ඔබගේ බ්‍රව්සරයේ ජාවාස්ක්‍රිප්ට් දැනට අක්‍රිය කර ඇත. ජාවාස්ක්‍රිප්ට් අක්‍රිය කළ විට මෙම වෙබ් අඩවියේ සමහර විශේෂාංග ක්‍රියා නොකරනු ඇත.
ඔබේ නිශ්චිත විස්තර සහ උනන්දුවක් දක්වන නිශ්චිත ඖෂධ සමඟ ලියාපදිංචි වන්න, එවිට ඔබ සපයන තොරතුරු අපගේ පුළුල් දත්ත ගබඩාවේ ඇති ලිපි සමඟ අපි ගළපා ඔබට PDF පිටපතක් වහාම විද්‍යුත් තැපෑලෙන් එවන්නෙමු.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, Fichera 6, 76 Manzella1,21 සායනික හා පර්යේෂණාත්මක වෛද්‍ය දෙපාර්තමේන්තුව, කැටානියා විශ්ව විද්‍යාලය, කැටානියා, 95123, ඉතාලිය; 2 පර්යේෂණාත්මක ඔන්කොලොජි සහ රක්තවේද මධ්‍යස්ථානය, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, ඉතාලිය; 3 වෛද්‍ය ඔන්කොලොජි, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy; 4 වෛද්ය ජාන විද්යාව, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, ඉතාලිය; 5 වෛද්‍ය ජාන විද්‍යාව, ASP, සිරකූස්, 96100, ඉතාලිය; 6 ජෛව වෛද්‍ය සහ ජෛව තාක්‍ෂණ විද්‍යා දෙපාර්තමේන්තුව, කැටානියා විශ්ව විද්‍යාලය, වෛද්‍ය ජාන විද්‍යාව, කැටානියා, ඉතාලිය, 95123; 7Oasi පර්යේෂණ ආයතනය-IRCCS, ට්‍රොයිනා, 94018, ඉතාලිය සන්නිවේදනය: ස්ටෙෆානියා ස්ටෙලා, දුරකථන +39 095 378 1946, විද්‍යුත් තැපෑල [email protected]; [email protected] අරමුණ: BRCA1 සහ BRCA2 වල විෂබීජ විකෘති සහ පියයුරු පිළිකා (BC), ඩිම්බකෝෂ (OC) සහ පිළිකා සඳහා ජීවිත කාලය පුරාම අවදානමක් ඇති අනෙකුත් පිළිකා සමඟ සම්බන්ධ වී ඇත. BRCA ජානය පරීක්ෂා කිරීම තනි පුද්ගල අවදානම තක්සේරු කිරීමට මෙන්ම පිළිකා රෝගීන්ගේ නිරෝගී වාහකයන් තුළ වැළැක්වීමේ ක්‍රම සොයා ගැනීමට සහ ප්‍රතිකාර සකස් කිරීමට යතුරයි. BRCA1 සහ BRCA2 වෙනස්වීම් වල ව්‍යාප්තිය භූගෝලීය කලාප හරහා පුළුල් ලෙස වෙනස් වන අතර, සිසිලියානු පවුල්වල BRCA ව්යාධිජනක ප්‍රභේද පිළිබඳ දත්ත පැවතුනද, නැගෙනහිර සිසිලියේ ජනගහනය විශේෂයෙන් ඉලක්ක කරගත් අධ්‍යයනයන් හිඟ වේ. අපගේ අධ්‍යයනයේ අරමුණ වූයේ නැගෙනහිර සිසිලියේ BC රෝගීන් සමූහයක BRCA ව්යාධිජනක විෂබීජ වෙනස්වීම් සිදුවීම සහ ව්‍යාප්තිය විමර්ශනය කිරීම සහ ඊළඟ පරම්පරාවේ අනුපිළිවෙල භාවිතා කරමින් නිශ්චිත BC ලක්ෂණ සමඟ ඔවුන්ගේ සම්බන්ධතාවය තක්සේරු කිරීමයි. පිළිකා ශ්‍රේණිය සහ ප්‍රගුණන දර්ශකය සමඟ සහසම්බන්ධිත වෙනස්කම් පැවතීම. ප්‍රතිඵල: සමස්තයක් වශයෙන්, රෝගීන් 35 දෙනෙකුට (9%) BRCA ව්යාධිජනක ප්‍රභේදයක්, BRCA1 හි 17 (49%) සහ BRCA2 හි 18 (51%) තිබුණි. BRCA1 වෙනස්වීම් ත්‍රිත්ව-සෘණ BC රෝගීන් තුළ බහුලව දක්නට ලැබෙන අතර, BRCA2 විකෘති ලුමිනල් BC හි බහුලව දක්නට ලැබේ. රෝගීන්. වාහකයන් නොවන අය හා සසඳන විට, BRCA1 ප්‍රභේද සහිත විෂයයන් සැලකිය යුතු ලෙස ඉහළ පිළිකා ශ්‍රේණියක් සහ ප්‍රගුණන දර්ශකයක් තිබුණි. නිගමන: අපගේ සොයාගැනීම් නැගෙනහිර සිසිලියේ BC රෝගීන්ගේ BRCA විකෘති තත්ත්වය පිළිබඳ දළ විශ්ලේෂණයක් සපයන අතර පාරම්පරික BC රෝගීන් හඳුනා ගැනීමේදී NGS විශ්ලේෂණයේ කාර්යභාරය තහවුරු කරයි. සමස්තයක් වශයෙන්, මෙම දත්ත විකෘති වාහකයන් තුළ පිළිකා නිසි ලෙස වැළැක්වීම සහ ප්‍රතිකාර කිරීම සඳහා BRCA පරීක්ෂාවට සහාය වන පෙර සාක්ෂි සමඟ අනුකූල වේ.
පියයුරු පිළිකා (BC) ලොව පුරා බහුලව දක්නට ලැබෙන මාරාන්තික රෝගයක් වන අතර කාන්තාවන් තුළ මාරාන්තිකම පිළිකාව වේ.1 BC පුරෝකථනය සහ සායනික හැසිරීම තීරණය කරන ජීව විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ කාලයත් සමඟ පුළුල් ලෙස අධ්‍යයනය කර අර්ධ වශයෙන් පැහැදිලි කර ඇත. ඇත්ත වශයෙන්ම, BC විවිධ අණුක උප වර්ග වලට වර්ගීකරණය කිරීම සඳහා දැනට ආදේශක සලකුණු කිහිපයක් භාවිතා වේ. ඒවා නම් estrogen (ER) සහ/හෝ progesterone receptor (PgR), මානව epidermal වර්ධන සාධක receptor 2 (HER2) voluption, proliferation index Ki-67 සහ tumor grade (G) ය.2 මෙම විචල්‍යයන්ගේ සංයෝජනය පහත BC කාණ්ඩ හඳුනා ගත්තේය: 1) ER සහ/හෝ PgR ප්‍රකාශනය පෙන්වන Luminal tumors, BC වලින් 75% ක් සඳහා හේතු විය. මෙම පිළිකා තවදුරටත් Luminal A ලෙස බෙදා ඇත, Ki-67 20% ට අඩු වූ විට සහ HER2 negative ණ වූ විට, Ki-67 20% ට සමාන හෝ ඊට වැඩි වූ විට සහ HER2 voluption ඉදිරියේ, ප්‍රගුණන දර්ශකය නොසලකා; 2) ER සහ PgR සෘණ වන නමුත් HER2 විස්තාරණය පෙන්වන HER2+ පිළිකා. මෙම කාණ්ඩය සියලුම පියයුරු පිළිකා වලින් 10% ක් සඳහා හේතු වේ; 3) ER සහ PgR ප්‍රකාශනය සහ HER2 විස්තාරණය නොපෙන්වන ත්‍රිත්ව-සෘණ පියයුරු පිළිකා (TNBC), පියයුරු පිළිකා වලින් 15% ක් පමණ සඳහා හේතු වේ.2-4
මෙම BC උප වර්ග අතර, පිළිකා ශ්‍රේණිය සහ ප්‍රගුණන දර්ශකය, පිළිකා ආක්‍රමණශීලී බව සහ පුරෝකථනය සමඟ සෘජුව සහ ස්වාධීනව සම්බන්ධ වන හරස්කඩ ජෛව සලකුණු නියෝජනය කරයි.5,6
ඉහත සඳහන් ජීව විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ වලට අමතරව, BC වර්ධනයට තුඩු දෙන උරුම වූ ජානමය වෙනස්කම් වල කාර්යභාරය පසුගිය වසර කිහිපය තුළ වඩ වඩාත් වැදගත් වී ඇත.7 පියයුරු පිළිකා 10 න් 1 ක් පමණ නිශ්චිත ජානවල විෂබීජ රේඛා වෙනස්වීම් හේතුවෙන් උරුම වේ.8 කාන්තාවන් 180,000 කට වැඩි පිරිසක් සම්බන්ධ කර ගත් විශාල වසංගත රෝග අධ්‍යයන දෙකක් මෑතකදී ජාන අටක කණ්ඩායමක් (එනම්, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, සහ RAD51D) හඳුනාගෙන ඇති අතර ඒවා ප්‍රධාන වශයෙන් පාරම්පරික BC සඳහා වගකිව යුතුය. මෙම ජාන අතර, BRCA1 සහ BRCA2 (මින් ඉදිරියට BRCA1/2 ලෙස හැඳින්වේ) පියයුරු පිළිකා වර්ධනය සමඟ ශක්තිමත්ම සහසම්බන්ධය පෙන්නුම් කළේය.9-12 ඇත්ත වශයෙන්ම, විෂබීජ BRCA1/2 විකෘති BC හි ජීවිත කාලය පුරාම අවදානම මෙන්ම ඩිම්බකෝෂ, පුරස්ථි ග්‍රන්ථි, අග්න්‍යාශය, මහාන්ත්‍ර සහ මෙලනෝමා ඇතුළු අනෙකුත් මාරාන්තික රෝග සැලකිය යුතු ලෙස වැඩි කරයි.වයස අවුරුදු 13 සිට 80 දක්වා, BRCA1 ව්යාධිජනක ප්‍රභේදයක් (PV) ඇති කාන්තාවන් තුළ BC හි සමුච්චිත සිදුවීම 72% ක් වන අතර 69% ක් BRCA2 PV.14 සහිත කාන්තාවන්
විශේෂයෙන්, මෑත කාලීන ප්‍රකාශනයකින් යෝජනා කරන්නේ BC අවදානම PV වර්ගය මත රඳා පවතින බවයි. ඇත්ත වශයෙන්ම, ව්යාධිජනක කප්පාදු කිරීමේ ප්‍රභේද හා සසඳන විට, විශේෂයෙන් BRCA1 ජානයේ ඇති දිලිසෙන මිස්සෙන්ස් ප්‍රභේද, විශේෂයෙන් වැඩිහිටි කාන්තාවන් තුළ BC අවදානම අඩු කිරීම සමඟ සම්බන්ධ වේ.15
BRCA1 හෝ BRCA2 PV පැවතීම විවිධ ජීව විද්‍යාත්මක සහ සායනික ව්‍යාධි විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ සමඟ සම්බන්ධ විය.16,17 BRCA1-ආශ්‍රිත BC සායනිකව ආක්‍රමණශීලී, දුර්වල ලෙස වෙනස් වූ සහ ඉහළ ප්‍රගුණනයකට නැඹුරු වේ.මෙම පිළිකා සාමාන්‍යයෙන් ත්‍රිත්ව සෘණ වන අතර මුල් අවධියේ ආරම්භයක් ඇත.BRCA2-විකෘති වූ රෝගීන් තුළ ඇති වන පිළිකා සාමාන්‍යයෙන් මධ්‍යස්ථ සිට හොඳින් වෙනස් වූ ශ්‍රේණි සහ විචල්‍ය ප්‍රගුණන දර්ශක පෙන්නුම් කරයි.මෙම පිළිකා ලුමෙන් B හි බහුලව දක්නට ලැබෙන අතර සාමාන්‍යයෙන් වැඩිහිටි වැඩිහිටියන් තුළ සිදු වේ.16-18 සැලකිය යුතු ලෙස, BRCA1 සහ BRCA2 හි විකෘති ප්ලැටිනම් ලවණ සහ පොලි (ADP-රයිබෝස්) පොලිමරේස් නිෂේධක (PARPi) වැනි ඉලක්කගත ඖෂධ ඇතුළු නිශ්චිත ප්‍රතිකාර සඳහා සංවේදීතාව වැඩි කරයි.19,20
පසුගිය වසර කිහිපය තුළ, සායනික භාවිතයේදී ඊළඟ පරම්පරාවේ අනුක්‍රමණය (NGS) ක්‍රියාත්මක කිරීම මගින් BRCA1/2.21 ඇතුළුව පිළිකා සංවේදීතා සින්ඩ්‍රෝම් සඳහා අණුක පරීක්ෂණවලට භාජනය වීමට BC රෝගීන් සංඛ්‍යාව වැඩි වීමට හැකි වී තිබේ. ඒ සමඟම, පවුල් ඉතිහාසය, ජනවිකාස සහ සායනික ව්‍යාධි විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ පිළිබඳ නිශ්චිත නිර්ණායක මත පදනම් වූ නිර්වචන BRCA1/2 පරීක්ෂණයට සුදුසු පුද්ගලයින් වඩා හොඳින් හඳුනා ගනී.22,23 මෙම සන්දර්භය තුළ, නිශ්චිත ජනගහනය තුළ BRCA1/2 පරීක්ෂාව පිළිබඳ සාක්ෂි එකතු වෙමින් පවතින අතර, භූගෝලීය කලාප හරහා වෙනස්කම් ඉස්මතු කරයි.24–27 බටහිර සිසිලියේ BC කණ්ඩායම පිළිබඳ වාර්තා තිබුණද, නැගෙනහිර සිසිලි ජනගහනයේ BRCA1/2 පරීක්ෂාව පිළිබඳ දත්ත අඩුය.28,29
නැගෙනහිර සිසිලියේ BC රෝගීන්ගේ ජර්ම්ලයින් BRCA1/2 පරීක්ෂාවේ ප්‍රතිඵල අපි මෙහි විස්තර කරමු, මෙම පිළිකාවල ප්‍රධාන සායනික ව්‍යාධි විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ සමඟ BRCA1 හෝ BRCA2 විකෘති පැවතීම තවදුරටත් සහසම්බන්ධ කරයි.
පොලික්ලිනිකෝ රෝහලේ "පර්යේෂණාත්මක ඔන්කොලොජි සහ රක්තවේද මධ්‍යස්ථානය" තුළ අතීත අධ්‍යයනයක් සිදු කරන ලදී. කැටානියාවේ රොඩොලිකෝ - සැන් මාර්කෝ. 2017 ජනවාරි සිට 2021 මාර්තු දක්වා, පියයුරු සහ ඩිම්බකෝෂ, මෙලනෝමා, අග්න්‍යාශය හෝ පුරස්ථි ග්‍රන්ථි පිළිකා ඇති රෝගීන් 455 දෙනෙකු BRCA/2 ජාන පරීක්ෂණ සඳහා අපගේ අණුක රෝග විනිශ්චය රසායනාගාරයට යොමු කරන ලදී. මෙම අධ්‍යයනය හෙල්සින්කි ප්‍රකාශනයට අනුකූලව සිදු කරන ලද අතර, සියලුම සහභාගිවන්නන් අණුක විශ්ලේෂණයට පෙර ලිඛිත දැනුම්වත් කැමැත්ත ලබා දුන්හ.
BC හි පටක විද්‍යාත්මක සහ ජීව විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ (ER, PgR, HER2 තත්ත්වය, Ki-67, සහ ශ්‍රේණිය) මූලික ජෛව විද්‍යාත්මක හෝ ශල්‍ය සාම්පල මත තක්සේරු කරන ලද අතර, ආක්‍රමණශීලී පිළිකා සංරචක පමණක් සලකා බලන ලදී. මෙම ලක්ෂණ මත පදනම්ව, BCs පහත පරිදි වර්ගීකරණය කරන ලදී: ලුමිනල් A (ER+ සහ/හෝ PgR+, HER2-, Ki-67<20%), ලුමිනල් B (ER+ සහ/හෝ PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), ලුමිනල් B-HER2+ (ER සහ/හෝ PgR+, HER2+), HER2+ (ER සහ PgR-, HER2+) හෝ ත්‍රිත්ව සෘණ (ER සහ PgR-, HER2-).
BRCA1 සහ BRCA2 විකෘති තත්ත්වය තක්සේරු කිරීමට පෙර, පිළිකා රෝග විශේෂඥයෙකු, ජාන විද්‍යාඥයෙකු සහ මනෝ විද්‍යාඥයෙකු ඇතුළු බහුවිධ කණ්ඩායමක් BRCA1 සහ/හෝ BRCA1 හෝ BRCA2 ජානයේ PV අවදානම වැඩි පුද්ගලයින්ගේ පැවැත්ම තීරණය කිරීම සඳහා සෑම රෝගියෙකුටම පිළිකා ජාන විද්‍යාත්මක උපදේශනයක් පවත්වන ලදී. ඉතාලි වෛද්‍ය ඔන්කොලොජි සංගමයේ (AIOM) මාර්ගෝපදේශ සහ දේශීය සිසිලියානු නිර්දේශයන්ට අනුව රෝගියා තෝරා ගැනීම සිදු කරන ලදී.30,31 මෙම නිර්ණායකවලට ඇතුළත් වන්නේ: (i) සංවේදීතා ජානවල දන්නා ව්යාධිජනක ප්‍රභේදවල පවුල් ඉතිහාසය (උදා: BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) BC සහිත පිරිමින්; (iii) BC සහ OC ඇති අය; (iv) BC <36, TNBC <60, හෝ ද්විපාර්ශ්වික BC <50 අවුරුදු; (v) BC <50 හි පුද්ගලික වෛද්‍ය ඉතිහාසය සහ අවම වශයෙන් එක් පළමු උපාධි ඥාතියෙකු: (a) BC < අවුරුදු 50; (b) ඕනෑම වයසක ශ්ලේෂ්මල නොවන සහ මායිම් නොවන OC; (c) ද්විපාර්ශ්වික BC; (ඈ) පිරිමි BC; (ඉ) අග්න්‍යාශ පිළිකා; (ඊ) පුරස්ථි ග්‍රන්ථි පිළිකා; (vi) BC > අවුරුදු 50 ක පුද්ගලික ඉතිහාසයක් සහ එකිනෙකාට පළමු මට්ටමේ ඥාතීන් වන ඥාතීන් සඳහා (ඇය පළමු මට්ටමේ ඥාතීන් වන ඥාතීන් ඇතුළුව) BC, OC හෝ අග්න්‍යාශ පිළිකා පිළිබඳ පවුල් ඉතිහාසයක්; (vii) OC හි පුද්ගලික ඉතිහාසය සහ අවම වශයෙන් එක් පළමු මට්ටමේ ඥාතියෙකු: (අ) BC <50 අවුරුදු; (ආ) NOC; (ඇ) ද්විපාර්ශ්වික BC; (ඈ) පිරිමි BC; (vii) ඉහළ මට්ටමේ සේරස් OC සහිත කාන්තාවක්.
සෑම රෝගියෙකුගෙන්ම මිලි ලීටර් 20 ක පර්යන්ත රුධිර සාම්පලයක් ලබාගෙන EDTA නල වලට (BD ජෛව විද්‍යාව) එකතු කරන ලදී. නිෂ්පාදකයාගේ උපදෙස් අනුව QIAsymphony DSP DNA Midi කට්ටල හුදකලා කට්ටලය (QIAGEN, Hilden, ඉතාලිය) භාවිතයෙන් ජෙනොමික් DNA සම්පූර්ණ රුධිර සාම්පල 0.7 mL වලින් හුදකලා කර Qubit® 3.0 ෆ්ලෝරෝමීටරයක් ​​(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) හරහා සම්මත කරන ලදී. ප්‍රමාණනය සිදු කරන්න. ඉලක්කගත පොහොසත් කිරීම සහ පුස්තකාල සකස් කිරීම සිදු කරනු ලබන්නේ Oncomine™ BRCA පර්යේෂණ තක්සේරු සූපවේදියා විසිනි, නිෂ්පාදකයාගේ උපදෙස් අනුව ස්වයංක්‍රීය පුස්තකාල සකස් කිරීම සඳහා Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 කට්ටලයට පැටවීමට සූදානම්ය. කට්ටලය සියලුම BRCA1 (NM_007300.3) සහ BRCA2 (NM_000059.3) ජාන අධ්‍යයනය කිරීමට භාවිතා කළ හැකි බහුකාර්ය PCR ප්‍රයිමර් තටාක දෙකකින් සමන්විත වේ. කෙටියෙන් කිවහොත්, එක් එක් තනුක කළ සාම්පල DNA (10 ng) වලින් 15 µL පුස්තකාල සකස් කිරීම සඳහා තීරු කේත තහඩු වලට එකතු කරන ලද අතර සියලුම ප්‍රතික්‍රියාකාරක සහ පරිභෝජන ද්‍රව්‍ය Ion Chef™ උපකරණය මත පටවන ලදී. ස්වයංක්‍රීය පුස්තකාල සකස් කිරීම සහ තීරු කේත කළ සාම්පල පුස්තකාල සංචිත කිරීම පසුව Ion Chef™ උපකරණය මත සිදු කරන ලදී. ඉන්පසු සකස් කළ පුස්තකාල ගණන Qubit® 3.0 ෆ්ලෝරෝමීටරයක් ​​(තාප ෆිෂර් සයන්ටිෆික්, වෝල්තම්, MA, ඇමරිකා එක්සත් ජනපදය) මගින් තක්සේරු කරන ලදී. අවසාන වශයෙන්, පුස්තකාල අයන චෙෆ්™ පුස්තකාල සාම්පලයේ සමමිතික අනුපාතවලින් ඒකාබද්ධ කෙරේ. නල (තීරු කේතනය කරන ලද නල) සහ Ion Chef™ උපකරණයට පටවා ඇත. අනුක්‍රමණය Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) උපකරණයක් (Thermo Fisher Scientific) භාවිතයෙන් Ion 510 චිපයක් (Thermo Fisher Scientific) භාවිතයෙන් සිදු කරන ලදී. Amplicon Suite (SmartSeq srl) සහ Ion Reporter මෘදුකාංග මගින් දත්ත විශ්ලේෂණය සිදු කරන ලදී.
සියලුම ප්‍රභේද නාමකරණය මාර්ගගතව ලබා ගත හැකි මානව ජෙනෝම විචල්‍යතා සම්මේලනයේ වත්මන් මාර්ගෝපදේශ අනුගමනය කළේය (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). BRCA1/2 ප්‍රභේදවල සායනික වැදගත්කම නිර්වචනය කරන ලද්දේ ජාත්‍යන්තර කොන්සෝර්ටියම් ENIGMA (ජර්ම්ලයින් විකෘති ඇලීල් අර්ථ නිරූපණය කිරීම සඳහා සාක්ෂි මත පදනම් වූ ජාලය, https://enigmaconsortium.org/) වර්ගීකරණය සහ ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, සහ UMD වැනි විවිධ දත්ත සමුදායන් උපදේශනය කිරීමෙනි. වර්ගීකරණයට වෙනස් අවදානම් කාණ්ඩ පහක් ඇතුළත් වේ: නිරපේක්ෂ (I කාණ්ඩය), බොහෝ විට නිරපේක්ෂ (II කාණ්ඩය), අවිනිශ්චිත වැදගත්කමේ ප්‍රභේදය (VUS, කාණ්ඩය III), බොහෝ විට ව්යාධිජනක (IV කාණ්ඩය) සහ ව්යාධිජනක (V කාණ්ඩය).VarSome ප්‍රෝටීන් ව්‍යුහය සහ ක්‍රියාකාරිත්වයට විකෘති වල බලපෑම විශ්ලේෂණය කළ අතර එය දත්ත සමුදායන් 30 කට ප්‍රවේශය සහිත තොරතුරු සහිත මෙවලමකි.32
එක් එක් VUS සඳහා විභව සායනික වැදගත්කම පැවරීම සඳහා, පහත පරිගණක ප්‍රෝටීන් පුරෝකථන ඇල්ගොරිතම භාවිතා කරන ලදී: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) සහ Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). 1 සහ 2 පන්ති ලෙස වර්ගීකරණය කරන ලද ප්‍රභේද වල් වර්ගය ලෙස සලකනු ලැබීය.
සැන්ගර් අනුක්‍රමණය මගින් එක් එක් ව්යාධිජනක ප්‍රභේදයේ පැවැත්ම තහවුරු කරන ලදී. කෙටියෙන් කිවහොත්, BRCA1 සහ BRCA2 ජාන යොමු අනුපිළිවෙල (පිළිවෙලින් NG_005905.2, NM_007294.3 සහ NG_012772.3, NM_000059.3) භාවිතා කරමින් අනාවරණය කරගත් සෑම ප්‍රභේදයක් සඳහාම නිශ්චිත ප්‍රයිමර් යුගලයක් නිර්මාණය කරන ලදී. එබැවින්, සැන්ගර් අනුක්‍රමණය කිරීමෙන් පසුව ඉලක්කගත PCR සිදු කරන ලදී.
BRCA1/2 ජානය සඳහා සෘණාත්මකව පරීක්‍ෂා කළ රෝගීන්, විශාල ජෙනෝමික් ප්‍රතිසංවිධාන (LGR) පවතින බව තක්සේරු කිරීම සඳහා නිෂ්පාදකයාගේ උපදෙස් අනුව බහු බන්ධන-යැපෙන පරීක්ෂණ විස්තාරණය (MLPA) මගින් පරීක්ෂා කරන ලදී. කෙටියෙන් කිවහොත්, DNA සාම්පල ස්වභාවධර්මයට වෙනස් කර BRCA1 සහ BRCA2 ජාන-විශේෂිත පරීක්ෂණ 60ක් දක්වා භාවිතා කරනු ලැබේ, ඒ සෑම එකක්ම ආසන්න වශයෙන් නියුක්ලියෝටයිඩ 60ක් දිග නිශ්චිත DNA අනුපිළිවෙලක් අනාවරණය කරයි. PCR ඇම්ප්ලිකන් වල අද්විතීය කට්ටලයකින් සමන්විත පරීක්ෂණ විස්තාරණ නිෂ්පාදන, පසුව කේශනාලිකා විද්‍යුත් විච්ඡේදනය මගින් සහ සුදුසු කාණ්ඩ-විශේෂිත Cofalyser වගු (www.mrcholland.com) සමඟ ඒකාබද්ධව Cofalyser.Net මෘදුකාංගය මගින් විශ්ලේෂණය කරන ලදී.
තෝරාගත් සායනික ව්‍යාධි විද්‍යාත්මක විචල්‍යයන් (හිස්ටොලොජිකල් ශ්‍රේණිය සහ Ki-67% ප්‍රගුණන දර්ශකය) BRCA1/2 PV පැවතීම සමඟ සම්බන්ධ වූ අතර, p-අගය <0.05 සැලකිය යුතු යැයි උපකල්පනය කරමින් ෆිෂර්ගේ නිශ්චිත පරීක්ෂණය භාවිතා කරමින් ප්‍රිස්ම් මෘදුකාංගය v. 8.4 භාවිතයෙන් ගණනය කරන ලදී.
2017 ජනවාරි සිට 2021 මාර්තු දක්වා කාලය තුළ, ජර්ම්ලයින් BRCA1/2 විකෘති සඳහා රෝගීන් 455 දෙනෙකු පරීක්ෂාවට ලක් කරන ලදී. පොලික්ලිනිකෝ රෝහලේ පර්යේෂණාත්මක ඔන්කොලොජි සහ රක්තවේද මධ්‍යස්ථානයේදී විකෘති පරීක්ෂණය සිදු කරන ලදී. සිසිලියානු මාර්ගෝපදේශයට අනුව (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), කැටානියාවේ රොඩොලිකෝ - සැන් මාර්කෝ” සමස්තයක් වශයෙන්, රෝගීන් 389 ක් පියයුරු පිළිකා, ඩිම්බකෝෂ පිළිකා 37 ක්, අග්න්‍යාශ පිළිකා 16 ක්, පුරස්ථි ග්‍රන්ථි පිළිකා 8 ක් සහ මෙලනෝමා 5 ක් සිටියහ. පිළිකා වර්ගය සහ විශ්ලේෂණ ප්‍රතිඵල අනුව රෝගීන් බෙදා හැරීම රූප සටහන 1 හි දක්වා ඇත.
රූපය 1 හි අධ්‍යයනය පිළිබඳ දළ විශ්ලේෂණයක් පෙන්වන ගැලීම් සටහනක් පෙන්වයි. පියයුරු, මෙලනෝමා, අග්න්‍යාශය, පුරස්ථි ග්‍රන්ථිය හෝ ඩිම්බකෝෂ පිළිකා ඇති රෝගීන් BRCA1 සහ BRCA2 ජානවල විකෘති සඳහා පරීක්ෂා කරන ලදී.
කෙටි යෙදුම්: PVs, ව්යාධිජනක ප්‍රභේදය; VUS, අවිනිශ්චිත වැදගත්කමක් ඇති ප්‍රභේදය; WT, වල් වර්ගයේ BRCA1/2 අනුපිළිවෙල.
අපි පියයුරු පිළිකා කාණ්ඩයන් පිළිබඳව අපගේ අධ්‍යයනයන් තෝරා බේරා යොමු කළෙමු. රෝගීන්ගේ මධ්‍යන්‍ය වයස අවුරුදු 49 (පරාසය 23-89) වූ අතර ප්‍රධාන වශයෙන් කාන්තාවන් (n=376, හෝ 97%) විය.
මෙම විෂයයන් අතරින් 64 (17%) දෙනෙකුට BRCA1/2 විකෘති ඇති අතර ඔවුන් සියල්ලන්ම කාන්තාවන් විය. තිස් පස් දෙනෙකුට (9%) PV ඇති අතර 29 දෙනෙකුට (7.5%) VUS ඇත. ව්යාධිජනක ප්‍රභේද 35 න් දාහතක් (48.6%) BRCA1 හි සහ 18 (51.4%) BRCA2 හි සිදු වූ අතර, BRCA1 හි 5 VUS (17.2%) සහ 24 (82.8%) BRCA2 හි සිදු විය (රූප 1 සහ 2). MLPA විශ්ලේෂණයේ LGR නොතිබුණි.
රූපය 2. පියයුරු පිළිකා රෝගීන් 389 දෙනෙකු තුළ BRCA1 සහ BRCA2 විකෘති විශ්ලේෂණය.(A) පියයුරු පිළිකා රෝගීන් 389 දෙනෙකු තුළ ව්යාධිජනක ප්‍රභේද (PV) (රතු), අවිනිශ්චිත වැදගත්කමක් ඇති ප්‍රභේද (VUS) (තැඹිලි) සහ WT (නිල්) බෙදා හැරීම; (B) පියයුරු පිළිකා රෝගීන් 389 දෙනෙකු (9%) BRCA1/2 ව්යාධිජනක ප්‍රභේද (PV) ඇති අය වූහ. ඔවුන් අතර, 17 (48.6%) BRCA1 PV වාහකයන් (තද රතු) සහ 18 (51.4%) BRCA2 වාහකයන් (ලා රතු) විය; (C) විෂයයන් 389 න් 29 (7.5%) VUS රැගෙන ගියහ, 5 (17.2%) BRCA1 ජාන (තද තැඹිලි) සහ 24 (82.8%) BRCA2 ජාන (ලා තැඹිලි).
කෙටි යෙදුම්: PVs, ව්යාධිජනක ප්‍රභේදය; VUS, අවිනිශ්චිත වැදගත්කමක් ඇති ප්‍රභේදය; WT, වල් වර්ගයේ BRCA1/2 අනුපිළිවෙල.
ඊළඟට අපි BRCA1/2 PV රෝගීන් තුළ BC අණුක උප වර්ගවල ව්‍යාප්තිය විමර්ශනය කළෙමු. ව්‍යාප්තියට 2 (5.7%) ලුමිනල් A, 15 (42.9%) ලුමිනල් B, 3 (8.6%) ලුමිනල් B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ සහ 13 (37.1%) TNBC රෝගීන් ඇතුළත් විය. BRCA1-ධනාත්මක රෝගීන් අතර, 5 (29.4%) ලුමිනල් B BC, 2 (11.8%) HER2+ රෝගය සහ 10 (58.8%) TNBC තිබුණි. BRCA1 විකෘති නොමැති පිළිකා ලුමිනල් A හෝ ලුමිනල් B-HER2+ විය (රූපය 3). BRCA2-ධනාත්මක උප කාණ්ඩයේ, 10 (55.6%) පිළිකා ලුමිනල් B, 3 (16.7%) ලුමිනල් B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC සහ 2 (11.1%) විය. ලුමිනල් A (රූපය 3). මෙම කාණ්ඩයේ HER2+ පිළිකා නොතිබුණි. මේ අනුව, TNBC රෝගීන් තුළ BRCA1 විකෘති බහුලව දක්නට ලැබෙන අතර, ලුමෙන් B පුද්ගලයින් තුළ BRCA2 වෙනස්වීම් ප්‍රමුඛ වේ.
රූපය 3 BRCA1 සහ BRCA2 හි ව්යාධිජනක ප්‍රභේද ඇති රෝගීන් තුළ පියයුරු පිළිකා උප වර්ගවල පැතිරීම. පියයුරු පිළිකා රෝගීන්ගේ අණුක උප වර්ග අතර BRCA1- (තද රතු) සහ BRCA2- (ලා රතු) PV වල ව්‍යාප්තිය පෙන්වන හිස්ටෝග්‍රෑම්. එක් එක් කොටුව තුළ වාර්තා කර ඇති සංඛ්‍යා එක් එක් පියයුරු පිළිකා උප වර්ගය සඳහා BRCA1 සහ BRCA2 PV ඇති රෝගීන්ගේ ප්‍රතිශතය නියෝජනය කරයි.
කෙටි යෙදුම්: PVs, ව්යාධිජනක ප්‍රභේදය; HER2+, මානව එපීඩර්මල් වර්ධන සාධක ප්‍රතිග්‍රාහක 2 ධනාත්මක; TNBC, ත්‍රිත්ව-සෘණ පියයුරු පිළිකා.
පසුව, අපි BRCA1 සහ BRCA2 PV වල වර්ගය සහ ජාන ප්‍රාදේශීයකරණය තක්සේරු කළෙමු. BRCA1 PV හි, අපි තනි නියුක්ලියෝටයිඩ ප්‍රභේද 7 ක් (SNVs), මකාදැමීම් 6 ක්, අනුපිටපත් 3 ක් සහ ඇතුළත් කිරීම් 1 ක් නිරීක්ෂණය කළෙමු. එක් විකෘතියක් (c.5522delG) පමණක් නව සොයාගැනීමක් නියෝජනය කරයි. විෂයයන් දෙකෙහිම අනාවරණය වූ වඩාත් සුලභ BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT විය. මෙම වෙනස් කිරීම BRCA1 exon 15 හි නියුක්ලියෝටයිඩ පහක් (CTAAT) මකා දැමීමක් ඇතුළත් වන අතර, එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස කෝඩෝනය 1679 හි ටයිරොසීන් මගින් ඇමයිනෝ අම්ල ලියුසීන් ආදේශ කිරීම සිදු වන අතර, පුරෝකථනය කරන ලද විකල්ප නැවතුම් කෝඩෝනයක් සහිත පරිවර්තන රාමු මාරුවක් හේතුවෙන් නොමේරූ ප්‍රෝටීන් කප්පාදුවකට මග පාදයි. අනෙකුත් සියලුම වෙනස්කම් අනාවරණය වන්නේ එක් අවස්ථාවකදී පමණි. සැලකිය යුතු ලෙස, වාර්තා කරන ලද PV වලින් එකක් ස්ප්ලයිස් අඩවි සම්මුති කලාපයේ (c.4357+1G>T) පිහිටා තිබුණි (වගුව 1).
BRCA2 PV සම්බන්ධයෙන්, අපි මකාදැමීම් 6ක්, SNVs 6ක් සහ අනුපිටපත් 2ක් නිරීක්ෂණය කළෙමු. සොයාගත් වෙනස්කම් කිසිවක් නව්‍ය නොවේ. අපගේ ජනගහනයේ නැවත නැවත විකෘති තුනක් ඇති විය, c.428dup සහ c.8487+1G>A විෂයයන් 3 දෙනෙකු තුළ නිරීක්ෂණය කරන ලද අතර, පසුව c.5851_5854delAGTT අවස්ථා දෙකකින් ලබා ගන්නා ලදී. c.428dup වෙනස් කිරීම BRCA2 හි එක්සෝන් 5 හි C පුනරාවර්තනයට සම්බන්ධ වන අතර, එය කප්පාදු කරන ලද, ක්‍රියාකාරී නොවන ප්‍රෝටීනයක් සංකේතනය කිරීමට පුරෝකථනය කර ඇත. c.8487+1G> විකෘතියක් BRCA2 ඉන්ට්‍රෝන් 19 (± 1,2) හි අභ්‍යන්තර කලාපයේ සිදුවන අතර එය බෙදීමේ එකඟතා අනුපිළිවෙලට බලපාන අතර, එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස වෙනස් වූ බෙදීමක් ඇති වන අතර අසාමාන්‍ය හෝ නොමැති ප්‍රෝටීනයක් ඇති වේ. c.5851_5854delAGTT ව්යාධිජනක ප්‍රභේදය සිදුවන්නේ නියුක්ලියෝටයිඩ ස්ථාන 5851 සිට 5854 දක්වා එක්සෝන් 10 කේතනය කිරීමේදී එක්සෝන් 10 හි 4-නියුක්ලියෝටයිඩ මකා දැමීම නිසාය. BRCA2 ජානය සහ එහි ප්‍රතිඵලයක් ලෙස පුරෝකථනය කරන ලද විකල්ප නැවතුම් කෝඩෝනයක් (p.S1951WfsTer) සහිත පරිවර්තන රාමු මාරුවක් ඇති වේ. සැලකිය යුතු ලෙස, කලින් වාර්තා කළ පරිදි, c.631G> A සහ ​​c.7008-2A> T වෙනස් කිරීම් දෙකම එකම රෝගියා තුළ අනාවරණය විය.34 පළමු විකෘතියට BRCA2 එක්සෝන් 7 හි ඇඩෙනොසීන් (A) නියුක්ලියෝටයිඩ අඩංගු ගුවානීන් (G) සමඟ ප්‍රතිස්ථාපනය කිරීම ඇතුළත් වන අතර එමඟින් කෝඩෝනය 211 හි වැලීන් අයිසොලියුසීන් බවට වෙනස් වේ, අයිසොලියුසීන් ඇමයිනෝ අම්ලය ඉතා සමාන ගුණාංග සහිත ඇමයිනෝ අම්ලයකි. මෙම වෙනස සාමාන්‍ය mRNA බෙදීමට බලපායි. දෙවන ප්‍රභේදය අභ්‍යන්තර කලාපයක පිහිටා ඇති අතර BRCA2 කේතනය කරන ජානයේ එක්සෝන් 13 ට පෙර ද්විත්ව A සිට තයිමින් (T) ආදේශනයක් ඇති කරයි. c.7008-2A> T වෙනස් කිරීම විවිධ දිගින් යුත් බහු පිටපත් ජනනය කළ හැකිය. තවද, BRCA2 PV කාණ්ඩයේ, වෙනස්කම් 18 න් 4 ක් (22.2%) විය. අභ්‍යන්තරික.
ඉන්පසු අපි ක්‍රියාකාරී වසම් සහ ප්‍රෝටීන්-බන්ධන කලාපවල BRCA1/2 හානිකර විකෘති සිතියම්ගත කළෙමු (රූපය 4).BRCA1 ජානයේ, PV වලින් 50% ක් පියයුරු පිළිකා පොකුරු කලාපයේ (BCCR) පිහිටා ඇති අතර, විකෘති වලින් 22% ක් ඩිම්බකෝෂ පිළිකා පොකුරු කලාපයේ (OCCR) පිහිටා ඇත (රූපය 4A).BRCA2 PV හි, ප්‍රභේදවලින් 35.7% ක් BCCR කලාපයේ පිහිටා ඇති අතර විකෘති වලින් 42.8% ක් OCCR හි පිහිටා ඇත (රූපය 4B). ඊළඟට, අපි BRCA1 සහ BRCA2 ප්‍රෝටීන් වසම් තුළ PV හි පිහිටීම තක්සේරු කළෙමු.BRCA1 ප්‍රෝටීන් සඳහා, අපට ලූපයේ සහ දඟර දඟර වසම්වල PV තුනක් සහ BRCT වසමේ විකෘති දෙකක් හමු විය (රූපය 4A).BRCA2 ප්‍රෝටීන් සඳහා, PV 4 ක් BRC පුනරාවර්තන වසමට සිතියම්ගත කළ අතර, ඔලිගෝ/ඔලිගොසැකරයිඩ-බන්ධන (OB) සහ කුළුණ (T) වසම්වල අභ්‍යන්තර සහ බාහිර වෙනස්කම් 3 ක් අනාවරණය විය (රූපය 4 බී).
රූපය 4 BRCA1 සහ BRCA2 ප්‍රෝටීන වල ක්‍රමානුකූල නිරූපණය සහ ව්යාධිජනක ප්‍රභේද ස්ථානගත කිරීම. මෙම රූපය පියයුරු පිළිකා රෝගීන් තුළ BRCA1 (A) සහ BRCA2 (B) ව්යාධිජනක ප්‍රභේදවල ව්‍යාප්තිය පෙන්වයි. බාහිර විකෘති නිල් පැහැයෙන් දක්වා ඇති අතර අභ්‍යන්තර ප්‍රභේද තැඹිලි පැහැයෙන් දක්වා ඇත. තීරුවේ උස අවස්ථා ගණන නියෝජනය කරයි. BRCA1 සහ BRCA2 ප්‍රෝටීන සහ ඒවායේ ක්‍රියාකාරී වසම් වාර්තා කර ඇත.(A) BRCA1 ප්‍රෝටීනයේ ලූප් වසමක් (RING) සහ න්‍යෂ්ටික ප්‍රාදේශීයකරණ අනුපිළිවෙලක් (NLS), දඟර-දඟර වසමක්, SQ/TQ පොකුරු වසමක් (SCD) සහ BRCA1 C-පර්යන්ත වසමක් (BRCT) අඩංගු වේ.(B) BRCA2 ප්‍රෝටීනයේ BRC පුනරාවර්තන අටක්, හෙලික්සීය වසමක් (හෙලිකල්), ඔලිගොනියුක්ලියෝටයිඩ/ඔලිගොසැකරයිඩ-බන්ධන (OB) නැමීම් තුනක්, කුළුණු වසමක් (T) සහ C පැත්තේ NLS අඩංගු වේ. පියයුරු පිළිකා පොකුරු කලාපය (BCCR) සහ ඩිම්බකෝෂ පිළිකා පොකුරු කලාපය (OCCR) ලෙස හඳුන්වන ප්‍රදේශ පහත දැක්වේ. පහළ.*නැවතුම් කෝඩෝන තීරණය කරන විකෘති නියෝජනය කරයි.
ඉන්පසු අපි BRCA1/2 PV පැවතීම සමඟ සහසම්බන්ධ විය හැකි BC සායනික ව්‍යාධි විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ විමර්ශනය කළෙමු. BRCA1/2-සෘණ රෝගීන් 181 දෙනෙකු (වාහකයන් නොවන) සහ සියලුම වාහකයන් (n = 35) සඳහා සම්පූර්ණ සායනික වාර්තා ලබා ගත හැකි විය. පිළිකා ප්‍රගුණන අනුපාතය සහ ශ්‍රේණිය අතර සහසම්බන්ධයක් තිබුණි.
අපගේ කණ්ඩායමේ මධ්‍යන්‍යය (25%, පරාසය <10-90%) මත පදනම්ව අපි Ki-67 ව්‍යාප්තිය ගණනය කළෙමු. Ki-67 < 25% සහිත විෂයයන් "අඩු Ki-67" ලෙස අර්ථ දක්වා ඇති අතර, ≥ 25% අගයන් ඇති පුද්ගලයින් "ඉහළ Ki-67" ලෙස සලකනු ලැබීය. වාහක නොවන සහ BRCA1 PV වාහකයන් අතර සැලකිය යුතු Ki-67 වෙනස්කම් (p<0.01) හමු විය (රූපය 5A).
රූපය 5 BRCA1 සහ BRCA2 PV ඇති සහ රහිත පියයුරු පිළිකා කාන්තාවන් තුළ ශ්‍රේණි ව්‍යාප්තිය සමඟ Ki-67 සහසම්බන්ධය.(A) BRCA1 (18) හෝ BRCA2 (17) PV රෝගීන්ට සාපේක්ෂව වාහක නොවන BC රෝගීන් 181 දෙනෙකුගේ මධ්‍ය Ki-67 අගයන් පෙන්වන කොටු සටහන. 0.5 ට අඩු P අගයන් සංඛ්‍යානමය වශයෙන් වැදගත් ලෙස සැලකේ.(B) BRCA1 සහ BRCA2 විකෘති තත්ත්වය (WT විෂයයන්, BRCA1 සහ BRCA2 PVs වාහකයන්) අනුව BC පිළිකා රෝගීන් හිස්ටෝ විද්‍යාත්මක ශ්‍රේණියේ කණ්ඩායම් (G2 සහ G3) වලට පැවරීම නියෝජනය කරන හිස්ටෝග්‍රෑම්.
ඒ හා සමානව, පිළිකා ශ්‍රේණිය BRCA1/2 PV පැවතීම සමඟ සහසම්බන්ධ දැයි අපි පරීක්ෂා කළෙමු. අපගේ ජනගහනයේ G1 BC නොමැති බැවින්, අපි රෝගීන් කණ්ඩායම් දෙකකට (G2 හෝ G3) බෙදුවෙමු. Ki-67 ප්‍රතිඵලවලට අනුකූලව, විශ්ලේෂණයෙන් පිළිකා ශ්‍රේණිය සහ BRCA1 විකෘතිය අතර සංඛ්‍යානමය වශයෙන් සැලකිය යුතු සහසම්බන්ධයක් අනාවරණය වූ අතර, වාහකයන් නොවන අයට සාපේක්ෂව BRCA1 වාහකයන් තුළ G3 පිළිකාවල ඉහළ අනුපාතයක් ඇත (p<0.005) (රූපය 5B).
DNA අනුක්‍රමික තාක්ෂණයේ දියුණුව BRCA1/2 ජාන පරීක්ෂණවල පෙර නොවූ විරූ දියුණුවක් ඇති කර ඇති අතර, පිළිකා පිළිබඳ පවුල් ඉතිහාසයක් ඇති රෝගීන් සඳහා තීරණාත්මක ඇඟවුම් ඇත. අද වන විට, ඇමරිකානු වෛද්‍ය ජාන විද්‍යා සංගමය 35 සහ ENIGMA පද්ධතියට අනුව BRCA1/2 ප්‍රභේද 20.000 ක් පමණ හඳුනාගෙන වර්ගීකරණය කර ඇත.35,36 BRCA1/2 විකෘති වර්ණාවලිය භූගෝලීය කලාප හරහා පුළුල් ලෙස වෙනස් වන බව හොඳින් දන්නා කරුණකි.37 ඉතාලිය තුළ, BRCA1/2 PV වල අනුපාතය 8% සිට 37% දක්වා පරාසයක පැවති අතර එය පුළුල් අභ්‍යන්තර-රට විචල්‍යතාවයක් පෙන්නුම් කරයි.38,39 මිලියන 5 කට ආසන්න ජනගහනයක් සිටින සිසිලිය, වැසියන් සංඛ්‍යාව අනුව ඉතාලියේ පස්වන විශාලතම කලාපයයි.බටහිර සිසිලියේ BRCA1/2 ව්‍යාප්තිය පිළිබඳ දත්ත පැවතුනද, දිවයිනේ නැගෙනහිර කොටසේ පුළුල් සාක්ෂි නොමැත.
නැගෙනහිර සිසිලියේ BC රෝගීන් තුළ BRCA1/2 PV ඇතිවීම පිළිබඳ පළමු වාර්තාවලින් එකක් අපගේ අධ්‍යයනයයි.28 අපගේ කණ්ඩායමේ බහුලව දක්නට ලැබෙන රෝගය මෙය බැවින්, අපි අපගේ විශ්ලේෂණය BC වෙත යොමු කළෙමු.
BC රෝගීන් 389 දෙනෙකු පරීක්ෂා කිරීමේදී, 9% ක් BRCA1/2 PV රැගෙන ගිය අතර, එය BRCA1 සහ BRCA2 අතර ඒකාකාරව බෙදා හරින ලදී. මෙම ප්‍රතිඵල ඉතාලි ජනගහනයේ කලින් වාර්තා වූ ඒවාට අනුකූල වේ.28 සිත්ගන්නා කරුණ නම්, අපගේ කණ්ඩායමේ 3% (13/389) පිරිමින්ය. මෙම අනුපාතය පිරිමි පියයුරු පිළිකා සඳහා අපේක්ෂිත ප්‍රමාණයට වඩා වැඩි ය (සියලුම BC වලින් 1%),40 BRCA1/2 විකෘති අවදානම මත පදනම්ව අපගේ ජනගහන තේරීම පිළිබිඹු කරයි.කෙසේ වෙතත්, මෙම පිරිමින්ගෙන් කිසිවෙකු BRCA1/2 PV වර්ධනය කර නැත, එබැවින් ඔවුන් PALB2, RAD51C සහ D වැනි අඩු පොදු විකෘති පැවතීම බැහැර කිරීම සඳහා තවදුරටත් අණුක විශ්ලේෂණය සඳහා අපේක්ෂකයින් විය.BRCA2 VUS පැහැදිලි වූ විෂයයන්ගෙන් 7% ක් තුළ අවිනිශ්චිත වැදගත්කමක් ඇති ප්‍රභේද ලබා ගන්නා ලදී.මෙම ප්‍රතිඵලය පවා පෙර පැවති සාක්ෂි සමඟ අනුකූල වේ.28,41,42
BRCA1/2 විකෘති කාන්තාවන් තුළ BC අණුක උප වර්ගවල ව්‍යාප්තිය විශ්ලේෂණය කළ විට, TNBC සහ BRCA1 PV (58.8%) අතර සහ ලුමිනල් B BC සහ BRCA2 PV (55.6%) අතර දන්නා සම්බන්ධතා අපි තහවුරු කළෙමු.16,43 BRCA1 සහ BRCA2 PV වාහකවල ලුමිනල් A සහ ​​HER2+ පිළිකා පවතින සාහිත්‍ය දත්ත සමඟ අනුකූල වේ.16,43
ඉන්පසු අපි BRCA1/2 PV වර්ගය සහ ස්ථානය කෙරෙහි අවධානය යොමු කරමු. අපගේ කණ්ඩායම තුළ, වඩාත් සුලභ BRCA1 PV වූයේ c.5035_5039delCTAAT ය. Incorvaia et al. ඔවුන්ගේ සිසිලියානු කණ්ඩායම තුළ මෙම ප්‍රභේදය විස්තර නොකළ අතර, අනෙකුත් කතුවරුන් එය විෂබීජ රේඛාවක් ලෙස වාර්තා කර ඇත BRCA1 PV.34 අපගේ කණ්ඩායම තුළ BRCA1 PV කිහිපයක් හමු විය - උදා: c.181T> G, c.514del, c.3253dupA සහ c.5266dupC - ඒවා සිසිලියේ නිරීක්ෂණය කර ඇත.28 මෙයින්, BRCA1 ආරම්භක විකෘති දෙකක් (c.181T> G සහ c.5266dupC) නැගෙනහිර සහ මධ්‍යම යුරෝපයේ (පෝලන්තය, චෙක්), ස්ලෝවේනියානු, ඔස්ට්‍රියානු, හංගේරියානු, බෙලාරුසියානු සහ ජර්මානු), 44,45 හි අෂ්කෙනසි යුදෙව්වන් තුළ බහුලව දක්නට ලැබෙන අතර, එක්සත් ජනපදයේ සහ ආර්ජන්ටිනාවේ, මෑතකදී BC සහ OC සහිත ඉතාලි රෝගීන් තුළ "පුනරාවර්තන විෂබීජ ප්‍රභේදයක්" ලෙස අර්ථ දක්වා ඇත. 34c.514del ප්‍රභේදය මීට පෙර පලර්මෝ සහ මෙසිනා හි උතුරු සිසිලියේ පියයුරු පිළිකා රෝගීන් 8 දෙනෙකු තුළ හඳුනාගෙන ඇත. සිත්ගන්නා කරුණ නම්, ඉන්කෝර්වායා සහ වෙනත් අය පවා. කැටානියාවේ සමහර පවුල්වල c.3253dupA ප්‍රභේදය සොයා ගන්නා ලදී.28 වඩාත්ම නියෝජනය වන BRCA2 PVs වන්නේ c.428dup, c.5851_5854delAGTT සහ අභ්‍යන්තර ප්‍රභේදය c.8487+1G>A වන අතර, ඒවා වඩාත් විස්තරාත්මකව වාර්තා වී ඇත 28 c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV ඇති පැලර්මෝ හි රෝගියෙකු තුළ වයඹදිග සිසිලියේ, ප්‍රධාන වශයෙන් ට්‍රැපානි සහ පැලර්මෝ ප්‍රදේශවල නිරීක්ෂණය කරන ලද අතර, c.5851_5854delAGTT PV වයඹදිග සිසිලියේ නිවාසවල නිරීක්ෂණය කරන ලදී.8487+1G>A ප්‍රභේදය මෙසිනා, පැලර්මෝ සහ කැල්ටනිසෙට්ටා ​​යන ප්‍රදේශවල විෂයයන් තුළ බහුලව දක්නට ලැබුණි.28 රෙබෙක් සහ වෙනත් අය. කොලොම්බියාවේ c.5851_5854delAGTT වෙනස් කිරීම කලින් විස්තර කර ඇත.37 තවත් BRCA2 PV, c.631+1G>A, සිසිලියේ (ඇග්‍රිජෙන්ටෝ, සිරකූසා සහ රගුසා) BC සහ OC රෝගීන් තුළ සොයාගෙන ඇත.28 සැලකිය යුතු ලෙස, අපි එකම රෝගියා තුළ BRCA2 ප්‍රභේද දෙකක (BRCA2 c.631G>A සහ c.7008-2A>T) සහජීවනය නිරීක්ෂණය කළ අතර, එය කලින් වාර්තා කළ පරිදි සිස් මාදිලියේ වෙන් කර ඇති බව අපි උපකල්පනය කළෙමු.34,46 මෙම BRCA2 uble විකෘති ඇත්ත වශයෙන්ම ඉතාලි කලාපයේ නිතර නිරීක්ෂණය වන අතර නොමේරූ නැවතුම් කෝඩෝන හඳුන්වා දෙන බව සොයාගෙන ඇත, පණිවිඩකරු RNA බෙදීමට බලපාන අතර BRCA2 ප්‍රෝටීනය අසාර්ථක වීමට හේතු වේ.47,48
අපි ප්‍රෝටීන් වසම් සහ ජානවල උපකල්පිත OCCR සහ BCCR කලාපවල BRCA1 සහ BRCA2 PV සිතියම්ගත කළෙමු. මෙම කලාප පිළිවෙලින් ඩිම්බකෝෂ සහ පියයුරු පිළිකා වර්ධනය සඳහා අවදානම් කලාප ලෙස රෙබෙක් සහ වෙනත් අය විසින් විස්තර කරන ලදී.49 කෙසේ වෙතත්, විෂබීජ ප්‍රභේදවල පිහිටීම සහ පියයුරු හෝ ඩිම්බකෝෂ පිළිකා අවදානම අතර සම්බන්ධය පිළිබඳ සාක්ෂි මතභේදාත්මකව පවතී.28,50-52 අපගේ ජනගහනය තුළ, BRCA1 PV ප්‍රධාන වශයෙන් BCCR කලාපයේ පිහිටා ඇති අතර, BRCA2 PV ප්‍රධාන වශයෙන් OCCR කලාපයේ පිහිටා ඇත.කෙසේ වෙතත්, උපකල්පිත OCCR සහ BCCR කලාප සහ BC ලක්ෂණ අතර කිසිදු සම්බන්ධයක් අපට සොයා ගැනීමට නොහැකි විය.මෙය BRCA1/2 විකෘති සහිත සීමිත රෝගීන් සංඛ්‍යාව නිසා විය හැකිය.ප්‍රෝටීන් වසම් දෘෂ්ටිකෝණයකින්, BRCA1 PV සම්පූර්ණ ප්‍රෝටීනය පුරා බෙදා හරින අතර, BRCA2 වෙනස් කිරීම් BRC පුනරාවර්තන වසමෙහි ප්‍රමුඛව දක්නට ලැබේ.
අවසාන වශයෙන්, අපි BC සායනික ව්‍යාධි විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ BRCA1/2 PV සමඟ සහසම්බන්ධ කළෙමු. සීමිත රෝගීන් සංඛ්‍යාවක් ඇතුළත් වීම නිසා, අපට Ki-67 සහ පිළිකා ශ්‍රේණිය අතර සැලකිය යුතු සහසම්බන්ධයක් පමණක් හමු විය. Ki-67 තක්සේරු කිරීම සහ අර්ථ නිරූපණය තරමක් මතභේදාත්මකව පැවතුනද, ඉහළ ප්‍රගුණන අනුපාත රෝග නැවත ඇතිවීමේ අවදානම වැඩි වීම සහ පැවැත්ම අඩුවීම සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති බව නිසැකය. අද වන විට, "ඉහළ" සහ "අඩු" Ki-67 අතර වෙනස හඳුනා ගැනීමේ කඩඉම 20% කි. කෙසේ වෙතත්, මෙම සීමාව අපගේ BRCA1/2 විකෘති රෝගීන් ජනගහනයට අදාළ නොවේ, එහි මධ්‍ය Ki-67 අගය 25% කි. ඉහළ Ki-67 අනුපාතවල මෙම ප්‍රවණතාවය අපගේ ලුමිනල් B සහ TNBC සමුහයන්හි පැතිරීම මගින් පැහැදිලි කළ හැකි අතර, එයින් ලුමිනල් A පිළිකා කිහිපයක් තිබුණි. කෙසේ වෙතත්, සමහර සාක්ෂි යෝජනා කරන්නේ ඉහළ Ki-67 කඩඉම (25-30%) රෝගීන් ඔවුන්ගේ පුරෝකථනය අනුව වඩා හොඳින් ස්ථරීකරණය කළ හැකි බවයි.53,54 අපගේ විශ්ලේෂණයේ ප්‍රතිඵලවලින්, සැලකිය යුතු සහසම්බන්ධයක් පුදුමයක් නොවේ. ඉහළ Ki-67 අතර සිදු වේ. සහ ශ්‍රේණි සහ BRCA1 PV පැවතීම. ඇත්ත වශයෙන්ම, BRCA1 ආශ්‍රිත පිළිකා TNBC වල සාමාන්‍ය වන අතර වඩාත් ආක්‍රමණශීලී ලක්ෂණ පෙන්නුම් කරයි.16,17
නිගමනයක් ලෙස, මෙම අධ්‍යයනය නැගෙනහිර සිසිලියේ BC කණ්ඩායමක BRCA1/2 හි විකෘති තත්ත්වය පිළිබඳ වාර්තාවක් සපයයි. සමස්තයක් වශයෙන්, අපගේ සොයාගැනීම් BC හි විකෘති ව්‍යාප්තිය සහ සායනික ව්‍යාධි විද්‍යාත්මක ලක්ෂණ යන දෙකෙහිම පෙර පැවති සාක්ෂි සමඟ අනුකූල වේ. බහුජාන ප්‍රසාරණය කරන ලද විකෘති විශ්ලේෂණය භාවිතා කිරීම වැනි BRCA1/2-විකෘති BC රෝගීන්ගේ විශාල ජනගහනයක තවත් අධ්‍යයනයන්, BRCA1/2 ට වඩා වෙනස් සහ අඩු නිතර සිදුවන PV වල පැවැත්ම තක්සේරු කිරීම සඳහා සහතික කෙරේ. මෙය ජාන විකෘති හේතුවෙන් පිළිකා ඇතිවීමේ වැඩිවන අවදානමක් ඇති විෂයයන් සංඛ්‍යාව හඳුනා ගැනීමට සහ නිසි ලෙස කළමනාකරණය කිරීමට ඉඩ සලසයි.
පර්යේෂණ අරමුණු සඳහා රෝගීන් තම පිළිකා සාම්පල නිර්නාමිකව මුදා හැරීමට දැනුවත් කැමැත්ත අත්සන් කළ බව අපි තහවුරු කළෙමු. හෙල්සින්කි ප්‍රකාශනයට අනුව සියලුම රෝගීන් ලිඛිත දැනුම් කැමැත්ත අත්සන් කළහ. AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco" හි ප්‍රතිපත්තියට අනුව, BRCA1/2 විශ්ලේෂණය සායනික පරිචයන්ට අනුව සිදු කරන ලද අතර සියලුම රෝගීන් ලිඛිත දැනුම් කැමැත්ත ලබා දුන් බැවින් මෙම අධ්‍යයනය සදාචාරාත්මක සමාලෝචනයෙන් නිදහස් කරන ලදී. පර්යේෂණ අරමුණු සඳහා ඔවුන්ගේ දත්ත භාවිතා කිරීමට රෝගීන් ද එකඟ වේ.
ආචාර ධර්ම කමිටුවේ ඉල්ලීම පරිදි පියයුරු පිළිකා රෝගීන් රැකබලා ගැනීම සඳහා සහාය වීම සම්බන්ධයෙන් අපි මහාචාර්ය පාවුලෝ විග්නේරිට ස්තූතිවන්ත වෙමු.
ෆෙඩරිකා මාර්ටෝරානා, ඉස්ටිටුටෝ ජෙන්ටිලි, එලි ලිලී, නොවාර්ටිස්, ෆයිසර් වෙතින් ගෞරව සම්මාන වාර්තා කරයි. අනෙකුත් කතුවරුන් මෙම කෘතිය සම්බන්ධයෙන් කිසිදු උනන්දුවක් නොමැති බව ප්‍රකාශ කරති.
1. සුං එච්, ෆර්ලේ ජේ, සීගල් ආර්එල්, සහ තවත් අය. ගෝලීය පිළිකා සංඛ්‍යාලේඛන 2020: ලොව පුරා රටවල් 185 ක පිළිකා 36 ක සිදුවීම් සහ මරණ අනුපාතය ග්ලෝබොකන් ඇස්තමේන්තු කරයි. CA පිළිකා ජේ සායනය.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660