ನಿಮ್ಮ ಬ್ರೌಸರ್‌ನಲ್ಲಿ ಜಾವಾಸ್ಕ್ರಿಪ್ಟ್ ಪ್ರಸ್ತುತ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯಗೊಂಡಿದೆ. ಜಾವಾಸ್ಕ್ರಿಪ್ಟ್ ನಿಷ್ಕ್ರಿಯಗೊಂಡಾಗ ಈ ವೆಬ್‌ಸೈಟ್‌ನ ಕೆಲವು ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳು ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುವುದಿಲ್ಲ.
ನಿಮ್ಮ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ವಿವರಗಳು ಮತ್ತು ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಆಸಕ್ತಿಯ ಔಷಧದೊಂದಿಗೆ ನೋಂದಾಯಿಸಿ, ನೀವು ಒದಗಿಸುವ ಮಾಹಿತಿಯನ್ನು ನಮ್ಮ ವ್ಯಾಪಕ ಡೇಟಾಬೇಸ್‌ನಲ್ಲಿರುವ ಲೇಖನಗಳೊಂದಿಗೆ ನಾವು ಹೊಂದಿಸುತ್ತೇವೆ ಮತ್ತು ನಿಮಗೆ PDF ಪ್ರತಿಯನ್ನು ತಕ್ಷಣವೇ ಇಮೇಲ್ ಮಾಡುತ್ತೇವೆ.
作者 ಸ್ಟೆಲ್ಲಾ ಎಸ್, ವಿಟಾಲೆ ಎಸ್‌ಆರ್, ಮಾರ್ಟೊರಾನಾ ಎಫ್, ಮಾಸ್ಸಿಮಿನೊ ಎಂ, ಪಾವೊನ್ ಜಿ, ಲಾಂಜಾಫೇಮ್ ಕೆ, ಬಿಯಾಂಕಾ ಎಸ್, ಬರೋನ್ ಸಿ, ಗೋರ್ಗೊನ್ ಸಿ, ಫಿಚೆರಾ ಎಂ, ಮಂಜೆಲ್ಲಾ ಎಲ್
ಸ್ಟೆಫಾನಿಯಾ ಸ್ಟೆಲ್ಲಾ, 1,2 ಸಿಲ್ವಿಯಾ ರೀಟಾ ವಿಟಾಲೆ, 1,2 ಫೆಡೆರಿಕಾ ಮಾರ್ಟೊರಾನಾ, 1,2 ಮೈಕೆಲ್ ಮಾಸ್ಸಿಮಿನೊ, 1,2 ಗಿಯುಲಿಯಾನಾ ಪಾವೊನೆ, 3 ಕಟಿಯಾ ಲಾಂಜಾಫೇಮ್, 3 ಸೆಬಾಸ್ಟಿಯಾನೊ ಬಿಯಾಂಕಾ, 4 ಚಿಯಾರಾ ಬರೋನ್, 5 ಕ್ರಿಸ್ಟಿನಾ ಗೊರ್ಗೊನ್, ಫಿಚೆರಾ, 76, Manzella1,21 ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಮತ್ತು ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಔಷಧ ವಿಭಾಗ, ಕ್ಯಾಟಾನಿಯಾ ವಿಶ್ವವಿದ್ಯಾಲಯ, ಕೆಟಾನಿಯಾ, 95123, ಇಟಲಿ;2 ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಆಂಕೊಲಾಜಿ ಮತ್ತು ಹೆಮಟಾಲಜಿ ಕೇಂದ್ರ, AOU Policlinico "G.Rodolico - ಸ್ಯಾನ್ ಮಾರ್ಕೊ", Catania , 95123, ಇಟಲಿ; 3 ವೈದ್ಯಕೀಯ ಆಂಕೊಲಾಜಿ, AOU ಪಾಲಿಕ್ಲಿನಿಕೊ "ಜಿ. ರೊಡೊಲಿಕೊ - ಸ್ಯಾನ್ ಮಾರ್ಕೊ", ಕೆಟಾನಿಯಾ, 95123, ಇಟಲಿ; 4 ವೈದ್ಯಕೀಯ ಜೆನೆಟಿಕ್ಸ್, ARNAS ಗರಿಬಾಲ್ಡಿ, ಕೆಟಾನಿಯಾ, 95123, ಇಟಲಿ; 5 ಮೆಡಿಸಿನ್ ಜೆನೆಟಿಕ್ಸ್, ಎಎಸ್ಪಿ, ಸಿರಾಕ್ಯೂಸ್, 96100, ಇಟಲಿ; 6 ಬಯೋಮೆಡಿಕಲ್ ಮತ್ತು ಬಯೋಟೆಕ್ನಾಲಜಿ ಸೈನ್ಸಸ್ ವಿಭಾಗ, ಕ್ಯಾಟಾನಿಯಾ ವಿಶ್ವವಿದ್ಯಾಲಯ, ವೈದ್ಯಕೀಯ ಜೆನೆಟಿಕ್ಸ್, ಕ್ಯಾಟಾನಿಯಾ, ಇಟಲಿ, 95123; 7 ಓಸಿ ಸಂಶೋಧನಾ ಸಂಸ್ಥೆ-ಐಆರ್‌ಸಿಸಿಎಸ್, ಟ್ರೋಯಿನಾ, 94018, ಇಟಲಿ ಸಂವಹನಗಳು: ಸ್ಟೆಫಾನಿಯಾ ಸ್ಟೆಲ್ಲಾ, ದೂರವಾಣಿ +39 095 378 1946, ಇಮೇಲ್ [ಇಮೇಲ್ ರಕ್ಷಣೆ]; [email protected] ಉದ್ದೇಶ: BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ನಲ್ಲಿನ ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಮತ್ತು ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ (BC), ಅಂಡಾಶಯ (OC) ಮತ್ತು ಇತರವುಗಳು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ನ ಜೀವಿತಾವಧಿಯ ಅಪಾಯದೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿವೆ ಎಂದು ಸ್ಥಾಪಿಸಲಾಗಿದೆ. BRCA ಜೀನ್‌ನ ಪರೀಕ್ಷೆಯು ವೈಯಕ್ತಿಕ ಅಪಾಯವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಲು ಹಾಗೂ ಆರೋಗ್ಯಕರ ವಾಹಕಗಳಲ್ಲಿ ತಡೆಗಟ್ಟುವ ವಿಧಾನಗಳನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲು ಮತ್ತು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಳನ್ನು ಟೈಲರಿಂಗ್ ಮಾಡಲು ಪ್ರಮುಖವಾಗಿದೆ. BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ಬದಲಾವಣೆಗಳ ಹರಡುವಿಕೆಯು ಭೌಗೋಳಿಕ ಪ್ರದೇಶಗಳಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ, ಮತ್ತು ಸಿಸಿಲಿಯನ್ ಕುಟುಂಬಗಳಲ್ಲಿ BRCA ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಕುರಿತು ಡೇಟಾ ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿದ್ದರೂ, ಪೂರ್ವ ಸಿಸಿಲಿಯಲ್ಲಿ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯನ್ನು ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾಗಿ ಗುರಿಯಾಗಿಸಿಕೊಂಡು ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಕೊರತೆಯಿವೆ. ಪೂರ್ವ ಸಿಸಿಲಿಯ BC ರೋಗಿಗಳ ಸಮೂಹದಲ್ಲಿ BRCA ರೋಗಕಾರಕ ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ ಬದಲಾವಣೆಗಳ ಸಂಭವ ಮತ್ತು ವಿತರಣೆಯನ್ನು ತನಿಖೆ ಮಾಡುವುದು ಮತ್ತು ಮುಂದಿನ ಪೀಳಿಗೆಯ ಅನುಕ್ರಮವನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ನಿರ್ದಿಷ್ಟ BC ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳೊಂದಿಗೆ ಅವರ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸುವುದು ನಮ್ಮ ಅಧ್ಯಯನದ ಉದ್ದೇಶವಾಗಿತ್ತು. ಗೆಡ್ಡೆಯ ದರ್ಜೆ ಮತ್ತು ಪ್ರಸರಣ ಸೂಚ್ಯಂಕದೊಂದಿಗೆ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿರುವ ಬದಲಾವಣೆಗಳ ಉಪಸ್ಥಿತಿ. ಫಲಿತಾಂಶಗಳು: ಒಟ್ಟಾರೆಯಾಗಿ, 35 ರೋಗಿಗಳು (9%) BRCA ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರವನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದರು, BRCA1 ನಲ್ಲಿ 17 (49%) ಮತ್ತು BRCA2 ನಲ್ಲಿ 18 (51%). BRCA1 ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಟ್ರಿಪಲ್-ಋಣಾತ್ಮಕ BC ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರಚಲಿತವಾಗಿದೆ, ಆದರೆ BRCA2 ರೂಪಾಂತರಗಳು ಲುಮಿನಲ್ BC ಯಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿದೆ. ರೋಗಿಗಳು. ವಾಹಕರಲ್ಲದವರಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ, BRCA1 ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ವಿಷಯಗಳು ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ಗೆಡ್ಡೆಯ ದರ್ಜೆ ಮತ್ತು ಪ್ರಸರಣ ಸೂಚ್ಯಂಕವನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದವು. ತೀರ್ಮಾನಗಳು: ನಮ್ಮ ಸಂಶೋಧನೆಗಳು ಪೂರ್ವ ಸಿಸಿಲಿಯ BC ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ BRCA ರೂಪಾಂತರ ಸ್ಥಿತಿಯ ಅವಲೋಕನವನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಆನುವಂಶಿಕ BC ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸುವಲ್ಲಿ NGS ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯ ಪಾತ್ರವನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸುತ್ತವೆ. ಒಟ್ಟಾರೆಯಾಗಿ, ಈ ಡೇಟಾವು ರೂಪಾಂತರ ವಾಹಕಗಳಲ್ಲಿ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ನ ಸರಿಯಾದ ತಡೆಗಟ್ಟುವಿಕೆ ಮತ್ತು ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಾಗಿ BRCA ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್ ಅನ್ನು ಬೆಂಬಲಿಸುವ ಹಿಂದಿನ ಪುರಾವೆಗಳೊಂದಿಗೆ ಸ್ಥಿರವಾಗಿದೆ.
ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ (BC) ವಿಶ್ವಾದ್ಯಂತ ಅತ್ಯಂತ ಸಾಮಾನ್ಯವಾದ ಮಾರಕ ಕಾಯಿಲೆಯಾಗಿದ್ದು, ಮಹಿಳೆಯರಲ್ಲಿ ಅತ್ಯಂತ ಮಾರಕ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಆಗಿದೆ.1 BC ಮುನ್ನರಿವು ಮತ್ತು ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ನಡವಳಿಕೆಯನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸುವ ಜೈವಿಕ ಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಕಾಲಾನಂತರದಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಭಾಗಶಃ ಸ್ಪಷ್ಟಪಡಿಸಲಾಗಿದೆ. ವಾಸ್ತವವಾಗಿ, BC ಯನ್ನು ವಿವಿಧ ಆಣ್ವಿಕ ಉಪವಿಭಾಗಗಳಾಗಿ ವರ್ಗೀಕರಿಸಲು ಪ್ರಸ್ತುತ ಹಲವಾರು ಬದಲಿ ಗುರುತುಗಳನ್ನು ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಅವು ಈಸ್ಟ್ರೊಜೆನ್ (ER) ಮತ್ತು/ಅಥವಾ ಪ್ರೊಜೆಸ್ಟರಾನ್ ಗ್ರಾಹಕ (PgR), ಮಾನವ ಎಪಿಡರ್ಮಲ್ ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಅಂಶ ಗ್ರಾಹಕ 2 (HER2) ವರ್ಧನೆ, ಪ್ರಸರಣ ಸೂಚ್ಯಂಕ Ki-67 ಮತ್ತು ಗೆಡ್ಡೆ ದರ್ಜೆ (G).2 ಈ ಅಸ್ಥಿರಗಳ ಸಂಯೋಜನೆಯು ಈ ಕೆಳಗಿನ BC ವರ್ಗಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಿದೆ: 1) ER ಮತ್ತು/ಅಥವಾ PgR ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯನ್ನು ತೋರಿಸುವ ಲುಮಿನಲ್ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು BC ಗಳಲ್ಲಿ 75% ರಷ್ಟಿವೆ. ಈ ಗೆಡ್ಡೆಗಳನ್ನು ಮತ್ತಷ್ಟು ಲುಮಿನಲ್ A ಎಂದು ವಿಂಗಡಿಸಲಾಗಿದೆ, Ki-67 20% ಕ್ಕಿಂತ ಕಡಿಮೆ ಇದ್ದಾಗ ಮತ್ತು HER2 ನಕಾರಾತ್ಮಕವಾಗಿದ್ದಾಗ, Ki-67 20% ಗೆ ಸಮನಾಗಿದ್ದಾಗ ಅಥವಾ ಅದಕ್ಕಿಂತ ಹೆಚ್ಚಿನದಾಗಿದ್ದಾಗ ಮತ್ತು HER2 ವರ್ಧನೆಯ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯಲ್ಲಿ; 2) ER ಮತ್ತು PgR ಋಣಾತ್ಮಕವಾಗಿದ್ದರೂ HER2 ವರ್ಧನೆಯನ್ನು ತೋರಿಸುವ HER2+ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು. ಈ ಗುಂಪು ಎಲ್ಲಾ ಸ್ತನ ಗೆಡ್ಡೆಗಳಲ್ಲಿ 10% ರಷ್ಟಿದೆ; 3) ER ಮತ್ತು PgR ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿ ಮತ್ತು HER2 ವರ್ಧನೆಯನ್ನು ತೋರಿಸದ ಟ್ರಿಪಲ್-ನೆಗೆಟಿವ್ ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ (TNBC), ಸುಮಾರು 15% ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ಗಳಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿದೆ.2-4
ಈ BC ಉಪವಿಭಾಗಗಳಲ್ಲಿ, ಗೆಡ್ಡೆಯ ದರ್ಜೆ ಮತ್ತು ಪ್ರಸರಣ ಸೂಚ್ಯಂಕವು ಗೆಡ್ಡೆಯ ಆಕ್ರಮಣಶೀಲತೆ ಮತ್ತು ಮುನ್ನರಿವಿನೊಂದಿಗೆ ನೇರವಾಗಿ ಮತ್ತು ಸ್ವತಂತ್ರವಾಗಿ ಸಂಬಂಧಿಸಿರುವ ಅಡ್ಡ-ವಿಭಾಗದ ಬಯೋಮಾರ್ಕರ್‌ಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ.5,6
ಮೇಲೆ ತಿಳಿಸಲಾದ ಜೈವಿಕ ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳ ಜೊತೆಗೆ, BC ಯ ಬೆಳವಣಿಗೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುವ ಆನುವಂಶಿಕ ಆನುವಂಶಿಕ ಬದಲಾವಣೆಗಳ ಪಾತ್ರವು ಕಳೆದ ಕೆಲವು ವರ್ಷಗಳಿಂದ ಹೆಚ್ಚು ಮಹತ್ವದ್ದಾಗಿದೆ.7 10 ರಲ್ಲಿ 1 ಸ್ತನ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಜೀನ್‌ಗಳಲ್ಲಿನ ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ ಬದಲಾವಣೆಗಳಿಂದಾಗಿ ಆನುವಂಶಿಕವಾಗಿರುತ್ತವೆ.8 180,000 ಕ್ಕೂ ಹೆಚ್ಚು ಮಹಿಳೆಯರನ್ನು ಒಳಗೊಂಡ ಎರಡು ದೊಡ್ಡ ಸಾಂಕ್ರಾಮಿಕ ರೋಗಶಾಸ್ತ್ರೀಯ ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಇತ್ತೀಚೆಗೆ ಎಂಟು ಜೀನ್‌ಗಳ ಗುಂಪನ್ನು (ಅಂದರೆ, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, ಮತ್ತು RAD51D) ಪ್ರಾಥಮಿಕವಾಗಿ ಆನುವಂಶಿಕ BC ಗೆ ಕಾರಣವೆಂದು ಗುರುತಿಸಿವೆ. ಈ ಜೀನ್‌ಗಳಲ್ಲಿ, BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 (ಇನ್ನು ಮುಂದೆ BRCA1/2 ಎಂದು ಉಲ್ಲೇಖಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ) ಸ್ತನ ಗೆಡ್ಡೆಗಳ ಬೆಳವಣಿಗೆಯೊಂದಿಗೆ ಬಲವಾದ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ತೋರಿಸಿವೆ.9-12 ವಾಸ್ತವವಾಗಿ, ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರಗಳು BC ಯ ಜೀವಿತಾವಧಿಯ ಅಪಾಯವನ್ನು ಹಾಗೂ ಅಂಡಾಶಯ, ಪ್ರಾಸ್ಟೇಟ್, ಪ್ಯಾಂಕ್ರಿಯಾಟಿಕ್, ಕೊಲೊರೆಕ್ಟಲ್ ಮತ್ತು ಮೆಲನೋಮ ಸೇರಿದಂತೆ ಇತರ ಮಾರಕ ಕಾಯಿಲೆಗಳನ್ನು ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತವೆ. 13 ರಿಂದ 80 ವರ್ಷ ವಯಸ್ಸಿನವರೆಗೆ, BRCA1 ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರ (PV) ಹೊಂದಿರುವ ಮಹಿಳೆಯರಲ್ಲಿ BC ಯ ಸಂಚಿತ ಸಂಭವವು 72% ಮತ್ತು 69% BRCA2 PV.14 ಹೊಂದಿರುವ ಮಹಿಳೆಯರು
ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, ಇತ್ತೀಚಿನ ಪ್ರಕಟಣೆಯು BC ಅಪಾಯವು PV ಪ್ರಕಾರವನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿರುತ್ತದೆ ಎಂದು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ. ವಾಸ್ತವವಾಗಿ, ರೋಗಕಾರಕ ಮೊಟಕುಗೊಳಿಸುವ ರೂಪಾಂತರಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ, ವಿಶೇಷವಾಗಿ BRCA1 ಜೀನ್‌ನಲ್ಲಿರುವ ಹೊಳೆಯುವ ಮಿಸ್ಸೆನ್ಸ್ ರೂಪಾಂತರಗಳು, ವಿಶೇಷವಾಗಿ ವಯಸ್ಸಾದ ಮಹಿಳೆಯರಲ್ಲಿ BC ಯ ಕಡಿಮೆ ಅಪಾಯದೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿವೆ.15
BRCA1 ಅಥವಾ BRCA2 PV ಯ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯು ವಿಭಿನ್ನ ಜೈವಿಕ ಮತ್ತು ಕ್ಲಿನಿಕೊಪಾಥೋಲಾಜಿಕಲ್ ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದೆ.16,17 BRCA1-ಸಂಬಂಧಿತ BC ಗಳು ಪ್ರಾಯೋಗಿಕವಾಗಿ ಆಕ್ರಮಣಕಾರಿ, ಕಳಪೆಯಾಗಿ ವಿಭಿನ್ನ ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚು ಪ್ರಸರಣಕಾರಿಯಾಗಿರುತ್ತವೆ. ಈ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಟ್ರಿಪಲ್ ನೆಗೆಟಿವ್ ಆಗಿರುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಆರಂಭಿಕ ವಯಸ್ಸಿನಲ್ಲಿ ಪ್ರಾರಂಭವಾಗುತ್ತವೆ. BRCA2-ಪರಿವರ್ತಿತ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಸಂಭವಿಸುವ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಮಧ್ಯಮದಿಂದ ಚೆನ್ನಾಗಿ-ವಿಭಿನ್ನ ಶ್ರೇಣಿಗಳನ್ನು ಮತ್ತು ವೇರಿಯಬಲ್ ಪ್ರಸರಣ ಸೂಚ್ಯಂಕಗಳನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸುತ್ತವೆ.ಈ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಲುಮೆನ್ B ಯಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ವಯಸ್ಸಾದ ವಯಸ್ಕರಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬರುತ್ತವೆ.16-18 ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ನಲ್ಲಿನ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಪ್ಲಾಟಿನಂ ಲವಣಗಳು ಮತ್ತು ಪಾಲಿ (ADP-ರೈಬೋಸ್) ಪಾಲಿಮರೇಸ್ ಇನ್ಹಿಬಿಟರ್‌ಗಳು (PARPi) ನಂತಹ ಉದ್ದೇಶಿತ ಔಷಧಿಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಂತೆ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಚಿಕಿತ್ಸೆಗಳಿಗೆ ಸೂಕ್ಷ್ಮತೆಯನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತವೆ.19,20
ಕಳೆದ ಕೆಲವು ವರ್ಷಗಳಿಂದ, ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಅಭ್ಯಾಸದಲ್ಲಿ ಮುಂದಿನ ಪೀಳಿಗೆಯ ಅನುಕ್ರಮ (NGS) ಅನುಷ್ಠಾನವು BRCA1/2.21 ಸೇರಿದಂತೆ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಸಂವೇದನಾಶೀಲತೆ ಸಿಂಡ್ರೋಮ್‌ಗಳಿಗೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಖ್ಯೆಯ BC ರೋಗಿಗಳಿಗೆ ಆಣ್ವಿಕ ಪರೀಕ್ಷೆಗೆ ಒಳಗಾಗಲು ಅನುವು ಮಾಡಿಕೊಟ್ಟಿದೆ. ಅದೇ ಸಮಯದಲ್ಲಿ, ಕುಟುಂಬದ ಇತಿಹಾಸ, ಜನಸಂಖ್ಯಾಶಾಸ್ತ್ರ ಮತ್ತು ಕ್ಲಿನಿಕೊಪಾಥೋಲಾಜಿಕಲ್ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ನಿಖರವಾದ ಮಾನದಂಡಗಳನ್ನು ಆಧರಿಸಿದ ವ್ಯಾಖ್ಯಾನಗಳು BRCA1/2 ಪರೀಕ್ಷೆಗೆ ಅರ್ಹ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು ಉತ್ತಮವಾಗಿ ಗುರುತಿಸಲು ಸಹಾಯ ಮಾಡುತ್ತದೆ.22,23 ಈ ಸಂದರ್ಭದಲ್ಲಿ, ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ BRCA1/2 ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್‌ನಲ್ಲಿ ಪುರಾವೆಗಳು ಸಂಗ್ರಹವಾಗುತ್ತಿವೆ, ಇದು ಭೌಗೋಳಿಕ ಪ್ರದೇಶಗಳಲ್ಲಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳನ್ನು ಎತ್ತಿ ತೋರಿಸುತ್ತದೆ.24–27 ಪಶ್ಚಿಮ ಸಿಸಿಲಿಯಲ್ಲಿ BC ಸಮೂಹದ ಕುರಿತು ವರದಿಗಳಿದ್ದರೂ, ಪೂರ್ವ ಸಿಸಿಲಿ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ BRCA1/2 ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್‌ನಲ್ಲಿ ಕಡಿಮೆ ಡೇಟಾ ಲಭ್ಯವಿದೆ.28,29
ಪೂರ್ವ ಸಿಸಿಲಿಯ BC ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ BRCA1/2 ಸ್ಕ್ರೀನಿಂಗ್‌ನ ಫಲಿತಾಂಶಗಳನ್ನು ನಾವು ಇಲ್ಲಿ ವಿವರಿಸುತ್ತೇವೆ, BRCA1 ಅಥವಾ BRCA2 ರೂಪಾಂತರಗಳ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ಈ ಗೆಡ್ಡೆಗಳ ಮುಖ್ಯ ಕ್ಲಿನಿಕೋಪಾಥೋಲಾಜಿಕಲ್ ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳೊಂದಿಗೆ ಮತ್ತಷ್ಟು ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧಿಸುತ್ತೇವೆ.
ಪೋಲಿಕ್ಲಿನಿಕೊ ಆಸ್ಪತ್ರೆಯಲ್ಲಿರುವ "ಸೆಂಟರ್ ಫಾರ್ ಎಕ್ಸ್‌ಪರಿಮೆಂಟಲ್ ಆಂಕೊಲಾಜಿ ಅಂಡ್ ಹೆಮಟಾಲಜಿ"ಯಲ್ಲಿ ಹಿಂದಿನ ಹಂತದ ಅಧ್ಯಯನವನ್ನು ನಡೆಸಲಾಯಿತು. ಕ್ಯಾಟಾನಿಯಾದ ರೊಡೊಲಿಕೊ - ಸ್ಯಾನ್ ಮಾರ್ಕೊ. ಜನವರಿ 2017 ರಿಂದ ಮಾರ್ಚ್ 2021 ರವರೆಗೆ, ಸ್ತನ ಮತ್ತು ಅಂಡಾಶಯ, ಮೆಲನೋಮ, ಮೇದೋಜ್ಜೀರಕ ಗ್ರಂಥಿ ಅಥವಾ ಪ್ರಾಸ್ಟೇಟ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಹೊಂದಿರುವ ಒಟ್ಟು 455 ರೋಗಿಗಳನ್ನು BRCA/2 ಜೆನೆಟಿಕ್ ಪರೀಕ್ಷೆಗಾಗಿ ನಮ್ಮ ಆಣ್ವಿಕ ರೋಗನಿರ್ಣಯ ಪ್ರಯೋಗಾಲಯಕ್ಕೆ ಉಲ್ಲೇಖಿಸಲಾಗಿದೆ. ಈ ಅಧ್ಯಯನವನ್ನು ಹೆಲ್ಸಿಂಕಿಯ ಘೋಷಣೆಗೆ ಅನುಗುಣವಾಗಿ ನಡೆಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಎಲ್ಲಾ ಭಾಗವಹಿಸುವವರು ಆಣ್ವಿಕ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಗೆ ಮೊದಲು ಲಿಖಿತ ಮಾಹಿತಿಯುಕ್ತ ಒಪ್ಪಿಗೆಯನ್ನು ನೀಡಿದರು.
BC ಯ ಹಿಸ್ಟೋಲಾಜಿಕಲ್ ಮತ್ತು ಜೈವಿಕ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು (ER, PgR, HER2 ಸ್ಥಿತಿ, Ki-67, ಮತ್ತು ಗ್ರೇಡ್) ಕೋರ್ ಬಯಾಪ್ಸಿ ಅಥವಾ ಶಸ್ತ್ರಚಿಕಿತ್ಸಾ ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ ನಿರ್ಣಯಿಸಲಾಯಿತು, ಆಕ್ರಮಣಕಾರಿ ಗೆಡ್ಡೆಯ ಘಟಕಗಳನ್ನು ಮಾತ್ರ ಪರಿಗಣಿಸಿ. ಈ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ, BC ಗಳನ್ನು ಈ ಕೆಳಗಿನಂತೆ ವರ್ಗೀಕರಿಸಲಾಗಿದೆ: ಲುಮಿನಲ್ A (ER+ ಮತ್ತು/ಅಥವಾ PgR+, HER2-, Ki-67<20%), ಲುಮಿನಲ್ B (ER+ ಮತ್ತು/ಅಥವಾ PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), ಲುಮಿನಲ್ B-HER2+ (ER ಮತ್ತು/ಅಥವಾ PgR+, HER2+), HER2+ (ER ಮತ್ತು PgR-, HER2+) ಅಥವಾ ಟ್ರಿಪಲ್ ನೆಗೆಟಿವ್ (ER ಮತ್ತು PgR-, HER2-).
BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ರೂಪಾಂತರ ಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸುವ ಮೊದಲು, ಆಂಕೊಲಾಜಿಸ್ಟ್, ತಳಿಶಾಸ್ತ್ರಜ್ಞ ಮತ್ತು ಮನಶ್ಶಾಸ್ತ್ರಜ್ಞರನ್ನು ಒಳಗೊಂಡ ಬಹುಶಿಸ್ತೀಯ ತಂಡವು ಪ್ರತಿ ರೋಗಿಗೆ BRCA1 ಮತ್ತು/ಅಥವಾ BRCA1 ಅಥವಾ BRCA2 ಜೀನ್‌ನಲ್ಲಿ PV ಯ ಹೆಚ್ಚಿನ ಅಪಾಯವಿರುವ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸಲು ಗೆಡ್ಡೆಯ ತಳಿಶಾಸ್ತ್ರ ಸಮಾಲೋಚನೆಯನ್ನು ನಡೆಸಿತು. ಇಟಾಲಿಯನ್ ಸೊಸೈಟಿ ಆಫ್ ಮೆಡಿಕಲ್ ಆಂಕೊಲಾಜಿ (AIOM) ಮಾರ್ಗಸೂಚಿಗಳು ಮತ್ತು ಸ್ಥಳೀಯ ಸಿಸಿಲಿಯನ್ ಶಿಫಾರಸುಗಳ ಪ್ರಕಾರ ರೋಗಿಯ ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ನಡೆಸಲಾಯಿತು.30,31 ಈ ಮಾನದಂಡಗಳು ಸೇರಿವೆ: (i) ಸೂಕ್ಷ್ಮತೆಯ ಜೀನ್‌ಗಳಲ್ಲಿ ತಿಳಿದಿರುವ ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಕುಟುಂಬದ ಇತಿಹಾಸ (ಉದಾ, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) BC ಹೊಂದಿರುವ ಪುರುಷರು; (iii) BC ಮತ್ತು OC ಹೊಂದಿರುವವರು; (iv) BC <36 ವರ್ಷಗಳು, TNBC <60 ವರ್ಷಗಳು ಅಥವಾ ದ್ವಿಪಕ್ಷೀಯ BC <50 ವರ್ಷಗಳು; (v) BC <50 ವರ್ಷಗಳ ವೈಯಕ್ತಿಕ ವೈದ್ಯಕೀಯ ಇತಿಹಾಸ ಮತ್ತು ಕನಿಷ್ಠ ಒಂದು ಮೊದಲ-ಪದವಿ ಸಂಬಂಧಿ: (a) BC < 50 ವರ್ಷಗಳು; (b) ಯಾವುದೇ ವಯಸ್ಸಿನ ಲೋಳೆಯಲ್ಲದ ಮತ್ತು ಗಡಿರೇಖೆಯಿಲ್ಲದ OC; (c) ದ್ವಿಪಕ್ಷೀಯ BC; (ಡಿ) ಪುರುಷ BC; (ಇ) ಮೇದೋಜ್ಜೀರಕ ಗ್ರಂಥಿಯ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್; (ಎಫ್) ಪ್ರಾಸ್ಟೇಟ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್; (vi) ಎರಡು ಅಥವಾ ಹೆಚ್ಚಿನ ವೈಯಕ್ತಿಕ ಇತಿಹಾಸ BC > 50 ವರ್ಷಗಳು ಮತ್ತು ಪರಸ್ಪರ ಪ್ರಥಮ ದರ್ಜೆಯ ಸಂಬಂಧಿಕರಾಗಿರುವ ಸಂಬಂಧಿಕರಿಗೆ BC, OC, ಅಥವಾ ಮೇದೋಜ್ಜೀರಕ ಗ್ರಂಥಿಯ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ನ ಕುಟುಂಬದ ಇತಿಹಾಸ (ಅವಳು ಪ್ರಥಮ ದರ್ಜೆಯ ಸಂಬಂಧಿಕರಾಗಿರುವ ಸಂಬಂಧಿಕರನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಂತೆ); (vii) OC ಯ ವೈಯಕ್ತಿಕ ಇತಿಹಾಸ ಮತ್ತು ಕನಿಷ್ಠ ಒಬ್ಬ ಪ್ರಥಮ ದರ್ಜೆಯ ಸಂಬಂಧಿ: (ಎ) BC <50 ವರ್ಷಗಳು; (ಬಿ) NOC; (ಸಿ) ದ್ವಿಪಕ್ಷೀಯ BC; (ಡಿ) ಪುರುಷ BC; (vii) ಉನ್ನತ ದರ್ಜೆಯ ಸೀರಸ್ OC ಹೊಂದಿರುವ ಮಹಿಳೆ.
ಪ್ರತಿ ರೋಗಿಯಿಂದ 20 ಮಿಲಿ ಬಾಹ್ಯ ರಕ್ತದ ಮಾದರಿಯನ್ನು ಪಡೆಯಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಅದನ್ನು EDTA ಟ್ಯೂಬ್‌ಗಳಲ್ಲಿ (BD ಬಯೋಸೈನ್ಸಸ್) ಸಂಗ್ರಹಿಸಲಾಯಿತು. ತಯಾರಕರ ಸೂಚನೆಗಳ ಪ್ರಕಾರ QIA ಸಿಂಫನಿ DSP DNA ಮಿಡಿ ಕಿಟ್ ಐಸೊಲೇಷನ್ ಕಿಟ್ (QIAGEN, ಹಿಲ್ಡೆನ್, ಇಟಲಿ) ಬಳಸಿ 0.7 ಮಿಲಿ ಸಂಪೂರ್ಣ ರಕ್ತದ ಮಾದರಿಗಳಿಂದ ಜೀನೋಮಿಕ್ DNA ಅನ್ನು ಪ್ರತ್ಯೇಕಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು Qubit® 3.0 ಫ್ಲೋರೋಮೀಟರ್ (ಥರ್ಮೋ ಫಿಶರ್ ಸೈಂಟಿಫಿಕ್, ವಾಲ್ಥಮ್, MA, USA) ಮೂಲಕ ರವಾನಿಸಲಾಯಿತು. ಪ್ರಮಾಣೀಕರಣವನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸಿ. ಗುರಿ ಪುಷ್ಟೀಕರಣ ಮತ್ತು ಗ್ರಂಥಾಲಯ ಸಿದ್ಧತೆಯನ್ನು ಆನ್‌ಕೊಮೈನ್™ BRCA ಸಂಶೋಧನಾ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ ಚೆಫ್ ನಿರ್ವಹಿಸುತ್ತಾರೆ, ತಯಾರಕರ ಸೂಚನೆಗಳ ಪ್ರಕಾರ ಸ್ವಯಂಚಾಲಿತ ಗ್ರಂಥಾಲಯ ತಯಾರಿಗಾಗಿ ಅಯಾನ್ ಆಂಪ್ಲಿಸೆಕ್™ ಚೆಫ್ ರಿಯಾಜೆಂಟ್ಸ್ DL8 ಕಿಟ್‌ಗೆ ಲೋಡ್ ಮಾಡಲು ಸಿದ್ಧವಾಗಿದೆ. ಕಿಟ್ ಎರಡು ಮಲ್ಟಿಪ್ಲೆಕ್ಸ್ PCR ಪ್ರೈಮರ್ ಪೂಲ್‌ಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ, ಇದನ್ನು ಎಲ್ಲಾ BRCA1 (NM_007300.3) ಮತ್ತು BRCA2 (NM_000059.3) ಜೀನ್‌ಗಳನ್ನು ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಲು ಬಳಸಬಹುದು. ಸಂಕ್ಷಿಪ್ತವಾಗಿ, ಪ್ರತಿ ದುರ್ಬಲಗೊಳಿಸಿದ ಮಾದರಿ DNA (10 ng) ನ 15 µL ಅನ್ನು ಗ್ರಂಥಾಲಯ ತಯಾರಿಗಾಗಿ ಬಾರ್‌ಕೋಡೆಡ್ ಪ್ಲೇಟ್‌ಗಳಿಗೆ ಸೇರಿಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಎಲ್ಲಾ ಕಾರಕಗಳು ಮತ್ತು ಉಪಭೋಗ್ಯ ವಸ್ತುಗಳನ್ನು ಅಯಾನ್ ಚೆಫ್™ ಉಪಕರಣದಲ್ಲಿ ಲೋಡ್ ಮಾಡಲಾಯಿತು. ನಂತರ ಅಯಾನ್ ಚೆಫ್™ ಉಪಕರಣದಲ್ಲಿ ಸ್ವಯಂಚಾಲಿತ ಗ್ರಂಥಾಲಯ ತಯಾರಿಕೆ ಮತ್ತು ಬಾರ್‌ಕೋಡೆಡ್ ಮಾದರಿ ಗ್ರಂಥಾಲಯ ಪೂಲಿಂಗ್ ಅನ್ನು ನಡೆಸಲಾಯಿತು. ನಂತರ ಸಿದ್ಧಪಡಿಸಿದ ಗ್ರಂಥಾಲಯಗಳ ಸಂಖ್ಯೆಯನ್ನು ತಯಾರಕರ ಸೂಚನೆಗಳ ಪ್ರಕಾರ ಕ್ಯುಬಿಟ್® 3.0 ಫ್ಲೋರೋಮೀಟರ್ (ಥರ್ಮೋ ಫಿಶರ್ ಸೈಂಟಿಫಿಕ್, ವಾಲ್ಥಮ್, MA, USA) ಮೂಲಕ ನಿರ್ಣಯಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಅಂತಿಮವಾಗಿ, ಗ್ರಂಥಾಲಯಗಳನ್ನು ಅಯಾನ್ ಚೆಫ್™ ಗ್ರಂಥಾಲಯ ಮಾದರಿಯಲ್ಲಿ ಸಮಾನ ಅನುಪಾತಗಳಲ್ಲಿ ಸಂಯೋಜಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ. ಟ್ಯೂಬ್‌ಗಳನ್ನು (ಬಾರ್‌ಕೋಡೆಡ್ ಟ್ಯೂಬ್‌ಗಳು) ಮತ್ತು ಅಯಾನ್ ಚೆಫ್™ ಉಪಕರಣಕ್ಕೆ ಲೋಡ್ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ. ಅಯಾನ್ ಟೊರೆಂಟ್ S5 (ಥರ್ಮೋ ಫಿಶರ್ ಸೈಂಟಿಫಿಕ್) ಉಪಕರಣವನ್ನು (ಥರ್ಮೋ ಫಿಶರ್ ಸೈಂಟಿಫಿಕ್) ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಅಯಾನ್ 510 ಚಿಪ್ (ಥರ್ಮೋ ಫಿಶರ್ ಸೈಂಟಿಫಿಕ್) ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಅನುಕ್ರಮವನ್ನು ನಿರ್ವಹಿಸಲಾಯಿತು. ಆಂಪ್ಲಿಕಾನ್ ಸೂಟ್ (ಸ್ಮಾರ್ಟ್‌ಸೆಕ್ ಎಸ್‌ಆರ್‌ಎಲ್) ಮತ್ತು ಅಯಾನ್ ರಿಪೋರ್ಟರ್ ಸಾಫ್ಟ್‌ವೇರ್‌ನಿಂದ ಡೇಟಾ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯನ್ನು ನಡೆಸಲಾಯಿತು.
ಎಲ್ಲಾ ರೂಪಾಂತರ ನಾಮಕರಣವು ಆನ್‌ಲೈನ್‌ನಲ್ಲಿ ಲಭ್ಯವಿರುವ (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) ಹ್ಯೂಮನ್ ಜೀನೋಮ್ ವೇರಿಯೇಷನ್ ​​ಕನ್ಸೋರ್ಟಿಯಂನ ಪ್ರಸ್ತುತ ಮಾರ್ಗಸೂಚಿಗಳನ್ನು ಅನುಸರಿಸಿದೆ. BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರಗಳ ವೈದ್ಯಕೀಯ ಮಹತ್ವವನ್ನು ಅಂತರರಾಷ್ಟ್ರೀಯ ಕನ್ಸೋರ್ಟಿಯಂ ENIGMA (ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ ಮ್ಯುಟೆಂಟ್ ಆಲೀಲ್‌ಗಳನ್ನು ಅರ್ಥೈಸಲು ಪುರಾವೆ-ಆಧಾರಿತ ನೆಟ್‌ವರ್ಕ್, https://enigmaconsortium.org/) ವರ್ಗೀಕರಣವನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಮತ್ತು ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, ಮತ್ತು UMD ನಂತಹ ವಿಭಿನ್ನ ಡೇಟಾಬೇಸ್‌ಗಳನ್ನು ಸಂಪರ್ಕಿಸಿ ವ್ಯಾಖ್ಯಾನಿಸಲಾಗಿದೆ. ವರ್ಗೀಕರಣವು ಐದು ವಿಭಿನ್ನ ಅಪಾಯ ವರ್ಗಗಳನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ: ಹಾನಿಕರವಲ್ಲದ (ವರ್ಗ I), ಸಂಭಾವ್ಯ ಹಾನಿಕರವಲ್ಲದ (ವರ್ಗ II), ಅನಿಶ್ಚಿತ ಮಹತ್ವದ ರೂಪಾಂತರ (VUS, ವರ್ಗ III), ಸಂಭವನೀಯ ರೋಗಕಾರಕ (ವರ್ಗ IV), ಮತ್ತು ರೋಗಕಾರಕ (ವರ್ಗ V). VarSome ಪ್ರೋಟೀನ್ ರಚನೆ ಮತ್ತು ಕಾರ್ಯದ ಮೇಲೆ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ವಿಶ್ಲೇಷಿಸಿದೆ, ಇದು 30 ಡೇಟಾಬೇಸ್‌ಗಳಿಗೆ ಪ್ರವೇಶವನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಮಾಹಿತಿಯುಕ್ತ ಸಾಧನವಾಗಿದೆ.32
ಪ್ರತಿಯೊಂದು VUS ಗೆ ಸಂಭಾವ್ಯ ವೈದ್ಯಕೀಯ ಮಹತ್ವವನ್ನು ನಿಯೋಜಿಸಲು, ಈ ಕೆಳಗಿನ ಕಂಪ್ಯೂಟೇಶನಲ್ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಪ್ರಿಡಿಕ್ಷನ್ ಅಲ್ಗಾರಿದಮ್‌ಗಳನ್ನು ಬಳಸಲಾಗಿದೆ: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ಮತ್ತು Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). ವರ್ಗ 1 ಮತ್ತು 2 ಎಂದು ವರ್ಗೀಕರಿಸಲಾದ ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ವೈಲ್ಡ್ ಪ್ರಕಾರವೆಂದು ಪರಿಗಣಿಸಲಾಗಿದೆ.
ಸ್ಯಾಂಗರ್ ಅನುಕ್ರಮವು ಪ್ರತಿಯೊಂದು ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರದ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ದೃಢಪಡಿಸಿತು. ಸಂಕ್ಷಿಪ್ತವಾಗಿ, BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ಜೀನ್ ಉಲ್ಲೇಖ ಅನುಕ್ರಮಗಳನ್ನು (ಕ್ರಮವಾಗಿ NG_005905.2, NM_007294.3 ಮತ್ತು NG_012772.3, NM_000059.3) ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಪತ್ತೆಯಾದ ಪ್ರತಿಯೊಂದು ರೂಪಾಂತರಕ್ಕೂ ಒಂದು ಜೋಡಿ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರೈಮರ್‌ಗಳನ್ನು ವಿನ್ಯಾಸಗೊಳಿಸಲಾಗಿದೆ. ಆದ್ದರಿಂದ, ಸ್ಯಾಂಗರ್ ಅನುಕ್ರಮವನ್ನು ಅನುಸರಿಸಿ ಗುರಿಪಡಿಸಿದ PCR ಅನ್ನು ನಡೆಸಲಾಯಿತು.
BRCA1/2 ಜೀನ್‌ಗೆ ನಕಾರಾತ್ಮಕತೆಯನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸಿದ ರೋಗಿಗಳನ್ನು ದೊಡ್ಡ ಜೀನೋಮಿಕ್ ಮರುಜೋಡಣೆಗಳ (LGR) ಉಪಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಲು ತಯಾರಕರ ಸೂಚನೆಗಳ ಪ್ರಕಾರ ಮಲ್ಟಿಪ್ಲೆಕ್ಸ್ ಲಿಗೇಶನ್-ಅವಲಂಬಿತ ಪ್ರೋಬ್ ಆಂಪ್ಲಿಫಿಕೇಶನ್ (MLPA) ಮೂಲಕ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾಯಿತು. ಸಂಕ್ಷಿಪ್ತವಾಗಿ, DNA ಮಾದರಿಗಳನ್ನು ಡಿನೇಚರ್ ಮಾಡಲಾಗುತ್ತದೆ ಮತ್ತು 60 BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ಜೀನ್-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಪ್ರೋಬ್‌ಗಳನ್ನು ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ, ಪ್ರತಿಯೊಂದೂ ಸುಮಾರು 60 ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್‌ಗಳ ಉದ್ದದ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ DNA ಅನುಕ್ರಮವನ್ನು ಪತ್ತೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ. PCR ಆಂಪ್ಲಿಕಾನ್‌ಗಳ ವಿಶಿಷ್ಟ ಗುಂಪನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿರುವ ಪ್ರೋಬ್ ಆಂಪ್ಲಿಫಿಕೇಶನ್ ಉತ್ಪನ್ನಗಳನ್ನು ನಂತರ ಕ್ಯಾಪಿಲ್ಲರಿ ಎಲೆಕ್ಟ್ರೋಫೋರೆಸಿಸ್ ಮತ್ತು ಕೋಫಾಲಿಸರ್.ನೆಟ್ ಸಾಫ್ಟ್‌ವೇರ್ ಮೂಲಕ ಸೂಕ್ತವಾದ ಬ್ಯಾಚ್-ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಕೋಫಾಲಿಸರ್ ಕೋಷ್ಟಕಗಳೊಂದಿಗೆ (www.mrcholland.com) ವಿಶ್ಲೇಷಿಸಲಾಯಿತು.
ಆಯ್ದ ಕ್ಲಿನಿಕೊಪಾಥೋಲಾಜಿಕಲ್ ಅಸ್ಥಿರಗಳು (ಹಿಸ್ಟೋಲಾಜಿಕಲ್ ಗ್ರೇಡ್ ಮತ್ತು Ki-67% ಪ್ರಸರಣ ಸೂಚ್ಯಂಕ) BRCA1/2 PV ಯ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿವೆ, ಇದನ್ನು ಪ್ರಿಸ್ಮ್ ಸಾಫ್ಟ್‌ವೇರ್ v. 8.4 ಬಳಸಿ ಫಿಶರ್‌ನ ನಿಖರವಾದ ಪರೀಕ್ಷೆಯನ್ನು ಬಳಸಿಕೊಂಡು ಲೆಕ್ಕಹಾಕಲಾಗಿದೆ, p-ಮೌಲ್ಯ <0.05 ಮಹತ್ವದ್ದಾಗಿದೆ ಎಂದು ಊಹಿಸಲಾಗಿದೆ.
ಜನವರಿ 2017 ಮತ್ತು ಮಾರ್ಚ್ 2021 ರ ನಡುವೆ, 455 ರೋಗಿಗಳನ್ನು ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರಗಳಿಗಾಗಿ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾಯಿತು. ಪೋಲಿಕ್ಲಿನಿಕೊ ಆಸ್ಪತ್ರೆಯ ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಆಂಕೊಲಾಜಿ ಮತ್ತು ಹೆಮಟಾಲಜಿ ಕೇಂದ್ರದಲ್ಲಿ ರೂಪಾಂತರ ಪರೀಕ್ಷೆಯನ್ನು ನಡೆಸಲಾಯಿತು. ಸಿಸಿಲಿಯನ್ ಮಾರ್ಗಸೂಚಿಯ ಪ್ರಕಾರ (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), ಕ್ಯಾಟಾನಿಯಾದ ರೊಡೊಲಿಕೊ - ಸ್ಯಾನ್ ಮಾರ್ಕೊ" ಒಟ್ಟಾರೆಯಾಗಿ, 389 ರೋಗಿಗಳು ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್, 37 ಅಂಡಾಶಯದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್, 16 ಪ್ಯಾಂಕ್ರಿಯಾಟಿಕ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್, 8 ಪ್ರಾಸ್ಟೇಟ್ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಮತ್ತು 5 ಮೆಲನೋಮವನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದರು. ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಪ್ರಕಾರ ಮತ್ತು ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯ ಫಲಿತಾಂಶಗಳ ಪ್ರಕಾರ ರೋಗಿಗಳ ವಿತರಣೆಯನ್ನು ಚಿತ್ರ 1 ರಲ್ಲಿ ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ.
ಚಿತ್ರ 1 ಅಧ್ಯಯನದ ಅವಲೋಕನವನ್ನು ತೋರಿಸುವ ಫ್ಲೋ ಚಾರ್ಟ್ ಅನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ. ಸ್ತನ, ಮೆಲನೋಮ, ಮೇದೋಜ್ಜೀರಕ ಗ್ರಂಥಿ, ಪ್ರಾಸ್ಟೇಟ್ ಅಥವಾ ಅಂಡಾಶಯದ ಗೆಡ್ಡೆಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಗಳನ್ನು BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ಜೀನ್‌ಗಳಲ್ಲಿನ ರೂಪಾಂತರಗಳಿಗಾಗಿ ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾಯಿತು.
ಸಂಕ್ಷೇಪಣಗಳು: PV ಗಳು, ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರ; VUS, ಅನಿಶ್ಚಿತ ಮಹತ್ವದ ರೂಪಾಂತರ; WT, ವೈಲ್ಡ್-ಟೈಪ್ BRCA1/2 ಅನುಕ್ರಮ.
ನಾವು ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಸಮೂಹಗಳ ಮೇಲೆ ನಮ್ಮ ಅಧ್ಯಯನಗಳನ್ನು ಆಯ್ದವಾಗಿ ಕೇಂದ್ರೀಕರಿಸಿದ್ದೇವೆ. ರೋಗಿಗಳು 49 ವರ್ಷ ವಯಸ್ಸಿನವರಾಗಿದ್ದರು (ಶ್ರೇಣಿ 23-89) ಮತ್ತು ಪ್ರಧಾನವಾಗಿ ಮಹಿಳೆಯರು (n=376, ಅಥವಾ 97%).
ಈ ವಿಷಯಗಳಲ್ಲಿ, 64 (17%) BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದವು ಮತ್ತು ಎಲ್ಲರೂ ಮಹಿಳೆಯರಾಗಿದ್ದರು. ಮೂವತ್ತೈದು (9%) PV ಮತ್ತು 29 (7.5%) VUS ಹೊಂದಿದ್ದವು. 35 ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳಲ್ಲಿ ಹದಿನೇಳು (48.6%) BRCA1 ನಲ್ಲಿ ಮತ್ತು 18 (51.4%) BRCA2 ನಲ್ಲಿ ಸಂಭವಿಸಿದವು, ಆದರೆ 5 VUS BRCA1 ನಲ್ಲಿ (17.2%) ಮತ್ತು 24 (82.8%) BRCA2 ನಲ್ಲಿ ಸಂಭವಿಸಿದವು (ಚಿತ್ರಗಳು 1 ಮತ್ತು 2). MLPA ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯಲ್ಲಿ LGR ಇರಲಿಲ್ಲ.
ಚಿತ್ರ 2. 389 ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ರೂಪಾಂತರಗಳ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆ.(A) 389 ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳ (PV) (ಕೆಂಪು), ಅನಿಶ್ಚಿತ ಮಹತ್ವದ ರೂಪಾಂತರಗಳು (VUS) (ಕಿತ್ತಳೆ), ಮತ್ತು WT (ನೀಲಿ) ವಿತರಣೆ; (B) 389 ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳು ಮೂವತ್ತೈದು (9%) ಜನರು BRCA1/2 ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು (PV ಗಳು) ಹೊಂದಿದ್ದರು. ಅವುಗಳಲ್ಲಿ, 17 (48.6%) BRCA1 PV ವಾಹಕಗಳು (ಗಾಢ ಕೆಂಪು) ಮತ್ತು 18 (51.4%) BRCA2 ವಾಹಕಗಳು (ತಿಳಿ ಕೆಂಪು); (C) 389 ವಿಷಯಗಳಲ್ಲಿ 29 (7.5%) VUS ಅನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದವು, 5 (17.2%) BRCA1 ಜೀನ್‌ಗಳು (ಗಾಢ ಕಿತ್ತಳೆ) ಮತ್ತು 24 (82.8%) BRCA2 ಜೀನ್‌ಗಳು (ತಿಳಿ ಕಿತ್ತಳೆ).
ಸಂಕ್ಷೇಪಣಗಳು: PV ಗಳು, ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರ; VUS, ಅನಿಶ್ಚಿತ ಮಹತ್ವದ ರೂಪಾಂತರ; WT, ವೈಲ್ಡ್-ಟೈಪ್ BRCA1/2 ಅನುಕ್ರಮ.
ಮುಂದೆ ನಾವು BRCA1/2 PV ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ BC ಆಣ್ವಿಕ ಉಪವಿಭಾಗಗಳ ಹರಡುವಿಕೆಯನ್ನು ಪರಿಶೀಲಿಸಿದ್ದೇವೆ. ವಿತರಣೆಯಲ್ಲಿ 2 (5.7%) ಲುಮಿನಲ್ A, 15 (42.9%) ಲುಮಿನಲ್ B, 3 (8.6%) ಲುಮಿನಲ್ B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ ಮತ್ತು 13 (37.1%) TNBC ರೋಗಿಗಳು ಸೇರಿದ್ದಾರೆ. BRCA1-ಪಾಸಿಟಿವ್ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ, 5 (29.4%) ಲುಮಿನಲ್ B BC, 2 (11.8%) HER2+ ರೋಗ ಮತ್ತು 10 (58.8%) TNBC ಹೊಂದಿತ್ತು. BRCA1 ರೂಪಾಂತರಗಳಿಲ್ಲದ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಲುಮಿನಲ್ A ಅಥವಾ ಲುಮಿನಲ್ B-HER2+ ಆಗಿದ್ದವು (ಚಿತ್ರ 3). BRCA2-ಪಾಸಿಟಿವ್ ಉಪಗುಂಪಿನಲ್ಲಿ, 10 (55.6%) ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಲುಮಿನಲ್ B, 3 (16.7%) ಲುಮಿನಲ್ B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC ಮತ್ತು 2 (11.1%) ಆಗಿದ್ದವು. ಲುಮಿನಲ್ ಎ (ಚಿತ್ರ 3). ಈ ಗುಂಪಿನಲ್ಲಿ ಯಾವುದೇ HER2+ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಇರಲಿಲ್ಲ. ಹೀಗಾಗಿ, TNBC ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ BRCA1 ರೂಪಾಂತರಗಳು ಪ್ರಚಲಿತದಲ್ಲಿವೆ, ಆದರೆ ಲುಮೆನ್ ಬಿ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳಲ್ಲಿ BRCA2 ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಪ್ರಧಾನವಾಗಿರುತ್ತವೆ.
ಚಿತ್ರ 3 BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ನಲ್ಲಿ ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಉಪವಿಭಾಗಗಳ ಹರಡುವಿಕೆ. ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳ ಆಣ್ವಿಕ ಉಪವಿಭಾಗಗಳಲ್ಲಿ BRCA1- (ಗಾಢ ಕೆಂಪು) ಮತ್ತು BRCA2- (ತಿಳಿ ಕೆಂಪು) PV ಗಳ ವಿತರಣೆಯನ್ನು ತೋರಿಸುವ ಹಿಸ್ಟೋಗ್ರಾಮ್‌ಗಳು. ಪ್ರತಿ ಪೆಟ್ಟಿಗೆಯೊಳಗೆ ವರದಿ ಮಾಡಲಾದ ಸಂಖ್ಯೆಗಳು ಪ್ರತಿ ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಉಪವಿಭಾಗಕ್ಕೆ BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 PV ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಗಳ ಶೇಕಡಾವಾರು ಪ್ರಮಾಣವನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತವೆ.
ಸಂಕ್ಷೇಪಣಗಳು: PV ಗಳು, ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರ; HER2+, ಮಾನವ ಎಪಿಡರ್ಮಲ್ ಬೆಳವಣಿಗೆಯ ಅಂಶ ಗ್ರಾಹಕ 2 ಧನಾತ್ಮಕ; TNBC, ಟ್ರಿಪಲ್-ನೆಗೆಟಿವ್ ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್.
ತರುವಾಯ, ನಾವು BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 PV ಗಳ ಪ್ರಕಾರ ಮತ್ತು ಜೀನ್ ಸ್ಥಳೀಕರಣವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಿದ್ದೇವೆ. BRCA1 PV ಯಲ್ಲಿ, ನಾವು 7 ಏಕ ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್ ರೂಪಾಂತರಗಳು (SNV ಗಳು), 6 ಅಳಿಸುವಿಕೆಗಳು, 3 ನಕಲುಗಳು ಮತ್ತು 1 ಅಳವಡಿಕೆಯನ್ನು ಗಮನಿಸಿದ್ದೇವೆ. ಕೇವಲ ಒಂದು ರೂಪಾಂತರ (c.5522delG) ಹೊಸ ಆವಿಷ್ಕಾರವನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ. ಎರಡೂ ವಿಷಯಗಳಲ್ಲಿ ಪತ್ತೆಯಾದ ಅತ್ಯಂತ ಸಾಮಾನ್ಯವಾದ BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT ಆಗಿತ್ತು. ಈ ಬದಲಾವಣೆಯು BRCA1 ಎಕ್ಸಾನ್ 15 ರಲ್ಲಿ ಐದು ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್‌ಗಳ (CTAAT) ಅಳಿಸುವಿಕೆಯನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿರುತ್ತದೆ, ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ ಕೋಡಾನ್ 1679 ರಲ್ಲಿ ಟೈರೋಸಿನ್‌ನಿಂದ ಅಮೈನೋ ಆಮ್ಲ ಲ್ಯೂಸಿನ್ ಅನ್ನು ಬದಲಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಊಹಿಸಲಾದ ಪರ್ಯಾಯ ಸ್ಟಾಪ್ ಕೋಡಾನ್‌ನೊಂದಿಗೆ ಅನುವಾದ ಫ್ರೇಮ್‌ಶಿಫ್ಟ್‌ನಿಂದಾಗಿ ಅಕಾಲಿಕ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಮೊಟಕುಗೊಳಿಸುವಿಕೆಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಎಲ್ಲಾ ಇತರ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ಕೇವಲ ಒಂದು ಪ್ರಕರಣದಲ್ಲಿ ಮಾತ್ರ ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲಾಗುತ್ತದೆ. ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, ವರದಿಯಾದ PV ಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದು ಸ್ಪ್ಲೈಸ್ ಸೈಟ್ ಒಮ್ಮತದ ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿದೆ (c.4357+1G>T) (ಕೋಷ್ಟಕ 1).
BRCA2 PV ಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದಂತೆ, ನಾವು 6 ಅಳಿಸುವಿಕೆಗಳು, 6 SNV ಗಳು ಮತ್ತು 2 ನಕಲುಗಳನ್ನು ಗಮನಿಸಿದ್ದೇವೆ. ಕಂಡುಬಂದ ಯಾವುದೇ ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಹೊಸತಲ್ಲ. ನಮ್ಮ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ ಮೂರು ರೂಪಾಂತರಗಳು ಮರುಕಳಿಸಿವೆ, c.428dup ಮತ್ತು c.8487+1G>A ಅನ್ನು 3 ವಿಷಯಗಳಲ್ಲಿ ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ, ನಂತರ c.5851_5854delAGTT ಅನ್ನು ಎರಡು ಪ್ರಕರಣಗಳಲ್ಲಿ ಪಡೆಯಲಾಗಿದೆ. c.428dup ಬದಲಾವಣೆಯು BRCA2 ನ ಎಕ್ಸಾನ್ 5 ರಲ್ಲಿ C ಯ ಪುನರಾವರ್ತನೆಯನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿರುತ್ತದೆ, ಇದು ಮೊಟಕುಗೊಳಿಸಿದ, ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸದ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಎನ್ಕೋಡ್ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಎಂದು ಊಹಿಸಲಾಗಿದೆ. c.8487+1G> ರೂಪಾಂತರವು BRCA2 ಇಂಟ್ರಾನ್ 19 (± 1,2) ನ ಆಂತರಿಕ ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಒಮ್ಮತದ ಅನುಕ್ರಮದ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುತ್ತದೆ, ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ ಬದಲಾದ ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಅಸಹಜ ಅಥವಾ ಅನುಪಸ್ಥಿತಿಯ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. c.5851_5854delAGTT ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರವು ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್ ಸ್ಥಾನಗಳು 5851 ರಿಂದ 5854 ರವರೆಗಿನ 4-ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್ ಅಳಿಸುವಿಕೆಯಿಂದಾಗಿ ಉಂಟಾಗುತ್ತದೆ. BRCA2 ಜೀನ್ ಮತ್ತು ಊಹಿಸಲಾದ ಪರ್ಯಾಯ ಸ್ಟಾಪ್ ಕೋಡಾನ್ (p.S1951WfsTer) ನೊಂದಿಗೆ ಅನುವಾದ ಫ್ರೇಮ್‌ಶಿಫ್ಟ್‌ಗೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, ಹಿಂದೆ ವರದಿ ಮಾಡಿದಂತೆ, c.631G>A ಮತ್ತು c.7008-2A>T ಎರಡೂ ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಒಂದೇ ರೋಗಿಯಲ್ಲಿ ಪತ್ತೆಯಾಗಿವೆ.34 ಮೊದಲ ರೂಪಾಂತರವು BRCA2 ಎಕ್ಸಾನ್ 7 ರಲ್ಲಿ ಅಡೆನೊಸಿನ್ (A) ಅನ್ನು ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್ ಹೊಂದಿರುವ ಗ್ವಾನಿನ್ (G) ನೊಂದಿಗೆ ಬದಲಾಯಿಸುವುದನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿರುತ್ತದೆ, ಇದರ ಪರಿಣಾಮವಾಗಿ ಕೋಡಾನ್ 211 ನಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಲಿನ್ ಐಸೊಲ್ಯೂಸಿನ್‌ಗೆ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ, ಐಸೊಲ್ಯೂಸಿನ್ ಅಮೈನೊ ಆಮ್ಲವು ಹೆಚ್ಚು ಹೋಲುವ ಗುಣಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಅಮೈನೊ ಆಮ್ಲವಾಗಿದೆ. ಈ ಬದಲಾವಣೆಯು ಸಾಮಾನ್ಯ mRNA ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುತ್ತದೆ. ಎರಡನೇ ರೂಪಾಂತರವು ಆಂತರಿಕ ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿದೆ ಮತ್ತು BRCA2 ಅನ್ನು ಎನ್ಕೋಡಿಂಗ್ ಮಾಡುವ ಜೀನ್‌ನ ಎಕ್ಸಾನ್ 13 ರ ಮೊದಲು ಎರಡು A ಯಿಂದ ಥೈಮಿನ್ (T) ಪರ್ಯಾಯಕ್ಕೆ ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ. c.7008-2A>T ಬದಲಾವಣೆಯು ವಿಭಿನ್ನ ಉದ್ದಗಳ ಬಹು ಪ್ರತಿಲಿಪಿಗಳನ್ನು ಉತ್ಪಾದಿಸಬಹುದು.ಇದಲ್ಲದೆ, BRCA2 PV ಗಳ ಗುಂಪಿನಲ್ಲಿ, 18 ಬದಲಾವಣೆಗಳಲ್ಲಿ 4 (22.2%) ಆಂತರಿಕ.
ನಂತರ ನಾವು ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಡೊಮೇನ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಪ್ರೋಟೀನ್-ಬಂಧಿಸುವ ಪ್ರದೇಶಗಳಲ್ಲಿ BRCA1/2 ಹಾನಿಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಮ್ಯಾಪ್ ಮಾಡಿದ್ದೇವೆ (ಚಿತ್ರ 4). BRCA1 ಜೀನ್‌ನಲ್ಲಿ, 50% PV ಗಳು ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕ್ಲಸ್ಟರ್ ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿ (BCCR) ನೆಲೆಗೊಂಡಿವೆ, ಆದರೆ 22% ರೂಪಾಂತರಗಳು ಅಂಡಾಶಯದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕ್ಲಸ್ಟರ್ ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿ (OCCR) ನೆಲೆಗೊಂಡಿವೆ (ಚಿತ್ರ 4A). BRCA2 PV ಯಲ್ಲಿ, 35.7% ರೂಪಾಂತರಗಳು BCCR ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿ ಮತ್ತು 42.8% ರೂಪಾಂತರಗಳು OCCR ನಲ್ಲಿ ನೆಲೆಗೊಂಡಿವೆ (ಚಿತ್ರ 4B). ಮುಂದೆ, ನಾವು BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ಪ್ರೋಟೀನ್ ಡೊಮೇನ್‌ಗಳಲ್ಲಿ PV ಯ ಸ್ಥಳವನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಿದ್ದೇವೆ. BRCA1 ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಾಗಿ, ನಾವು ಲೂಪ್ ಮತ್ತು ಸುರುಳಿಯಾಕಾರದ ಸುರುಳಿ ಡೊಮೇನ್‌ಗಳಲ್ಲಿ ಮೂರು PV ಗಳನ್ನು ಮತ್ತು BRCT ಡೊಮೇನ್‌ನಲ್ಲಿ ಎರಡು ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದೇವೆ (ಚಿತ್ರ 4A). BRCA2 ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಾಗಿ, 4 PV ಗಳನ್ನು BRC ಪುನರಾವರ್ತಿತ ಡೊಮೇನ್‌ಗೆ ಮ್ಯಾಪ್ ಮಾಡಲಾಗಿದ್ದು, 3 ಇಂಟ್ರಾನಿಕ್ ಮತ್ತು 3 ಎಕ್ಸೋನಿಕ್ ಬದಲಾವಣೆಗಳನ್ನು ಆಲಿಗೋ/ಆಲಿಗೋಸ್ಯಾಕರೈಡ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ (OB) ಮತ್ತು ಟವರ್ (T) ಡೊಮೇನ್‌ಗಳಲ್ಲಿ ಪತ್ತೆಹಚ್ಚಲಾಗಿದೆ (ಚಿತ್ರ 4 ಬಿ).
ಚಿತ್ರ 4 BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಳ ಸ್ಕೀಮ್ಯಾಟಿಕ್ ಪ್ರಾತಿನಿಧ್ಯ ಮತ್ತು ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಸ್ಥಳೀಕರಣ. ಈ ಅಂಕಿ ಅಂಶವು ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ BRCA1 (A) ಮತ್ತು BRCA2 (B) ರೋಗಕಾರಕ ರೂಪಾಂತರಗಳ ವಿತರಣೆಯನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ. ಎಕ್ಸೋನಿಕ್ ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ನೀಲಿ ಬಣ್ಣದಲ್ಲಿ ತೋರಿಸಿದರೆ, ಇಂಟ್ರಾನಿಕ್ ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಕಿತ್ತಳೆ ಬಣ್ಣದಲ್ಲಿ ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಬಾರ್ ಎತ್ತರವು ಪ್ರಕರಣಗಳ ಸಂಖ್ಯೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ. BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಅವುಗಳ ಕ್ರಿಯಾತ್ಮಕ ಡೊಮೇನ್‌ಗಳನ್ನು ವರದಿ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ. (A) BRCA1 ಪ್ರೋಟೀನ್ ಲೂಪ್ ಡೊಮೇನ್ (ರಿಂಗ್) ಮತ್ತು ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯರ್ ಲೋಕಲೈಸೇಶನ್ ಸೀಕ್ವೆನ್ಸ್ (NLS), ಸುರುಳಿಯಾಕಾರದ-ಕಾಯಿಲ್ ಡೊಮೇನ್, SQ/TQ ಕ್ಲಸ್ಟರ್ ಡೊಮೇನ್ (SCD), ಮತ್ತು BRCA1 C-ಟರ್ಮಿನಲ್ ಡೊಮೇನ್ (BRCT) ಅನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ. (B) BRCA2 ಪ್ರೋಟೀನ್ ಎಂಟು BRC ಪುನರಾವರ್ತನೆಗಳು, ಹೆಲಿಕಲ್ ಡೊಮೇನ್ (ಹೆಲಿಕಲ್) ಹೊಂದಿರುವ DNA-ಬೈಂಡಿಂಗ್ ಡೊಮೇನ್, ಮೂರು ಆಲಿಗೋನ್ಯೂಕ್ಲಿಯೊಟೈಡ್/ಆಲಿಗೋಸ್ಯಾಕರೈಡ್-ಬೈಂಡಿಂಗ್ (OB) ಮಡಿಕೆಗಳು, ಒಂದು ಟವರ್ ಡೊಮೇನ್ (T) ಮತ್ತು C ಬದಿಯಲ್ಲಿ NLS ಅನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ. ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕ್ಲಸ್ಟರ್ ಪ್ರದೇಶ (BCCR) ಮತ್ತು ಅಂಡಾಶಯದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಕ್ಲಸ್ಟರ್ ಪ್ರದೇಶ (OCCR) ಎಂದು ಕರೆಯಲ್ಪಡುವ ಪ್ರದೇಶಗಳನ್ನು ಇಲ್ಲಿ ತೋರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಕೆಳಗೆ.*ಸ್ಟಾಪ್ ಕೋಡಾನ್‌ಗಳನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸುವ ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ.
ನಂತರ ನಾವು BRCA1/2 PV ಇರುವಿಕೆಯೊಂದಿಗೆ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿರಬಹುದಾದ BC ಕ್ಲಿನಿಕೊಪಾಥೋಲಾಜಿಕಲ್ ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳನ್ನು ತನಿಖೆ ಮಾಡಿದ್ದೇವೆ. 181 BRCA1/2-ಋಣಾತ್ಮಕ ರೋಗಿಗಳು (ವಾಹಕವಲ್ಲದವರು) ಮತ್ತು ಎಲ್ಲಾ ವಾಹಕಗಳಿಗೆ (n = 35) ಸಂಪೂರ್ಣ ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ದಾಖಲೆಗಳು ಲಭ್ಯವಿದ್ದವು. ಗೆಡ್ಡೆಯ ಪ್ರಸರಣ ದರ ಮತ್ತು ದರ್ಜೆಯ ನಡುವೆ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧವಿತ್ತು.
ನಮ್ಮ ಸಮೂಹದ ಸರಾಸರಿ (25%, ಶ್ರೇಣಿ <10-90%) ಆಧರಿಸಿ ನಾವು Ki-67 ವಿತರಣೆಯನ್ನು ಲೆಕ್ಕ ಹಾಕಿದ್ದೇವೆ. Ki-67 < 25% ಇರುವ ವಿಷಯಗಳನ್ನು "ಕಡಿಮೆ Ki-67" ಎಂದು ವ್ಯಾಖ್ಯಾನಿಸಲಾಗಿದೆ, ಆದರೆ ≥ 25% ಮೌಲ್ಯಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ವ್ಯಕ್ತಿಗಳನ್ನು "ಹೆಚ್ಚಿನ Ki-67" ಎಂದು ಪರಿಗಣಿಸಲಾಗಿದೆ. ವಾಹಕವಲ್ಲದ ಮತ್ತು BRCA1 PV ವಾಹಕಗಳ ನಡುವೆ ಗಮನಾರ್ಹವಾದ Ki-67 ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳು (p<0.01) ಕಂಡುಬಂದಿವೆ (ಚಿತ್ರ 5A).
ಚಿತ್ರ 5 BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 PV ಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಮತ್ತು ಇಲ್ಲದ ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಮಹಿಳೆಯರಲ್ಲಿ ಗ್ರೇಡ್ ವಿತರಣೆಯೊಂದಿಗೆ Ki-67 ನ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧ.(A) BRCA1 (18) ಅಥವಾ BRCA2 (17) PV ರೋಗಿಗಳ ವಿರುದ್ಧ 181 ವಾಹಕವಲ್ಲದ BC ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಸರಾಸರಿ Ki-67 ಮೌಲ್ಯಗಳನ್ನು ತೋರಿಸುವ ಬಾಕ್ಸ್‌ಪ್ಲಾಟ್. 0.5 ಕ್ಕಿಂತ ಕಡಿಮೆ P ಮೌಲ್ಯಗಳನ್ನು ಸಂಖ್ಯಾಶಾಸ್ತ್ರೀಯವಾಗಿ ಮಹತ್ವದ್ದಾಗಿ ಪರಿಗಣಿಸಲಾಗಿದೆ.(B) BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ರೂಪಾಂತರ ಸ್ಥಿತಿಯ ಪ್ರಕಾರ (WT ವಿಷಯಗಳು, BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 PV ಗಳ ವಾಹಕಗಳು) BC ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳನ್ನು ಹಿಸ್ಟೋಲಾಜಿಕಲ್ ಗ್ರೇಡ್ ಗುಂಪುಗಳಾಗಿ (G2 ಮತ್ತು G3) ನಿಯೋಜಿಸುವುದನ್ನು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುವ ಹಿಸ್ಟೋಗ್ರಾಮ್.
ಅಂತೆಯೇ, ಗೆಡ್ಡೆಯ ದರ್ಜೆಯು BRCA1/2 PV ಇರುವಿಕೆಯೊಂದಿಗೆ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿದೆಯೇ ಎಂದು ನಾವು ಪರಿಶೀಲಿಸಿದ್ದೇವೆ. ನಮ್ಮ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ G1 BC ಇಲ್ಲದ ಕಾರಣ, ನಾವು ರೋಗಿಗಳನ್ನು ಎರಡು ಗುಂಪುಗಳಾಗಿ ವಿಂಗಡಿಸಿದ್ದೇವೆ (G2 ಅಥವಾ G3). Ki-67 ಫಲಿತಾಂಶಗಳಿಗೆ ಅನುಗುಣವಾಗಿ, ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯು ಗೆಡ್ಡೆಯ ದರ್ಜೆ ಮತ್ತು BRCA1 ರೂಪಾಂತರದ ನಡುವಿನ ಸಂಖ್ಯಾಶಾಸ್ತ್ರೀಯವಾಗಿ ಮಹತ್ವದ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಬಹಿರಂಗಪಡಿಸಿತು, ವಾಹಕವಲ್ಲದವುಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ BRCA1 ವಾಹಕಗಳಲ್ಲಿ G3 ಗೆಡ್ಡೆಗಳ ಹೆಚ್ಚಿನ ಪ್ರಮಾಣವಿದೆ (p<0.005) (ಚಿತ್ರ 5B).
ಡಿಎನ್‌ಎ ಅನುಕ್ರಮ ತಂತ್ರಜ್ಞಾನದಲ್ಲಿನ ಪ್ರಗತಿಗಳು BRCA1/2 ಆನುವಂಶಿಕ ಪರೀಕ್ಷೆಯಲ್ಲಿ ಅಭೂತಪೂರ್ವ ಪ್ರಗತಿಯನ್ನು ಸಾಧ್ಯವಾಗಿಸಿವೆ, ಇದು ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ನ ಕುಟುಂಬದ ಇತಿಹಾಸ ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಗಳಿಗೆ ನಿರ್ಣಾಯಕ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಬೀರುತ್ತದೆ. ಇಲ್ಲಿಯವರೆಗೆ, ಸರಿಸುಮಾರು 20.000 BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಗುರುತಿಸಲಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ವರ್ಗೀಕರಿಸಲಾಗಿದೆ ಅಮೇರಿಕನ್ ಸೊಸೈಟಿ ಆಫ್ ಮೆಡಿಕಲ್ ಜೆನೆಟಿಕ್ಸ್ 35 ಮತ್ತು ENIGMA ವ್ಯವಸ್ಥೆಯ ಪ್ರಕಾರ. 35,36 BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರ ವರ್ಣಪಟಲವು ಭೌಗೋಳಿಕ ಪ್ರದೇಶಗಳಲ್ಲಿ ವ್ಯಾಪಕವಾಗಿ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ ಎಂದು ಎಲ್ಲರಿಗೂ ತಿಳಿದಿದೆ. 37 ಇಟಲಿಯೊಳಗೆ, BRCA1/2 PV ಗಳ ದರವು 8% ರಿಂದ 37% ವರೆಗೆ ಇತ್ತು, ಇದು ವ್ಯಾಪಕವಾದ ದೇಶ-ದೇಶ ವ್ಯತ್ಯಾಸವನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ. 38,39 ಸುಮಾರು 5 ಮಿಲಿಯನ್ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯೊಂದಿಗೆ, ನಿವಾಸಿಗಳ ಸಂಖ್ಯೆಯ ವಿಷಯದಲ್ಲಿ ಸಿಸಿಲಿ ಇಟಲಿಯಲ್ಲಿ ಐದನೇ ಅತಿದೊಡ್ಡ ಪ್ರದೇಶವಾಗಿದೆ. ಪಶ್ಚಿಮ ಸಿಸಿಲಿಯಲ್ಲಿ BRCA1/2 ವಿತರಣೆಯ ಕುರಿತು ಡೇಟಾ ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿದ್ದರೂ, ದ್ವೀಪದ ಪೂರ್ವ ಭಾಗದಲ್ಲಿ ಯಾವುದೇ ವ್ಯಾಪಕ ಪುರಾವೆಗಳಿಲ್ಲ.
ಪೂರ್ವ ಸಿಸಿಲಿಯ BC ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ BRCA1/2 PV ಯ ಘಟನೆಯ ಕುರಿತು ನಮ್ಮ ಅಧ್ಯಯನವು ಮೊದಲ ವರದಿಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದಾಗಿದೆ.28 ನಮ್ಮ ಗುಂಪಿನಲ್ಲಿ ಇದು ಅತ್ಯಂತ ಸಾಮಾನ್ಯವಾದ ಕಾಯಿಲೆಯಾಗಿರುವುದರಿಂದ ನಾವು ನಮ್ಮ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯನ್ನು BC ಮೇಲೆ ಕೇಂದ್ರೀಕರಿಸಿದ್ದೇವೆ.
389 BC ರೋಗಿಗಳನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸಿದಾಗ, 9% ಜನರು BRCA1/2 PV ಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿದ್ದರು, BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 ನಡುವೆ ಸಮವಾಗಿ ವಿತರಿಸಲಾಗಿದೆ. ಈ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಇಟಾಲಿಯನ್ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ ಈ ಹಿಂದೆ ವರದಿಯಾದವುಗಳಿಗೆ ಅನುಗುಣವಾಗಿರುತ್ತವೆ.28 ಕುತೂಹಲಕಾರಿಯಾಗಿ, ನಮ್ಮ ಸಮೂಹದಲ್ಲಿ 3% (13/389) ಪುರುಷರು. ಈ ದರವು ಪುರುಷ ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ಗೆ (ಎಲ್ಲಾ BC ಗಳಲ್ಲಿ 1%) ನಿರೀಕ್ಷೆಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚಾಗಿದೆ,40 BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರದ ಅಪಾಯದ ಆಧಾರದ ಮೇಲೆ ನಮ್ಮ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯ ಆಯ್ಕೆಯನ್ನು ಪ್ರತಿಬಿಂಬಿಸುತ್ತದೆ.ಆದಾಗ್ಯೂ, ಈ ಪುರುಷರಲ್ಲಿ ಯಾರೂ BRCA1/2 PV ಅನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸಲಿಲ್ಲ, ಆದ್ದರಿಂದ ಅವರು PALB2, RAD51C ಮತ್ತು D ನಂತಹ ಕಡಿಮೆ ಸಾಮಾನ್ಯ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ತಳ್ಳಿಹಾಕಲು ಹೆಚ್ಚಿನ ಆಣ್ವಿಕ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಗೆ ಅಭ್ಯರ್ಥಿಗಳಾಗಿದ್ದರು.BRCA2 VUS ಸ್ಪಷ್ಟವಾಗಿ ಕಂಡುಬಂದ 7% ವಿಷಯಗಳಲ್ಲಿ ಅನಿಶ್ಚಿತ ಮಹತ್ವದ ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಪಡೆಯಲಾಗಿದೆ.ಈ ಫಲಿತಾಂಶವು ಸಹ ಮೊದಲೇ ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿರುವ ಪುರಾವೆಗಳೊಂದಿಗೆ ಸ್ಥಿರವಾಗಿದೆ.28,41,42
BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರಿತ ಮಹಿಳೆಯರಲ್ಲಿ BC ಆಣ್ವಿಕ ಉಪವಿಭಾಗಗಳ ವಿತರಣೆಯನ್ನು ನಾವು ವಿಶ್ಲೇಷಿಸಿದಾಗ, TNBC ಮತ್ತು BRCA1 PV (58.8%) ಮತ್ತು ಲುಮಿನಲ್ B BC ಮತ್ತು BRCA2 PV (55.6%) ನಡುವಿನ ತಿಳಿದಿರುವ ಸಂಬಂಧಗಳನ್ನು ನಾವು ದೃಢಪಡಿಸಿದ್ದೇವೆ.16,43 BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 PV ವಾಹಕಗಳಲ್ಲಿನ ಲುಮಿನಲ್ A ಮತ್ತು HER2+ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿರುವ ಸಾಹಿತ್ಯ ದತ್ತಾಂಶದೊಂದಿಗೆ ಸ್ಥಿರವಾಗಿವೆ.16,43
ನಂತರ ನಾವು BRCA1/2 PV ಯ ಪ್ರಕಾರ ಮತ್ತು ಸ್ಥಳದ ಮೇಲೆ ಗಮನ ಹರಿಸುತ್ತೇವೆ. ನಮ್ಮ ಸಮೂಹದಲ್ಲಿ, ಅತ್ಯಂತ ಸಾಮಾನ್ಯವಾದ BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT ಆಗಿತ್ತು. ಆದರೂ Incorvaia et al. ಈ ರೂಪಾಂತರವನ್ನು ತಮ್ಮ ಸಿಸಿಲಿಯನ್ ಸಮೂಹದಲ್ಲಿ ವಿವರಿಸಲಿಲ್ಲ, ಇತರ ಲೇಖಕರು ಇದನ್ನು ಒಂದು ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ BRCA1 PV.34 ಎಂದು ವರದಿ ಮಾಡಿದ್ದಾರೆ. ನಮ್ಮ ಸಮೂಹದಲ್ಲಿ ಹಲವಾರು BRCA1 PV ಗಳು ಕಂಡುಬಂದಿವೆ - ಉದಾ. c.181T>G, c.514del, c.3253dupA ಮತ್ತು c.5266dupC - ಇವುಗಳನ್ನು ಸಿಸಿಲಿಯಲ್ಲಿ ಗಮನಿಸಲಾಗಿದೆ.28 ಇವುಗಳಲ್ಲಿ, ಎರಡು BRCA1 ಸ್ಥಾಪಕ ರೂಪಾಂತರಗಳು (c.181T>G ಮತ್ತು c.5266dupC) ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಪೂರ್ವ ಮತ್ತು ಮಧ್ಯ ಯುರೋಪ್‌ನ ಅಶ್ಕೆನಾಜಿ ಯಹೂದಿಗಳಲ್ಲಿ (ಪೋಲೆಂಡ್, ಜೆಕ್), ಸ್ಲೊವೇನಿಯನ್, ಆಸ್ಟ್ರಿಯನ್, ಹಂಗೇರಿಯನ್, ಬೆಲರೂಸಿಯನ್ ಮತ್ತು ಜರ್ಮನ್), 44,45 ಕಂಡುಬರುತ್ತವೆ ಮತ್ತು, ಯುನೈಟೆಡ್ ಸ್ಟೇಟ್ಸ್ ಮತ್ತು ಅರ್ಜೆಂಟೀನಾದಲ್ಲಿ, ಇತ್ತೀಚೆಗೆ BC ಮತ್ತು OC ಹೊಂದಿರುವ ಇಟಾಲಿಯನ್ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ "ಮರುಕಳಿಸುವ ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ ರೂಪಾಂತರ" ಎಂದು ವ್ಯಾಖ್ಯಾನಿಸಲಾಗಿದೆ. 34c.514del ರೂಪಾಂತರವನ್ನು ಪಲೆರ್ಮೊ ಮತ್ತು ಮೆಸ್ಸಿನಾದಲ್ಲಿ ಉತ್ತರ ಸಿಸಿಲಿಯ 8 ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಗುರುತಿಸಲಾಗಿದೆ. ಕುತೂಹಲಕಾರಿಯಾಗಿ, ಇನ್‌ಕಾರ್ವಾಯಾ ಮತ್ತು ಇತರರು ಸಹ. ಕ್ಯಾಟಾನಿಯಾದ ಕೆಲವು ಕುಟುಂಬಗಳಲ್ಲಿ c.3253dupA ರೂಪಾಂತರ ಕಂಡುಬಂದಿದೆ.28 ಹೆಚ್ಚು ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುವ BRCA2 PV ಗಳು c.428dup, c.5851_5854delAGTT ಮತ್ತು ಇಂಟ್ರಾನಿಕ್ ರೂಪಾಂತರ c.8487+1G>A, ಇವುಗಳನ್ನು ಹೆಚ್ಚು ವಿವರವಾಗಿ ವರದಿ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ 28 ಪಲೆರ್ಮೊದಲ್ಲಿ c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV ಹೊಂದಿರುವ ರೋಗಿಯಲ್ಲಿ ವಾಯುವ್ಯ ಸಿಸಿಲಿಯ ಮನೆಗಳಲ್ಲಿ, ಮುಖ್ಯವಾಗಿ ಟ್ರಾಪಾನಿ ಮತ್ತು ಪಲೆರ್ಮೊ ಪ್ರದೇಶಗಳಲ್ಲಿ, c.5851_5854delAGTT PV ಕಂಡುಬಂದಿದೆ, ಆದರೆ c.5851_5854delAGTT PV ವಾಯುವ್ಯ ಸಿಸಿಲಿಯ ಮನೆಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬಂದಿದೆ.8487+1G> ಮೆಸ್ಸಿನಾ, ಪಲೆರ್ಮೊ ಮತ್ತು ಕ್ಯಾಲ್ಟನಿಸೆಟ್ಟಾದಿಂದ ಬಂದ ವಿಷಯಗಳಲ್ಲಿ A ರೂಪಾಂತರವು ಹೆಚ್ಚು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿತ್ತು.28 ರೆಬ್ಬೆಕ್ ಮತ್ತು ಇತರರು. ಕೊಲಂಬಿಯಾದಲ್ಲಿ c.5851_5854delAGTT ಬದಲಾವಣೆಯನ್ನು ಈ ಹಿಂದೆ ವಿವರಿಸಲಾಗಿದೆ.37 ಮತ್ತೊಂದು BRCA2 PV, c.631+1G>A, ಸಿಸಿಲಿಯ (ಅಗ್ರಿಜೆಂಟೊ, ಸಿರಾಕುಸಾ ಮತ್ತು ರಗುಸಾ) BC ಮತ್ತು OC ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬಂದಿದೆ.28 ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿ, ಒಂದೇ ರೋಗಿಯಲ್ಲಿ ಎರಡು BRCA2 ರೂಪಾಂತರಗಳ (BRCA2 c.631G>A ಮತ್ತು c.7008-2A>T) ಸಹಬಾಳ್ವೆಯನ್ನು ನಾವು ಗಮನಿಸಿದ್ದೇವೆ, ಇದನ್ನು ಸಿಸ್ ಮೋಡ್‌ನಲ್ಲಿ ಬೇರ್ಪಡಿಸಲಾಗಿದೆ ಎಂದು ನಾವು ಭಾವಿಸಿದ್ದೇವೆ, ಈ ಹಿಂದೆ ಹಾಗೆ ವರದಿ ಮಾಡಲಾಗಿದೆ.34,46 ಈ BRCA2 ಯುಬಲ್ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಇಟಾಲಿಯನ್ ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿ ಆಗಾಗ್ಗೆ ಕಂಡುಬರುತ್ತವೆ ಮತ್ತು ಅಕಾಲಿಕ ಸ್ಟಾಪ್ ಕೋಡಾನ್‌ಗಳನ್ನು ಪರಿಚಯಿಸುತ್ತವೆ ಎಂದು ಕಂಡುಬಂದಿದೆ, ಇದು ಮೆಸೆಂಜರ್ RNA ಸ್ಪ್ಲೈಸಿಂಗ್ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುತ್ತದೆ ಮತ್ತು BRCA2 ಪ್ರೋಟೀನ್ ವಿಫಲಗೊಳ್ಳಲು ಕಾರಣವಾಗುತ್ತದೆ.47,48
ನಾವು BRCA1 ಮತ್ತು BRCA2 PV ಗಳನ್ನು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಡೊಮೇನ್‌ಗಳು ಮತ್ತು ಜೀನ್‌ಗಳ ಸಂಭಾವ್ಯ OCCR ಮತ್ತು BCCR ಪ್ರದೇಶಗಳಲ್ಲಿ ಮ್ಯಾಪ್ ಮಾಡಿದ್ದೇವೆ. ಈ ಪ್ರದೇಶಗಳನ್ನು ರೆಬ್ಬೆಕ್ ಮತ್ತು ಇತರರು ಕ್ರಮವಾಗಿ ಅಂಡಾಶಯ ಮತ್ತು ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಅನ್ನು ಅಭಿವೃದ್ಧಿಪಡಿಸುವ ಅಪಾಯಕಾರಿ ಪ್ರದೇಶಗಳಾಗಿ ವಿವರಿಸಿದ್ದಾರೆ.49 ಆದಾಗ್ಯೂ, ಜರ್ಮ್‌ಲೈನ್ ರೂಪಾಂತರಗಳ ಸ್ಥಳ ಮತ್ತು ಸ್ತನ ಅಥವಾ ಅಂಡಾಶಯದ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಅಪಾಯದ ನಡುವಿನ ಸಂಬಂಧದ ಬಗ್ಗೆ ಪುರಾವೆಗಳು ವಿವಾದಾತ್ಮಕವಾಗಿಯೇ ಉಳಿದಿವೆ.28,50-52 ನಮ್ಮ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ, BRCA1 PV ಗಳು ಪ್ರಧಾನವಾಗಿ BCCR ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿ ನೆಲೆಗೊಂಡಿವೆ, ಆದರೆ BRCA2 PV ಗಳು ಪ್ರಧಾನವಾಗಿ OCCR ಪ್ರದೇಶದಲ್ಲಿ ನೆಲೆಗೊಂಡಿವೆ.ಆದಾಗ್ಯೂ, ಸಂಭಾವ್ಯ OCCR ಮತ್ತು BCCR ಪ್ರದೇಶಗಳು ಮತ್ತು BC ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳ ನಡುವೆ ಯಾವುದೇ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಕಂಡುಹಿಡಿಯಲು ನಮಗೆ ಸಾಧ್ಯವಾಗಲಿಲ್ಲ.ಇದು BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿರುವ ಸೀಮಿತ ಸಂಖ್ಯೆಯ ರೋಗಿಗಳ ಕಾರಣದಿಂದಾಗಿರಬಹುದು.ಪ್ರೋಟೀನ್ ಡೊಮೇನ್ ದೃಷ್ಟಿಕೋನದಿಂದ, BRCA1 PV ಗಳನ್ನು ಸಂಪೂರ್ಣ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ನಲ್ಲಿ ವಿತರಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ ಮತ್ತು BRCA2 ಬದಲಾವಣೆಗಳು BRC ಪುನರಾವರ್ತಿತ ಡೊಮೇನ್‌ನಲ್ಲಿ ಆದ್ಯತೆಯಾಗಿ ಕಂಡುಬರುತ್ತವೆ.
ಅಂತಿಮವಾಗಿ, ನಾವು BC ಕ್ಲಿನಿಕೊಪಾಥೋಲಾಜಿಕಲ್ ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳನ್ನು BRCA1/2 PV ಯೊಂದಿಗೆ ಪರಸ್ಪರ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿದ್ದೇವೆ. ಸೀಮಿತ ಸಂಖ್ಯೆಯ ರೋಗಿಗಳು ಸೇರಿಸಲ್ಪಟ್ಟ ಕಾರಣ, ನಾವು Ki-67 ಮತ್ತು ಗೆಡ್ಡೆ ದರ್ಜೆಯ ನಡುವೆ ಗಮನಾರ್ಹ ಸಂಬಂಧವನ್ನು ಮಾತ್ರ ಕಂಡುಕೊಂಡಿದ್ದೇವೆ. Ki-67 ನ ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ ಮತ್ತು ವ್ಯಾಖ್ಯಾನವು ಸ್ವಲ್ಪ ವಿವಾದಾತ್ಮಕವಾಗಿಯೇ ಉಳಿದಿದ್ದರೂ, ಹೆಚ್ಚಿನ ಪ್ರಸರಣ ದರಗಳು ರೋಗ ಮರುಕಳಿಸುವಿಕೆಯ ಅಪಾಯ ಮತ್ತು ಕಡಿಮೆ ಬದುಕುಳಿಯುವಿಕೆಯೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧ ಹೊಂದಿವೆ ಎಂಬುದು ಖಚಿತ. ಇಲ್ಲಿಯವರೆಗೆ, "ಹೆಚ್ಚಿನ" ಮತ್ತು "ಕಡಿಮೆ" Ki-67 ನಡುವಿನ ವ್ಯತ್ಯಾಸವನ್ನು ಗುರುತಿಸುವ ಕಟ್ಆಫ್ 20% ಆಗಿದೆ. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಈ ಮಿತಿ ನಮ್ಮ BRCA1/2 ರೂಪಾಂತರ ರೋಗಿಗಳ ಜನಸಂಖ್ಯೆಗೆ ಅನ್ವಯಿಸುವುದಿಲ್ಲ, ಇದು 25% ಸರಾಸರಿ Ki-67 ಮೌಲ್ಯವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಹೆಚ್ಚಿನ Ki-67 ದರಗಳಲ್ಲಿನ ಈ ಪ್ರವೃತ್ತಿಯನ್ನು ನಮ್ಮ ಲುಮಿನಲ್ B ಮತ್ತು TNBC ಸಮೂಹಗಳಲ್ಲಿನ ಹರಡುವಿಕೆಯಿಂದ ವಿವರಿಸಬಹುದು, ಅವುಗಳಲ್ಲಿ ಕೆಲವು ಲುಮಿನಲ್ A ಗೆಡ್ಡೆಗಳು ಇದ್ದವು. ಆದಾಗ್ಯೂ, ಕೆಲವು ಪುರಾವೆಗಳು ಹೆಚ್ಚಿನ Ki-67 ಕಟ್ಆಫ್ (25-30%) ರೋಗಿಗಳನ್ನು ಅವರ ಮುನ್ನರಿವಿನ ಪ್ರಕಾರ ಉತ್ತಮವಾಗಿ ಶ್ರೇಣೀಕರಿಸಬಹುದು ಎಂದು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ.53,54 ನಮ್ಮ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯ ಫಲಿತಾಂಶಗಳಿಂದ, ಗಮನಾರ್ಹ ಸಂಬಂಧವು ಆಶ್ಚರ್ಯಕರವಲ್ಲ. ಹೆಚ್ಚಿನ Ki-67 ನಡುವೆ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ. ಮತ್ತು ಶ್ರೇಣಿಗಳು ಮತ್ತು BRCA1 PV ಯ ಉಪಸ್ಥಿತಿ. ವಾಸ್ತವವಾಗಿ, BRCA1-ಸಂಬಂಧಿತ ಗೆಡ್ಡೆಗಳು TNBC ಯ ವಿಶಿಷ್ಟ ಲಕ್ಷಣಗಳಾಗಿವೆ ಮತ್ತು ಹೆಚ್ಚು ಆಕ್ರಮಣಕಾರಿ ಲಕ್ಷಣಗಳನ್ನು ಪ್ರದರ್ಶಿಸುತ್ತವೆ.16,17
ಕೊನೆಯಲ್ಲಿ, ಈ ಅಧ್ಯಯನವು ಪೂರ್ವ ಸಿಸಿಲಿಯ BC ಸಮೂಹದಲ್ಲಿ BRCA1/2 ನ ರೂಪಾಂತರ ಸ್ಥಿತಿಯ ವರದಿಯನ್ನು ಒದಗಿಸುತ್ತದೆ. ಒಟ್ಟಾರೆಯಾಗಿ, ನಮ್ಮ ಸಂಶೋಧನೆಗಳು BC ಯಲ್ಲಿ ರೂಪಾಂತರದ ಹರಡುವಿಕೆ ಮತ್ತು ಕ್ಲಿನಿಕೊಪಾಥೋಲಾಜಿಕಲ್ ವೈಶಿಷ್ಟ್ಯಗಳ ವಿಷಯದಲ್ಲಿ ಪೂರ್ವ ಅಸ್ತಿತ್ವದಲ್ಲಿರುವ ಪುರಾವೆಗಳೊಂದಿಗೆ ಸ್ಥಿರವಾಗಿವೆ. ಮಲ್ಟಿಜಿನೋಮ್ ವಿಸ್ತರಿತ ರೂಪಾಂತರ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯನ್ನು ಬಳಸುವಂತಹ BRCA1/2-ರೂಪಾಂತರಿತ BC ರೋಗಿಗಳ ದೊಡ್ಡ ಜನಸಂಖ್ಯೆಯಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿನ ಅಧ್ಯಯನಗಳು BRCA1/2 ಗಿಂತ ವಿಭಿನ್ನ ಮತ್ತು ಕಡಿಮೆ ಆಗಾಗ್ಗೆ ಇರುವ PV ಗಳ ಉಪಸ್ಥಿತಿಯನ್ನು ನಿರ್ಣಯಿಸಲು ಸಮರ್ಥವಾಗಿವೆ. ಇದು ಆನುವಂಶಿಕ ರೂಪಾಂತರಗಳಿಂದಾಗಿ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಅಪಾಯದಲ್ಲಿರುವ ಹೆಚ್ಚುತ್ತಿರುವ ಸಂಖ್ಯೆಯ ವಿಷಯಗಳ ಗುರುತಿಸುವಿಕೆ ಮತ್ತು ಸರಿಯಾದ ನಿರ್ವಹಣೆಯನ್ನು ಅನುಮತಿಸುತ್ತದೆ.
ರೋಗಿಗಳು ತಮ್ಮ ಗೆಡ್ಡೆಯ ಮಾದರಿಗಳನ್ನು ಸಂಶೋಧನಾ ಉದ್ದೇಶಗಳಿಗಾಗಿ ಅನಾಮಧೇಯವಾಗಿ ಬಿಡುಗಡೆ ಮಾಡಲು ತಿಳುವಳಿಕೆಯುಳ್ಳ ಒಪ್ಪಿಗೆಗೆ ಸಹಿ ಹಾಕಿದ್ದಾರೆ ಎಂದು ನಾವು ದೃಢಪಡಿಸಿದ್ದೇವೆ. ಹೆಲ್ಸಿಂಕಿಯ ಘೋಷಣೆಯ ಪ್ರಕಾರ ಎಲ್ಲಾ ರೋಗಿಗಳು ಲಿಖಿತ ತಿಳುವಳಿಕೆಯುಳ್ಳ ಒಪ್ಪಿಗೆಗೆ ಸಹಿ ಹಾಕಿದ್ದಾರೆ. AOU ಪಾಲಿಕ್ಲಿನಿಕೊ "G.Rodolico - S.Marco" ನೀತಿಯ ಪ್ರಕಾರ, BRCA1/2 ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಯನ್ನು ಕ್ಲಿನಿಕಲ್ ಅಭ್ಯಾಸದ ಪ್ರಕಾರ ನಡೆಸಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಎಲ್ಲಾ ರೋಗಿಗಳು ಲಿಖಿತ ತಿಳುವಳಿಕೆಯುಳ್ಳ ಒಪ್ಪಿಗೆಯನ್ನು ನೀಡಿದ್ದರಿಂದ ಈ ಅಧ್ಯಯನವನ್ನು ನೈತಿಕ ವಿಮರ್ಶೆಯಿಂದ ವಿನಾಯಿತಿ ನೀಡಲಾಗಿದೆ. ಸಂಶೋಧನಾ ಉದ್ದೇಶಗಳಿಗಾಗಿ ತಮ್ಮ ಡೇಟಾವನ್ನು ಬಳಸಲು ರೋಗಿಗಳು ಸಹ ಸಮ್ಮತಿಸುತ್ತಾರೆ.
ನೈತಿಕ ಸಮಿತಿಯ ಕೋರಿಕೆಯಂತೆ ಸ್ತನ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ರೋಗಿಗಳ ಆರೈಕೆಯಲ್ಲಿ ಸಹಾಯ ಮಾಡಿದ್ದಕ್ಕಾಗಿ ನಾವು ಪ್ರೊ. ಪಾವೊಲೊ ವಿಗ್ನೇರಿ ಅವರಿಗೆ ಧನ್ಯವಾದಗಳನ್ನು ಅರ್ಪಿಸುತ್ತೇವೆ.
ಫೆಡೆರಿಕಾ ಮಾರ್ಟೊರಾನಾ ಇಸ್ಟಿಟುಟೊ ಜೆಂಟಿಲಿ, ಎಲಿ ಲಿಲ್ಲಿ, ನೊವಾರ್ಟಿಸ್, ಫಿಜರ್ ಅವರಿಂದ ಗೌರವಧನಗಳನ್ನು ವರದಿ ಮಾಡಿದ್ದಾರೆ. ಇತರ ಲೇಖಕರು ಈ ಕೃತಿಯಲ್ಲಿ ಯಾವುದೇ ಹಿತಾಸಕ್ತಿ ಸಂಘರ್ಷಗಳನ್ನು ಘೋಷಿಸುವುದಿಲ್ಲ.
1. ಸಂಗ್ ಎಚ್, ಫೆರ್ಲೇ ಜೆ, ಸೀಗೆಲ್ ಆರ್ಎಲ್, ಮತ್ತು ಇತರರು. ಜಾಗತಿಕ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಅಂಕಿಅಂಶಗಳು 2020: ಗ್ಲೋಬೊಕನ್ ಪ್ರಪಂಚದಾದ್ಯಂತ 185 ದೇಶಗಳಲ್ಲಿ 36 ಕ್ಯಾನ್ಸರ್‌ಗಳ ಸಂಭವ ಮತ್ತು ಮರಣ ಪ್ರಮಾಣವನ್ನು ಅಂದಾಜು ಮಾಡಿದೆ. ಸಿಎ ಕ್ಯಾನ್ಸರ್ ಜೆ ಕ್ಲಿನ್.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660