Javascript ត្រូវបានបិទនៅក្នុងកម្មវិធីរុករករបស់អ្នក។ លក្ខណៈពិសេសមួយចំនួននៃគេហទំព័រនេះនឹងមិនដំណើរការទេនៅពេលដែល JavaScript ត្រូវបានបិទ។
ចុះឈ្មោះជាមួយព័ត៌មានលម្អិតជាក់លាក់ និងថ្នាំជាក់លាក់ដែលអ្នកចាប់អារម្មណ៍ ហើយយើងនឹងផ្គូផ្គងព័ត៌មានដែលអ្នកផ្តល់ឱ្យជាមួយនឹងអត្ថបទនៅក្នុងមូលដ្ឋានទិន្នន័យដ៏ទូលំទូលាយរបស់យើង ហើយផ្ញើច្បាប់ចម្លង PDF ទៅអ្នកភ្លាមៗ។
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Manz71v Clinic, និង 6 Marco Manz71v Clinic ឱសថពិសោធន៍ សាកលវិទ្យាល័យ Catania, Catania, 95123, Italy; 2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italy; 3 Medical Oncology, AOU Policlinico “G. Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italy; 4 ពន្ធុវិទ្យាវេជ្ជសាស្រ្ត, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, អ៊ីតាលី; ៥ វេជ្ជសាស្ត្រពន្ធុវិទ្យា, ASP, Syracuse, 96100, អ៊ីតាលី; ៦ នាយកដ្ឋានវិទ្យាសាស្ត្រជីវវេជ្ជសាស្ត្រ និងជីវបច្ចេកវិទ្យា, សាកលវិទ្យាល័យ Catania, វេជ្ជសាស្ត្រពន្ធុវិទ្យា, Catania, អ៊ីតាលី, 95123; ៧ វិទ្យាស្ថានស្រាវជ្រាវ Oasi-IRCCS, Troina, 94018, អ៊ីតាលី ទំនាក់ទំនង៖ Stefania Stella, ទូរស័ព្ទ +39 095 378 1946, អ៊ីមែល [email protected]; [email protected] គោលបំណង៖ ការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនតំណពូជនៅក្នុង BRCA1 និង BRCA2 និងជំងឺមហារីកសុដន់ (BC) អូវែរ (OC) និងជំងឺមហារីកផ្សេងៗទៀតដែលជាប់ទាក់ទងនឹងហានិភ័យនៃជំងឺមហារីកពេញមួយជីវិត។ ការធ្វើតេស្តរកហ្សែន BRCA គឺជាគន្លឹះក្នុងការវាយតម្លៃហានិភ័យរបស់បុគ្គល ក៏ដូចជាការស្វែងរកវិធីសាស្ត្របង្ការចំពោះអ្នកផ្ទុកដែលមានសុខភាពល្អ និងការរៀបចំការព្យាបាលចំពោះអ្នកជំងឺមហារីក។ អត្រារីករាលដាលនៃការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1 និង BRCA2 មានភាពខុសប្លែកគ្នាយ៉ាងទូលំទូលាយនៅទូទាំងតំបន់ភូមិសាស្ត្រ ហើយទោះបីជាទិន្នន័យមានលើវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ BRCA នៅក្នុងគ្រួសារស៊ីស៊ីលីក៏ដោយ ការសិក្សាដែលផ្តោតលើប្រជាជននៅភាគខាងកើតស៊ីស៊ីលីគឺខ្វះខាត។ គោលបំណងនៃការសិក្សារបស់យើងគឺដើម្បីស៊ើបអង្កេតពីអត្រាកើតឡើង និងការចែកចាយនៃការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនតំណពូជបង្កជំងឺ BRCA នៅក្នុងក្រុមអ្នកជំងឺ BC មកពីភាគខាងកើតស៊ីស៊ីលី និងដើម្បីវាយតម្លៃទំនាក់ទំនងរបស់ពួកគេជាមួយនឹងលក្ខណៈ BC ជាក់លាក់ដោយប្រើលំដាប់ជំនាន់ក្រោយ។ វត្តមាននៃការផ្លាស់ប្តូរមានទំនាក់ទំនងជាមួយកម្រិតដុំសាច់ និងសន្ទស្សន៍រីកសាយ។ លទ្ធផល៖ ជារួម អ្នកជំងឺ 35 នាក់ (9%) មានវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ BRCA 17 (49%) នៅក្នុង BRCA1 និង 18 (51%) នៅក្នុង BRCA2។ ការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1 មានច្រើននៅក្នុងអ្នកជំងឺ BC អវិជ្ជមានបីដង ខណៈពេលដែលការផ្លាស់ប្តូរ BRCA2 មានច្រើននៅក្នុង luminal... អ្នកជំងឺ BC ។ បើប្រៀបធៀបជាមួយអ្នកមិនមែនជាអ្នកផ្ទុកមេរោគ អ្នកដែលមានបំរែបំរួល BRCA1 មានកម្រិតដុំសាច់ និងសន្ទស្សន៍រីកសាយខ្ពស់ជាងគួរឱ្យកត់សម្គាល់។ សេចក្តីសន្និដ្ឋាន៖ ការរកឃើញរបស់យើងផ្តល់នូវទិដ្ឋភាពទូទៅនៃស្ថានភាពបំរែបំរួល BRCA ចំពោះអ្នកជំងឺ BC មកពីភាគខាងកើតស៊ីស៊ីលី និងបញ្ជាក់ពីតួនាទីនៃការវិភាគ NGS ក្នុងការកំណត់អត្តសញ្ញាណអ្នកជំងឺដែលមាន BC តំណពូជ។ ជារួម ទិន្នន័យទាំងនេះស្របនឹងភស្តុតាងពីមុនដែលគាំទ្រដល់ការត្រួតពិនិត្យ BRCA សម្រាប់ការបង្ការ និងព្យាបាលជំងឺមហារីកចំពោះអ្នកផ្ទុកមេរោគបំរែបំរួល។
ជំងឺមហារីកសុដន់ (BC) គឺជាជំងឺសាហាវទូទៅបំផុតនៅទូទាំងពិភពលោក និងជាជំងឺមហារីកដ៏សាហាវបំផុតចំពោះស្ត្រី។1 លក្ខណៈពិសេសជីវសាស្រ្តដែលកំណត់ការព្យាករណ៍ BC និងឥរិយាបថគ្លីនិកត្រូវបានសិក្សាយ៉ាងទូលំទូលាយ និងបានបញ្ជាក់ដោយផ្នែកតាមពេលវេលា។ តាមពិតទៅ សញ្ញាសម្គាល់ជំនួសជាច្រើនបច្ចុប្បន្នត្រូវបានប្រើដើម្បីចាត់ថ្នាក់ BC ទៅជាប្រភេទរងម៉ូលេគុលផ្សេងៗគ្នា។ ពួកវាគឺជាអង់ស៊ីមអ៊ឹស្ត្រូសែន (ER) និង/ឬប្រូហ្សេស្តេរ៉ូន (PgR) ការពង្រីកអង់ស៊ីមកត្តាលូតលាស់ស្បែករបស់មនុស្ស 2 (HER2) សន្ទស្សន៍រីកសាយ Ki-67 និងកម្រិតដុំសាច់ (G)។2 ការរួមបញ្ចូលគ្នានៃអថេរទាំងនេះបានកំណត់អត្តសញ្ញាណប្រភេទ BC ដូចខាងក្រោម៖ 1) ដុំសាច់ Luminal ដែលបង្ហាញពីការបញ្ចេញមតិ ER និង/ឬ PgR មានចំនួន 75% នៃ BCs។ ដុំសាច់ទាំងនេះត្រូវបានបែងចែកបន្ថែមទៀតទៅជា Luminal A នៅពេលដែល Ki-67 ទាបជាង 20% និង HER2 អវិជ្ជមាន និង Luminal B នៅពេលដែល Ki-67 ស្មើនឹង ឬលើសពី 20% និងនៅក្នុងវត្តមាននៃការពង្រីក HER2 ដោយមិនគិតពីសន្ទស្សន៍រីកសាយ; 2) ដុំសាច់ HER2+ ដែលមាន ER និង PgR អវិជ្ជមាន ប៉ុន្តែបង្ហាញពីការពង្រីក HER2។ ក្រុមនេះមានចំនួន 10% នៃដុំសាច់សុដន់ទាំងអស់។ 3) ជំងឺមហារីកសុដន់បីស្រទាប់អវិជ្ជមាន (TNBC) ដែលមិនបង្ហាញពីការបញ្ចេញមតិ ER និង PgR និងការពង្រីក HER2 មានប្រហែល 15% នៃជំងឺមហារីកសុដន់។2-4
ក្នុងចំណោមប្រភេទរង BC ទាំងនេះ កម្រិតដុំសាច់ និងសន្ទស្សន៍រីកសាយភាយតំណាងឱ្យជីវសញ្ញាណឆ្លងកាត់ ដែលទាក់ទងដោយផ្ទាល់ និងឯករាជ្យជាមួយនឹងភាពឈ្លានពាន និងការព្យាករណ៍នៃដុំសាច់។5,6
បន្ថែមពីលើលក្ខណៈពិសេសជីវសាស្រ្តដែលបានរៀបរាប់ខាងលើ តួនាទីនៃការប្រែប្រួលហ្សែនដែលទទួលមរតកដែលនាំទៅដល់ការវិវត្តនៃជំងឺមហារីកសុដន់បានក្លាយជារឿងសំខាន់កាន់តែខ្លាំងឡើងក្នុងរយៈពេលប៉ុន្មានឆ្នាំចុងក្រោយនេះ។7 ប្រហែល 1 ក្នុងចំណោម 10 ដុំសាច់សុដន់ត្រូវបានទទួលមរតកដោយសារតែការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនជាក់លាក់។8 ការសិក្សារោគរាតត្បាតធំៗពីរដែលពាក់ព័ន្ធនឹងស្ត្រីជាង 180,000 នាក់ថ្មីៗនេះបានកំណត់អត្តសញ្ញាណក្រុមហ្សែនចំនួនប្រាំបី (ឧ. ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, និង RAD51D) ដែលទទួលខុសត្រូវជាចម្បងចំពោះជំងឺមហារីកសុដន់តំណពូជ។ក្នុងចំណោមហ្សែនទាំងនេះ BRCA1 និង BRCA2 (តទៅនេះហៅថា BRCA1/2) បានបង្ហាញពីទំនាក់ទំនងខ្លាំងបំផុតជាមួយនឹងការវិវត្តនៃដុំសាច់សុដន់។9-12 តាមពិតទៅ ការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1/2 ក្នុងតំណពូជបង្កើនហានិភ័យពេញមួយជីវិតនៃជំងឺមហារីកសុដន់ ក៏ដូចជាជំងឺមហារីកដទៃទៀតផងដែរ រួមទាំងអូវែរ ក្រពេញប្រូស្តាត លំពែង ពោះវៀនធំ និងមេឡាណូម៉ា។ចាប់ពីអាយុ 13 ដល់ 80 ឆ្នាំ អត្រាកើតជំងឺមហារីកសុដន់សរុបគឺ 72% ចំពោះស្ត្រីដែលមានបំរែបំរួលបង្ករោគ BRCA1 (PV) និង 69% ចំពោះស្ត្រីដែលមាន BRCA2 PV.14
ជាពិសេស ការបោះពុម្ពផ្សាយថ្មីៗនេះបានបង្ហាញថា ហានិភ័យនៃជំងឺមហារីកឈាមអាស្រ័យទៅលើប្រភេទនៃជំងឺមហារីកឈាម។ តាមពិតទៅ បើប្រៀបធៀបជាមួយនឹងបំរែបំរួលកាត់ខ្លីដែលបង្កជំងឺ បំរែបំរួល missense ដ៏ច្បាស់លាស់ ជាពិសេសនៅក្នុងហ្សែន BRCA1 ត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងហានិភ័យនៃជំងឺមហារីកឈាមថយចុះ ជាពិសេសចំពោះស្ត្រីវ័យចំណាស់។15
វត្តមាន​នៃ BRCA1 ឬ BRCA2 PV ត្រូវ​បាន​ផ្សារភ្ជាប់​ជាមួយ​នឹង​លក្ខណៈ​ជីវសាស្ត្រ និង​គ្លីនិក​រោគសាស្ត្រ​ផ្សេងៗ​គ្នា។16,17 BCs ដែល​ជាប់​ពាក់ព័ន្ធ​នឹង BRCA1 មាន​ទំនោរ​ទៅ​ជា​ឈ្លានពាន​គ្លីនិក មាន​ភាព​ខុស​គ្នា​មិន​ល្អ និង​រីកសាយ​ខ្លាំង។ ដុំសាច់ទាំងនេះជាធម្មតាមានបីអវិជ្ជមាន និងមានអាយុដំបូងនៃការចាប់ផ្តើម។ ដុំសាច់ដែលកើតឡើងចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានការផ្លាស់ប្តូរ BRCA2 ជាធម្មតាបង្ហាញពីកម្រិតមធ្យមទៅខុសគ្នាល្អ និងសន្ទស្សន៍រីកសាយប្រែប្រួល។ ដុំសាច់ទាំងនេះច្រើនកើតមាននៅក្នុង lumen B ហើយជាធម្មតាកើតឡើងចំពោះមនុស្សចាស់។16-18 ជាពិសេស ការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុង BRCA1 និង BRCA2 បង្កើនភាពរសើបចំពោះការព្យាបាលជាក់លាក់ រួមទាំងអំបិលផ្លាទីន និងថ្នាំគោលដៅដូចជាថ្នាំទប់ស្កាត់ប៉ូលី (ADP-ribose) polymerase (PARPi)។19,20
ក្នុងរយៈពេលប៉ុន្មានឆ្នាំចុងក្រោយនេះ ការអនុវត្តលំដាប់ហ្សែនជំនាន់ក្រោយ (NGS) ក្នុងការអនុវត្តគ្លីនិកបានអនុញ្ញាតឱ្យអ្នកជំងឺ BC កាន់តែច្រើនឡើងៗឆ្លងកាត់ការធ្វើតេស្តម៉ូលេគុលសម្រាប់រោគសញ្ញាងាយនឹងកើតជំងឺមហារីក រួមទាំង BRCA1/2។ ក្នុងពេលជាមួយគ្នានេះ និយមន័យដែលផ្អែកលើលក្ខណៈវិនិច្ឆ័យច្បាស់លាស់ទាក់ទងនឹងប្រវត្តិគ្រួសារ លក្ខណៈប្រជាសាស្ត្រ និងលក្ខណៈគ្លីនិករោគសាស្ត្រ ដើម្បីកំណត់អត្តសញ្ញាណបុគ្គលដែលសក្តិសមសម្រាប់ការធ្វើតេស្ត BRCA1/2 កាន់តែប្រសើរ។២២,២៣ នៅក្នុងបរិបទនេះ ភស្តុតាងកំពុងប្រមូលផ្តុំលើការពិនិត្យ BRCA1/2 នៅក្នុងចំនួនប្រជាជនជាក់លាក់ ដោយបង្ហាញពីភាពខុសគ្នានៅទូទាំងតំបន់ភូមិសាស្ត្រ។២៤-២៧ ទោះបីជាមានរបាយការណ៍ស្តីពីក្រុម BC នៅភាគខាងលិចស៊ីស៊ីលីក៏ដោយ ទិន្នន័យតិចជាងមុនមានលើការពិនិត្យ BRCA1/2 នៅក្នុងចំនួនប្រជាជនស៊ីស៊ីលីភាគខាងកើត។២៨,២៩
យើងពិពណ៌នានៅទីនេះអំពីលទ្ធផលនៃការត្រួតពិនិត្យខ្សែតំណពូជ BRCA1/2 ចំពោះអ្នកជំងឺ BC មកពីភាគខាងកើតស៊ីស៊ីលី ដែលភ្ជាប់បន្ថែមទៀតនូវវត្តមាននៃការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1 ឬ BRCA2 ជាមួយនឹងលក្ខណៈពិសេសគ្លីនិកសំខាន់ៗនៃដុំសាច់ទាំងនេះ។
ការសិក្សាមួយត្រូវបានធ្វើឡើងនៅ "មជ្ឈមណ្ឌលសម្រាប់ជំងឺមហារីកពិសោធន៍ និងឈាមវិទ្យា" នៅមន្ទីរពេទ្យ Policlinico។ Rodolico – San Marco ក្នុងទីក្រុង Catania។ ចាប់ពីខែមករា ឆ្នាំ២០១៧ ដល់ខែមីនា ឆ្នាំ២០២១ អ្នកជំងឺសរុបចំនួន ៤៥៥នាក់ ដែលមានជំងឺមហារីកសុដន់ និងអូវែរ ជំងឺមហារីកស្បែក ជំងឺមហារីកលំពែង ឬជំងឺមហារីកក្រពេញប្រូស្តាត ត្រូវបានបញ្ជូនទៅមន្ទីរពិសោធន៍រោគវិនិច្ឆ័យម៉ូលេគុលរបស់យើង សម្រាប់ការធ្វើតេស្តហ្សែន BRCA/2។ ការសិក្សានេះត្រូវបានធ្វើឡើងស្របតាមសេចក្តីប្រកាសរបស់ Helsinki ហើយអ្នកចូលរួមទាំងអស់បានផ្តល់ការយល់ព្រមជាលាយលក្ខណ៍អក្សរមុនពេលវិភាគម៉ូលេគុល។
លក្ខណៈ​ជាលិកាវិទ្យា និង​ជីវសាស្ត្រ (ER, PgR, ស្ថានភាព HER2, Ki-67, និង​កម្រិត) នៃ BC ត្រូវបានវាយតម្លៃលើការធ្វើកោសល្យវិច័យស្នូល ឬគំរូវះកាត់ ដោយពិចារណាតែសមាសធាតុដុំសាច់ដែលឈ្លានពានប៉ុណ្ណោះ។ ដោយផ្អែកលើលក្ខណៈទាំងនេះ BC ត្រូវបានចាត់ថ្នាក់ដូចខាងក្រោម៖ luminal A (ER+ និង/ឬ PgR+, HER2-, Ki-67<20%), luminal B (ER+ និង/ឬ PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER និង/ឬ PgR+, HER2+), HER2+ (ER និង PgR-, HER2+) ឬ triple negative (ER និង PgR-, HER2-)។
មុនពេលវាយតម្លៃស្ថានភាពនៃការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1 និង BRCA2 ក្រុមពហុជំនាញដែលរួមមានអ្នកជំនាញខាងជំងឺមហារីក អ្នកជំនាញខាងហ្សែន និងអ្នកចិត្តសាស្រ្តបានធ្វើការពិគ្រោះយោបល់ផ្នែកហ្សែនដុំសាច់សម្រាប់អ្នកជំងឺម្នាក់ៗ ដើម្បីកំណត់វត្តមាននៃ BRCA1 និង/ឬ BRCA1 ឬបុគ្គលដែលមានហានិភ័យខ្ពស់នៃ PV នៅក្នុងហ្សែន BRCA2។ ការជ្រើសរើសអ្នកជំងឺត្រូវបានអនុវត្តស្របតាមគោលការណ៍ណែនាំរបស់សមាគមវេជ្ជសាស្ត្រជំងឺមហារីកអ៊ីតាលី (AIOM) និងអនុសាសន៍ក្នុងស្រុករបស់ស៊ីស៊ីលី។30,31 លក្ខណៈវិនិច្ឆ័យទាំងនេះរួមមាន៖ (i) ប្រវត្តិគ្រួសារនៃវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺដែលគេស្គាល់នៅក្នុងហ្សែនងាយនឹងកើតជំងឺ (ឧទាហរណ៍ BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) បុរសដែលមាន BC; (iii) អ្នកដែលមាន BC និង OC; (iv) ស្ត្រីដែលមាន BC <36 ឆ្នាំ, TNBC <60 ឆ្នាំ ឬ BC ទ្វេភាគី <50 ឆ្នាំ; (v) ប្រវត្តិវេជ្ជសាស្ត្រផ្ទាល់ខ្លួននៃ BC <50 ឆ្នាំ និងសាច់ញាតិកម្រិតទីមួយយ៉ាងហោចណាស់ម្នាក់៖ (ក) BC < 50 ឆ្នាំ; (ខ) OC មិនមានស្លេស និងមិនមានព្រំដែនគ្រប់វ័យ; (គ) BC ទ្វេភាគី; (ឃ) BC បុរស; (ង) ជំងឺមហារីកលំពែង; (ច) ជំងឺមហារីកក្រពេញប្រូស្តាត; (vi) ប្រវត្តិផ្ទាល់ខ្លួនពីរ ឬច្រើននៃជំងឺមហារីកលំពែងដែលមានអាយុលើសពី 50 ឆ្នាំ និងប្រវត្តិគ្រួសារនៃជំងឺមហារីកលំពែង, មហារីកលំពែង ឬមហារីកលំពែងសម្រាប់សាច់ញាតិដែលជាសាច់ញាតិកម្រិតទីមួយរបស់គ្នាទៅវិញទៅមក (រួមទាំងសាច់ញាតិដែលនាងជាសាច់ញាតិកម្រិតទីមួយជាមួយ)។ (vii) ប្រវត្តិផ្ទាល់ខ្លួននៃជំងឺមហារីកលំពែង និងសាច់ញាតិកម្រិតទីមួយយ៉ាងហោចណាស់ម្នាក់៖ (ក) ជំងឺមហារីកលំពែង <50 ឆ្នាំ; (ខ) ជំងឺមហារីកលំពែងដែលមិនបានព្យាបាល; (គ) ជំងឺមហារីកលំពែងទ្វេភាគី; (ឃ) ជំងឺមហារីកលំពែងបុរស; (vii) ស្ត្រីដែលមានជំងឺមហារីកលំពែងកម្រិតខ្ពស់។
សំណាកឈាមគ្រឿងកុំផ្លិច 20 មីលីលីត្រ ត្រូវបានយកពីអ្នកជំងឺម្នាក់ៗ ហើយប្រមូលចូលទៅក្នុងបំពង់ EDTA (BD Biosciences)។ ឌីអិនអេហ្សែនត្រូវបានញែកចេញពីសំណាកឈាមទាំងមូល 0.7 មីលីលីត្រ ដោយប្រើឧបករណ៍ញែកចេញ DNA Midi kit QIAsymphony DSP (QIAGEN, Hilden, អ៊ីតាលី) ស្របតាមការណែនាំរបស់អ្នកផលិត ហើយបានឆ្លងកាត់ឧបករណ៍វាស់ស្ទង់ Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, សហរដ្ឋអាមេរិក)។ ធ្វើការវាស់វែង។ ការបង្កើនគុណភាពគោលដៅ និងការរៀបចំបណ្ណាល័យត្រូវបានអនុវត្តដោយ Oncomine™ BRCA Research Assay Chef ដែលត្រៀមរួចជាស្រេចដើម្បីផ្ទុកទៅក្នុងឧបករណ៍ Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit សម្រាប់ការរៀបចំបណ្ណាល័យដោយស្វ័យប្រវត្តិ ស្របតាមការណែនាំរបស់អ្នកផលិត។ ឧបករណ៍នេះមានអាងបឋម PCR ពហុគុណពីរ ដែលអាចប្រើដើម្បីសិក្សាហ្សែន BRCA1 (NM_007300.3) និង BRCA2 (NM_000059.3) ទាំងអស់។ ជាសង្ខេប 15 µL នៃ DNA គំរូពនលាយនីមួយៗ (10 ng) ត្រូវបានបន្ថែមទៅក្នុងចានបាកូដសម្រាប់ការរៀបចំបណ្ណាល័យ ហើយសារធាតុប្រតិកម្ម និងសម្ភារៈប្រើប្រាស់ទាំងអស់ត្រូវបានផ្ទុកនៅលើឧបករណ៍ Ion Chef™។ ការរៀបចំបណ្ណាល័យដោយស្វ័យប្រវត្តិ និងការប្រមូលផ្តុំបណ្ណាល័យគំរូបាកូដត្រូវបានអនុវត្តនៅលើឧបករណ៍ Ion Chef™។ ចំនួនបណ្ណាល័យដែលបានរៀបចំត្រូវបានវាយតម្លៃដោយឧបករណ៍វាស់ស្ទង់ Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ស្របតាមការណែនាំរបស់អ្នកផលិត។ ជាចុងក្រោយ បណ្ណាល័យត្រូវបានបញ្ចូលគ្នាក្នុងសមាមាត្រសមមូលនៅក្នុងបំពង់គំរូបណ្ណាល័យ Ion Chef™ (បំពង់បាកូដ)។ ហើយ​បាន​ផ្ទុក​ទៅ​ក្នុង​ឧបករណ៍ Ion Chef™។ ការ​ធ្វើ​លំដាប់​ត្រូវ​បាន​អនុវត្ត​ដោយ​ប្រើ​ឧបករណ៍ Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) ដោយ​ប្រើ​បន្ទះ​ឈីប Ion 510 (Thermo Fisher Scientific)។ ការ​វិភាគ​ទិន្នន័យ​ត្រូវ​បាន​អនុវត្ត​ដោយ Amplicon Suite (SmartSeq srl) និង Ion Reporter Software។
នាមវលីបំរែបំរួលទាំងអស់បានអនុវត្តតាមគោលការណ៍ណែនាំបច្ចុប្បន្នរបស់ Human Genome Variation Consortium ដែលមាននៅលើអ៊ីនធឺណិត (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen)។ សារៈសំខាន់ផ្នែកគ្លីនិកនៃបំរែបំរួល BRCA1/2 ត្រូវបានកំណត់ដោយប្រើចំណាត់ថ្នាក់នៃ International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) និងពិគ្រោះជាមួយមូលដ្ឋានទិន្នន័យផ្សេងៗគ្នាដូចជា ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD និង UMD។ ចំណាត់ថ្នាក់នេះរួមមានប្រភេទហានិភ័យប្រាំផ្សេងគ្នា៖ ស្រាល (ប្រភេទទី I) ទំនងជាស្រាល (ប្រភេទទី II) បំរែបំរួលដែលមានសារៈសំខាន់មិនប្រាកដប្រជា (VUS, ប្រភេទទី III) ទំនងជាបង្កជំងឺ (ប្រភេទទី IV) និងបង្កជំងឺ (ប្រភេទទី V)។ VarSome ក៏បានវិភាគឥទ្ធិពលនៃការផ្លាស់ប្តូរលើរចនាសម្ព័ន្ធ និងមុខងារប្រូតេអ៊ីន ដែលជាឧបករណ៍ផ្តល់ព័ត៌មានដែលអាចចូលប្រើមូលដ្ឋានទិន្នន័យចំនួន 30។32
ដើម្បីកំណត់សារៈសំខាន់គ្លីនិកដែលអាចកើតមានចំពោះ VUS នីមួយៗ ក្បួនដោះស្រាយព្យាករណ៍ប្រូតេអ៊ីនគណនាខាងក្រោមត្រូវបានប្រើប្រាស់៖ MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) និង Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php)។ វ៉ារ្យ៉ង់ដែលត្រូវបានចាត់ថ្នាក់ជាថ្នាក់ទី 1 និងទី 2 ត្រូវបានចាត់ទុកថាជាប្រភេទព្រៃ។
ការធ្វើលំដាប់ Sanger បានបញ្ជាក់ពីវត្តមាននៃវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺនីមួយៗ។ ជាសង្ខេប ប្រាយម័រជាក់លាក់មួយគូត្រូវបានរចនាឡើងសម្រាប់វ៉ារ្យ៉ង់នីមួយៗដែលត្រូវបានរកឃើញដោយប្រើលំដាប់យោងហ្សែន BRCA1 និង BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 និង NG_012772.3, NM_000059.3 រៀងគ្នា)។ ដូច្នេះ PCR គោលដៅត្រូវបានអនុវត្តបន្ទាប់មកដោយការធ្វើលំដាប់ Sanger។
អ្នកជំងឺដែលបានធ្វើតេស្តអវិជ្ជមានចំពោះហ្សែន BRCA1/2 ត្រូវបានធ្វើតេស្តដោយប្រើឧបករណ៍ពង្រីកហ្សែនដែលពឹងផ្អែកលើការចងច្រើនស្រទាប់ (MLPA) ស្របតាមការណែនាំរបស់អ្នកផលិត ដើម្បីវាយតម្លៃវត្តមាននៃការរៀបចំហ្សែនឡើងវិញធំៗ (LGR)។ ជាសង្ខេប គំរូ DNA ត្រូវបានបំផ្លាញ ហើយឧបករណ៍ពង្រីកហ្សែន BRCA1 និង BRCA2 រហូតដល់ 60 ត្រូវបានប្រើ ដែលឧបករណ៍នីមួយៗរកឃើញលំដាប់ DNA ជាក់លាក់មួយដែលមានប្រវែងប្រហែល 60 នុយក្លេអូទីត។ ផលិតផលពង្រីកឧបករណ៍ពង្រីក ដែលមានសំណុំឧបករណ៍ពង្រីក PCR តែមួយគត់ ត្រូវបានវិភាគដោយអេឡិចត្រូផូរីសសរសៃឈាម និងដោយកម្មវិធី Cofalyser.Net រួមជាមួយនឹងតារាង Cofalyser ជាក់លាក់ជាបាច់ (www.mrcholland.com)។
អថេរ​គ្លីនិក​រោគសាស្ត្រ​ដែល​បាន​ជ្រើសរើស (ថ្នាក់​ជាលិកា​វិទ្យា និង​សន្ទស្សន៍​រីកសាយ Ki-67%) ត្រូវ​បាន​ផ្សារភ្ជាប់​ជាមួយ​នឹង​វត្តមាន​នៃ BRCA1/2 PV ដែល​បាន​គណនា​ដោយ​ប្រើ​កម្មវិធី Prism v. 8.4 ដោយ​ប្រើ​តេស្ត Fisher's exact test ដោយ​សន្មត​ថា p-value <0.05 ជា​សំខាន់។
ចន្លោះខែមករា ឆ្នាំ២០១៧ ដល់ខែមីនា ឆ្នាំ២០២១ អ្នកជំងឺចំនួន ៤៥៥នាក់ ត្រូវបានពិនិត្យរកការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1/2 នៃខ្សែតំណពូជ។ ការធ្វើតេស្តការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនត្រូវបានអនុវត្តនៅមជ្ឈមណ្ឌលពិសោធន៍ជំងឺមហារីក និងឈាមវិទ្យានៃមន្ទីរពេទ្យ Policlinico។ យោងតាមគោលការណ៍ណែនាំរបស់ស៊ីស៊ីលី (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020) មន្ទីរពេទ្យ Rodolico of Catania – San Marco ជារួម មានអ្នកជំងឺចំនួន ៣៨៩នាក់។ មានជំងឺមហារីកសុដន់ ៣៧នាក់ ជំងឺមហារីកអូវែរ ១៦នាក់ ជំងឺមហារីកលំពែង ៨នាក់ ជំងឺមហារីកក្រពេញប្រូស្តាត និងជំងឺមហារីកស្បែក ៥នាក់។ ការចែកចាយអ្នកជំងឺតាមប្រភេទមហារីក និងលទ្ធផលនៃការវិភាគត្រូវបានបង្ហាញក្នុងរូបភាពទី ១។
រូបភាពទី 1 បង្ហាញតារាងលំហូរដែលបង្ហាញពីទិដ្ឋភាពទូទៅនៃការសិក្សា។ អ្នកជំងឺដែលមានដុំសាច់សុដន់ មហារីកស្បែក មហារីកលំពែង ក្រពេញប្រូស្តាត ឬអូវែរត្រូវបានធ្វើតេស្តរកការផ្លាស់ប្តូរនៅក្នុងហ្សែន BRCA1 និង BRCA2។
អក្សរកាត់៖ PVs, វ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ; VUS, វ៉ារ្យ៉ង់ដែលមានសារៈសំខាន់មិនប្រាកដប្រជា; WT, លំដាប់ BRCA1/2 ប្រភេទធម្មជាតិ។
យើងបានផ្តោតការសិក្សារបស់យើងជាជម្រើសលើក្រុមអ្នកជំងឺដែលមានជំងឺមហារីកសុដន់។ អ្នកជំងឺមានអាយុមធ្យម ៤៩ ឆ្នាំ (ចន្លោះពី ២៣-៨៩ ឆ្នាំ) ហើយភាគច្រើនជាស្ត្រី (n=៣៧៦ ឬ ៩៧%)។
ក្នុងចំណោមអ្នកចូលរួមទាំងនេះ ៦៤ នាក់ (១៧%) មានការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1/2 ហើយសុទ្ធតែជាស្ត្រី។ សាមសិបប្រាំនាក់ (៩%) មាន PV និង ២៩ នាក់ (៧.៥%) មាន VUS។ ក្នុងចំណោមវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺទាំង ៣៥ មានដប់ប្រាំពីរ (៤៨.៦%) បានកើតឡើងនៅក្នុង BRCA1 និង ១៨ (៥១.៤%) នៅក្នុង BRCA2 ខណៈពេលដែល VUS ចំនួន ៥ បានកើតឡើងនៅក្នុង BRCA1 (១៧.២%) និង ២៤ (៨២.៨%) នៅក្នុង BRCA2 (រូបភាពទី ១ និងទី ២)។ LGR មិនមានវត្តមាននៅក្នុងការវិភាគ MLPA ទេ។
រូបភាពទី 2. ការវិភាគអំពីការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1 និង BRCA2 ចំពោះអ្នកជំងឺមហារីកសុដន់ចំនួន 389 នាក់។ (ក) ការចែកចាយនៃវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ (PV) (ពណ៌ក្រហម) វ៉ារ្យ៉ង់ដែលមានសារៈសំខាន់មិនច្បាស់លាស់ (VUS) (ពណ៌ទឹកក្រូច) និង WT (ពណ៌ខៀវ) ចំពោះអ្នកជំងឺមហារីកសុដន់ចំនួន 389 នាក់; (ខ) អ្នកជំងឺមហារីកសុដន់ចំនួន 389 នាក់ សាមសិបប្រាំនាក់ (9%) មានវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ BRCA1/2 (PVs)។ ក្នុងចំណោមនោះ 17 (48.6%) ជាអ្នកផ្ទុក PV BRCA1 (ពណ៌ក្រហមចាស់) និង 18 (51.4%) ជាអ្នកផ្ទុក BRCA2 (ពណ៌ក្រហមស្រាល); (គ) 29 (7.5%) នៃអ្នកចូលរួមចំនួន 389 នាក់ដែលមាន VUS ហ្សែន BRCA1 ចំនួន 5 (17.2%) (ពណ៌ទឹកក្រូចចាស់) និង 24 (82.8%) ហ្សែន BRCA2 (ពណ៌ទឹកក្រូចស្រាល)។
អក្សរកាត់៖ PVs, វ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ; VUS, វ៉ារ្យ៉ង់ដែលមានសារៈសំខាន់មិនប្រាកដប្រជា; WT, លំដាប់ BRCA1/2 ប្រភេទធម្មជាតិ។
បន្ទាប់មក យើងបានស៊ើបអង្កេតពីភាពរីករាលដាលនៃប្រភេទរងម៉ូលេគុល BC ចំពោះអ្នកជំងឺដែលមាន BRCA1/2 PV។ ការចែកចាយរួមមាន luminal A ចំនួន 2 (5.7%), luminal B ចំនួន 15 (42.9%), luminal B-HER2+ ចំនួន 3 (8.6%), HER2+ ចំនួន 2 (5.7%) និងអ្នកជំងឺ TNBC ចំនួន 13 (37.1%)។ ក្នុងចំណោមអ្នកជំងឺ BRCA1-វិជ្ជមាន 5 (29.4%) មាន luminal B BC, 2 (11.8%) មានជំងឺ HER2+ និង 10 (58.8%) មាន TNBC។ ដុំសាច់ដែលគ្មានការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1 គឺជា luminal A ឬ luminal B-HER2+ (រូបភាពទី 3)។ នៅក្នុងក្រុមរង BRCA2-វិជ្ជមាន ដុំសាច់ចំនួន 10 (55.6%) គឺជា luminal B, 3 (16.7%) គឺជា luminal B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC និង 2 (11.1%) គឺជា luminal A។ (រូបភាពទី 3)។ មិនមានដុំសាច់ HER2+ ណាមួយមានវត្តមាននៅក្នុងក្រុមនេះទេ។ ដូច្នេះ ការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1 មានច្រើនលើសលប់ចំពោះអ្នកជំងឺ TNBC ខណៈដែលការផ្លាស់ប្តូរ BRCA2 មានច្រើនលើសលប់ចំពោះបុគ្គលដែលមាន lumen B។
រូបភាពទី 3 អត្រាប្រេវ៉ាឡង់នៃប្រភេទរងនៃជំងឺមហារីកសុដន់ចំពោះអ្នកជំងឺដែលមានបំរែបំរួលបង្កជំងឺនៅក្នុង BRCA1 និង BRCA2។ អ៊ីស្តូក្រាមបង្ហាញពីការចែកចាយនៃ PVs BRCA1- (ពណ៌ក្រហមចាស់) និង BRCA2- (ពណ៌ក្រហមស្រាល) ក្នុងចំណោមប្រភេទរងម៉ូលេគុលនៃអ្នកជំងឺមហារីកសុដន់។ លេខដែលបានរាយការណ៍នៅក្នុងប្រអប់នីមួយៗតំណាងឱ្យភាគរយនៃអ្នកជំងឺដែលមាន PV BRCA1 និង BRCA2 សម្រាប់ប្រភេទរងនៃជំងឺមហារីកសុដន់នីមួយៗ។
អក្សរកាត់៖ PVs, បំរែបំរួលបង្កជំងឺ; HER2+, អង់ស៊ីម​ទទួល​កត្តា​លូតលាស់​ស្បែក​មនុស្ស​លេខ 2 វិជ្ជមាន; TNBC, មហារីកសុដន់​អវិជ្ជមាន​បី​ដង។
បន្ទាប់មក យើងបានវាយតម្លៃប្រភេទ និងទីតាំងហ្សែននៃ PVs BRCA1 និង BRCA2។ នៅក្នុង PV BRCA1 យើងបានសង្កេតឃើញបំរែបំរួលនុយក្លេអូទីតតែមួយ (SNVs) ចំនួន 7 ការលុបចំនួន 6 ការចម្លងចំនួន 3 និងការបញ្ចូលចំនួន 1។ មានតែការផ្លាស់ប្តូរមួយប៉ុណ្ណោះ (c.5522delG) តំណាងឱ្យការរកឃើញថ្មី។ PV BRCA1 ទូទៅបំផុតដែលត្រូវបានរកឃើញនៅក្នុងមនុស្សទាំងពីរគឺ c.5035_5039delCTAAT។ ការផ្លាស់ប្តូរនេះពាក់ព័ន្ធនឹងការលុបនុយក្លេអូទីតចំនួនប្រាំ (CTAAT) នៅក្នុង BRCA1 exon 15 ដែលបណ្តាលឱ្យមានការជំនួសអាស៊ីតអាមីណូ leucine ដោយ tyrosine នៅកូដុង 1679 ហើយដោយសារតែការផ្លាស់ប្តូរស៊ុមបកប្រែជាមួយនឹងកូដុងបញ្ឈប់ជំនួសដែលបានព្យាករណ៍នាំឱ្យមានការកាត់ប្រូតេអ៊ីនមុនអាយុ។ ការផ្លាស់ប្តូរផ្សេងទៀតទាំងអស់ត្រូវបានរកឃើញនៅក្នុងករណីតែមួយប៉ុណ្ណោះ។ ជាពិសេស PVs ដែលបានរាយការណ៍មួយមានទីតាំងនៅក្នុងតំបន់ឯកភាពនៃកន្លែងបំបែក (c.4357+1G>T) (តារាងទី 1)។
ទាក់ទងនឹង BRCA2 PV យើងបានសង្កេតឃើញការលុបចំនួន 6, SNV ចំនួន 6 និងការចម្លងចំនួន 2។ គ្មានការផ្លាស់ប្តូរណាមួយដែលបានរកឃើញគឺជារឿងថ្មីទេ។ ការផ្លាស់ប្តូរចំនួនបីបានកើតឡើងម្តងទៀតនៅក្នុងចំនួនប្រជាជនរបស់យើង គឺ c.428dup និង c.8487+1G>A ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងមនុស្ស 3 នាក់ បន្ទាប់មកដោយ c.5851_5854delAGTT ដែលត្រូវបានទាញយកមកវិញនៅក្នុងករណីពីរ។ ការផ្លាស់ប្តូរ c.428dup ពាក់ព័ន្ធនឹងការធ្វើម្តងទៀតនៃ C នៅក្នុង exon 5 នៃ BRCA2 ដែលត្រូវបានគេព្យាករណ៍ថានឹងអ៊ិនកូដប្រូតេអ៊ីនដែលខ្លី និងមិនដំណើរការ។ ការផ្លាស់ប្តូរ c.8487+1G>A កើតឡើងនៅក្នុងតំបន់ intronic នៃ BRCA2 intron 19 (± 1,2) ហើយប៉ះពាល់ដល់លំដាប់នៃការឯកភាពគ្នា ដែលបណ្តាលឱ្យមានការបំបែកដែលបានផ្លាស់ប្តូរ ដែលបណ្តាលឱ្យមានប្រូតេអ៊ីនមិនប្រក្រតី ឬអវត្តមាន។ វ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ c.5851_5854delAGTT គឺដោយសារតែការលុប 4-nucleotide ពីទីតាំង nucleotide 5851 ដល់ 5854 នៅក្នុងកូដ exon 10 នៃហ្សែន BRCA2 ហើយបណ្តាលឱ្យ... ការផ្លាស់ប្តូរស៊ុមបកប្រែជាមួយកូដុងឈប់ជំនួសដែលបានព្យាករណ៍ (p.S1951WfsTer)។ ជាពិសេស ដូចដែលបានរាយការណ៍ពីមុន ការផ្លាស់ប្តូរទាំងពីរ c.631G>A និង c.7008-2A>T ត្រូវបានរកឃើញនៅក្នុងអ្នកជំងឺដូចគ្នា។34 ការផ្លាស់ប្តូរទីមួយពាក់ព័ន្ធនឹងការជំនួស adenosine (A) នៅក្នុង BRCA2 exon 7 ជាមួយនឹង guanine (G) ដែលមាន nucleotide ដែលបណ្តាលឱ្យមានការផ្លាស់ប្តូរ valine ទៅជា isoleucine នៅកូដុង 211, isoleucine។ អាស៊ីតអាមីណូគឺជាអាស៊ីតអាមីណូដែលមានលក្ខណៈសម្បត្តិស្រដៀងគ្នាខ្លាំង។ ការផ្លាស់ប្តូរនេះប៉ះពាល់ដល់ការបំបែក mRNA ធម្មតា។ វ៉ារ្យ៉ង់ទីពីរមានទីតាំងនៅក្នុងតំបន់ intronic ហើយបណ្តាលឱ្យមានការជំនួស A ទ្វេទៅ thymine (T) មុន exon 13 នៃហ្សែនដែលអ៊ិនកូដ BRCA2។ ការផ្លាស់ប្តូរ c.7008-2A>T អាចបង្កើតប្រតិចារិកច្រើនដែលមានប្រវែងខុសៗគ្នា។ លើសពីនេះ នៅក្នុងក្រុមនៃ BRCA2 PVs ការផ្លាស់ប្តូរ 4 ក្នុងចំណោម 18 (22.2%) គឺជា intronic។
បន្ទាប់មកយើងបានគូសផែនទីការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនដែលបង្កគ្រោះថ្នាក់ BRCA1/2 នៅក្នុងដែនមុខងារ និងតំបន់ចងប្រូតេអ៊ីន (រូបភាពទី 4)។ នៅក្នុងហ្សែន BRCA1 50% នៃ PVs មានទីតាំងនៅក្នុងតំបន់ចង្កោមមហារីកសុដន់ (BCCR) ខណៈពេលដែល 22% នៃការផ្លាស់ប្តូរមានទីតាំងនៅតំបន់ចង្កោមមហារីកអូវែរ (OCCR) (រូបភាពទី 4A)។ នៅក្នុង BRCA2 PV 35.7% នៃវ៉ារ្យ៉ង់មានទីតាំងនៅក្នុងតំបន់ BCCR និង 42.8% នៃការផ្លាស់ប្តូរមានទីតាំងនៅ OCCR (រូបភាពទី 4B)។ បន្ទាប់មក យើងបានវាយតម្លៃទីតាំងរបស់ PV នៅក្នុងដែនប្រូតេអ៊ីន BRCA1 និង BRCA2។ ចំពោះប្រូតេអ៊ីន BRCA1 យើងបានរកឃើញ PVs ចំនួនបីនៅក្នុងដែនរង្វិលជុំ និងរង្វង់ និងការផ្លាស់ប្តូរពីរនៅក្នុងដែន BRCT (រូបភាពទី 4A)។ ចំពោះប្រូតេអ៊ីន BRCA2 PVs ចំនួន 4 ត្រូវបានគូសផែនទីទៅកាន់ដែន BRC repeat ខណៈពេលដែលការផ្លាស់ប្តូរ intronic ចំនួន 3 និង exonic ចំនួន 3 ត្រូវបានរកឃើញនៅក្នុងដែន oligo/oligosaccharide-binding (OB) និង tower (T) (រូបភាពទី 4B)។
រូបភាពទី 4 ការតំណាងគ្រោងការណ៍នៃប្រូតេអ៊ីន BRCA1 និង BRCA2 និងទីតាំងនៃវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ។ រូបភាពនេះបង្ហាញពីការចែកចាយនៃវ៉ារ្យ៉ង់បង្កជំងឺ BRCA1 (A) និង BRCA2 (B) ចំពោះអ្នកជំងឺមហារីកសុដន់។ ការផ្លាស់ប្តូរអ៊ិចសូនិកត្រូវបានបង្ហាញជាពណ៌ខៀវ ខណៈពេលដែលវ៉ារ្យ៉ង់អ៊ីនត្រូនិកត្រូវបានបង្ហាញជាពណ៌ទឹកក្រូច។ កម្ពស់របារតំណាងឱ្យចំនួនករណី។ ប្រូតេអ៊ីន BRCA1 និង BRCA2 និងដែនមុខងាររបស់វាត្រូវបានរាយការណ៍។ (ក) ប្រូតេអ៊ីន BRCA1 មានដែនរង្វិលជុំ (RING) និងលំដាប់ទីតាំងនុយក្លេអ៊ែរ (NLS) ដែនរមួល ដែនចង្កោម SQ/TQ (SCD) និងដែន C-terminal BRCA1 (BRCT)។ (ខ) ប្រូតេអ៊ីន BRCA2 មានការធ្វើម្តងទៀត BRC ចំនួនប្រាំបី ដែនចង DNA ជាមួយដែនរាងជាវង់ (Helical) ផ្នត់ oligonucleotide/oligosaccharide-binding (OB) ចំនួនបី ដែនប៉ម (T) និង NLS នៅផ្នែក C។ តំបន់ដែលហៅថាតំបន់ចង្កោមមហារីកសុដន់ (BCCR) និងតំបន់ចង្កោមមហារីកអូវែរ (OCCR) ត្រូវបានបង្ហាញនៅ បាត។*តំណាងឱ្យការផ្លាស់ប្តូរដែលកំណត់កូដុងឈប់។
បន្ទាប់មកយើងបានស៊ើបអង្កេតលក្ខណៈពិសេសគ្លីនិក និងរោគសាស្ត្រនៃជំងឺមហារីកសុដន់ BC ដែលអាចជាប់ទាក់ទងនឹងវត្តមាននៃ BRCA1/2 PV។ កំណត់ត្រាគ្លីនិកពេញលេញអាចរកបានសម្រាប់អ្នកជំងឺដែលមាន BRCA1/2 អវិជ្ជមានចំនួន 181 នាក់ (មិនមែនជាអ្នកផ្ទុក) និងអ្នកផ្ទុកទាំងអស់ (n = 35)។ មានទំនាក់ទំនងរវាងអត្រារីកសាយនៃដុំសាច់ និងកម្រិត។
យើងបានគណនាការចែកចាយ Ki-67 ដោយផ្អែកលើមធ្យមភាគនៃក្រុមអ្នកជំងឺរបស់យើង (25% ចន្លោះពី <10-90%)។ អ្នកដែលមាន Ki-67 < 25% ត្រូវបានកំណត់ថាជា "Ki-67 ទាប" ខណៈពេលដែលបុគ្គលដែលមានតម្លៃ ≥ 25% ត្រូវបានចាត់ទុកថាជា "Ki-67 ខ្ពស់"។ ភាពខុសគ្នាគួរឱ្យកត់សម្គាល់នៃ Ki-67 (p<0.01) ត្រូវបានរកឃើញរវាងអ្នកមិនមែនជាអ្នកផ្ទុក និងអ្នកផ្ទុក BRCA1 PV (រូបភាពទី 5A)។
រូបភាពទី 5 ទំនាក់ទំនងរវាង Ki-67 ជាមួយនឹងការចែកចាយថ្នាក់ចំពោះស្ត្រីដែលមានជំងឺមហារីកសុដន់ដែលមាន និងគ្មាន BRCA1 និង BRCA2 PVs។ (ក) Boxplot ដែលបង្ហាញតម្លៃ Ki-67 មធ្យមចំពោះអ្នកជំងឺ BC ដែលមិនមានផ្ទុកហ្សែនចំនួន 181 នាក់ ធៀបនឹងអ្នកជំងឺ PV BRCA1 (18) ឬ BRCA2 (17)។ តម្លៃ P ក្រោម 0.5 ត្រូវបានចាត់ទុកថាមានសារៈសំខាន់ខាងស្ថិតិ។ (ខ) អ៊ីស្តូក្រាមដែលតំណាងឱ្យការចាត់តាំងអ្នកជំងឺមហារីក BC ទៅជាក្រុមថ្នាក់ histological (G2 និង G3) យោងទៅតាមស្ថានភាពនៃការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1 និង BRCA2 (ប្រធានបទ WT អ្នកផ្ទុក PVs BRCA1 និង BRCA2)។
ដូចគ្នានេះដែរ យើងបានពិនិត្យថាតើកម្រិតដុំសាច់មានទំនាក់ទំនងជាមួយនឹងវត្តមាននៃ BRCA1/2 PV ដែរឬទេ។ ដោយសារតែ G1 BC អវត្តមាននៅក្នុងចំនួនប្រជាជនរបស់យើង យើងបានបែងចែកអ្នកជំងឺជាពីរក្រុម (G2 ឬ G3)។ ស្របតាមលទ្ធផល Ki-67 ការវិភាគបានបង្ហាញពីទំនាក់ទំនងគួរឱ្យកត់សម្គាល់ខាងស្ថិតិរវាងកម្រិតដុំសាច់ និងការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1 ដោយមានសមាមាត្រខ្ពស់នៃដុំសាច់ G3 នៅក្នុងអ្នកផ្ទុក BRCA1 បើប្រៀបធៀបទៅនឹងអ្នកមិនផ្ទុក (p<0.005) (រូបភាពទី 5B)។
ការរីកចម្រើននៃបច្ចេកវិទ្យាលំដាប់ DNA បានធ្វើឱ្យមានការរីកចម្រើនដែលមិនធ្លាប់មានពីមុនមកក្នុងការធ្វើតេស្តហ្សែន BRCA1/2 ជាមួយនឹងផលវិបាកដ៏សំខាន់សម្រាប់អ្នកជំងឺដែលមានប្រវត្តិគ្រួសារនៃជំងឺមហារីក។ រហូតមកដល់បច្ចុប្បន្ន វ៉ារ្យ៉ង់ BRCA1/2 ប្រហែល 20.000 ត្រូវបានកំណត់អត្តសញ្ញាណ និងចាត់ថ្នាក់យោងទៅតាមសមាគមពន្ធុវិទ្យាវេជ្ជសាស្ត្រអាមេរិក 35 និងប្រព័ន្ធ ENIGMA។35,36 គេដឹងយ៉ាងច្បាស់ថាវិសាលគមនៃការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1/2 មានភាពខុសគ្នាយ៉ាងទូលំទូលាយនៅទូទាំងតំបន់ភូមិសាស្ត្រ។37 នៅក្នុងប្រទេសអ៊ីតាលី អត្រានៃ BRCA1/2 PVs មានចាប់ពី 8% ដល់ 37% ដែលបង្ហាញពីភាពប្រែប្រួលយ៉ាងទូលំទូលាយនៅក្នុងប្រទេស។38,39 ដោយមានប្រជាជនជិត 5 លាននាក់ ស៊ីស៊ីលីគឺជាតំបន់ធំជាងគេទីប្រាំនៅក្នុងប្រទេសអ៊ីតាលីទាក់ទងនឹងចំនួនប្រជាជន។ ទោះបីជាមានទិន្នន័យអំពីការចែកចាយ BRCA1/2 នៅភាគខាងលិចស៊ីស៊ីលីក៏ដោយ ក៏មិនមានភស្តុតាងយ៉ាងទូលំទូលាយនៅភាគខាងកើតនៃកោះនេះដែរ។
ការសិក្សារបស់យើងគឺជារបាយការណ៍មួយក្នុងចំណោមរបាយការណ៍ដំបូងៗអំពីអត្រាកើតជំងឺ BRCA1/2 PV ចំពោះអ្នកជំងឺ BC នៅភាគខាងកើតស៊ីស៊ីលី។28 យើងបានផ្តោតការវិភាគរបស់យើងទៅលើ BC ព្រោះនេះគឺជាជំងឺទូទៅបំផុតនៅក្នុងក្រុមអ្នកជំងឺរបស់យើង។
នៅពេលធ្វើតេស្តលើអ្នកជំងឺ BC ចំនួន 389 នាក់ 9% មាន BRCA1/2 PVs ដែលចែកចាយស្មើៗគ្នារវាង BRCA1 និង BRCA2។ លទ្ធផលទាំងនេះគឺស្របនឹងលទ្ធផលដែលបានរាយការណ៍ពីមុននៅក្នុងចំនួនប្រជាជនអ៊ីតាលី។28 គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ 3% (13/389) នៃក្រុមរបស់យើងគឺជាបុរស។ អត្រានេះគឺខ្ពស់ជាងការរំពឹងទុកសម្រាប់ជំងឺមហារីកសុដន់បុរស (1% នៃ BCs ទាំងអស់)40 ដែលឆ្លុះបញ្ចាំងពីការជ្រើសរើសចំនួនប្រជាជនរបស់យើងដោយផ្អែកលើហានិភ័យនៃការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1/2។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ គ្មានបុរសណាម្នាក់ក្នុងចំណោមបុរសទាំងនេះបានបង្កើត BRCA1/2 PV ទេ ដូច្នេះពួកគេគឺជាបេក្ខជនសម្រាប់ការវិភាគម៉ូលេគុលបន្ថែមទៀតដើម្បីច្រានចោលវត្តមាននៃការផ្លាស់ប្តូរដែលមិនសូវកើតមានដូចជា PALB2, RAD51C និង D ក្នុងចំណោមអ្នកដទៃទៀត។ វ៉ារ្យ៉ង់ដែលមានសារៈសំខាន់មិនច្បាស់លាស់ត្រូវបានទាញយកនៅក្នុង 7% នៃអ្នកចូលរួមដែល BRCA2 VUS ជាក់ស្តែង។ សូម្បីតែលទ្ធផលនេះក៏ស្របនឹងភស្តុតាងដែលមានស្រាប់ដែរ។28,41,42
នៅពេលដែលយើងវិភាគការចែកចាយនៃប្រភេទរងម៉ូលេគុល BC ចំពោះស្ត្រីដែលមានការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1/2 យើងបានបញ្ជាក់ពីទំនាក់ទំនងដែលគេស្គាល់រវាង TNBC និង BRCA1 PV (58.8%) និងរវាង luminal B BC និង BRCA2 PV (55.6%)។16,43 ដុំសាច់ luminal A និង HER2+ នៅក្នុង BRCA1 និង BRCA2 PV គឺស្របនឹងទិន្នន័យអក្សរសិល្ប៍ដែលមានស្រាប់។16,43
បន្ទាប់មកយើងផ្តោតលើប្រភេទ និងទីតាំងនៃ BRCA1/2 PV។ នៅក្នុងក្រុមអ្នកស្រាវជ្រាវរបស់យើង BRCA1 PV ទូទៅបំផុតគឺ c.5035_5039delCTAAT។ ទោះបីជា Incorvaia et al. មិនបានពិពណ៌នាអំពីវ៉ារ្យ៉ង់នេះនៅក្នុងក្រុមអ្នកជំងឺមហារីកសុដន់ស៊ីស៊ីលីរបស់ពួកគេទេ អ្នកនិពន្ធផ្សេងទៀតបានរាយការណ៍ថាវាជាពូជ BRCA1 PV។34 ពូជ BRCA1 PV ជាច្រើនត្រូវបានរកឃើញនៅក្នុងក្រុមអ្នកជំងឺមហារីកសុដន់របស់យើង - ឧទាហរណ៍ c.181T>G, c.514del, c.3253dupA និង c.5266dupC - ដែលត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងស៊ីស៊ីលី។28 ក្នុងចំណោមទាំងនេះ ការផ្លាស់ប្តូរស្ថាបនិក BRCA1 ពីរ (c.181T>G និង c.5266dupC) ត្រូវបានរកឃើញជាទូទៅនៅក្នុងជនជាតិយូដា Ashkenazi នៃអឺរ៉ុបខាងកើត និងកណ្តាល (ប៉ូឡូញ ឆែក) ស្លូវេនី អូទ្រីស ហុងគ្រី បេឡារុស្ស និងអាល្លឺម៉ង់) 44,45 ហើយនៅសហរដ្ឋអាមេរិក និងអាហ្សង់ទីន ថ្មីៗនេះត្រូវបានកំណត់ថាជា "វ៉ារ្យ៉ង់ពូជកើតឡើងវិញ" ចំពោះអ្នកជំងឺអ៊ីតាលីដែលមាន BC និង OC។ វ៉ារ្យ៉ង់ 34c.514del ពីមុនត្រូវបានកំណត់អត្តសញ្ញាណនៅក្នុងអ្នកជំងឺមហារីកសុដន់ចំនួន 8 នាក់មកពីភាគខាងជើងស៊ីស៊ីលីនៅ Palermo និង Messina។ គួរឱ្យចាប់អារម្មណ៍ សូម្បីតែ Incorvaia et al. បានរកឃើញវ៉ារ្យ៉ង់ c.3253dupA នៅក្នុងគ្រួសារមួយចំនួននៅ Catania។28 វ៉ារ្យ៉ង់ BRCA2 ដែលតំណាងជាងគេគឺ c.428dup, c.5851_5854delAGTT និងវ៉ារ្យ៉ង់ intronic c.8487+1G>A ដែលត្រូវបានរាយការណ៍លម្អិតបន្ថែមទៀត28 ចំពោះអ្នកជំងឺម្នាក់នៅ Palermo ដែលមាន c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងគ្រួសារនៅភាគពាយ័ព្យនៃ Sicily ជាពិសេសនៅតំបន់ Trapani និង Palermo ខណៈដែល c.5851_5854delAGTT PV ត្រូវបានគេសង្កេតឃើញនៅក្នុងគ្រួសារនៅភាគពាយ័ព្យនៃ Sicily។ វ៉ារ្យ៉ង់ 8487+1G>A គឺកើតមានច្រើនចំពោះមនុស្សមកពី Messina, Palermo និង Caltanissetta។28 Rebbeck et al. ពីមុនបានពិពណ៌នាអំពីការផ្លាស់ប្តូរ c.5851_5854delAGTT នៅក្នុងប្រទេសកូឡុំប៊ី។37 BRCA2 PV មួយទៀត c.631+1G>A ត្រូវបានគេរកឃើញនៅក្នុងអ្នកជំងឺ BC និង OC មកពីស៊ីស៊ីលី (Agrigento, Siracusa និង Ragusa)។28 ជាពិសេស យើងបានសង្កេតឃើញការរួមរស់នៃវ៉ារ្យ៉ង់ BRCA2 ពីរ (BRCA2 c.631G>A និង c.7008-2A>T) នៅក្នុងអ្នកជំងឺដូចគ្នា ដែលយើងសន្មត់ថាត្រូវបានបំបែកនៅក្នុងរបៀប cis ដូចដែលបានរាយការណ៍ពីមុនបែបនោះ។34,46 ការផ្លាស់ប្តូរ BRCA2 uble ទាំងនេះពិតជាត្រូវបានគេសង្កេតឃើញជាញឹកញាប់នៅក្នុងតំបន់អ៊ីតាលី ហើយត្រូវបានគេរកឃើញថាបានណែនាំកូដុងបញ្ឈប់មុនអាយុ ដែលប៉ះពាល់ដល់ការភ្ជាប់ RNA messenger និងបណ្តាលឱ្យប្រូតេអ៊ីន BRCA2 បរាជ័យ។47,48
យើងក៏បានគូសផែនទី PVs BRCA1 និង BRCA2 នៅក្នុងតំបន់ OCCR និង BCCR ដែលសន្មត់ថាមាននៃដែនប្រូតេអ៊ីន និងហ្សែនផងដែរ។ តំបន់ទាំងនេះត្រូវបានពិពណ៌នាដោយ Rebbeck et al. ថាជាតំបន់ហានិភ័យសម្រាប់ការវិវត្តទៅជាជំងឺមហារីកអូវែរ និងសុដន់រៀងៗខ្លួន។49 ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ភស្តុតាងទាក់ទងនឹងទំនាក់ទំនងរវាងទីតាំងនៃវ៉ារ្យ៉ង់តំណពូជ និងហានិភ័យនៃជំងឺមហារីកសុដន់ ឬអូវែរនៅតែមានភាពចម្រូងចម្រាស។28,50-52 នៅក្នុងចំនួនប្រជាជនរបស់យើង PVs BRCA1 ភាគច្រើនមានទីតាំងនៅក្នុងតំបន់ BCCR ខណៈពេលដែល PVs BRCA2 ភាគច្រើនមានទីតាំងនៅក្នុងតំបន់ OCCR។ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ យើងមិនអាចរកឃើញទំនាក់ទំនងណាមួយរវាងតំបន់ OCCR និង BCCR ដែលសន្មត់ថាមាន និងលក្ខណៈពិសេស BC នោះទេ។ នេះអាចបណ្តាលមកពីចំនួនអ្នកជំងឺមានកំណត់ដែលមានការផ្លាស់ប្តូរ BRCA1/2។ ពីទស្សនៈដែនប្រូតេអ៊ីន PVs BRCA1 ត្រូវបានចែកចាយតាមប្រូតេអ៊ីនទាំងមូល ហើយការផ្លាស់ប្តូរ BRCA2 ត្រូវបានរកឃើញជាចម្បងនៅក្នុងដែន BRC ម្តងទៀត។
ជាចុងក្រោយ យើងបានភ្ជាប់ទំនាក់ទំនងលក្ខណៈពិសេសគ្លីនិករោគសាស្ត្រ BC ជាមួយ BRCA1/2 PV។ ដោយសារតែចំនួនអ្នកជំងឺមានកំណត់ យើងបានរកឃើញតែទំនាក់ទំនងសំខាន់រវាង Ki-67 និងកម្រិតដុំសាច់ប៉ុណ្ណោះ។ ទោះបីជាការវាយតម្លៃ និងការបកស្រាយ Ki-67 នៅតែមានភាពចម្រូងចម្រាសខ្លះក៏ដោយ វាប្រាកដណាស់ថាអត្រារីកសាយខ្ពស់ត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ជាមួយនឹងហានិភ័យកើនឡើងនៃការកើតឡើងវិញនៃជំងឺ និងការថយចុះអត្រារស់រានមានជីវិត។ រហូតមកដល់បច្ចុប្បន្ន ដែនកំណត់សម្រាប់ការបែងចែករវាង Ki-67 "ខ្ពស់" និង "ទាប" គឺ 20%។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ កម្រិតនេះមិនអនុវត្តចំពោះចំនួនប្រជាជនអ្នកជំងឺដែលមានការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1/2 របស់យើងទេ ដែលមានតម្លៃ Ki-67 មធ្យម 25%។ និន្នាការនៃអត្រា Ki-67 ខ្ពស់នេះអាចត្រូវបានពន្យល់ដោយអត្រាប្រេវ៉ាឡង់នៅក្នុងក្រុម luminal B និង TNBC របស់យើង ដែលមានដុំសាច់ luminal A តិចតួចណាស់។ ទោះជាយ៉ាងណាក៏ដោយ ភស្តុតាងមួយចំនួនហាក់ដូចជាបង្ហាញថា ដែនកំណត់ Ki-67 ខ្ពស់ (25-30%) អាចចាត់ថ្នាក់អ្នកជំងឺបានកាន់តែប្រសើរឡើងយោងទៅតាមការព្យាករណ៍របស់ពួកគេ។53,54 ពីលទ្ធផលនៃការវិភាគរបស់យើង ទំនាក់ទំនងសំខាន់មួយមិនមែនជារឿងគួរឱ្យភ្ញាក់ផ្អើលនោះទេ។ កើតឡើងរវាង Ki-67 ខ្ពស់ និងកម្រិត និងវត្តមាន។ នៃ BRCA1 PV។ តាមពិតទៅ ដុំសាច់ដែលទាក់ទងនឹង BRCA1 គឺជាលក្ខណៈធម្មតានៃ TNBC ហើយបង្ហាញលក្ខណៈពិសេសដែលឈ្លានពានជាង។16,17
សរុបមក ការសិក្សានេះផ្តល់នូវរបាយការណ៍មួយស្តីពីស្ថានភាពនៃការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនរបស់ BRCA1/2 នៅក្នុងក្រុមអ្នកជំងឺ BC មួយក្រុមមកពីភាគខាងកើតនៃកោះស៊ីស៊ីលី។ ជារួម ការរកឃើញរបស់យើងគឺស្របនឹងភស្តុតាងដែលមានស្រាប់ ទាំងទាក់ទងនឹងអត្រាប្រេវ៉ាឡង់នៃការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន និងលក្ខណៈពិសេសគ្លីនិករោគសាស្ត្រនៅក្នុង BC។ ការសិក្សាបន្ថែមទៀតនៅក្នុងចំនួនប្រជាជនកាន់តែច្រើននៃអ្នកជំងឺ BC ដែលមានការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន BRCA1/2 ដូចជាការប្រើប្រាស់ការវិភាគការផ្លាស់ប្តូរហ្សែនដែលបានពង្រីកច្រើនហ្សែន ត្រូវបានធានាដើម្បីវាយតម្លៃវត្តមាននៃ PVs ដែលខុសគ្នា និងមិនសូវញឹកញាប់ជាង BRCA1/2។ នេះនឹងអនុញ្ញាតឱ្យមានការកំណត់អត្តសញ្ញាណ និងការគ្រប់គ្រងត្រឹមត្រូវនៃចំនួនមនុស្សដែលកំពុងកើនឡើងដែលមានហានិភ័យខ្ពស់នៃជំងឺមហារីកដោយសារតែការផ្លាស់ប្តូរហ្សែន។
យើងបានបញ្ជាក់ថា អ្នកជំងឺបានចុះហត្ថលេខាលើការយល់ព្រមដោយមានព័ត៌មានគ្រប់គ្រាន់ ដើម្បីបញ្ចេញសំណាកដុំសាច់របស់ពួកគេដោយអនាមិក សម្រាប់គោលបំណងស្រាវជ្រាវ។ អ្នកជំងឺទាំងអស់បានចុះហត្ថលេខាលើការយល់ព្រមជាលាយលក្ខណ៍អក្សរ ស្របតាមសេចក្តីប្រកាសរបស់ទីក្រុង Helsinki។ យោងតាមគោលនយោបាយរបស់ AOU Policlinico “G.Rodolico – S.Marco” ការសិក្សានេះត្រូវបានលើកលែងពីការពិនិត្យឡើងវិញខាងសីលធម៌ ពីព្រោះការវិភាគ BRCA1/2 ត្រូវបានអនុវត្តស្របតាមការអនុវត្តគ្លីនិក ហើយអ្នកជំងឺទាំងអស់បានផ្តល់ការយល់ព្រមជាលាយលក្ខណ៍អក្សរ។ អ្នកជំងឺក៏យល់ព្រមចំពោះការប្រើប្រាស់ទិន្នន័យរបស់ពួកគេសម្រាប់គោលបំណងស្រាវជ្រាវផងដែរ។
យើងខ្ញុំសូមថ្លែងអំណរគុណយ៉ាងជ្រាលជ្រៅចំពោះលោកសាស្ត្រាចារ្យ Paolo Vigneri ចំពោះជំនួយរបស់លោកក្នុងការថែទាំអ្នកជំងឺមហារីកសុដន់ ដូចដែលបានស្នើសុំដោយគណៈកម្មាធិការសីលធម៌។
Federica Martorana រាយការណ៍ពីកិត្តិយសពី Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer។ អ្នកនិពន្ធផ្សេងទៀតប្រកាសថាមិនមានជម្លោះផលប្រយោជន៍នៅក្នុងការងារនេះទេ។
១. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, និងអ្នកដទៃទៀត។ ស្ថិតិជំងឺមហារីកសកលឆ្នាំ ២០២០៖ GLOBOCAN ប៉ាន់ប្រមាណអត្រាកើត និងអត្រាមរណភាពនៃជំងឺមហារីកចំនួន ៣៦ នៅក្នុងប្រទេសចំនួន ១៨៥ ជុំវិញពិភពលោក។ CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660