìyípadà jínì.
A jẹ́rìí sí i pé àwọn aláìsàn fọwọ́ sí ìwé àṣẹ láti tú àwọn àyẹ̀wò àrùn jẹjẹrẹ wọn sílẹ̀ láìlórúkọ fún àwọn ète ìwádìí. Gbogbo àwọn aláìsàn fọwọ́ sí ìwé àṣẹ ìkọ̀wé gẹ́gẹ́ bí Ìkéde Helsinki. Gẹ́gẹ́ bí ìlànà AOU Policlinico “G.Rodolico – S.Marco”, a yọ ìwádìí yìí kúrò nínú àtúnyẹ̀wò ìwà rere nítorí pé a ṣe àyẹ̀wò BRCA1/2 gẹ́gẹ́ bí ìṣe ìṣègùn àti gbogbo àwọn aláìsàn fún ní ìwé àṣẹ ìkọ̀wé. Àwọn aláìsàn tún gbà láti lo ìwé ìsọfúnni wọn fún àwọn ète ìwádìí.
A dúpẹ́ lọ́wọ́ Ọ̀jọ̀gbọ́n Paolo Vigneri fún ìrànlọ́wọ́ rẹ̀ nínú ìtọ́jú àwọn aláìsàn àrùn jẹjẹrẹ ọmú gẹ́gẹ́ bí Ìgbìmọ̀ Ìwà Rere ṣe béèrè.
Federica Martorana ròyìn ọlá láti ọ̀dọ̀ Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, àti Pfizer. Àwọn òǹkọ̀wé yòókù kò kéde pé àwọn kò ní tako ara wọn nínú iṣẹ́ yìí.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, àti bẹ́ẹ̀ bẹ́ẹ̀ lọ. Àkójọpọ̀ Àrùn Jẹjẹrẹ Àgbáyé 2020: GLOBOCAN ṣe ìṣirò ìṣẹ̀lẹ̀ àti ikú àwọn àrùn jẹjẹrẹ 36 ní àwọn orílẹ̀-èdè 185 kárí ayé. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660