તમારા બ્રાઉઝરમાં Javascript હાલમાં અક્ષમ છે. Javascript અક્ષમ હોય ત્યારે આ વેબસાઇટની કેટલીક સુવિધાઓ કામ કરશે નહીં.
તમારી ચોક્કસ વિગતો અને રસ ધરાવતી દવા સાથે નોંધણી કરાવો અને અમે તમારા દ્વારા પૂરી પાડવામાં આવેલી માહિતીને અમારા વ્યાપક ડેટાબેઝમાં રહેલા લેખો સાથે મેચ કરીશું અને તમને તાત્કાલિક PDF કોપી ઇમેઇલ કરીશું.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
સ્ટેફાનિયા સ્ટેલા, 1,2 સિલ્વિયા રીટા વિટાલે, 1,2 ફેડરિકા માર્ટોરાના, 1,2 મિશેલ મેસિમિનો, 1,2 ગિયુલિયાના પાવોને, 3 કેટિયા લેન્ઝાફેમ, 3 સેબાસ્ટિયાનો બિઆન્કા, 4 ચિઆરા બેરોન, 5 ક્રિસ્ટિના ગોર્ગોન, 6 માર્કો ફિચેરા, 6 માર્કો ફિચેરા, સી 7 ડિપાર્ટમેન્ટના લિ મેન્ઝેલીન 1,2 અને એક્સ્પ્લેન મેડિસિન, યુનિવર્સિટી ઓફ કેટાનિયા, કેટાનિયા, 95123, ઇટાલી;2 સેન્ટર ફોર એક્સપેરીમેન્ટલ ઓન્કોલોજી એન્ડ હેમેટોલોજી, AOU પોલિક્લિનિકો “G.Rodolico – San Marco”, Catania , 95123, Italy; 3 મેડિકલ ઓન્કોલોજી, AOU પોલિક્લિનિકો “G. Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italy; 4 મેડિકલ જીનેટિક્સ, ARNAS ગેરીબાલ્ડી, કેટેનિયા, 95123, ઇટાલી; ૫ મેડિસિન જિનેટિક્સ, એએસપી, સિરાક્યુઝ, ૯૬૧૦૦, ઇટાલી; ૬ બાયોમેડિકલ અને બાયોટેકનોલોજી સાયન્સ વિભાગ, કેટાનિયા યુનિવર્સિટી, મેડિકલ જિનેટિક્સ, કેટાનિયા, ઇટાલી, ૯૫૧૨૩; ૭ઓએસી રિસર્ચ ઇન્સ્ટિટ્યૂટ-આઈઆરસીસીએસ, ટ્રોઇના, ૯૪૦૧૮, ઇટાલી સંદેશાવ્યવહાર: સ્ટેફનિયા સ્ટેલા, ટેલિફોન +૩૯ ૦૯૫ ૩૭૮ ૧૯૪૬, ઇમેઇલ [email protected]; [email protected] હેતુ: BRCA1 અને BRCA2 માં જર્મલાઇન પરિવર્તન અને સ્થાપિત સ્તન કેન્સર (BC), અંડાશય (OC) અને કેન્સરના આજીવન જોખમ સાથે સંકળાયેલા અન્ય. BRCA જનીન માટે પરીક્ષણ એ વ્યક્તિગત જોખમનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે, તેમજ કેન્સરના દર્દીઓમાં સ્વસ્થ વાહકોમાં નિવારણ પદ્ધતિઓ શોધવા અને સારવારને અનુરૂપ બનાવવા માટે ચાવીરૂપ છે. BRCA1 અને BRCA2 ફેરફારોનો વ્યાપ ભૌગોલિક પ્રદેશોમાં વ્યાપકપણે બદલાય છે, અને જોકે સિસિલિયન પરિવારોમાં BRCA રોગકારક પ્રકારો પર ડેટા અસ્તિત્વમાં છે, પૂર્વીય સિસિલીમાં વસ્તીને ખાસ લક્ષ્ય બનાવતા અભ્યાસોમાં અભાવ છે. અમારા અભ્યાસનો ઉદ્દેશ્ય પૂર્વીય સિસિલીના BC દર્દીઓના સમૂહમાં BRCA રોગકારક જર્મલાઇન ફેરફારોની ઘટનાઓ અને વિતરણની તપાસ કરવાનો હતો અને આગામી પેઢીના ક્રમનો ઉપયોગ કરીને ચોક્કસ BC લક્ષણો સાથે તેમના જોડાણનું મૂલ્યાંકન કરવાનો હતો. ગાંઠ ગ્રેડ અને પ્રસાર સૂચકાંક સાથે સંકળાયેલ ફેરફારોની હાજરી. પરિણામો: એકંદરે, 35 દર્દીઓ (9%) માં BRCA રોગકારક પ્રકાર હતો, 17 (49%) BRCA1 માં અને 18 (51%) BRCA2 માં. BRCA1 ફેરફારો ટ્રિપલ-નેગેટિવ BC દર્દીઓમાં પ્રચલિત છે, જ્યારે BRCA2 પરિવર્તન વધુ સામાન્ય છે. લ્યુમિનલ બીસી દર્દીઓમાં. બિન-વાહકોની તુલનામાં, બીઆરસીએ1 વેરિઅન્ટ ધરાવતા વિષયોમાં ગાંઠનો ગ્રેડ અને પ્રોલિફેરેટિવ ઇન્ડેક્સ નોંધપાત્ર રીતે વધારે હતો. નિષ્કર્ષ: અમારા તારણો પૂર્વીય સિસિલીના બીસી દર્દીઓમાં બીઆરસીએ મ્યુટેશનલ સ્થિતિનું વિહંગાવલોકન પૂરું પાડે છે અને વારસાગત બીસી ધરાવતા દર્દીઓને ઓળખવામાં એનજીએસ વિશ્લેષણની ભૂમિકાની પુષ્ટિ કરે છે. એકંદરે, આ ડેટા મ્યુટેશન કેરિયર્સમાં કેન્સરની યોગ્ય નિવારણ અને સારવાર માટે બીઆરસીએ સ્ક્રીનીંગને સમર્થન આપતા અગાઉના પુરાવાઓ સાથે સુસંગત છે.
સ્તન કેન્સર (BC) એ વિશ્વભરમાં સૌથી સામાન્ય જીવલેણતા છે અને સ્ત્રીઓમાં સૌથી ઘાતક કેન્સર છે.1 BC પૂર્વસૂચન અને ક્લિનિકલ વર્તણૂક નક્કી કરતી જૈવિક લાક્ષણિકતાઓનો વ્યાપક અભ્યાસ કરવામાં આવ્યો છે અને સમય જતાં આંશિક રીતે સ્પષ્ટ કરવામાં આવ્યો છે.હકીકતમાં, હાલમાં BC ને વિવિધ મોલેક્યુલર પેટાપ્રકારોમાં વર્ગીકૃત કરવા માટે ઘણા સરોગેટ માર્કર્સનો ઉપયોગ કરવામાં આવે છે.તેઓ એસ્ટ્રોજન (ER) અને/અથવા પ્રોજેસ્ટેરોન રીસેપ્ટર (PgR), માનવ એપિડર્મલ ગ્રોથ ફેક્ટર રીસેપ્ટર 2 (HER2) એમ્પ્લીફિકેશન, પ્રસાર સૂચકાંક Ki-67 અને ટ્યુમર ગ્રેડ (G) છે.2 આ ચલોના સંયોજને નીચેની BC શ્રેણીઓ ઓળખી: 1) લ્યુમિનલ ગાંઠો, જે ER અને/અથવા PgR અભિવ્યક્તિ દર્શાવે છે, BC ના 75% માટે જવાબદાર હતા.આ ગાંઠોને વધુ Luminal A માં વિભાજિત કરવામાં આવ્યા હતા, જ્યારે Ki-67 20% થી નીચે અને HER2 નેગેટિવ હતું, અને Luminal B માં, જ્યારે Ki-67 20% ની બરાબર અથવા તેનાથી ઉપર હતું અને HER2 એમ્પ્લીફિકેશનની હાજરીમાં, પ્રસાર સૂચકાંકને ધ્યાનમાં લીધા વિના; ૨) HER2+ ગાંઠો જે ER અને PgR નેગેટિવ છે પરંતુ HER2 એમ્પ્લીફિકેશન દર્શાવે છે. આ જૂથ તમામ સ્તન ગાંઠોના 10% માટે જવાબદાર છે; ૩) ટ્રિપલ-નેગેટિવ સ્તન કેન્સર (TNBC), જે ER અને PgR અભિવ્યક્તિ અને HER2 એમ્પ્લીફિકેશન બતાવતું નથી, તે સ્તન કેન્સરના લગભગ 15% માટે જવાબદાર છે.૨-૪
આ BC પેટાપ્રકારોમાં, ગાંઠ ગ્રેડ અને પ્રસાર સૂચકાંક ક્રોસ-સેક્શનલ બાયોમાર્કર્સનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે જે ગાંઠની આક્રમકતા અને પૂર્વસૂચન સાથે સીધા અને સ્વતંત્ર રીતે સંકળાયેલા છે.5,6
ઉપરોક્ત જૈવિક લક્ષણો ઉપરાંત, છેલ્લા કેટલાક વર્ષોમાં BC ના વિકાસ તરફ દોરી જતા વારસાગત આનુવંશિક ફેરફારોની ભૂમિકા વધુને વધુ મહત્વપૂર્ણ બની ગઈ છે.7 લગભગ 10 માંથી 1 સ્તન ગાંઠ ચોક્કસ જનીનોમાં જર્મલાઇન ફેરફારોને કારણે વારસાગત થાય છે.8 180,000 થી વધુ સ્ત્રીઓને સંડોવતા બે મોટા રોગચાળાના અભ્યાસોએ તાજેતરમાં આઠ જનીનો (એટલે ​​કે, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, અને RAD51D) ના જૂથને ઓળખી કાઢ્યું છે જે મુખ્યત્વે વારસાગત BC માટે જવાબદાર છે. આ જનીનોમાં, BRCA1 અને BRCA2 (ત્યારબાદ BRCA1/2 તરીકે ઓળખવામાં આવે છે) એ સ્તન ગાંઠોના વિકાસ સાથે સૌથી મજબૂત સંબંધ દર્શાવ્યો છે.9-12 હકીકતમાં, જર્મલાઇન BRCA1/2 પરિવર્તન BC ના જીવનકાળના જોખમ તેમજ અંડાશય, પ્રોસ્ટેટ, સ્વાદુપિંડ, કોલોરેક્ટલ અને મેલાનોમા સહિત અન્ય જીવલેણ રોગોમાં નોંધપાત્ર વધારો કરે છે. 13 થી 80 વર્ષની ઉંમર સુધી, BRCA1 પેથોજેનિક વેરિઅન્ટ (PV) ધરાવતી સ્ત્રીઓમાં BC ની સંચિત ઘટનાઓ 72% છે. અને BRCA2 PV ધરાવતી સ્ત્રીઓમાં 69%.14
નોંધપાત્ર રીતે, તાજેતરના પ્રકાશન સૂચવે છે કે BC જોખમ PV ના પ્રકાર પર આધાર રાખે છે. હકીકતમાં, પેથોજેનિક ટ્રંકેટિંગ વેરિઅન્ટ્સની તુલનામાં, સ્પષ્ટ ગેરસમજ પ્રકારો, ખાસ કરીને BRCA1 જનીનમાં, BC ના ઓછા જોખમ સાથે સંકળાયેલા છે, ખાસ કરીને વૃદ્ધ સ્ત્રીઓમાં.15
BRCA1 અથવા BRCA2 PV ની હાજરી વિવિધ જૈવિક અને ક્લિનિકોપેથોલોજીકલ લક્ષણો સાથે સંકળાયેલી હતી.16,17 BRCA1-સંકળાયેલ BCs ક્લિનિકલી આક્રમક, નબળી રીતે અલગ અને ખૂબ જ ફેલાયેલા હોય છે.આ ગાંઠો સામાન્ય રીતે ટ્રિપલ નેગેટિવ હોય છે અને શરૂઆતની શરૂઆતની ઉંમર ધરાવે છે.BRCA2-પરિવર્તિત દર્દીઓમાં થતી ગાંઠો સામાન્ય રીતે મધ્યમથી સારી રીતે અલગ ગ્રેડ અને ચલ ફેલાયેલા સૂચકાંકો દર્શાવે છે.આ ગાંઠો લ્યુમેન B માં વધુ સામાન્ય છે અને સામાન્ય રીતે વૃદ્ધ પુખ્ત વયના લોકોમાં થાય છે.16-18 નોંધપાત્ર રીતે, BRCA1 અને BRCA2 માં પરિવર્તન પ્લેટિનમ ક્ષાર અને પોલી(ADP-રાઇબોઝ) પોલિમરેઝ ઇન્હિબિટર્સ (PARPi) જેવી લક્ષિત દવાઓ સહિત ચોક્કસ સારવાર પ્રત્યે સંવેદનશીલતા વધારે છે.19,20
છેલ્લા કેટલાક વર્ષોમાં, ક્લિનિકલ પ્રેક્ટિસમાં નેક્સ્ટ-જનરેશન સિક્વન્સિંગ (NGS) ના અમલીકરણથી BC દર્દીઓની સંખ્યા વધી રહી છે જે BRCA1/2.21 સહિત કેન્સર સંવેદનશીલતા સિન્ડ્રોમ માટે મોલેક્યુલર પરીક્ષણમાંથી પસાર થઈ શકે છે. આ સાથે, BRCA1/2 પરીક્ષણ માટે લાયક વ્યક્તિઓને વધુ સારી રીતે ઓળખવા માટે કૌટુંબિક ઇતિહાસ, વસ્તી વિષયક અને ક્લિનિકોપેથોલોજીકલ લાક્ષણિકતાઓ સંબંધિત ચોક્કસ માપદંડો પર આધારિત વ્યાખ્યાઓ. 22,23 આ સંદર્ભમાં, ચોક્કસ વસ્તીમાં BRCA1/2 સ્ક્રીનીંગ પર પુરાવા એકઠા થઈ રહ્યા છે, જે ભૌગોલિક પ્રદેશોમાં તફાવતોને પ્રકાશિત કરે છે. 24-27 પશ્ચિમી સિસિલીમાં BC સમૂહ પર અહેવાલો હોવા છતાં, પૂર્વી સિસિલી વસ્તીમાં BRCA1/2 સ્ક્રીનીંગ પર ઓછા ડેટા ઉપલબ્ધ છે. 28,29
અમે અહીં પૂર્વીય સિસિલીના BC દર્દીઓમાં જર્મલાઇન BRCA1/2 સ્ક્રીનીંગના પરિણામોનું વર્ણન કરીએ છીએ, જે આ ગાંઠોના મુખ્ય ક્લિનિકોપેથોલોજીકલ લક્ષણો સાથે BRCA1 અથવા BRCA2 પરિવર્તનની હાજરીને વધુ સાંકળે છે.
કેટાનિયામાં પોલીક્લિનીકો હોસ્પિટલ. રોડોલિકો - સાન માર્કો ખાતે "સેન્ટર ફોર એક્સપેરિમેન્ટલ ઓન્કોલોજી એન્ડ હેમેટોલોજી" ખાતે એક પૂર્વવર્તી અભ્યાસ હાથ ધરવામાં આવ્યો હતો. જાન્યુઆરી 2017 થી માર્ચ 2021 સુધી, સ્તન અને અંડાશય, મેલાનોમા, સ્વાદુપિંડ અથવા પ્રોસ્ટેટ કેન્સર ધરાવતા કુલ 455 દર્દીઓને BRCA/2 આનુવંશિક પરીક્ષણ માટે અમારી મોલેક્યુલર ડાયગ્નોસ્ટિક લેબોરેટરીમાં રીફર કરવામાં આવ્યા હતા. આ અભ્યાસ હેલસિંકીની ઘોષણા અનુસાર હાથ ધરવામાં આવ્યો હતો, અને બધા સહભાગીઓએ મોલેક્યુલર વિશ્લેષણ પહેલાં લેખિત જાણકાર સંમતિ આપી હતી.
BC ની હિસ્ટોલોજીકલ અને જૈવિક લાક્ષણિકતાઓ (ER, PgR, HER2 સ્થિતિ, Ki-67, અને ગ્રેડ) નું મૂલ્યાંકન કોર બાયોપ્સી અથવા સર્જિકલ નમૂનાઓ પર કરવામાં આવ્યું હતું, જેમાં ફક્ત આક્રમક ગાંઠના ઘટકોને ધ્યાનમાં લેવામાં આવ્યા હતા. આ લાક્ષણિકતાઓના આધારે, BC ને નીચે મુજબ વર્ગીકૃત કરવામાં આવ્યા હતા: લ્યુમિનલ A (ER+ અને/અથવા PgR+, HER2-, Ki-67<20%), લ્યુમિનલ B (ER+ અને/અથવા PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), લ્યુમિનલ B-HER2+ (ER અને/અથવા PgR+, HER2+), HER2+ (ER અને PgR-, HER2+) અથવા ટ્રિપલ નેગેટિવ (ER અને PgR-, HER2-).
BRCA1 અને BRCA2 પરિવર્તન સ્થિતિનું મૂલ્યાંકન કરતા પહેલા, ઓન્કોલોજિસ્ટ, આનુવંશિકશાસ્ત્રી અને મનોવિજ્ઞાની સહિતની એક બહુ-શાખાકીય ટીમે દરેક દર્દી માટે BRCA1 અને/અથવા BRCA1. અથવા BRCA2 જનીનમાં PV નું ઉચ્ચ જોખમ ધરાવતા વ્યક્તિઓની હાજરી નક્કી કરવા માટે ગાંઠ આનુવંશિક પરામર્શ હાથ ધર્યો. દર્દીની પસંદગી ઇટાલિયન સોસાયટી ઓફ મેડિકલ ઓન્કોલોજી (AIOM) માર્ગદર્શિકા અને સ્થાનિક સિસિલિયન ભલામણો અનુસાર કરવામાં આવી હતી.30,31 આ માપદંડોમાં શામેલ છે: (i) સંવેદનશીલતા જનીનોમાં જાણીતા રોગકારક પ્રકારોનો કૌટુંબિક ઇતિહાસ (દા.ત., BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) BC ધરાવતા પુરુષો; (iii) BC અને OC ધરાવતા લોકો; (iv) BC <36 વર્ષ, TNBC <60 વર્ષ, અથવા દ્વિપક્ષીય BC <50 વર્ષ; (v) BC <50 વર્ષનો વ્યક્તિગત તબીબી ઇતિહાસ અને ઓછામાં ઓછો એક પ્રથમ-ડિગ્રી સંબંધી: (a) BC <36 વર્ષ, TNBC <60 વર્ષ, અથવા દ્વિપક્ષીય BC <50 વર્ષ; (v) BC <50 વર્ષનો વ્યક્તિગત તબીબી ઇતિહાસ અને ઓછામાં ઓછો એક પ્રથમ-ડિગ્રી સંબંધી: (a) BC <36 વર્ષ, TNBC <60 વર્ષ, અથવા કોઈપણ વયના બિન-બોર્ડરલાઇન OC ધરાવતી સ્ત્રીઓ; (c) દ્વિપક્ષીય BC; (d) પુરુષ BC; (e) સ્વાદુપિંડનું કેન્સર; (f) પ્રોસ્ટેટ કેન્સર; (vi) 50 વર્ષથી વધુ ઉંમરના BC નો બે કે તેથી વધુ વ્યક્તિગત ઇતિહાસ અને BC, OC, અથવા સ્વાદુપિંડનું કેન્સરનો કૌટુંબિક ઇતિહાસ એવા સંબંધીઓ માટે જે એકબીજાના પ્રથમ-ડિગ્રી સંબંધી છે (જેના સંબંધીઓ સાથે તેણી પ્રથમ-ડિગ્રી સંબંધી છે તેમાં શામેલ છે); (vii) OC અને ઓછામાં ઓછા એક પ્રથમ-ડિગ્રી સંબંધીનો વ્યક્તિગત ઇતિહાસ: (a) BC <50 વર્ષ; (b) NOC; (c) દ્વિપક્ષીય BC; (d) પુરુષ BC; (vii) ઉચ્ચ-ગ્રેડ સેરસ OC ધરાવતી સ્ત્રી.
દરેક દર્દી પાસેથી 20 મિલી પેરિફેરલ બ્લડ સેમ્પલ લેવામાં આવ્યો અને EDTA ટ્યુબ (BD બાયોસાયન્સ) માં એકત્રિત કરવામાં આવ્યો. ઉત્પાદકની સૂચનાઓ અનુસાર QIAsymphony DSP DNA Midi કિટ આઇસોલેશન કિટ (QIAGEN, Hilden, ઇટાલી) નો ઉપયોગ કરીને 0.7 મિલી આખા બ્લડ સેમ્પલમાંથી જીનોમિક DNA ને અલગ કરવામાં આવ્યું અને Qubit® 3.0 ફ્લોરોમીટર (થર્મો ફિશર સાયન્ટિફિક, વોલ્થમ, MA, USA) દ્વારા પ્રમાણીકરણ કરવામાં આવ્યું. લક્ષ્ય સંવર્ધન અને પુસ્તકાલય તૈયારી Oncomine™ BRCA રિસર્ચ એસે શેફ દ્વારા કરવામાં આવે છે, જે ઉત્પાદકની સૂચનાઓ અનુસાર સ્વચાલિત પુસ્તકાલય તૈયારી માટે Ion AmpliSeq™ શેફ રીએજન્ટ્સ DL8 કિટમાં લોડ કરવા માટે તૈયાર છે. કીટમાં બે મલ્ટિપ્લેક્સ PCR પ્રાઈમર પૂલ છે જેનો ઉપયોગ બધા BRCA1 (NM_007300.3) અને BRCA2 (NM_000059.3) જનીનોનો અભ્યાસ કરવા માટે થઈ શકે છે. સંક્ષિપ્તમાં, દરેક પાતળા નમૂના DNA (10 ng) ના 15 µL પુસ્તકાલય તૈયારી માટે બારકોડેડ પ્લેટોમાં ઉમેરવામાં આવ્યા હતા અને બધા રીએજન્ટ્સ અને ઉપભોજ્ય વસ્તુઓ Ion Chef™ સાધન પર લોડ કરવામાં આવ્યા હતા. ત્યારબાદ Ion Chef™ સાધન પર સ્વચાલિત પુસ્તકાલય તૈયારી અને બારકોડેડ નમૂના પુસ્તકાલય પૂલિંગ કરવામાં આવ્યું હતું. ત્યારબાદ ઉત્પાદકની સૂચનાઓ અનુસાર Qubit® 3.0 ફ્લોરોમીટર (થર્મો ફિશર સાયન્ટિફિક, વોલ્થમ, MA, USA) દ્વારા તૈયાર પુસ્તકાલયોની સંખ્યાનું મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું હતું. અંતે, Ion Chef™ પુસ્તકાલયમાં પુસ્તકાલયોને સમતુલા ગુણોત્તરમાં જોડવામાં આવે છે. નમૂના ટ્યુબ (બારકોડેડ ટ્યુબ) અને Ion Chef™ સાધન પર લોડ કરવામાં આવ્યા. Ion 510 ચિપ (Thermo Fisher Scientific) નો ઉપયોગ કરીને Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) સાધન (Thermo Fisher Scientific) નો ઉપયોગ કરીને સિક્વન્સિંગ કરવામાં આવ્યું. ડેટા વિશ્લેષણ Amplicon Suite (SmartSeq srl) અને Ion Reporter Software દ્વારા કરવામાં આવ્યું.
બધા વેરિઅન્ટ નામકરણ હ્યુમન જીનોમ વેરિએશન કન્સોર્ટિયમના વર્તમાન માર્ગદર્શિકાનું પાલન કરે છે, જે ઓનલાઈન ઉપલબ્ધ છે (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). BRCA1/2 વેરિઅન્ટ્સના ક્લિનિકલ મહત્વને ઇન્ટરનેશનલ કન્સોર્ટિયમ ENIGMA (એવિડન્સ-બેઝ્ડ નેટવર્ક ફોર ઇન્ટરપ્રીટિંગ જર્મલાઇન મ્યુટન્ટ એલીલ્સ, https://enigmaconsortium.org/) ના વર્ગીકરણનો ઉપયોગ કરીને અને ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, અને UMD જેવા વિવિધ ડેટાબેઝની સલાહ લઈને વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવ્યું હતું. વર્ગીકરણમાં પાંચ અલગ અલગ જોખમ શ્રેણીઓ શામેલ છે: સૌમ્ય (શ્રેણી I), સંભવિત સૌમ્ય (શ્રેણી II), અનિશ્ચિત મહત્વનો પ્રકાર (VUS, શ્રેણી III), સંભવિત રોગકારક (શ્રેણી IV), અને રોગકારક (શ્રેણી V).VarSome એ પ્રોટીન રચના અને કાર્ય પર પરિવર્તનની અસરનું પણ વિશ્લેષણ કર્યું, જે 30 ડેટાબેઝની ઍક્સેસ સાથે એક માહિતીપ્રદ સાધન છે.32
દરેક VUS ને સંભવિત ક્લિનિકલ મહત્વ આપવા માટે, નીચેના કોમ્પ્યુટેશનલ પ્રોટીન આગાહી અલ્ગોરિધમ્સનો ઉપયોગ કરવામાં આવ્યો હતો: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) અને Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). વર્ગ 1 અને 2 તરીકે વર્ગીકૃત કરાયેલા પ્રકારોને જંગલી પ્રકાર ગણવામાં આવ્યા હતા.
સેંગર સિક્વન્સિંગે દરેક રોગકારક પ્રકારની હાજરીની પુષ્ટિ કરી. સંક્ષિપ્તમાં, BRCA1 અને BRCA2 જનીન સંદર્ભ ક્રમ (અનુક્રમે NG_005905.2, NM_007294.3 અને NG_012772.3, NM_000059.3) નો ઉપયોગ કરીને દરેક શોધાયેલ પ્રકાર માટે ચોક્કસ પ્રાઇમર્સની જોડી ડિઝાઇન કરવામાં આવી હતી. તેથી, સેંગર સિક્વન્સિંગ પછી લક્ષિત PCR કરવામાં આવ્યું હતું.
જે દર્દીઓના BRCA1/2 જનીન માટે નકારાત્મક પરીક્ષણ આવ્યું હતું, તેમનું ઉત્પાદકની સૂચનાઓ અનુસાર મોટા જીનોમિક પુનર્ગઠન (LGR) ની હાજરીનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે મલ્ટિપ્લેક્સ લિગેશન-આધારિત પ્રોબ એમ્પ્લીફિકેશન (MLPA) દ્વારા પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું. સંક્ષિપ્તમાં, DNA નમૂનાઓ વિકૃત કરવામાં આવે છે અને 60 BRCA1 અને BRCA2 જનીન-વિશિષ્ટ પ્રોબ્સનો ઉપયોગ કરવામાં આવે છે, દરેક ચોક્કસ DNA ક્રમ શોધી કાઢે છે જેમાં લગભગ 60 ન્યુક્લિયોટાઇડ્સ લંબાઈમાં હોય છે. PCR એમ્પ્લીકોન્સના એક અનન્ય સેટ ધરાવતા પ્રોબ એમ્પ્લીફિકેશન ઉત્પાદનોનું વિશ્લેષણ પછી કેશિલરી ઇલેક્ટ્રોફોરેસીસ અને Cofalyser.Net સોફ્ટવેર દ્વારા યોગ્ય બેચ-વિશિષ્ટ Cofalyser કોષ્ટકો (www.mrcholland.com) સાથે કરવામાં આવ્યું હતું.
પસંદ કરેલા ક્લિનિકોપેથોલોજીકલ ચલો (હિસ્ટોલોજીકલ ગ્રેડ અને Ki-67% પ્રસાર સૂચકાંક) BRCA1/2 PV ની હાજરી સાથે સંકળાયેલા હતા, જેની ગણતરી પ્રિઝમ સોફ્ટવેર v. 8.4 નો ઉપયોગ કરીને ફિશરના ચોક્કસ પરીક્ષણનો ઉપયોગ કરીને કરવામાં આવી હતી, જે p-મૂલ્ય <0.05 ને નોંધપાત્ર માનીને કરવામાં આવ્યું હતું.
જાન્યુઆરી 2017 અને માર્ચ 2021 ની વચ્ચે, 455 દર્દીઓનું જર્મલાઇન BRCA1/2 મ્યુટેશન માટે સ્ક્રીનીંગ કરવામાં આવ્યું હતું. પોલિક્લિનીકો હોસ્પિટલના સેન્ટર ફોર એક્સપેરિમેન્ટલ ઓન્કોલોજી એન્ડ હેમેટોલોજી ખાતે મ્યુટેશન પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું. સિસિલિયન માર્ગદર્શિકા (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), રોડોલિકો ઓફ કેટાનિયા - સાન માર્કો" અનુસાર, કુલ 389 દર્દીઓમાં સ્તન કેન્સર, 37 અંડાશયનું કેન્સર, 16 સ્વાદુપિંડનું કેન્સર, 8 પ્રોસ્ટેટ કેન્સર અને 5 મેલાનોમા હતા. કેન્સરના પ્રકાર અને વિશ્લેષણ પરિણામો અનુસાર દર્દીઓનું વિતરણ આકૃતિ 1 માં દર્શાવવામાં આવ્યું છે.
આકૃતિ 1 અભ્યાસનો ઝાંખી દર્શાવતો ફ્લો ચાર્ટ દર્શાવે છે. સ્તન, મેલાનોમા, સ્વાદુપિંડ, પ્રોસ્ટેટ અથવા અંડાશયના ગાંઠો ધરાવતા દર્દીઓનું BRCA1 અને BRCA2 જનીનોમાં પરિવર્તન માટે પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું.
સંક્ષેપ: PVs, રોગકારક પ્રકાર; VUS, અનિશ્ચિત મહત્વનો પ્રકાર; WT, જંગલી-પ્રકાર BRCA1/2 ક્રમ.
અમે અમારા અભ્યાસોને સ્તન કેન્સર જૂથો પર પસંદગીયુક્ત રીતે કેન્દ્રિત કર્યા. દર્દીઓની સરેરાશ ઉંમર 49 વર્ષ (શ્રેણી 23-89) હતી અને મુખ્યત્વે સ્ત્રીઓ હતી (n=376, અથવા 97%).
આ વિષયોમાંથી, 64 (17%) માં BRCA1/2 પરિવર્તન હતું અને તે બધા સ્ત્રીઓ હતા. પાંત્રીસ (9%) માં PV અને 29 (7.5%) માં VUS હતું. 35 રોગકારક પ્રકારોમાંથી સત્તર (48.6%) BRCA1 માં અને 18 (51.4%) BRCA2 માં જોવા મળ્યા, જ્યારે 5 VUS BRCA1 (17.2%) માં અને 24 (82.8%) BRCA2 માં જોવા મળ્યા (આકૃતિઓ 1 અને 2). MLPA વિશ્લેષણમાં LGR હાજર ન હતું.
આકૃતિ 2. 389 સ્તન કેન્સર દર્દીઓમાં BRCA1 અને BRCA2 પરિવર્તનનું વિશ્લેષણ. (A) 389 સ્તન કેન્સર દર્દીઓમાં રોગકારક પ્રકારો (PV) (લાલ), અનિશ્ચિત મહત્વના પ્રકારો (VUS) (નારંગી) અને WT (વાદળી) નું વિતરણ; (B) 389 સ્તન કેન્સર દર્દીઓમાં પાંત્રીસ (9%) માં BRCA1/2 રોગકારક પ્રકારો (PVs) હતા. તેમાંથી, 17 (48.6%) BRCA1 PV વાહકો (ઘેરો લાલ) અને 18 (51.4%) BRCA2 વાહકો (આછો લાલ) હતા; (C) 389 વિષયોમાંથી 29 (7.5%) VUS, 5 (17.2%) BRCA1 જનીનો (ઘેરો નારંગી) અને 24 (82.8%) BRCA2 જનીનો (આછો નારંગી) ધરાવતા હતા.
સંક્ષેપ: PVs, રોગકારક પ્રકાર; VUS, અનિશ્ચિત મહત્વનો પ્રકાર; WT, જંગલી-પ્રકાર BRCA1/2 ક્રમ.
અમે આગળ BRCA1/2 PV ધરાવતા દર્દીઓમાં BC મોલેક્યુલર સબટાઇપ્સના વ્યાપની તપાસ કરી. વિતરણમાં 2 (5.7%) લ્યુમિનલ A, 15 (42.9%) લ્યુમિનલ B, 3 (8.6%) લ્યુમિનલ B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ અને 13 (37.1%) TNBC દર્દીઓનો સમાવેશ થાય છે. BRCA1-પોઝિટિવ દર્દીઓમાં, 5 (29.4%) લ્યુમિનલ B BC, 2 (11.8%) HER2+ રોગ ધરાવતા હતા, અને 10 (58.8%) TNBC ધરાવતા હતા. BRCA1 પરિવર્તન વિનાના ગાંઠો કાં તો લ્યુમિનલ A અથવા લ્યુમિનલ B-HER2+ હતા (આકૃતિ 3). BRCA2-પોઝિટિવ પેટાજૂથમાં, 10 (55.6%) ગાંઠો લ્યુમિનલ B, 3 (16.7%) લ્યુમિનલ B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC અને 2 (11.1%) હતા. લ્યુમિનલ A હતા (આકૃતિ 3). આ જૂથમાં કોઈ HER2+ ગાંઠો હાજર ન હતા. આમ, TNBC દર્દીઓમાં BRCA1 પરિવર્તન પ્રચલિત છે, જ્યારે BRCA2 ફેરફારો લ્યુમેન B વ્યક્તિઓમાં મુખ્ય છે.
આકૃતિ 3 BRCA1 અને BRCA2 માં રોગકારક પ્રકારો ધરાવતા દર્દીઓમાં સ્તન કેન્સર પેટાપ્રકારોનો વ્યાપ. સ્તન કેન્સરના દર્દીઓના મોલેક્યુલર પેટાપ્રકારોમાં BRCA1- (ઘેરો લાલ) અને BRCA2- (આછો લાલ) PV નું વિતરણ દર્શાવતા હિસ્ટોગ્રામ. દરેક બોક્સમાં નોંધાયેલા આંકડા દરેક સ્તન કેન્સર પેટાપ્રકાર માટે BRCA1 અને BRCA2 PV ધરાવતા દર્દીઓની ટકાવારી દર્શાવે છે.
સંક્ષેપ: પીવી, રોગકારક પ્રકાર; HER2+, માનવ બાહ્યત્વચા વૃદ્ધિ પરિબળ રીસેપ્ટર 2 પોઝિટિવ; TNBC, ટ્રિપલ-નેગેટિવ સ્તન કેન્સર.
ત્યારબાદ, અમે BRCA1 અને BRCA2 PVs ના પ્રકાર અને જનીન સ્થાનિકીકરણનું મૂલ્યાંકન કર્યું. BRCA1 PV માં, અમે 7 સિંગલ ન્યુક્લિયોટાઇડ વેરિઅન્ટ્સ (SNVs), 6 ડિલીશન, 3 ડુપ્લિકેશન અને 1 ઇન્સર્શન અવલોકન કર્યું. ફક્ત એક જ પરિવર્તન (c.5522delG) એક નવી શોધનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે. બંને વિષયોમાં શોધાયેલ સૌથી સામાન્ય BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT હતું. આ ફેરફારમાં BRCA1 એક્સોન 15 માં પાંચ ન્યુક્લિયોટાઇડ્સ (CTAAT) નું ડિલીશન શામેલ છે, જેના પરિણામે કોડોન 1679 પર ટાયરોસિન દ્વારા એમિનો એસિડ લ્યુસીનનું સ્થાન લેવામાં આવ્યું, અને અનુમાનિત વૈકલ્પિક સ્ટોપ કોડોન સાથે ટ્રાન્સલેશન ફ્રેમશિફ્ટને કારણે અકાળ પ્રોટીન ટ્રંકેશન તરફ દોરી જાય છે. અન્ય તમામ ફેરફારો ફક્ત એક જ કિસ્સામાં જોવા મળે છે. નોંધનીય રીતે, અહેવાલ કરાયેલ PVs માંથી એક સ્પ્લિસ સાઇટ સર્વસંમતિ પ્રદેશ (c.4357+1G>T) (કોષ્ટક 1) માં સ્થિત હતું.
BRCA2 PV ના સંદર્ભમાં, અમે 6 ડિલીશન, 6 SNV અને 2 ડુપ્લિકેશન અવલોકન કર્યા. મળેલા કોઈપણ ફેરફારો નવલકથા નથી. અમારી વસ્તીમાં ત્રણ પરિવર્તનો પુનરાવર્તિત થયા, c.428dup અને c.8487+1G>A 3 વિષયોમાં જોવા મળ્યા, ત્યારબાદ c.5851_5854delAGTT બે કિસ્સાઓમાં પુનઃપ્રાપ્ત થયું. c.428dup ફેરફારમાં BRCA2 ના એક્સોન 5 માં C નું પુનરાવર્તન શામેલ છે, જે કાપેલા, બિન-કાર્યકારી પ્રોટીનને એન્કોડ કરવાની આગાહી કરે છે. c.8487+1G> પરિવર્તન BRCA2 ઇન્ટ્રોન 19 (± 1,2) ના ઇન્ટ્રોનિક પ્રદેશમાં થાય છે અને સ્પ્લિસિંગ સર્વસંમતિ ક્રમને અસર કરે છે, જેના પરિણામે બદલાયેલ સ્પ્લિસિંગ અસામાન્ય અથવા ગેરહાજર પ્રોટીન તરફ દોરી જાય છે. c.5851_5854delAGTT પેથોજેનિક વેરિઅન્ટ કોડિંગ એક્સોન 10 માં ન્યુક્લિયોટાઇડ પોઝિશન 5851 થી 5854 સુધી 4-ન્યુક્લિયોટાઇડ ડિલીશનને કારણે છે. BRCA2 જનીન અને તેના પરિણામે અનુમાનિત વૈકલ્પિક સ્ટોપ કોડોન (p.S1951WfsTer) સાથે ટ્રાન્સલેશનલ ફ્રેમશિફ્ટ થાય છે. નોંધનીય છે કે, અગાઉ અહેવાલ મુજબ, c.631G>A અને c.7008-2A>T બંને ફેરફારો એક જ દર્દીમાં મળી આવ્યા હતા.34 પ્રથમ પરિવર્તનમાં BRCA2 એક્સોન 7 માં એડેનોસિન (A) ને ન્યુક્લિયોટાઇડ ધરાવતા ગ્વાનિન (G) સાથે બદલવાનો સમાવેશ થાય છે જેના પરિણામે કોડોન 211 પર વેલીન આઇસોલ્યુસીનમાં બદલાય છે, આઇસોલ્યુસીન એમિનો એસિડ એ એમિનો એસિડ છે જે ખૂબ સમાન ગુણધર્મો ધરાવે છે. આ ફેરફાર સામાન્ય mRNA સ્પ્લિસિંગને અસર કરે છે. બીજો પ્રકાર એક ઇન્ટ્રોનિક પ્રદેશમાં સ્થિત છે અને BRCA2 ને એન્કોડ કરતા જનીનના એક્સોન 13 પહેલાં ડબલ A થી થાઇમાઇન (T) રિપ્લેસમેન્ટમાં પરિણમે છે. c.7008-2A>T ફેરફાર વિવિધ લંબાઈના બહુવિધ ટ્રાન્સક્રિપ્ટ્સ ઉત્પન્ન કરી શકે છે.વધુમાં, BRCA2 PVs ના જૂથમાં, 18 માંથી 4 ફેરફારો (22.2%) હતા આંતરિક.
ત્યારબાદ અમે કાર્યાત્મક ડોમેન્સ અને પ્રોટીન-બંધનકર્તા પ્રદેશોમાં BRCA1/2 હાનિકારક પરિવર્તનોનું મેપિંગ કર્યું (આકૃતિ 4). BRCA1 જનીનમાં, 50% PV સ્તન કેન્સર ક્લસ્ટર પ્રદેશ (BCCR) માં સ્થિત હતા, જ્યારે 22% પરિવર્તન અંડાશયના કેન્સર ક્લસ્ટર પ્રદેશ (OCCR) (આકૃતિ 4A) માં સ્થિત હતા. BRCA2 PV માં, 35.7% પ્રકારો BCCR પ્રદેશમાં સ્થિત હતા અને 42.8% પરિવર્તન OCCR (આકૃતિ 4B) માં સ્થિત હતા. આગળ, અમે BRCA1 અને BRCA2 પ્રોટીન ડોમેનમાં PV ના સ્થાનનું મૂલ્યાંકન કર્યું. BRCA1 પ્રોટીન માટે, અમને લૂપ અને કોઇલ્ડ કોઇલ ડોમેનમાં ત્રણ PV અને BRCT ડોમેનમાં બે પરિવર્તન (આકૃતિ 4A) મળ્યા. BRCA2 પ્રોટીન માટે, 4 PVs BRC રિપીટ ડોમેન સાથે મેપ કરવામાં આવ્યા હતા, જ્યારે 3 ઇન્ટ્રોનિક અને 3 એક્સોનિક ફેરફારો ઓલિગો/ઓલિગોસેકરાઇડ-બંધનકર્તા (OB) અને ટાવર (T) ડોમેનમાં મળી આવ્યા હતા (આકૃતિ 4B).
આકૃતિ 4 BRCA1 અને BRCA2 પ્રોટીનનું યોજનાકીય પ્રતિનિધિત્વ અને રોગકારક પ્રકારોનું સ્થાનિકીકરણ. આ આકૃતિ સ્તન કેન્સરના દર્દીઓમાં BRCA1 (A) અને BRCA2 (B) રોગકારક પ્રકારોનું વિતરણ દર્શાવે છે. એક્ઝોનિક પરિવર્તન વાદળી રંગમાં દર્શાવવામાં આવ્યું છે, જ્યારે આંતરિક પ્રકારો નારંગી રંગમાં દર્શાવવામાં આવ્યા છે. બારની ઊંચાઈ કેસોની સંખ્યા દર્શાવે છે. BRCA1 અને BRCA2 પ્રોટીન અને તેમના કાર્યાત્મક ડોમેનની જાણ કરવામાં આવી છે.(A) BRCA1 પ્રોટીનમાં લૂપ ડોમેન (RING) અને ન્યુક્લિયર લોકલાઈઝેશન સિક્વન્સ (NLS), કોઇલ્ડ-કોઇલ ડોમેન, SQ/TQ ક્લસ્ટર ડોમેન (SCD), અને BRCA1 C-ટર્મિનલ ડોમેન (BRCT) હોય છે.(B) BRCA2 પ્રોટીનમાં આઠ BRC રિપીટ, હેલિકલ ડોમેન (હેલિકલ), ત્રણ ઓલિગોન્યુક્લિયોટાઇડ/ઓલિગોસેકરાઇડ-બાઇન્ડિંગ (OB) ફોલ્ડ્સ, ટાવર ડોમેન (T), અને C બાજુએ NLS સાથે DNA-બંધનકર્તા ડોમેન હોય છે. સ્તન કેન્સર ક્લસ્ટર રિજન (BCCR) અને અંડાશયના કેન્સર ક્લસ્ટર રિજન (OCCR) નામના વિસ્તારો નીચે દર્શાવેલ છે. નીચે.* સ્ટોપ કોડોન નક્કી કરતા પરિવર્તનોનું પ્રતિનિધિત્વ કરે છે.
ત્યારબાદ અમે BC ક્લિનિકોપેથોલોજીકલ લક્ષણોની તપાસ કરી જે BRCA1/2 PV ની હાજરી સાથે સંકળાયેલ હોઈ શકે છે. 181 BRCA1/2-નેગેટિવ દર્દીઓ (બિન-વાહકો) અને બધા વાહકો (n = 35) માટે સંપૂર્ણ ક્લિનિકલ રેકોર્ડ ઉપલબ્ધ હતા. ગાંઠ પ્રસાર દર અને ગ્રેડ વચ્ચે સહસંબંધ હતો.
અમે અમારા સમૂહના મધ્યક (25%, શ્રેણી <10-90%) ના આધારે Ki-67 ના વિતરણની ગણતરી કરી. Ki-67 < 25% ધરાવતા વિષયોને "નીચા Ki-67" તરીકે વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવ્યા હતા, જ્યારે ≥ 25% મૂલ્યો ધરાવતા વ્યક્તિઓને "ઉચ્ચ Ki-67" ગણવામાં આવ્યા હતા. નોન-કેરિયર્સ અને BRCA1 PV કેરિયર્સ (આકૃતિ 5A) વચ્ચે નોંધપાત્ર Ki-67 તફાવતો (p<0.01) જોવા મળ્યા હતા.
આકૃતિ 5 BRCA1 અને BRCA2 PV ધરાવતી અને વગર સ્તન કેન્સર ધરાવતી સ્ત્રીઓમાં ગ્રેડ વિતરણ સાથે Ki-67 નો સહસંબંધ.(A) 181 બિન-વાહક BC દર્દીઓ વિરુદ્ધ BRCA1 (18) અથવા BRCA2 (17) PV દર્દીઓમાં સરેરાશ Ki-67 મૂલ્યો દર્શાવતો બોક્સપ્લોટ. 0.5 થી નીચેના P મૂલ્યોને આંકડાકીય રીતે મહત્વપૂર્ણ ગણવામાં આવ્યા હતા.(B) BRCA1 અને BRCA2 પરિવર્તન સ્થિતિ (WT વિષયો, BRCA1 અને BRCA2 PVs વાહકો) અનુસાર હિસ્ટોલોજીકલ ગ્રેડ જૂથો (G2 અને G3) માં BC કેન્સરના દર્દીઓના સોંપણીનું પ્રતિનિધિત્વ કરતો હિસ્ટોગ્રામ.
તેવી જ રીતે, અમે તપાસ કરી કે ગાંઠનો ગ્રેડ BRCA1/2 PV ની હાજરી સાથે સંબંધિત છે કે કેમ. અમારી વસ્તીમાં G1 BC ગેરહાજર હોવાથી, અમે દર્દીઓને બે જૂથોમાં વિભાજીત કર્યા (G2 અથવા G3). Ki-67 પરિણામો સાથે સુસંગત, વિશ્લેષણમાં ગાંઠના ગ્રેડ અને BRCA1 પરિવર્તન વચ્ચે આંકડાકીય રીતે મહત્વપૂર્ણ સહસંબંધ જાહેર થયો, જેમાં બિન-વાહકોની તુલનામાં BRCA1 વાહકોમાં G3 ગાંઠોનું પ્રમાણ વધુ હતું (p<0.005) (આકૃતિ 5B).
ડીએનએ સિક્વન્સિંગ ટેકનોલોજીમાં પ્રગતિએ BRCA1/2 આનુવંશિક પરીક્ષણમાં અભૂતપૂર્વ પ્રગતિને સક્ષમ બનાવી છે, જેમાં કેન્સરના કૌટુંબિક ઇતિહાસ ધરાવતા દર્દીઓ માટે મહત્વપૂર્ણ અસરો છે. આજની તારીખમાં, અમેરિકન સોસાયટી ઓફ મેડિકલ જિનેટિક્સ 35 અને ENIGMA સિસ્ટમ અનુસાર આશરે 20,000 BRCA1/2 પ્રકારો ઓળખવામાં આવ્યા છે અને વર્ગીકૃત કરવામાં આવ્યા છે.35,36 એ જાણીતું છે કે BRCA1/2 મ્યુટેશનલ સ્પેક્ટ્રમ ભૌગોલિક પ્રદેશોમાં વ્યાપકપણે બદલાય છે.37 ઇટાલીમાં, BRCA1/2 PVs નો દર 8% થી 37% સુધીનો હતો, જે વ્યાપક આંતર-દેશ પરિવર્તનશીલતા દર્શાવે છે.38,39 લગભગ 5 મિલિયનની વસ્તી સાથે, સિસિલી રહેવાસીઓની સંખ્યાની દ્રષ્ટિએ ઇટાલીનો પાંચમો સૌથી મોટો પ્રદેશ છે. પશ્ચિમ સિસિલીમાં BRCA1/2 ના વિતરણ પર ડેટા અસ્તિત્વમાં હોવા છતાં, ટાપુના પૂર્વ ભાગમાં કોઈ વ્યાપક પુરાવા નથી.
અમારો અભ્યાસ પૂર્વીય સિસિલીમાં BC દર્દીઓમાં BRCA1/2 PV ની ઘટનાઓ પરના પ્રથમ અહેવાલોમાંનો એક છે.28 અમે અમારા વિશ્લેષણને BC પર કેન્દ્રિત કર્યું, કારણ કે આ અમારા જૂથમાં અત્યાર સુધીનો સૌથી સામાન્ય રોગ છે.
389 BC દર્દીઓનું પરીક્ષણ કરતી વખતે, 9% દર્દીઓમાં BRCA1/2 PV હતા, જે BRCA1 અને BRCA2 વચ્ચે સમાનરૂપે વિતરિત હતા. આ પરિણામો ઇટાલિયન વસ્તીમાં અગાઉ નોંધાયેલા પરિણામો સાથે સુસંગત છે.28 રસપ્રદ વાત એ છે કે, અમારા સમૂહના 3% (13/389) પુરુષો હતા. આ દર પુરુષ સ્તન કેન્સર માટે અપેક્ષા કરતા વધારે છે (બધા BC ના 1%),40 BRCA1/2 પરિવર્તન જોખમ પર આધારિત વસ્તીની અમારી પસંદગીને પ્રતિબિંબિત કરે છે.જોકે, આમાંથી કોઈ પણ પુરુષોમાં BRCA1/2 PV વિકસિત થયો નથી, તેથી તેઓ PALB2, RAD51C અને D જેવા ઓછા સામાન્ય પરિવર્તનની હાજરીને નકારી કાઢવા માટે વધુ પરમાણુ વિશ્લેષણ માટે ઉમેદવાર હતા. 7% વિષયોમાં અનિશ્ચિત મહત્વના પ્રકારો મેળવવામાં આવ્યા હતા જેમાં BRCA2 VUS સ્પષ્ટ હતું. આ પરિણામ પણ પહેલાથી અસ્તિત્વમાં રહેલા પુરાવા સાથે સુસંગત છે.28,41,42
જ્યારે અમે BRCA1/2 મ્યુટન્ટ સ્ત્રીઓમાં BC મોલેક્યુલર પેટાપ્રકારોના વિતરણનું વિશ્લેષણ કર્યું, ત્યારે અમે TNBC અને BRCA1 PV (58.8%) અને લ્યુમિનલ B BC અને BRCA2 PV (55.6%) વચ્ચે જાણીતા જોડાણોની પુષ્ટિ કરી.16,43 BRCA1 અને BRCA2 PV વાહકોમાં લ્યુમિનલ A અને HER2+ ગાંઠો હાલના સાહિત્ય ડેટા સાથે સુસંગત છે.16,43
પછી આપણે BRCA1/2 PV ના પ્રકાર અને સ્થાન પર ધ્યાન કેન્દ્રિત કરીએ છીએ. અમારા સમૂહમાં, સૌથી સામાન્ય BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT હતું. જોકે ઇન્કોર્વેઆ એટ અલ. તેમના સિસિલિયન સમૂહમાં આ પ્રકારનું વર્ણન કર્યું નથી, અન્ય લેખકોએ તેને જર્મલાઇન BRCA1 PV તરીકે નોંધ્યું છે.34 અમારા સમૂહમાં ઘણા BRCA1 PV જોવા મળ્યા - દા.ત. c.181T>G, c.514del, c.3253dupA અને c.5266dupC - જે સિસિલીમાં જોવા મળ્યા છે.28 આમાંથી, બે BRCA1 સ્થાપક પરિવર્તન (c.181T>G અને c.5266dupC) સામાન્ય રીતે પૂર્વી અને મધ્ય યુરોપ (પોલેન્ડ, ચેક), સ્લોવેનિયન, ઑસ્ટ્રિયન, હંગેરિયન, બેલારુસિયન અને જર્મન) ના અશ્કેનાઝી યહૂદીઓમાં જોવા મળે છે, 44,45 અને, યુનાઇટેડ સ્ટેટ્સ અને આર્જેન્ટિનામાં, તાજેતરમાં BC અને OC ધરાવતા ઇટાલિયન દર્દીઓમાં "રિકરન્ટ જર્મલાઇન પ્રકાર" તરીકે વ્યાખ્યાયિત કરવામાં આવ્યું હતું. 34c.514del પ્રકાર અગાઉ ઉત્તરી સિસિલીના પાલેર્મો અને મેસિનામાં 8 સ્તન કેન્સરના દર્દીઓમાં ઓળખાયો હતો. રસપ્રદ વાત એ છે કે, ઇન્કોર્વેઆ એટ અલ. કેટેનિયામાં કેટલાક પરિવારોમાં c.3253dupA વેરિઅન્ટ જોવા મળ્યો.28 સૌથી વધુ પ્રતિનિધિત્વ કરતા BRCA2 PVs c.428dup, c.5851_5854delAGTT અને ઇન્ટ્રોનિક વેરિઅન્ટ c.8487+1G>A છે, જે c.428dup, c.5851_5854delAGTT ધરાવતા પાલેર્મોમાં દર્દીમાં વધુ વિગતવાર 28 માં નોંધાયા છે. PV ઉત્તરપશ્ચિમ સિસિલીના ઘરોમાં, મુખ્યત્વે ટ્રાપાની અને પાલેર્મો પ્રદેશોમાં જોવા મળ્યું હતું, જ્યારે c.5851_5854delAGTT PV ઉત્તરપશ્ચિમ સિસિલીના ઘરોમાં જોવા મળ્યું હતું.8487+1G>A વેરિઅન્ટ મેસિના, પાલેર્મો અને કેલ્ટાનિસેટ્ટાના વિષયોમાં વધુ સામાન્ય હતું.28 રેબેક એટ અલ. કોલંબિયામાં c.5851_5854delAGTT ફેરફારનું અગાઉ વર્ણન કરવામાં આવ્યું છે.37 સિસિલી (એગ્રીજેન્ટો, સિરાકુસા અને રાગુસા) ના BC અને OC દર્દીઓમાં બીજો BRCA2 PV, c.631+1G>A જોવા મળ્યો છે.28 નોંધપાત્ર રીતે, અમે એક જ દર્દીમાં બે BRCA2 પ્રકારો (BRCA2 c.631G>A અને c.7008-2A>T) નું સહઅસ્તિત્વ જોયું, જેને અમે cis મોડમાં અલગ હોવાનું ધારી લીધું હતું, જેમ કે અગાઉ અહેવાલ આપ્યો હતો.34,46 આ BRCA2 uble પરિવર્તન ખરેખર ઇટાલિયન પ્રદેશમાં વારંવાર જોવા મળે છે અને અકાળ સ્ટોપ કોડોન રજૂ કરતા જોવા મળ્યા છે, જે મેસેન્જર RNA સ્પ્લિસિંગને અસર કરે છે અને BRCA2 પ્રોટીન નિષ્ફળ જાય છે.47,48
અમે પ્રોટીન ડોમેન્સ અને જનીનોના સંભવિત OCCR અને BCCR પ્રદેશોમાં BRCA1 અને BRCA2 PVs ને પણ મેપ કર્યા. રેબેક એટ અલ. દ્વારા આ પ્રદેશોને અનુક્રમે અંડાશય અને સ્તન કેન્સર વિકસાવવા માટેના જોખમી ક્ષેત્રો તરીકે વર્ણવવામાં આવ્યા હતા.49 જો કે, જર્મલાઇન વેરિઅન્ટ્સના સ્થાન અને સ્તન અથવા અંડાશયના કેન્સરના જોખમ વચ્ચેના જોડાણ અંગેના પુરાવા વિવાદાસ્પદ રહ્યા છે.28,50-52 અમારી વસ્તીમાં, BRCA1 PVs મુખ્યત્વે BCCR પ્રદેશમાં સ્થિત હતા, જ્યારે BRCA2 PVs મુખ્યત્વે OCCR પ્રદેશમાં સ્થિત હતા.જોકે, અમે સંભવિત OCCR અને BCCR પ્રદેશો અને BC સુવિધાઓ વચ્ચે કોઈ જોડાણ શોધી શક્યા નહીં. આ BRCA1/2 પરિવર્તન ધરાવતા દર્દીઓની મર્યાદિત સંખ્યાને કારણે હોઈ શકે છે.પ્રોટીન ડોમેનના દ્રષ્ટિકોણથી, BRCA1 PVs સમગ્ર પ્રોટીન સાથે વિતરિત થાય છે, અને BRCA2 ફેરફારો પ્રાધાન્યપણે BRC પુનરાવર્તિત ડોમેનમાં જોવા મળે છે.
છેલ્લે, અમે BRCA1/2 PV સાથે BC ક્લિનિકોપેથોલોજીકલ સુવિધાઓનો સહસંબંધ કર્યો. દર્દીઓની મર્યાદિત સંખ્યાને કારણે, અમને Ki-67 અને ટ્યુમર ગ્રેડ વચ્ચે માત્ર એક નોંધપાત્ર સંબંધ મળ્યો. જોકે Ki-67 નું મૂલ્યાંકન અને અર્થઘટન કંઈક અંશે વિવાદાસ્પદ રહે છે, તે ચોક્કસ છે કે ઉચ્ચ પ્રસાર દર રોગના પુનરાવૃત્તિના વધતા જોખમ અને અસ્તિત્વમાં ઘટાડો સાથે સંકળાયેલા છે. આજની તારીખે, "ઉચ્ચ" અને "નીચું" Ki-67 વચ્ચે તફાવત કરવા માટેનો કટઓફ 20% છે.જોકે, આ થ્રેશોલ્ડ અમારા BRCA1/2 પરિવર્તન દર્દીની વસ્તી પર લાગુ પડતો નથી, જેનું સરેરાશ Ki-67 મૂલ્ય 25% છે.ઉચ્ચ Ki-67 દરમાં આ વલણ અમારા લ્યુમિનલ B અને TNBC સમૂહોમાં પ્રચલિતતા દ્વારા સમજાવી શકાય છે, જેમાંથી થોડા લ્યુમિનલ A ગાંઠો હાજર હતા.જોકે, કેટલાક પુરાવા સૂચવે છે કે ઉચ્ચ Ki-67 કટઓફ (25-30%) દર્દીઓને તેમના પૂર્વસૂચન અનુસાર વધુ સારી રીતે સ્તરીકરણ કરી શકે છે.53,54 અમારા વિશ્લેષણના પરિણામોમાંથી, નોંધપાત્ર સહસંબંધ આશ્ચર્યજનક નથી.ઉચ્ચ વચ્ચે થાય છે Ki-67 અને ગ્રેડ અને BRCA1 PV ની હાજરી. હકીકતમાં, BRCA1-સંબંધિત ગાંઠો TNBC ની લાક્ષણિકતા છે અને વધુ આક્રમક લક્ષણો દર્શાવે છે.16,17
નિષ્કર્ષમાં, આ અભ્યાસ પૂર્વીય સિસિલીના BC સમૂહમાં BRCA1/2 ની પરિવર્તનીય સ્થિતિ પર એક અહેવાલ પ્રદાન કરે છે. એકંદરે, અમારા તારણો પૂર્વ અસ્તિત્વમાં રહેલા પુરાવાઓ સાથે સુસંગત છે, બંને BC માં પરિવર્તન પ્રચલન અને ક્લિનિકોપેથોલોજીકલ લક્ષણોના સંદર્ભમાં. BRCA1/2- પરિવર્તનીય BC દર્દીઓની મોટી વસ્તીમાં વધુ અભ્યાસો, જેમ કે મલ્ટિજીનોમ વિસ્તૃત પરિવર્તનીય વિશ્લેષણનો ઉપયોગ, BRCA1/2 કરતા અલગ અને ઓછા વારંવાર PV ની હાજરીનું મૂલ્યાંકન કરવા માટે જરૂરી છે. આનાથી આનુવંશિક પરિવર્તનને કારણે કેન્સરના વધતા જોખમમાં વિષયોની વધતી જતી સંખ્યાની ઓળખ અને યોગ્ય સંચાલન શક્ય બનશે.
અમે પુષ્ટિ આપી છે કે દર્દીઓએ સંશોધન હેતુ માટે તેમના ગાંઠના નમૂનાઓ અનામી રીતે પ્રકાશિત કરવા માટે જાણકાર સંમતિ પર હસ્તાક્ષર કર્યા હતા. હેલસિંકીની ઘોષણા અનુસાર બધા દર્દીઓએ લેખિત જાણકાર સંમતિ પર હસ્તાક્ષર કર્યા હતા. AOU પોલિક્લિનીકો “G.Rodolico – S.Marco” ની નીતિ અનુસાર, આ અભ્યાસને નૈતિક સમીક્ષામાંથી મુક્તિ આપવામાં આવી હતી કારણ કે BRCA1/2 વિશ્લેષણ ક્લિનિકલ પ્રેક્ટિસ અનુસાર કરવામાં આવ્યું હતું અને બધા દર્દીઓએ લેખિત જાણકાર સંમતિ આપી હતી. દર્દીઓ સંશોધન હેતુઓ માટે તેમના ડેટાના ઉપયોગ માટે પણ સંમતિ આપે છે.
એથિક્સ કમિટી દ્વારા વિનંતી કરાયેલ સ્તન કેન્સરના દર્દીઓની સંભાળમાં સહાય કરવા બદલ અમે પ્રો. પાઓલો વિગ્નેરીનો આભાર માનીએ છીએ.
ફેડરિકા માર્ટોરાના ઇસ્ટિટ્યુટો જેન્ટીલી, એલી લિલી, નોવાર્ટિસ, ફાઇઝર તરફથી માનદ પુરસ્કારની જાણ કરે છે. અન્ય લેખકો આ કાર્યમાં કોઈ હિતોના સંઘર્ષની જાહેરાત કરતા નથી.
1. સુંગ એચ, ફેર્લે જે, સીગલ આરએલ, વગેરે. ગ્લોબલ કેન્સર સ્ટેટિસ્ટિક્સ 2020: ગ્લોબોકન વિશ્વભરના 185 દેશોમાં 36 કેન્સરની ઘટનાઓ અને મૃત્યુદરનો અંદાજ લગાવે છે. CA કેન્સર જે ક્લિન.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660