تور كۆرگۈچىڭىزدە Javascript ھازىر چەكلەندى. بۇ تور بېكەتنىڭ بەزى ئىقتىدارلىرى Javascript چەكلەنسە ئىشلىمەيدۇ.
ئۆزىڭىزنىڭ كونكرېت ئۇچۇرلىرىڭىز ۋە قىزىقىدىغان دورىڭىز بىلەن تىزىملىتىڭ، بىز سىز تەمىنلىگەن ئۇچۇرلارنى كەڭ كۆلەملىك سانلىق مەلۇمات ئامبىرىمىزدىكى ماقالىلەر بىلەن ماسلاشتۇرۇپ، دەرھال سىزگە PDF نۇسخىسىنى ئېلخەت ئارقىلىق ئەۋەتىمىز.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
ستېفانيا ستېللا ، 1,2 سىلۋىيا رىتا ۋىتالې ، 1,2 فېدېرىكا مارتورانا ، 1,2 مىچېل ماسسىمىنو ، 1,2 گىئۇلىئانا پاۋون ، 3 كاتيا لانزافامې ، 3 سېباستىيانو بىئانكا ، 4 چىارا بارون ، 5 كىرىستىنا گورگون ، 6 ماركو فىچېرا ، 6 ، 7 لىۋىيە مانزېللا 1-دوختۇرخانىسى ئىتالىيە ؛ 2 تەجرىبە ئۆسمە كېسەللىكلىرى ۋە قان كېسەللىكلىرى مەركىزى ، AOU Policlinico «G.Rodolico - San Marco» ، كاتانىيە ، 95123 ، ئىتالىيە 3 تىببىي ئۆسمە كېسەللىكلىرى ، AOU Policlinico «G. Rodolico - San Marco» ، كاتانىيە ، 95123 ، ئىتالىيە 4 تىببىي گېن ، ARNAS گارىبالدى ، كاتانىيە ، 95123 ، ئىتالىيە 5 مېدىتسىنا گېنىتىكىسى ، ASP ، سىراكۇس ، 96100 ، ئىتالىيە 6 كاتانىيە ئۇنىۋېرسىتېتى بىئومېدىتسىنا ۋە بىئوتېخنىكا پەنلىرى فاكۇلتېتى، تېببىي گېنېتىكىسى، كاتانىيە، ئىتالىيە، 95123؛ 7 ئوئاسى تەتقىقات ئىنستىتۇتى-IRCCS، تروينا، 94018، ئىتالىيە ئالاقە: ستېفانىيا ستېللا، تېلېفون +39 095 378 1946، ئېلخەت [email protected]؛ [email protected] مەقسەت: BRCA1 ۋە BRCA2 دىكى گېرم ھۈجەيرىسى مۇتاتسىيەسى ۋە كۆكرەك راكى (BC)، تۇخۇمدان راكى (OC) ۋە باشقا راك كېسەللىكلىرىنىڭ ئۆمۈرلۈك خەۋپى بىلەن مۇناسىۋەتلىك. BRCA گېنىنى تەكشۈرۈش شەخسلەرنىڭ خەۋپىنى باھالاشتا، شۇنداقلا ساغلام راك ئېلىپ يۈرگۈچىلەردە ئالدىنى ئېلىش ئۇسۇللىرىنى تېپىشتا ۋە راك بىمارلىرىغا ماس كېلىدىغان داۋالاش ئۇسۇللىرىنى تېپىشتا مۇھىم ئەھمىيەتكە ئىگە. BRCA1 ۋە BRCA2 ئۆزگىرىشلىرىنىڭ تارقىلىش نىسبىتى جۇغراپىيىلىك رايونلاردا كەڭ دائىرىدە ئوخشىمايدۇ، سىسىلىيە ئائىلىلىرىدىكى BRCA كېسەللىك پەيدا قىلغۇچى ۋارىيانتلىرى توغرىسىدا سانلىق مەلۇماتلار مەۋجۇت بولسىمۇ، شەرقىي سىسىلىيەدىكى نوپۇسنى نىشان قىلغان تەتقىقاتلار يېتەرلىك ئەمەس. بىزنىڭ تەتقىقاتىمىزنىڭ مەقسىتى شەرقىي سىسىلىيەدىكى بىر تۈركۈم BC بىمارلىرىدا BRCA كېسەللىك پەيدا قىلغۇچى گېرم ھۈجەيرىسى ئۆزگىرىشلىرىنىڭ يۈز بېرىش نىسبىتى ۋە تارقىلىشىنى تەكشۈرۈش ۋە كېيىنكى ئەۋلاد تەرتىپلەش ئارقىلىق ئۇلارنىڭ BC نىڭ ئالاھىدە ئالاھىدىلىكلىرى بىلەن بولغان مۇناسىۋىتىنى باھالاش. ئۆزگىرىشلەرنىڭ مەۋجۇتلۇقى ئۆسمە دەرىجىسى ۋە كۆپىيىش كۆرسەتكۈچى بىلەن مۇناسىۋەتلىك. نەتىجىلەر: ئومۇمەن، 35 بىماردا (9%) BRCA كېسەللىك پەيدا قىلغۇچى ۋارىيانتى، 17 بىماردا (49%) BRCA1 ۋە 18 بىماردا (51%) BRCA2. BRCA1 ئۆزگىرىشلىرى ئۈچ قېتىم مەنپىي بولغاندا كۆپ ئۇچرايدۇ. BC بىمارلىرى، BRCA2 مۇتاتسىيەسى بولسا لۇمىنال BC بىمارلىرىدا كۆپرەك ئۇچرايدۇ. BRCA1 ۋارىيانتلىرى بار بىمارلاردا راك دەرىجىسى ۋە كۆپىيىش كۆرسەتكۈچى كۆرۈنەرلىك يۇقىرى بولغان. خۇلاسە: بىزنىڭ بايقاشلىرىمىز شەرقىي سىسىلىيەدىن كەلگەن BC بىمارلىرىدىكى BRCA مۇتاتسىيە ئەھۋالىنىڭ ئومۇمىي ئەھۋالىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ ھەمدە NGS ئانالىزىنىڭ ئىرسىيەت خاراكتېرلىك BC بىمارلىرىنى ئېنىقلاشتىكى رولىنى جەزملەشتۈرىدۇ. ئومۇمەن قىلىپ ئېيتقاندا، بۇ سانلىق مەلۇماتلار مۇتاتسىيە ئېلىپ يۈرگۈچىلەردە راكنىڭ مۇۋاپىق ئالدىنى ئېلىش ۋە داۋالاش ئۈچۈن BRCA تەكشۈرۈشىنى قوللايدىغان ئىلگىرىكى دەلىللەر بىلەن ماس كېلىدۇ.
كۆكرەك راكى (BC) دۇنيا مىقياسىدا ئەڭ كۆپ ئۇچرايدىغان خەتەرلىك ئۆسمە بولۇپ، ئاياللاردا ئەڭ ئۆلۈمگە ئېلىپ بارىدىغان راك كېسىلى.1 BC نىڭ دىئاگنوزى ۋە كلىنىكىلىق خاراكتېرىنى بەلگىلەيدىغان بىئولوگىيىلىك ئالاھىدىلىكلەر ۋاقىتنىڭ ئۆتۈشىگە ئەگىشىپ كەڭ كۆلەمدە تەتقىق قىلىندى ۋە قىسمەن ئېنىقلاندى. ئەمەلىيەتتە، ھازىر بىر قانچە ئورۇنباسار بەلگىلەر BC نى ھەر خىل مولېكۇلا تىپلىرىغا ئايرىش ئۈچۈن ئىشلىتىلىدۇ. ئۇلار ئېستروگېن (ER) ۋە/ياكى پروگېستېرون رېتسېپتورى (PgR)، ئىنسان ئېپىدېرمىسى ئۆسۈش ئامىلى رېتسېپتورى 2 (HER2) نىڭ كۈچىيىشى، كۆپىيىش كۆرسەتكۈچى Ki-67 ۋە ئۆسمە دەرىجىسى (G).2 بۇ ئۆزگەرگۈچى مىقدارلارنىڭ بىرىكىشى تۆۋەندىكى BC تۈرلىرىنى ئېنىقلىدى: 1) ER ۋە/ياكى PgR ئىپادىسىنى كۆرسىتىدىغان لۇمىنال ئۆسمىلىرى BC نىڭ %75 نى ئىگىلىدى. بۇ ئۆسمىلەر يەنە Ki-67 %20 تىن تۆۋەن ۋە HER2 مەنپىي بولغاندا لۇمىنال A ۋە كۆپىيىش كۆرسەتكۈچىگە قارىماي، Ki-67 %20 گە تەڭ ياكى ئۇنىڭدىن يۇقىرى بولغاندا ۋە HER2 كۈچىيىشى بولغاندا لۇمىنال B غا ئايرىلدى. 2) ER ۋە PgR مەنپىي، ئەمما HER2 كۈچىيىشىنى كۆرسىتىدىغان HER2+ ئۆسمىلىرى. بۇ گۇرۇپپا بارلىق كۆكرەك ئۆسمىلىرىنىڭ %10 نى ئىگىلەيدۇ؛ 3) ER ۋە PgR ئىپادىسى ۋە HER2 كۈچىيىشىنى كۆرسەتمەيدىغان ئۈچ خىل مەنپىي كۆكرەك راكى (TNBC) كۆكرەك راكىنىڭ تەخمىنەن %15 نى ئىگىلەيدۇ.2-4
بۇ BC تارماق تىپلىرى ئىچىدە، ئۆسمە دەرىجىسى ۋە كۆپىيىش كۆرسەتكۈچى ئۆسمىنىڭ تاجاۋۇزچىلىق دەرىجىسى ۋە كېسەللىك پراكتى بىلەن بىۋاسىتە ۋە مۇستەقىل مۇناسىۋەتلىك بولغان كېسىشمە بىئو بەلگىلەرنى كۆرسىتىدۇ.5،6
يۇقىرىدا تىلغا ئېلىنغان بىئولوگىيىلىك ئالاھىدىلىكلەردىن باشقا، ئۆتكەن بىر قانچە يىلدا BC نىڭ تەرەققىياتىغا سەۋەب بولغان ئىرسىي گېن ئۆزگىرىشلىرىنىڭ رولى بارغانسېرى مۇھىملىشىپ كەتتى.7 ھەر 10 كۆكرەك ئۆسمىسىنىڭ تەخمىنەن 1 ى مەلۇم گېنلاردىكى جىنسىي ئەزا ئۆزگىرىشى سەۋەبىدىن ئىرسىيلىنىدۇ.8 180 مىڭدىن ئارتۇق ئايال قاتناشقان ئىككى چوڭ ئېپىدېمىئولوگىيەلىك تەتقىقات يېقىندا سەككىز گېن گۇرۇپپىسىنى (يەنى ATM، BARD1، BRCA1، BRCA2، CHK2، PALB2، RAD51C ۋە RAD51D) بايقىدى، بۇلار ئاساسلىقى ئىرسىي BC غا مەسئۇل. بۇ گېنلار ئىچىدە، BRCA1 ۋە BRCA2 (تۆۋەندە BRCA1/2 دەپ ئاتىلىدۇ) كۆكرەك ئۆسمىسىنىڭ تەرەققىياتى بىلەن ئەڭ كۈچلۈك باغلىنىشنى كۆرسەتتى.9-12 ئەمەلىيەتتە، جىنسىي ئەزا BRCA1/2 نىڭ مۇتاتسىيەسى BC نىڭ ئۆمۈر بويى خەۋپىنى، شۇنداقلا تۇخۇمدان، پروستاتا، ئاشقازان ئاستى بېزى، تۈز ئۈچەي ۋە مېلانوما قاتارلىق باشقا يامان سۈپەتلىك ئۆسمىلەرنىڭ خەۋپىنى زور دەرىجىدە ئاشۇرىدۇ. 13 ياشتىن 80 ياشقىچە، BRCA1 كېسەللىك پەيدا قىلغۇچى ۋارىيانتى (PV) بار ئاياللاردا BC نىڭ ئومۇمىي يۈز بېرىش نىسبىتى %72 نى ئىگىلەيدۇ. BRCA2 PV.14 كېسىلىگە گىرىپتار بولغان ئاياللاردا %69
دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى شۇكى، يېقىنقى بىر ماقالىدە، BC خەۋپ-خەتىرى PV تىپىغا باغلىق ئىكەنلىكى ئوتتۇرىغا قويۇلغان. ئەمەلىيەتتە، كېسەللىك پەيدا قىلىدىغان قىسقارتىلغان ۋارىيانتلار بىلەن سېلىشتۇرغاندا، بولۇپمۇ BRCA1 گېنىدىكى كۆزگە كۆرۈنەرلىك خاتا ۋارىيانتلار، بولۇپمۇ ياشانغان ئاياللاردا، BC خەۋپ-خەتىرىنى تۆۋەنلىتىش بىلەن مۇناسىۋەتلىك.15
BRCA1 ياكى BRCA2 PV نىڭ مەۋجۇت بولۇشى ئوخشىمىغان بىئولوگىيىلىك ۋە كلىنىكىلىق پاتولوگىيىلىك ئالاھىدىلىكلەر بىلەن مۇناسىۋەتلىك ئىدى.16،17 BRCA1 بىلەن مۇناسىۋەتلىك BC لار كلىنىكىلىق جەھەتتىن ئاكتىپ، پەرقلىنىشى ناچار ۋە كۆپىيىشى يۇقىرى بولىدۇ. بۇ ئۆسمىلەر ئادەتتە ئۈچ قېتىم مەنپىي بولۇپ، باشلىنىش يېشى بالدۇر بولىدۇ. BRCA2 مۇتاتسىيەگە ئۇچرىغان بىمارلاردا پەيدا بولغان ئۆسمىلەر ئادەتتە ئوتتۇراھال ياكى ياخشى پەرقلەنگەن دەرىجە ۋە ئۆزگىرىشچان كۆپىيىش كۆرسەتكۈچىنى كۆرسىتىدۇ. بۇ ئۆسمىلەر B لۇمېنىدا كۆپ ئۇچرايدۇ ۋە ئادەتتە چوڭلاردا كۆرۈلىدۇ.16-18 دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى شۇكى، BRCA1 ۋە BRCA2 دىكى مۇتاتسىيە پىلاتىنا تۇزلىرى ۋە پولى (ADP-رىبوز) پولىمېرازا چەكلىگۈچىلىرى (PARPi) قاتارلىق نىشانلىق دورىلارنى ئۆز ئىچىگە ئالغان ئالاھىدە داۋالاش ئۇسۇللىرىغا سەزگۈرلۈكنى ئاشۇرىدۇ.19،20
ئۆتكەن بىر قانچە يىلدا، كلىنىكىلىق ئەمەلىيەتكە كېيىنكى ئەۋلاد تەرتىپلەش (NGS) نىڭ يولغا قويۇلۇشى، بارغانسېرى كۆپ ساندىكى BC بىمارلىرىنىڭ BRCA1/2 قاتارلىق راك كېسىلىگە سەزگۈرلۈك سىندرومى ئۈچۈن مولېكۇلا سىنىقىدىن ئۆتۈشىگە شارائىت ھازىرلىدى.21 شۇنىڭ بىلەن بىر ۋاقىتتا، ئائىلە تارىخى، نوپۇس ۋە كلىنىكىلىق پاتولوگىيەلىك ئالاھىدىلىكلەرگە مۇناسىۋەتلىك ئېنىق ئۆلچەملەرگە ئاساسەن ئېنىقلىما بېرىش BRCA1/2 سىنىقىغا لايىق شەخسلەرنى تېخىمۇ ياخشى ئېنىقلاشقا ياردەم بېرىدۇ.22،23 بۇ جەھەتتە، مەلۇم توپلاردا BRCA1/2 تەكشۈرۈشى توغرىسىدا دەلىللەر توپلىنىۋاتىدۇ، بۇ جۇغراپىيىلىك رايونلاردىكى پەرقلەرنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.24–27 غەربىي سىسىلىيەدىكى BC گۇرۇپپىسى توغرىسىدا دوكلاتلار بولسىمۇ، شەرقىي سىسىلىيە ئاھالىسىدە BRCA1/2 تەكشۈرۈشى توغرىسىدا ئازراق سانلىق مەلۇمات بار.28،29
بىز بۇ يەردە شەرقىي سىسىلىيەدىن كەلگەن BC بىمارلىرىدا ئېلىپ بېرىلغان BRCA1/2 گېنىنى تەكشۈرۈش نەتىجىلىرىنى بايان قىلىمىز، بۇ نەتىجىلەر BRCA1 ياكى BRCA2 گېن ئۆزگىرىشلىرىنىڭ مەۋجۇتلۇقىنى بۇ ئۆسمىلەرنىڭ ئاساسلىق كلىنىكىلىق پاتولوگىيىلىك ئالاھىدىلىكلىرى بىلەن تېخىمۇ يېقىنلاشتۇرىدۇ.
كاتانىيەدىكى رودولىكو – سان ماركودىكى پولىكلىنىكو دوختۇرخانىسىنىڭ «تەجرىبە ئونكولوگىيە ۋە قان كېسەللىكلىرى مەركىزى» دە بىر قېتىملىق رېتروسپېكتىپ تەتقىقات ئېلىپ بېرىلدى. 2017-يىلى يانۋاردىن 2021-يىلى مارتقىچە، كۆكرەك ۋە تۇخۇمدان راكى، مېلانوما، ئاشقازان ئاستى بېزى ياكى پروستاتا راكى بىلەن ئاغرىغان جەمئىي 455 بىمار BRCA/2 گېن سىنىقى ئۈچۈن مولېكۇلا دىئاگنوز قويۇش تەجرىبىخانىمىزغا ئەۋەتىلدى. بۇ تەتقىقات خېلسىنكى خىتابنامىسىگە ئاساسەن ئېلىپ بېرىلدى، ھەمدە بارلىق قاتناشقۇچىلار مولېكۇلا ئانالىزىدىن بۇرۇن يازما ئۇچۇر بىلەن قوشۇلغان قوشۇلۇشنى بەردى.
BC نىڭ گىستولوگىيەلىك ۋە بىئولوگىيىلىك ئالاھىدىلىكلىرى (ER، PgR، HER2 ھالىتى، Ki-67 ۋە دەرىجىسى) پەقەت ئاكتىپ ئۆسمە تەركىبلىرىنىلا كۆزدە تۇتۇپ، يادرولۇق بىئوپسىيە ياكى جىددىي ئوپېراتسىيە ئەۋرىشكىلىرىدە باھالانغان. بۇ ئالاھىدىلىكلەرگە ئاساسەن، BC لار تۆۋەندىكىدەك تۈرگە ئايرىلغان: لۇمىنال A (ER+ ۋە/ياكى PgR+, HER2-، Ki-67<20%)، لۇمىنال B (ER+ ۋە/ياكى PgR+, HER2-، Ki-67≥20%)، لۇمىنال B-HER2+ (ER ۋە/ياكى PgR+, HER2+)، HER2+ (ER ۋە PgR-، HER2+) ياكى ئۈچ قېتىم مەنپىي (ER ۋە PgR-، HER2-).
BRCA1 ۋە BRCA2 گېن ئۆزگىرىش ئەھۋالىنى باھالاشتىن بۇرۇن، ئونكولوگ، گېنشۇناس ۋە پىسخولوگ قاتارلىق كۆپ ساھەلىك گۇرۇپپا ھەر بىر بىمارغا BRCA1 ۋە/ياكى BRCA1 نىڭ ياكى BRCA2 گېنىدا PV خەۋپى يۇقىرى بولغان شەخسلەرنىڭ بارلىقىنى ئېنىقلاش ئۈچۈن ئۆسمە گېن مەسلىھەتچىلىكى ئېلىپ باردى. بىمارلارنى تاللاش ئىتالىيە تېببىي ئونكولوگىيە جەمئىيىتى (AIOM) نىڭ كۆرسەتمىسى ۋە يەرلىك سىسىلىيە تەۋسىيەلىرىگە ئاساسەن ئېلىپ بېرىلدى.30،31 بۇ ئۆلچەملەر تۆۋەندىكىلەرنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ: (i) سەزگۈرلۈك گېنلىرىدىكى مەلۇم كېسەللىك قوزغاتقۇچى ۋارىيانتلارنىڭ ئائىلە تارىخى (مەسىلەن، BRCA1، BRCA2، TP53، PTEN); (ii) BC كېسىلىگە گىرىپتار بولغان ئەرلەر؛ (iii) BC ۋە OC كېسىلىگە گىرىپتار بولغانلار؛ (iv) BC <36 ياش، TNBC <60 ياش، ياكى ئىككى تەرەپلىك BC <50 ياش بولغان ئاياللار؛ (v) BC <50 ياش ۋە كەم دېگەندە بىر بىرىنچى دەرىجىلىك تۇغقىنىنىڭ شەخسىي داۋالىنىش تارىخى: (a) BC <50 ياش؛ (b) ھەر قانداق ياشتىكى شىلىمشىقسىز ۋە چېگراسىز OC؛ (c) ئىككى تەرەپلىك BC؛ (d) ئەر كىشىدە BC؛ (e) ئاشقازان ئاستى بېزى راكى؛ (f) پروستاتا راكى؛ (vi) ئىككى ياكى ئۇنىڭدىن ئارتۇق شەخسىي BC تارىخى 50 يىلدىن ئاشقان ۋە ئائىلە تارىخىدا BC، OC ياكى ئاشقازان ئاستى بېزى راكى بولۇپ، بۇلار بىر-بىرى بىلەن بىرىنچى دەرىجىلىك تۇغقانلار (بۇنىڭ ئىچىدە ئۇ بىلەن بىرىنچى دەرىجىلىك تۇغقانلارمۇ بار) بولسا؛ (vii) شەخسىي OC تارىخى ۋە كەم دېگەندە بىر بىرىنچى دەرىجىلىك تۇغقان: (a) BC <50 ياش؛ (b) NOC؛ (c) ئىككى تەرەپلىك BC؛ (d) ئەر كىشىدە BC؛ (vii) يۇقىرى دەرىجىلىك سېروز OC كېسىلىگە گىرىپتار بولغان ئايال.
ھەر بىر بىماردىن 20 مىللىلىتىرلىق پېرىفېرىك قان ئەۋرىشكىسى ئېلىنىپ، EDTA نەيچىسىگە (BD Biosciences) يىغىۋېلىندى. ئىشلەپچىقارغۇچىنىڭ كۆرسەتمىسىگە ئاساسەن، QIAsymphony DSP DNA Midi kit Izolation Kit (QIAGEN، Hilden، ئىتالىيە) ئارقىلىق 0.7 مىللىلىتىرلىق پۈتۈن قان ئەۋرىشكىسىدىن گېنوم DNAسى ئايرىۋېلىندى ۋە Qubit® 3.0 فلۇئورومېتىرىدىن (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ئۆتكۈزۈلدى. مىقدارلاشتۇرۇش ئېلىپ بېرىلدى. نىشاننى بايىتىش ۋە كۈتۈپخانا تەييارلاش Oncomine™ BRCA تەتقىقات ئانالىزى باش ئاشپىزى تەرىپىدىن ئېلىپ بېرىلىدۇ، ئىشلەپچىقارغۇچىنىڭ كۆرسەتمىسىگە ئاساسەن ئاپتوماتىك كۈتۈپخانا تەييارلاش ئۈچۈن Ion AmpliSeq™ باش ئاشپىزى رېئاگېنتلىرى DL8 قۇرالىغا قاچىلىنىدۇ. بۇ قۇرال ئىككى كۆپ ئىقتىدارلىق PCR باشلانغۇچ كۆلچىكىدىن تەركىب تاپقان بولۇپ، بارلىق BRCA1 (NM_007300.3) ۋە BRCA2 (NM_000059.3) گېنلىرىنى تەتقىق قىلىشقا ئىشلىتىلىدۇ. قىسقىسى، ھەر بىر سۇيۇقلاندۇرۇلغان ئۈلگە DNA نىڭ 15 µL (10 ng) كۇتۇپخانا تەييارلاش ئۈچۈن شىفىرلىق كود تاختىلىرىغا قوشۇلدى ۋە بارلىق رېئاگېنتلار ۋە ئىستېمال بۇيۇملىرى Ion Chef™ ئەسۋابىغا قاچىلاندى. ئاندىن Ion Chef™ ئەسۋابىدا ئاپتوماتىك كۈتۈپخانا تەييارلاش ۋە شىفىرلىق كود ئۈلگە كۈتۈپخانىسىنى بىرلەشتۈرۈش ئېلىپ بېرىلدى. ئاندىن ئىشلەپچىقارغۇچىنىڭ كۆرسەتمىسىگە ئاساسەن، تەييارلانغان كۈتۈپخانىلارنىڭ سانى Qubit® 3.0 فلۇئورومېتىرى (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ئارقىلىق باھالاندى. ئاخىرىدا، كۈتۈپخانىلار Ion Chef™ كۈتۈپخانا ئۈلگە تۇرۇبىسىدا تەڭ مولار نىسبەتتە بىرلەشتۈرۈلدى. (شتىرىخ كودلۇق تۇرۇبا) ۋە Ion Chef™ ئەسۋابىغا يۈكلەندى. تەرتىپلەش Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) ئەسۋابى (Thermo Fisher Scientific) ئارقىلىق Ion 510 چىپى (Thermo Fisher Scientific) ئارقىلىق ئېلىپ بېرىلدى. سانلىق مەلۇماتلارنى تەھلىل قىلىش Amplicon Suite (SmartSeq srl) ۋە Ion Reporter Software تەرىپىدىن ئېلىپ بېرىلدى.
بارلىق ۋارىيانت ناملىرى توردا بار بولغان ئىنسان گېنومىنىڭ ئۆزگىرىشچانلىق بىرلەشمىسىنىڭ نۆۋەتتىكى يېتەكچىلىكىگە ئەمەل قىلدى (HGVS، http://www.hgvs.org/mutnomen). BRCA1/2 ۋارىيانتلىرىنىڭ كلىنىكىلىق ئەھمىيىتى خەلقئارا بىرلەشمىسى ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) نىڭ تۈرگە ئايرىشى ۋە ARUP، BRCAEXCHANGE، ClinVar، IARC_LOVD ۋە UMD قاتارلىق ھەر خىل سانلىق مەلۇمات ئامبىرىغا مەسلىھەت سوراش ئارقىلىق بېكىتىلدى. تۈرگە ئايرىش بەش خىل خەتەر تۈرىنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ: ياخشى سۈپەتلىك (I تۈر)، ياخشى سۈپەتلىك بولۇش ئېھتىماللىقى (II تۈر)، ئېنىقسىز ئەھمىيەتكە ئىگە ۋارىيانت (VUS، III تۈر)، كېسەللىك پەيدا قىلىش ئېھتىماللىقى (IV تۈر) ۋە كېسەللىك پەيدا قىلىش ئېھتىماللىقى (V تۈر). VarSome يەنە 30 سانلىق مەلۇمات ئامبىرىغا كىرىش ئىمكانىيىتى بار ئۇچۇر قورالى بولغان ئاقسىل قۇرۇلمىسى ۋە ئىقتىدارىغا مۇتاتسىيەنىڭ تەسىرىنى تەھلىل قىلدى.32
ھەر بىر VUS غا مۇمكىن بولغان كلىنىكىلىق ئەھمىيەت بېرىش ئۈچۈن، تۆۋەندىكى ھېسابلاش ئاقسىلىنى مۆلچەرلەش ئالگورىزىملىرى ئىشلىتىلدى: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ۋە Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). 1- ۋە 2- سىنىپ دەپ تۈرگە ئايرىلغان ۋارىيانتلار ياۋا تىپ دەپ قارالدى.
سانگېر تەرتىپىنى تەكشۈرۈش ھەر بىر پاتوگېنلىق ۋارىيانتنىڭ مەۋجۇتلۇقىنى جەزملەشتۈردى. قىسقىسى، BRCA1 ۋە BRCA2 گېن پايدىلىنىش تەرتىپلىرى (NG_005905.2، NM_007294.3 ۋە NG_012772.3، NM_000059.3) ئارقىلىق ھەر بىر بايقالغان ۋارىيانت ئۈچۈن بىر جۈپ ئالاھىدە باشلانغۇچ لايىھەلەندى. شۇڭا، نىشانلىق PCR تەكشۈرۈشى ئېلىپ بېرىلىپ، ئاندىن سانگېر تەرتىپىنى تەكشۈرۈش ئېلىپ بېرىلدى.
BRCA1/2 گېنى سىنىقىدا مەنپىي نەتىجە چىققان بىمارلار ئىشلەپچىقارغۇچىنىڭ كۆرسەتمىسىگە ئاساسەن كۆپ تەرەپلىك باغلىنىشقا تايىنىدىغان زوند كۈچەيتىش (MLPA) ئارقىلىق چوڭ گېنوم قايتا تەشكىللىنىشى (LGR) نىڭ بار-يوقلۇقىنى باھالىدى. قىسقىسى، DNA ئەۋرىشكىلىرى دېناتۇراتسىيە قىلىنىپ، 60 دانە BRCA1 ۋە BRCA2 گېنىغا خاس زوند ئىشلىتىلىدۇ، ھەر بىرى تەخمىنەن 60 نۇكلېئوتىد ئۇزۇنلۇقىدىكى مەلۇم بىر DNA تەرتىپىنى بايقىيالايدۇ. ئاندىن ئۆزگىچە بىر يۈرۈش PCR ئامپلىكونلىرىدىن تەركىب تاپقان زوند كۈچەيتىش مەھسۇلاتلىرى كاپىللا ئېلېكتروفورېز ۋە Cofalyser.Net يۇمشاق دېتالى ئارقىلىق ماس كېلىدىغان تۈركۈمگە خاس Cofalyser جەدۋىلى (www.mrcholland.com) بىلەن بىرلىكتە ئانالىز قىلىندى.
تاللانغان كلىنىكىلىق پاتولوگىيەلىك ئۆزگەرگۈچى مىقدارلار (گىستولوگىيەلىك دەرىجە ۋە Ki-67% كۆپىيىش كۆرسەتكۈچى) BRCA1/2 PV نىڭ مەۋجۇتلۇقى بىلەن مۇناسىۋەتلىك بولۇپ، بۇ سانلىق مەلۇمات Prism يۇمشاق دېتالى v. 8.4 ئارقىلىق ھېسابلىنىپ، p-قىممىتى <0.05 نىڭ مۇھىم دەپ پەرەز قىلىنغان فىشېرنىڭ ئېنىق سىنىقى ئارقىلىق ھېسابلىنىدۇ.
2017-يىلى يانۋاردىن 2021-يىلى مارتقىچە بولغان ئارىلىقتا، 455 بىمار BRCA1/2 گېن ئۆزگىرىشىگە تەكشۈرۈلدى. مۇتاتسىيە سىنىقى Policlinico دوختۇرخانىسىنىڭ تەجرىبە ئونكولوگىيە ۋە قان كېسەللىكلىرى مەركىزىدە ئېلىپ بېرىلدى. سىسىلىيە يېتەكچىسىگە (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020) ئاساسەن، Rodolico of Catania – San Marco دا جەمئىي 389 بىمار بار ئىدى. بۇلارنىڭ ئىچىدە كۆكرەك راكى، 37 تۇخۇمدان راكى، 16 ئاشقازان ئاستى بېزى راكى، 8 پروستاتا راكى ۋە 5 مېلانوما بار ئىدى. راك تۈرى ۋە ئانالىز نەتىجىسىگە ئاساسەن بىمارلارنىڭ تەقسىملىنىشى 1-رەسىمدە كۆرسىتىلدى.
1-رەسىمدە تەتقىقاتنىڭ ئومۇمىي ئەھۋالىنى كۆرسىتىدىغان ئېقىم جەدۋىلى كۆرسىتىلگەن. كۆكرەك، مېلانوما، ئاشقازان ئاستى بېزى، پروستاتا ياكى تۇخۇمدان ئۆسمىسى بار بىمارلار BRCA1 ۋە BRCA2 گېنلىرىدىكى مۇتاتسىيە تەكشۈرۈشىدىن ئۆتكەن.
قىسقارتىلمىلار: PVs، كېسەللىك پەيدا قىلىدىغان ۋارىيانت؛ VUS، ئېنىقسىز ئەھمىيەتكە ئىگە ۋارىيانت؛ WT، ياۋا تىپتىكى BRCA1/2 تىزىملىكى.
بىز تەتقىقاتىمىزنى تاللاپ كۆكرەك راكى كېسىلىگە گىرىپتار بولغانلار گۇرۇپپىسىغا قارىتتۇق. بىمارلارنىڭ ئوتتۇرىچە يېشى 49 ياش (23-89 ياش ئارىلىقىدا) بولۇپ، ئاساسلىقى ئاياللار (n=376، يەنى %97).
بۇ سىناققا قاتناشقۇچىلارنىڭ 64 ىدە (17%) BRCA1/2 گېن ئۆزگىرىشى بار بولۇپ، ھەممىسى ئاياللار ئىدى. ئوتتۇز بەشىدە (9%) PV، 29 ىدا (7.5%) VUS بار ئىدى. 35 خىل كېسەللىك پەيدا قىلىدىغان ۋارىيانتنىڭ 17 سىدە (48.6%) BRCA1 دا، 18 ىدە (51.4%) BRCA2 دا كۆرۈلگەن، 5 VUS BRCA1 دا (17.2%) ۋە 24 ىدە (82.8%) BRCA2 دا كۆرۈلگەن (1- ۋە 2- رەسىملەر). MLPA ئانالىزىدا LGR يوق ئىدى.
2-رەسىم. 389 كۆكرەك راكى بىمارىدىكى BRCA1 ۋە BRCA2 گېن ئۆزگىرىشلىرىنىڭ تەھلىلى.(A) 389 كۆكرەك راكى بىمارىدىكى كېسەللىك پەيدا قىلغۇچى ۋارىيانتلارنىڭ (PV) (قىزىل)، مۇھىملىقى ئېنىق بولمىغان ۋارىيانتلارنىڭ (VUS) (قىزىل) ۋە WT (كۆك) نىڭ تارقىلىشى؛ (B) 389 كۆكرەك راكى بىمارى ئوتتۇز بەش (9%) ئادەمدە BRCA1/2 كېسەللىك پەيدا قىلغۇچى ۋارىيانتلار (PVs) بار ئىدى. ئۇلارنىڭ ئىچىدە 17 (48.6%) BRCA1 PV توشۇغۇچىسى (قارا قىزىل) ۋە 18 (51.4%) BRCA2 توشۇغۇچىسى (ئاچ قىزىل) ئىدى؛ (C) 389 سىناق قىلىنغۇچىنىڭ 29 (7.5%) ى VUS، 5 (17.2%) BRCA1 گېنى (قارا قىزغۇچ سېرىق) ۋە 24 (82.8%) BRCA2 گېنى (ئاچ قىزغۇچ سېرىق) ئىدى.
قىسقارتىلمىلار: PVs، كېسەللىك پەيدا قىلىدىغان ۋارىيانت؛ VUS، ئېنىقسىز ئەھمىيەتكە ئىگە ۋارىيانت؛ WT، ياۋا تىپتىكى BRCA1/2 تىزىملىكى.
بىز كېيىن BRCA1/2 PV بىمارلىرىدا BC مولېكۇلا تارماق تىپلىرىنىڭ تارقىلىش نىسبىتىنى تەكشۈردۇق. بۇ تارقىلىش 2 (5.7%) لۇمىنال A، 15 (42.9%) لۇمىنال B، 3 (8.6%) لۇمىنال B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ ۋە 13 (37.1%) TNBC بىمارلىرىنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ. BRCA1 مۇسبەت بىمارلار ئىچىدە، 5 (29.4%) لۇمىنال B BC، 2 (11.8%) HER2+ كېسىلى، 10 (58.8%) TNBC بىمارى بار. BRCA1 مۇتاتسىيەسى بولمىغان ئۆسمىلەر لۇمىنال A ياكى لۇمىنال B-HER2+ ئىدى (3-رەسىم). BRCA2 مۇسبەت كىچىك گۇرۇپپىدا، 10 (55.6%) ئۆسمە لۇمىنال B، 3 (16.7%) لۇمىنال B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC ۋە 2 (11.1%) ... ئىدى. لۇمىن A (3-رەسىم). بۇ گۇرۇپپىدا HER2+ ئۆسمىسى يوق ئىدى. شۇڭا، TNBC بىمارلىرىدا BRCA1 مۇتاتسىيەسى كۆپ ئۇچرايدۇ، B لۇمىن شەخسلەردە بولسا BRCA2 ئۆزگىرىشى كۆپ ئۇچرايدۇ.
3-رەسىم. BRCA1 ۋە BRCA2 دا كېسەللىك پەيدا قىلىدىغان ئۆزگىرىشچان تىپلىرى بار بىمارلاردا كۆكرەك راكىنىڭ تارماق تىپلىرىنىڭ تارقىلىش نىسبىتى. كۆكرەك راكى بىمارلىرىنىڭ مولېكۇلا تارماق تىپلىرى ئارىسىدا BRCA1- (قارا قىزىل) ۋە BRCA2- (ئاچ قىزىل) PV نىڭ تارقىلىشىنى كۆرسىتىدىغان گىستوگراممىلار. ھەر بىر قۇتىدا كۆرسىتىلگەن سانلار ھەر بىر كۆكرەك راكىنىڭ تارماق تىپلىرىدىكى BRCA1 ۋە BRCA2 PV غا گىرىپتار بولغان بىمارلارنىڭ نىسبىتىنى كۆرسىتىدۇ.
قىسقارتىلمىلار: PVs، كېسەللىك پەيدا قىلىدىغان ۋارىيانت؛ HER2+, ئىنسان ئېپىدېرمىسى ئۆسۈش ئامىلى قوبۇللىغۇچىسى 2 مۇسبەت؛ TNBC، ئۈچ خىل مەنپىي كۆكرەك راكى.
كېيىن، بىز BRCA1 ۋە BRCA2 PV لارنىڭ تىپى ۋە گېن ئورنىنى باھالىدۇق. BRCA1 PV دا، بىز 7 دانە يەككە نۇكلېئوتىد ۋارىيانتى (SNV)، 6 قېتىم ئۆچۈرۈلۈش، 3 قېتىم كۆپەيتىلىش ۋە 1 قېتىم قىستۇرۇشنى كۆزەتتۇق. پەقەت بىرلا مۇتاتسىيە (c.5522delG) يېڭى بايقاشنى ئىپادىلەيدۇ. ئىككى سىناق قىلىنغۇچىدا بايقالغان ئەڭ كۆپ ئۇچرايدىغان BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT ئىدى. بۇ ئۆزگىرىش BRCA1 ئېكسون 15 دا بەش نۇكلېئوتىدنىڭ (CTAAT) ئۆچۈرۈلۈشىنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ، بۇنىڭ نەتىجىسىدە ئامىنو كىسلاتا لېۋىتسىننىڭ كودون 1679 دا تىروزىن بىلەن ئالماشتۇرۇلۇشى، ھەمدە مۆلچەرلەنگەن ئالماشتۇرۇش توختىتىش كودون بىلەن تەرجىمە رامكىسىنىڭ ئۆزگىرىشى ئاقسىلنىڭ بالدۇر قىسقارتىلىشىغا ئېلىپ كېلىدۇ. باشقا بارلىق ئۆزگىرىشلەر پەقەت بىرلا ئەھۋالدا بايقالدى. دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى، دوكلات قىلىنغان PV لارنىڭ بىرى قوشۇلۇش ئورنىنىڭ ئورتاقلىشىش رايونىدا (c.4357+1G>T) بايقالغان (1-جەدۋەل).
BRCA2 PV غا كەلسەك، بىز 6 قېتىم ئۆچۈرۈلۈش، 6 قېتىم SNV ۋە 2 قېتىم كۆپەيتىلۈشنى كۆزەتتۇق. بايقالغان ئۆزگىرىشلەرنىڭ ھېچقايسىسى يېڭى ئەمەس. بىزنىڭ توپىمىزدا ئۈچ خىل مۇتاتسىيە قايتا كۆرۈلدى، 3 سىناق قىلىنغۇچىدا c.428dup ۋە c.8487+1G>A كۆزىتىلدى، ئۇنىڭدىن كېيىن ئىككى ئەھۋالدا c.5851_5854delAGTT قايتۇرۇلدى. c.428dup ئۆزگىرىشى BRCA2 نىڭ 5-ئېكزونىدا C نىڭ تەكرارلىنىشىنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ، بۇ قىسقارتىلغان، فۇنكسىيەسىز ئاقسىلنى كودلايدۇ دەپ مۆلچەرلەنگەن. c.8487+1G>A مۇتاتسىيەسى BRCA2 نىڭ 19-ئېكزون رايونىدىكى (± 1,2) يۈز بېرىدۇ ۋە قوشۇلۇش ئورتاقلىشىش تەرتىپىگە تەسىر كۆرسىتىدۇ، بۇنىڭ نەتىجىسىدە قوشۇلۇش ئۆزگىرىشى كېلىپ چىقىدۇ، نەتىجىدە ئاقسىل نورمالسىز ياكى يوق بولىدۇ. c.5851_5854delAGTT نىڭ پاتوگېنلىق ۋارىيانتى BRCA2 نىڭ 10-ئېكزون كودلاش ئورنىدىكى 5851 دىن 5854 گىچە بولغان نۇكلېئوتىد ئورۇنلىرىدىن 4 نۇكلېئوتىد ئۆچۈرۈلۈشىدىن كېلىپ چىقىدۇ. گېن ۋە مۆلچەرلەنگەن ئالماشتۇرۇش توختاپ قېلىش كودون (p.S1951WfsTer) بىلەن تەرجىمە رامكىسىنىڭ ئۆزگىرىشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ. دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى، ئىلگىرى خەۋەر قىلىنغاندەك، c.631G>A ۋە c.7008-2A>T ئۆزگىرىشلىرىنىڭ ھەر ئىككىسى ئوخشاش بىماردا بايقالغان.34 بىرىنچى مۇتاتسىيە BRCA2 ئېكزون 7 دىكى ئادېنوزىن (A) نىڭ نۇكلېئوتىد تەركىبىدىكى گۇئان (G) بىلەن ئالماشتۇرۇلۇشىنى ئۆز ئىچىگە ئالىدۇ، بۇ 211 كودوندا ۋالىننىڭ ئىزوليۇسىنغا ئۆزگىرىشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ، ئىزوليۇسىن ئامىنو كىسلاتاسى ئىنتايىن ئوخشاش خۇسۇسىيەتكە ئىگە ئامىنو كىسلاتاسى. بۇ ئۆزگىرىش نورمال mRNA قوشۇلۇش جەريانىغا تەسىر كۆرسىتىدۇ. ئىككىنچى خىل ئۆزگىرىش ئىنترونىك رايونغا جايلاشقان بولۇپ، BRCA2 نى كودلايدىغان گېننىڭ 13-ئېكزونىدىن بۇرۇن قوش A نىڭ تىمىن (T) غا ئالماشتۇرۇلۇشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ. c.7008-2A>T ئۆزگىرىشى ئوخشىمىغان ئۇزۇنلۇقتىكى كۆپ خىل كۆچۈرمىلەرنى ھاسىل قىلىشى مۇمكىن. ئۇنىڭدىن باشقا، BRCA2 PV گۇرۇپپىسىدا، 18 ئۆزگىرىشنىڭ 4 ى (22.2%) ئىنترونىك ئىدى.
ئاندىن بىز BRCA1/2 زىيانلىق مۇتاتسىيەسىنى فۇنكسىيەلىك دائىرە ۋە ئاقسىل باغلىنىش رايونلىرىدا خەرىتىلىدۇق (4-رەسىم). BRCA1 گېنىدا، PV نىڭ %50 ى كۆكرەك راكى توپ رايونى (BCCR) دا، مۇتاتسىيەنىڭ %22 ى تۇخۇمدان راكى توپ رايونى (OCCR) دا ئىدى (4A-رەسىم). BRCA2 PV دا، ئۆزگىرىشلەرنىڭ %35.7 ى BCCR رايونىدا، مۇتاتسىيەنىڭ %42.8 ى OCCR دا ئىدى (4B-رەسىم). ئاندىن، بىز PV نىڭ BRCA1 ۋە BRCA2 ئاقسىل دائىرىسىدىكى ئورنىنى باھالىدۇق. BRCA1 ئاقسىلى ئۈچۈن، بىز ھالقىسىمان ۋە سىپراللىق سىپرال دائىرىسىدە ئۈچ PV، BRCT دائىرىسىدە ئىككى مۇتاتسىيەنى بايقىدۇق (4A-رەسىم). BRCA2 ئاقسىلى ئۈچۈن، BRC تەكرار دائىرىسىگە 4 PV خەرىتىلىندى، شۇنىڭ بىلەن بىر ۋاقىتتا 3 ئىنترونىك ۋە 3 ئېكزونىك ئۆزگىرىش بايقالدى. ئولىگو/ئولىگوساخارىد باغلىنىش (OB) ۋە مۇنار (T) رايونلىرى (4B-رەسىم).
4-رەسىم BRCA1 ۋە BRCA2 ئاقسىللىرىنىڭ سىخېماتىك ئىپادىلىنىشى ۋە كېسەللىك پەيدا قىلغۇچى ۋارىيانتلارنىڭ ئورنى. بۇ رەسىمدە كۆكرەك راكى بىمارلىرىدىكى BRCA1 (A) ۋە BRCA2 (B) كېسەللىك پەيدا قىلغۇچى ۋارىيانتلىرىنىڭ تارقىلىشى كۆرسىتىلگەن. ئېكزونىك مۇتاتسىيە كۆك رەڭدە، ئىنترونىك ۋارىيانتلار بولسا ئاپېلسىن رەڭدە كۆرسىتىلگەن. بالداق ئېگىزلىكى بىمارلارنىڭ سانىنى كۆرسىتىدۇ. BRCA1 ۋە BRCA2 ئاقسىللىرى ۋە ئۇلارنىڭ فۇنكسىيەلىك ساھەلىرى دوكلات قىلىنغان.(A) BRCA1 ئاقسىلىدا بىر ھالقىسىمان ساھە (RING) ۋە يادروسىمان جايلىشىش تەرتىپى (NLS)، سىپراللىق سىپراللىق ساھە، SQ/TQ توپ رايونى (SCD) ۋە BRCA1 C تېرمىنال رايونى (BRCT) بار.(B) BRCA2 ئاقسىلىدا سەككىز BRC تەكرارلىنىشى، سىپراللىق ساھە (Helical) بىلەن DNA باغلىنىش رايونى، ئۈچ ئولىگونۇكلېئوتىد/ئولىگوساخارىد باغلىنىش (OB) قاتلىمى، مۇنار رايونى (T) ۋە C تەرىپىدە NLS بار. كۆكرەك راكى توپ رايونى (BCCR) ۋە تۇخۇمدان راكى توپى دەپ ئاتىلىدىغان رايونلار. رايون (OCCR) ئاستى تەرەپتە كۆرسىتىلدى. *توختاش كودونلىرىنى بەلگىلەيدىغان مۇتاتسىيەلەرنى كۆرسىتىدۇ.
ئاندىن بىز BRCA1/2 PV نىڭ مەۋجۇتلۇقى بىلەن مۇناسىۋەتلىك بولۇشى مۇمكىن بولغان BC كلىنىكىلىق پاتولوگىيەلىك ئالاھىدىلىكلىرىنى تەكشۈردۇق. 181 BRCA1/2-مەنپىي بىمار (تاشىغۇچى ئەمەس) ۋە بارلىق توشۇغۇچىلارنىڭ (n = 35) تولۇق كلىنىكىلىق خاتىرىلىرى بار ئىدى. ئۆسمە كۆپىيىش سۈرئىتى بىلەن دەرىجىسى ئوتتۇرىسىدا مۇناسىۋەت بار ئىدى.
بىز Ki-67 نىڭ تەقسىملىنىشىنى ئۆز گۇرۇپپىمىزنىڭ ئوتتۇرىچە قىممىتىگە ئاساسەن ھېسابلىدۇق (%25، دائىرە <10-90). Ki-67 <%25 بولغان سىناق قىلىنغۇچىلار «تۆۋەن Ki-67» دەپ ئېنىقلاندى، قىممىتى ≥%25 بولغانلار بولسا «يۇقىرى Ki-67» دەپ قارالدى. توشۇغۇچى بولمىغانلار بىلەن BRCA1 PV توشۇغۇچىلىرى ئارىسىدا Ki-67 نىڭ مۇھىم پەرقى (p<0.01) بايقالدى (5A-رەسىم).
5-رەسىم. BRCA1 ۋە BRCA2 PV لىق ۋە بولمىغان كۆكرەك راكى ئاياللىرىنىڭ Ki-67 نىڭ دەرىجە تەقسىملىنىشى بىلەن بولغان مۇناسىۋىتى.(A) 181 BC توشۇغۇچى بولمىغان بىمارلارنىڭ BRCA1 (18) ياكى BRCA2 (17) PV بىمارلىرى بىلەن بولغان ئوتتۇرىچە Ki-67 قىممىتىنى كۆرسىتىدىغان قۇتا رەسىم. 0.5 تىن تۆۋەن P قىممىتى ستاتىستىكىلىق جەھەتتىن مۇھىم دەپ قارالدى.(B) BRCA1 ۋە BRCA2 مۇتاتسىيە ھالىتىگە ئاساسەن (WT ئوبيېكتلىرى، BRCA1 ۋە BRCA2 PV توشۇغۇچىلىرى) BC راكى بىمارلىرىنىڭ گىستولوگىيەلىك دەرىجە گۇرۇپپىلىرىغا (G2 ۋە G3) تەقسىملىنىشىنى ئىپادىلەيدىغان گىستوگرامما.
شۇنىڭغا ئوخشاش، بىز راك دەرىجىسىنىڭ BRCA1/2 PV نىڭ مەۋجۇتلۇقى بىلەن مۇناسىۋەتلىك ياكى ئەمەسلىكىنى تەكشۈردۇق. بىزنىڭ نوپۇسىمىزدا G1 BC يوق بولغاچقا، بىز بىمارلارنى ئىككى گۇرۇپپىغا بۆلدۇق (G2 ياكى G3). Ki-67 نەتىجىسىگە ماس ھالدا، ئانالىز راك دەرىجىسى بىلەن BRCA1 مۇتاتسىيەسى ئوتتۇرىسىدا ستاتىستىكىلىق جەھەتتىن مۇھىم مۇناسىۋەت بارلىقىنى، BRCA1 توشۇغۇچىلىرىدىكى G3 راكىنىڭ نىسبىتى توشۇغۇچى بولمىغانلارغا سېلىشتۇرغاندا يۇقىرى ئىكەنلىكىنى كۆرسەتتى (p <0.005) (5B-رەسىم).
DNA تەرتىپلەش تېخنىكىسىدىكى ئىلگىرىلەشلەر BRCA1/2 گېن سىنىقىدا مىسلى كۆرۈلمىگەن ئىلگىرىلەشلەرنى قولغا كەلتۈردى، بۇ ئائىلىدە راك كېسىلى تارىخى بار بىمارلارغا مۇھىم تەسىر كۆرسىتىدۇ. بۈگۈنگە قەدەر، ئامېرىكا تېببىي گېنېتىكى جەمئىيىتى 35 ۋە ENIGMA سىستېمىسىغا ئاساسەن تەخمىنەن 20 مىڭ BRCA1/2 ۋارىيانتى ئېنىقلىنىپ، تۈرگە ئايرىلدى.35،36 BRCA1/2 نىڭ مۇتاتسىيە سپېكتىرى جۇغراپىيىلىك رايونلاردا كەڭ دائىرىدە ئوخشىمايدىغانلىقى مەلۇم.37 ئىتالىيە ئىچىدە، BRCA1/2 PV نىڭ نىسبىتى %8 تىن %37 كىچە بولۇپ، دۆلەت ئىچىدە كەڭ كۆلەمدە ئۆزگىرىشچانلىقنى كۆرسىتىدۇ.38،39 نوپۇسى تەخمىنەن 5 مىليونغا يەتكەن سىسىلىيە ئىتالىيەدىكى ئاھالىلەر سانى جەھەتتە بەشىنچى ئورۇندا تۇرىدۇ. غەربىي سىسىلىيەدە BRCA1/2 نىڭ تارقىلىشى توغرىسىدا سانلىق مەلۇماتلار مەۋجۇت بولسىمۇ، ئارالنىڭ شەرقىي قىسمىدا بۇنىڭغا دائىر كەڭ دائىرىلىك دەلىل يوق.
بىزنىڭ تەتقىقاتىمىز شەرقىي سىسىلىيەدىكى BC بىمارلىرىدا BRCA1/2 PV نىڭ كۆرۈلۈش نىسبىتى توغرىسىدىكى تۇنجى دوكلاتلارنىڭ بىرى.28 بىز تەھلىلىمىزنى BC غا مەركەزلەشتۈردۇق، چۈنكى بۇ بىزنىڭ گۇرۇپپىمىزدىكى ئەڭ كۆپ ئۇچرايدىغان كېسەللىك.
389 BC بىمارىنى سىناق قىلغاندا، %9 دا BRCA1/2 PV بار بولۇپ، BRCA1 ۋە BRCA2 ئارىسىدا تەكشى تارقالغان. بۇ نەتىجىلەر ئىتالىيە نوپۇسىدا ئىلگىرى دوكلات قىلىنغان نەتىجىلەر بىلەن ماس كېلىدۇ.28 قىزىقارلىقى شۇكى، بىزنىڭ گۇرۇپپىمىزدىكى %3 (389 دىن 13) ئەرلەر ئىدى. بۇ نىسبەت ئەرلەرنىڭ كۆكرەك راكى ئۈچۈن مۆلچەرلەنگەندىن يۇقىرى (بارلىق BC لارنىڭ %1)،40 بۇ بىزنىڭ BRCA1/2 مۇتاتسىيە خەۋپىگە ئاساسەن تاللىغان نوپۇسنى ئەكىس ئەتتۈرىدۇ. قانداقلا بولمىسۇن، بۇ ئەرلەرنىڭ ھېچقايسىسىدا BRCA1/2 PV كۆرۈلمىگەن، شۇڭا ئۇلار PALB2، RAD51C ۋە D قاتارلىق ئاز ئۇچرايدىغان مۇتاتسىيەلەرنىڭ مەۋجۇتلۇقىنى رەت قىلىش ئۈچۈن تېخىمۇ كۆپ مولېكۇلا ئانالىزىغا كاندىدات بولغان. BRCA2 VUS ئېنىق بولغان سىناق قىلىنغۇچىلارنىڭ %7 ىدە ئېنىقسىز ئەھمىيەتكە ئىگە بولغان ۋارىئانتلار تېپىلغان. بۇ نەتىجەمۇ ئالدىن مەۋجۇت بولغان دەلىللەر بىلەن ماس كېلىدۇ.28،41،42
بىز BRCA1/2 مۇتانىت ئاياللاردىكى BC مولېكۇلا تارماق تىپلىرىنىڭ تارقىلىشىنى تەھلىل قىلغاندا، بىز TNBC بىلەن BRCA1 PV (58.8%) ۋە لۇمىنال B BC بىلەن BRCA2 PV (55.6%) ئوتتۇرىسىدىكى مەلۇم مۇناسىۋەتنى جەزملەشتۈردۇق.16،43 BRCA1 ۋە BRCA2 PV توشۇغۇچىلىرىدىكى لۇمىنال A ۋە HER2+ ئۆسمىلىرى مەۋجۇت ئەدەبىيات سانلىق مەلۇماتلىرى بىلەن ماس كېلىدۇ.16،43
ئاندىن بىز BRCA1/2 PV نىڭ تىپى ۋە ئورنىغا دىققەت قىلىمىز. بىزنىڭ گۇرۇپپىمىزدا، ئەڭ كۆپ ئۇچرايدىغان BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT ئىدى. گەرچە Incorvaia قاتارلىقلار ... بۇ خىل ئۆزگىرىشنى سىسىلىيە گۇرۇپپىسىدا تەسۋىرلىمىگەن، باشقا ئاپتورلار ئۇنى BRCA1 PV نىڭ ئۇرۇق لىنىيىسى دەپ دوكلات قىلغان.34 بىزنىڭ گۇرۇپپىسىمىزدا بىر قانچە BRCA1 PV بايقالدى - مەسىلەن، c.181T>G، c.514del، c.3253dupA ۋە c.5266dupC - بۇلار سىسىلىيەدە كۆزىتىلگەن.28 بۇلارنىڭ ئىچىدە، ئىككى BRCA1 قۇرغۇچى مۇتاتسىيەسى (c.181T>G ۋە c.5266dupC) شەرقىي ۋە ئوتتۇرا ياۋروپا (پولشا، چېخ)، سلوۋېنىيە، ئاۋسترىيە، ۋېنگىرىيە، بېلورۇسىيە ۋە گېرمانىيە) دىكى ئاشكېنازى يەھۇدىيلاردا كۆپ ئۇچرايدۇ، 44،45 ھەمدە ئامېرىكا ۋە ئارگېنتىنادا يېقىندا ئىتالىيەلىك BC ۋە OC بىمارلىرىدا «قايتا يۈز بېرىدىغان ئۇرۇق لىنىيىسى ئۆزگىرىشى» دەپ ئېنىقلانغان. 34c.514del ئۆزگىرىشى ئىلگىرى شىمالىي سىسىلىيەدىن كەلگەن پالېرمو ۋە مېسسىنادىكى 8 كۆكرەك راكى بىمارىدا بايقالغان. قىزىقارلىقى شۇكى، ھەتتا ئىنكورۋايا قاتارلىقلارمۇ... كاتانىيەدىكى بەزى ئائىلىلەردە c.3253dupA نىڭ ۋارىيانتىنى بايقىدى.28 ئەڭ ۋەكىللىك BRCA2 PV لىرى c.428dup، c.5851_5854delAGTT ۋە ئىنترونىك ۋارىيانتى c.8487+1G>A بولۇپ، بۇلار پالېرمودىكى بىر بىماردا تېخىمۇ تەپسىلىي بايان قىلىنغان 28، c.428dup، c.5851_5854delAGTT PV سىسىلىيەنىڭ غەربىي شىمالىدىكى ئائىلىلەردە، ئاساسلىقى تراپانى ۋە پالېرمو رايونلىرىدا كۆزىتىلگەن، ھالبۇكى c.5851_5854delAGTT PV سىسىلىيەنىڭ غەربىي شىمالىدىكى ئائىلىلەردە كۆزىتىلگەن. 8487+1G>A نىڭ ۋارىيانتى مېسسىنا، پالېرمو ۋە كالتانىسسېتتادىكى بىمارلاردا كۆپرەك ئۇچرايدۇ.28 رېببېك قاتارلىقلار. ئىلگىرى كولۇمبىيەدىكى c.5851_5854delAGTT ئۆزگىرىشىنى تەسۋىرلىگەن.37 سىتسىلىيەدىن كەلگەن BC ۋە OC بىمارلىرىدا (ئاگرىگېنتو، سىراكۇسا ۋە راگۇسا) يەنە بىر BRCA2 PV، c.631+1G>A بايقالغان.28 دىققەت قىلىشقا ئەرزىيدىغىنى شۇكى، بىز ئوخشاش بىماردا ئىككى خىل BRCA2 ۋارىيانتىنىڭ (BRCA2 c.631G>A ۋە c.7008-2A>T) بىللە مەۋجۇتلۇقىنى كۆزەتتۇق، بىز بۇلارنىڭ ئىلگىرى خەۋەر قىلىنغاندەك cis ھالىتىدە ئايرىلغانلىقىنى پەرەز قىلدۇق.34،46 بۇ BRCA2 مۇتاتسىيەلىرى ھەقىقەتەن ئىتالىيە رايونىدا دائىم كۆزىتىلىدۇ ۋە ئۇلارنىڭ بالدۇر توختاپ قېلىش كودونلىرىنى كىرگۈزۈپ، خەۋەرچى RNA ئۇلىنىشىغا تەسىر كۆرسىتىپ، BRCA2 ئاقسىلىنىڭ مەغلۇب بولۇشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدىغانلىقى بايقالغان.47،48
بىز يەنە ئاقسىل دائىرىسى ۋە گېنلىرىنىڭ پەرەز قىلىنغان OCCR ۋە BCCR رايونلىرىدىكى BRCA1 ۋە BRCA2 PV لارنى خەرىتىلىدۇق. بۇ رايونلارنى Rebbeck قاتارلىقلار ئايرىم-ئايرىم ھالدا تۇخۇمدان ۋە كۆكرەك راكىغا گىرىپتار بولۇش خەۋپى رايونلىرى دەپ تەسۋىرلىگەن.49 قانداقلا بولمىسۇن، ئۇرۇقدان ھۈجەيرىسىنىڭ ئورنى بىلەن كۆكرەك ياكى تۇخۇمدان راكى خەۋپى ئوتتۇرىسىدىكى مۇناسىۋەتكە مۇناسىۋەتلىك دەلىللەر تالاش-تارتىشلىق.28،50-52 بىزنىڭ نوپۇسىمىزدا، BRCA1 PV لىرى ئاساسلىقى BCCR رايونىدا، BRCA2 PV لىرى بولسا ئاساسلىقى OCCR رايونىدا ئىدى. قانداقلا بولمىسۇن، پەرەز قىلىنغان OCCR ۋە BCCR رايونلىرى بىلەن BC ئالاھىدىلىكلىرى ئوتتۇرىسىدا ھېچقانداق مۇناسىۋەت تاپالمىدۇق. بۇنىڭ سەۋەبى BRCA1/2 مۇتاتسىيەسى بار بىمارلارنىڭ سانىنىڭ چەكلىك بولۇشى مۇمكىن. ئاقسىل دائىرىسى نۇقتىسىدىن قارىغاندا، BRCA1 PV لىرى پۈتكۈل ئاقسىل بويىچە تارقالغان، BRCA2 ئۆزگىرىشلىرى ئاساسلىقى BRC تەكرارلىنىش رايونىدا بايقالغان.
ئاخىرىدا، بىز BC كلىنىكىلىق پاتولوگىيىلىك ئالاھىدىلىكلىرىنى BRCA1/2 PV بىلەن مۇناسىۋەتلىك قىلدۇق. بىمارلارنىڭ سانى چەكلىك بولغاچقا، بىز پەقەت Ki-67 بىلەن ئۆسمە دەرىجىسى ئوتتۇرىسىدا مۇھىم مۇناسىۋەتنى بايقىدۇق. Ki-67 نى باھالاش ۋە چۈشەندۈرۈش بىر قەدەر تالاش-تارتىشلىق بولسىمۇ، يۇقىرى كۆپىيىش نىسبىتى كېسەللىكنىڭ قايتا يۈز بېرىش خەۋپىنىڭ ئېشىشى ۋە ياشاش نىسبىتىنىڭ تۆۋەنلىشى بىلەن مۇناسىۋەتلىك ئىكەنلىكى ئېنىق. بۈگۈنگە قەدەر، «يۇقىرى» ۋە «تۆۋەن» Ki-67 نى پەرقلەندۈرۈشنىڭ چەك چېكى %20. قانداقلا بولمىسۇن، بۇ چەك بىزنىڭ BRCA1/2 مۇتاتسىيە بىمارلىرىمىزغا ماس كەلمەيدۇ، ئۇلارنىڭ ئوتتۇرىچە Ki-67 قىممىتى %25. يۇقىرى Ki-67 نىسبىتىدىكى بۇ يۈزلىنىشنى بىزنىڭ لۇمىنال B ۋە TNBC گۇرۇپپىلىرىمىزدىكى تارقىلىش نىسبىتى بىلەن چۈشەندۈرۈشكە بولىدۇ، بۇلارنىڭ ئىچىدە لۇمىنال A ئۆسمىسى ئاز ئىدى. قانداقلا بولمىسۇن، بەزى دەلىللەر يۇقىرى Ki-67 چەك چېكى (%25-30) بىمارلارنى ئۇلارنىڭ دىئاگنوزىغا ئاساسەن تېخىمۇ ياخشى تۈرگە ئايرىشى مۇمكىنلىكىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ. 53،54 بىزنىڭ ئانالىز نەتىجىلىرىمىزدىن قارىغاندا، مۇھىم مۇناسىۋەت ھەيران قالارلىق ئەمەس. يۇقىرى Ki-67 بىلەن دەرىجە ۋە ... نىڭ مەۋجۇتلۇقى ئارىسىدا يۈز بېرىدۇ. BRCA1 PV. ئەمەلىيەتتە، BRCA1 بىلەن مۇناسىۋەتلىك ئۆسمىلەر TNBC نىڭ تىپىك ئالاھىدىلىكى بولۇپ، تېخىمۇ ئاكتىپ ئالاھىدىلىكلەرنى نامايان قىلىدۇ.16،17
خۇلاسە قىلىپ ئېيتقاندا، بۇ تەتقىقات شەرقىي سىتسىلىيەدىن كەلگەن BC گۇرۇپپىسىدىكى BRCA1/2 نىڭ مۇتاتسىيە ئەھۋالى توغرىسىدا دوكلات بىلەن تەمىنلەيدۇ. ئومۇمەن قىلىپ ئېيتقاندا، بىزنىڭ بايقاشلىرىمىز BC دىكى مۇتاتسىيەنىڭ تارقىلىش نىسبىتى ۋە كلىنىكىلىق پاتولوگىيەلىك ئالاھىدىلىكلەر جەھەتتىن ئىلگىرىكى دەلىللەرگە ماس كېلىدۇ. BRCA1/2 مۇتانتى BC بىمارلىرىنىڭ چوڭراق توپلىرىدىكى تېخىمۇ كۆپ تەتقىقاتلار، مەسىلەن، كۆپ گېنوم كېڭەيتىلگەن مۇتاتسىيە ئانالىزى ئارقىلىق، BRCA1/2 غا قارىغاندا ئالاھىدە ۋە ئاز ئۇچرايدىغان PV لارنىڭ مەۋجۇتلۇقىنى باھالاش زۆرۈر. بۇ، گېن مۇتاتسىيەسى سەۋەبىدىن راك كېسىلىگە گىرىپتار بولۇش خەۋپى ئاشقانلارنىڭ سانىنى ئېنىقلاش ۋە مۇۋاپىق داۋالاشقا يول قويىدۇ.
بىز بىمارلارنىڭ تەتقىقات مەقسىتىدە ئۆزلىرىنىڭ ئۆسمە ئەۋرىشكىلىرىنى نامسىز تارقىتىشقا ئۇچۇرلۇق قوشۇلۇش ئىمزالىغانلىقىنى جەزملەشتۈردۇق. بارلىق بىمارلار خېلسىنكى خىتابنامىسىگە ئاساسەن يازما ئۇچۇرلۇق قوشۇلۇش ئىمزالىدى. AOU Policlinico «G.Rodolico – S.Marco» نىڭ سىياسىتىگە ئاساسەن، بۇ تەتقىقات ئەخلاقىي تەكشۈرۈشتىن مۇستەسنا قىلىندى، چۈنكى BRCA1/2 ئانالىزى كلىنىكىلىق ئەمەلىيەتكە ئاساسەن ئېلىپ بېرىلدى ۋە بارلىق بىمارلار يازما ئۇچۇرلۇق قوشۇلۇش بەردى. بىمارلار يەنە ئۆزلىرىنىڭ سانلىق مەلۇماتلىرىنى تەتقىقات مەقسىتىدە ئىشلىتىشكە قوشۇلىدۇ.
ئەخلاق كومىتېتىنىڭ تەلىپىگە ئاساسەن كۆكرەك راكى بىمارلىرىنى داۋالاشتا كۆرسەتكەن ياردىمى ئۈچۈن پروفېسسور پاۋلو ۋىگنېرىغا رەھمەت ئېيتىمىز.
فېدېرىكا مارتورانا Istituto Gentili، Eli Lilly، Novartis، Pfizer قاتارلىق شىركەتلەردىن شەرەپنامە دوكلات قىلىدۇ. باشقا ئاپتورلار بۇ ئەسەردە ھېچقانداق مەنپەئەت توقۇنۇشى يوقلىقىنى جاكارلىدى.
1. سۇڭ H، فېرلاي J، سىگېل RL قاتارلىقلار. 2020-يىلدىكى دۇنياۋى راك كېسىلى ستاتىستىكىسى: GLOBOCAN دۇنيادىكى 185 دۆلەتتىكى 36 راك كېسىلىنىڭ يۈز بېرىش نىسبىتى ۋە ئۆلۈش نىسبىتىنى مۆلچەرلىدى. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660