Javascript-ը ներկայումս անջատված է ձեր զննարկիչում: Այս կայքի որոշ գործառույթներ չեն աշխատի, երբ Javascript-ը անջատված է:
Գրանցվեք ձեր կոնկրետ տվյալներով և ձեզ հետաքրքրող կոնկրետ դեղամիջոցով, և մենք կհամապատասխանեցնենք ձեր տրամադրած տեղեկատվությունը մեր ընդարձակ տվյալների բազայի հոդվածների հետ և անմիջապես կուղարկենք ձեզ PDF տարբերակը էլեկտրոնային փոստով։
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Ստեֆանիա Ստելլա, 1,2 Սիլվիա Ռիտա Վիտալե, 1,2 Ֆեդերիկա Մարտորանա, 1,2 Միկելե Մասիմինո, 1,2 Ջուլիանա Պավոնե, 3 Կատիա Լանզաֆամե, 3 Սեբաստիանո Բյանկա, 4 Կիարա Բարոնե, 5 Կրիստինա Գորգոնե, 6 Մարկո Ֆիչերա, 1, 1 և 6 բաժանմունքի Մարկո Ֆիչերա, Experimental Medicine, University of Catania, Catania, 95123, Italy;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italy; 3 Բժշկական ուռուցքաբանություն, AOU Policlinico “G. Rodolico – San Marco”, Կատանիա, 95123, Իտալիա; 4 Բժշկական գենետիկա, ARNAS Գարիբալդի, Կատանիա, 95123, Իտալիա; 5 Բժշկական գենետիկայի ինստիտուտ, ASP, Սիրակուզա, 96100, Իտալիա; 6 Կենսաբժշկական և կենսատեխնոլոգիական գիտությունների ամբիոն, Կատանիայի համալսարան, բժշկական գենետիկա, Կատանիա, Իտալիա, 95123; 7Oasi հետազոտական ​​ինստիտուտ-IRCCS, Տրոինա, 94018, Իտալիա։ Կապի համար՝ Ստեֆանիա Ստելլա, հեռ. +39 095 378 1946, էլ. փոստ՝ [email protected]; [email protected] Նպատակ՝ BRCA1 և BRCA2 սաղմնային գծի մուտացիաներ և հաստատված կրծքագեղձի, ձվարանների և այլ քաղցկեղներ, որոնք կապված են քաղցկեղի առաջացման ողջ կյանքի ընթացքում ռիսկի հետ։ BRCA գենի թեստավորումը կարևոր է անհատական ​​ռիսկը գնահատելու, ինչպես նաև առողջ կրողների մոտ կանխարգելման մեթոդներ գտնելու և քաղցկեղով հիվանդների մոտ բուժումը հարմարեցնելու համար։ BRCA1 և BRCA2 փոփոխությունների տարածվածությունը լայնորեն տարբերվում է աշխարհագրական շրջաններում, և չնայած սիցիլիական ընտանիքներում BRCA պաթոգեն տարբերակների վերաբերյալ տվյալներ կան, բացակայում են արևելյան Սիցիլիայի բնակչությանը հատուկ ուղղված ուսումնասիրություններ։ Մեր ուսումնասիրության նպատակն էր ուսումնասիրել BRCA պաթոգեն սաղմնային գծի փոփոխությունների հաճախականությունը և բաշխումը արևելյան Սիցիլիայից BC հիվանդների խմբում և գնահատել դրանց կապը BC-ի որոշակի հատկանիշների հետ՝ օգտագործելով հաջորդ սերնդի հաջորդականացումը։ Փոփոխությունների առկայությունը կապված էր ուռուցքի աստիճանի և տարածման ինդեքսի հետ։ ԱՐԴՅՈՒՆՔՆԵՐ՝ Ընդհանուր առմամբ, 35 հիվանդ (9%) ուներ BRCA պաթոգեն տարբերակ, 17-ը՝ BRCA1-ում և 18-ը՝ BRCA2-ում։ BRCA1 փոփոխությունները տարածված են եռակի բացասական BC հիվանդների մոտ, մինչդեռ BRCA2 մուտացիաները ավելի տարածված են լուսային BC-ում։ Հիվանդներ։ Համեմատած ոչ կրողների հետ, BRCA1 տարբերակներով հիվանդների մոտ ուռուցքի աստիճանը և պրոլիֆերատիվ ինդեքսը զգալիորեն բարձր էին։ Եզրակացություններ. Մեր արդյունքները ներկայացնում են արևելյան Սիցիլիայից քաղցկեղով հիվանդների BRCA մուտացիոն կարգավիճակի ընդհանուր պատկերը և հաստատում են NGS վերլուծության դերը ժառանգական քաղցկեղով հիվանդներին հայտնաբերելու գործում։ Ընդհանուր առմամբ, այս տվյալները համապատասխանում են նախորդ ապացույցներին, որոնք հաստատում են BRCA սկրինինգը՝ մուտացիայի կրողների մոտ քաղցկեղի պատշաճ կանխարգելման և բուժման համար։
Կրծքագեղձի քաղցկեղը (ԿՔ) աշխարհում ամենատարածված չարորակ ուռուցքն է և կանանց մոտ ամենամահացու քաղցկեղը։1 ԿՔ-ի կանխատեսումը և կլինիկական վարքագիծը որոշող կենսաբանական առանձնահատկությունները լայնորեն ուսումնասիրվել և մասամբ պարզաբանվել են ժամանակի ընթացքում։ Փաստորեն, ներկայումս մի քանի փոխարինող մարկերներ են օգտագործվում ԿՔ-ն տարբեր մոլեկուլային ենթատիպերի դասակարգելու համար։ Դրանք են՝ էստրոգենի (ER) և/կամ պրոգեստերոնի ընկալիչը (PgR), մարդու էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ 2-ի (HER2) ուժեղացումը, պրոլիֆերացիայի ինդեքս Ki-67-ը և ուռուցքի աստիճանը (G):2 Այս փոփոխականների համադրությունը նույնականացրել է ԿՔ-ի հետևյալ կատեգորիաները. 1) Լուսային ուռուցքները, որոնք ցուցաբերում են ER և/կամ PgR արտահայտություն, կազմում են ԿՔ-ների 75%-ը։ Այս ուռուցքները հետագայում բաժանվել են Լուսային A-ի, երբ Ki-67-ը 20%-ից ցածր էր, իսկ HER2-ը՝ բացասական, և Լուսային B-ի, երբ Ki-67-ը հավասար էր կամ բարձր էր 20%-ից և առկա էր HER2 ուժեղացում՝ անկախ պրոլիֆերացիայի ինդեքսից։ 2) HER2+ ուռուցքներ, որոնք ER և PgR բացասական են, բայց ցուցաբերում են HER2 ուժեղացում։ Այս խումբը կազմում է կրծքագեղձի բոլոր ուռուցքների 10%-ը։ 3) Եռակի բացասական կրծքագեղձի քաղցկեղը (TNBC), որը չի ցուցաբերում ER և PgR էքսպրեսիա և HER2 ուժեղացում, կազմում է կրծքագեղձի քաղցկեղների մոտ 15%-ը։2-4
Այս BC ենթատիպերի շարքում ուռուցքի աստիճանը և պրոլիֆերացիայի ինդեքսը ներկայացնում են լայնական հատույթի բիոմարկերներ, որոնք ուղղակիորեն և անկախ կերպով կապված են ուռուցքի ագրեսիվության և կանխատեսման հետ։5,6
Բացի վերոնշյալ կենսաբանական առանձնահատկություններից, վերջին մի քանի տարիների ընթացքում կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացմանը հանգեցնող ժառանգական գենետիկական փոփոխությունների դերը գնալով ավելի կարևոր է դարձել։7 Կրծքագեղձի ուռուցքների մոտ 10 դեպքից մոտ 1-ը ժառանգվում է որոշակի գեների սաղմնային փոփոխությունների պատճառով։8 Երկու խոշոր համաճարակաբանական ուսումնասիրություններ, որոնց մասնակցել է ավելի քան 180,000 կին, վերջերս բացահայտել են ութ գեներից բաղկացած խումբ (այսինքն՝ ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C և RAD51D), որոնք հիմնականում պատասխանատու են ժառանգական կրծքագեղձի քաղցկեղի համար։ Այս գեների շարքում BRCA1-ը և BRCA2-ը (այսուհետ՝ BRCA1/2) ցույց են տվել կրծքագեղձի ուռուցքների զարգացման հետ ամենաուժեղ կապը։9-12 Փաստորեն, BRCA1/2 սաղմնային մուտացիաները զգալիորեն մեծացնում են կրծքագեղձի քաղցկեղի, ինչպես նաև այլ չարորակ ուռուցքների, այդ թվում՝ ձվարանների, շագանակագեղձի, ենթաստամոքսային գեղձի, հաստ աղիքի և մելանոմայի կյանքի ընթացքում առաջացման ռիսկը։ 13-ից 80 տարեկան հասակում կրծքագեղձի քաղցկեղի կուտակային հաճախականությունը կազմում է 72% BRCA1 պաթոգեն տարբերակ (PV) ունեցող կանանց մոտ և 69% BRCA2 ունեցող կանանց մոտ։ PV.14
Հատկանշական է, որ վերջերս հրապարակված մի հոդվածում նշվում է, որ քաղցկեղի առաջացման ռիսկը կախված է պրոստատիտի տեսակից։ Փաստորեն, համեմատած պաթոգեն կտրվող տարբերակների հետ, ակնհայտորեն արտահայտված միսենս տարբերակները, հատկապես BRCA1 գենում, կապված են քաղցկեղի առաջացման ռիսկի նվազման հետ, հատկապես տարեց կանանց մոտ։15
BRCA1 կամ BRCA2 PV-ի առկայությունը կապված էր տարբեր կենսաբանական և կլինիկա-ախտաբանական առանձնահատկությունների հետ:16,17 BRCA1-ի հետ կապված BC-ները հակված են կլինիկորեն ագրեսիվ լինել, վատ տարբերակված և բարձր պրոլիֆերատիվ: Այս ուռուցքները սովորաբար եռակի բացասական են և ունեն վաղ տարիքում առաջացման: BRCA2 մուտացիայով հիվանդների մոտ առաջացող ուռուցքները սովորաբար ցուցաբերում են միջինից մինչև լավ տարբերակված աստիճաններ և փոփոխական պրոլիֆերատիվ ինդեքսներ: Այս ուռուցքներն ավելի տարածված են B լուսանցքում և սովորաբար հանդիպում են տարեց մեծահասակների մոտ:16-18 Հատկանշական է, որ BRCA1-ի և BRCA2-ի մուտացիաները մեծացնում են զգայունությունը որոշակի բուժումների նկատմամբ, ներառյալ պլատինի աղերը և թիրախային դեղամիջոցները, ինչպիսիք են պոլի(ADP-ռիբոզ) պոլիմերազի ինհիբիտորները (PARPi):19,20
Վերջին մի քանի տարիների ընթացքում կլինիկական պրակտիկայում հաջորդ սերնդի հաջորդականության (NGS) ներդրումը հնարավորություն է տվել քաղցկեղի քաղցկեղով հիվանդների աճող թվին անցնել քաղցկեղի նկատմամբ զգայունության համախտանիշների, այդ թվում՝ BRCA1/2-ի մոլեկուլային թեստավորում։21 Միաժամանակ, ընտանեկան պատմության, ժողովրդագրական և կլինիկա-պաթոլոգիական բնութագրերի վերաբերյալ ճշգրիտ չափանիշների վրա հիմնված սահմանումները կարող են ավելի լավ նույնականացնել BRCA1/2 թեստավորման արժանի անհատներին։22,23 Այս համատեքստում կուտակվում են ապացույցներ որոշակի պոպուլյացիաներում BRCA1/2 սկրինինգի վերաբերյալ՝ ընդգծելով աշխարհագրական շրջանների միջև եղած տարբերությունները։24–27 Չնայած կան զեկույցներ արևմտյան Սիցիլիայի քաղցկեղի կոհորտի վերաբերյալ, արևելյան Սիցիլիայի բնակչության շրջանում BRCA1/2 սկրինինգի վերաբերյալ ավելի քիչ տվյալներ կան։28,29
Այստեղ մենք նկարագրում ենք արևելյան Սիցիլիայից ԲԿ հիվանդների մոտ BRCA1/2 սաղմնային գծի սկրինինգի արդյունքները՝ հետագայում կապելով BRCA1 կամ BRCA2 մուտացիաների առկայությունը այդ ուռուցքների հիմնական կլինիկա-ախտաբանական առանձնահատկությունների հետ։
Հետահայաց ուսումնասիրություն է իրականացվել Կատանիայի Ռոդոլիկո-Սան Մարկո քաղաքի Պոլիկլինիկո հիվանդանոցի «Փորձարարական ուռուցքաբանության և արյունաբանության կենտրոնում»։ 2017 թվականի հունվարից մինչև 2021 թվականի մարտը կրծքագեղձի և ձվարանների, մելանոմայի, ենթաստամոքսային գեղձի կամ շագանակագեղձի քաղցկեղով 455 հիվանդ ուղեգրվել է մեր մոլեկուլային ախտորոշիչ լաբորատորիա՝ BRCA/2 գենետիկական թեստավորման համար։ Այս ուսումնասիրությունը անցկացվել է Հելսինկիի հռչակագրի համաձայն, և բոլոր մասնակիցները տվել են գրավոր տեղեկացված համաձայնություն մոլեկուլային վերլուծությունից առաջ։
ՔԿ-ի հյուսվածաբանական և կենսաբանական բնութագրերը (ER, PgR, HER2 կարգավիճակ, Ki-67 և աստիճան) գնահատվել են միջուկային բիոպսիայի կամ վիրաբուժական նմուշների վրա՝ հաշվի առնելով միայն ագրեսիվ ուռուցքային բաղադրիչները: Այս բնութագրերի հիման վրա ՔԿ-ները դասակարգվել են հետևյալ կերպ՝ լուսային A (ER+ և/կամ PgR+, HER2-, Ki-67<20%), լուսային B (ER+ և/կամ PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), լուսային B-HER2+ (ER և/կամ PgR+, HER2+), HER2+ (ER և PgR-, HER2+) կամ եռակի բացասական (ER և PgR-, HER2-):
BRCA1 և BRCA2 մուտացիայի կարգավիճակը գնահատելուց առաջ, բազմամասնագիտական ​​թիմը, որը ներառում էր ուռուցքաբան, գենետիկոս և հոգեբան, յուրաքանչյուր հիվանդի համար անցկացրեց ուռուցքի գենետիկայի խորհրդատվություն՝ BRCA1 և/կամ BRCA1-ի առկայությունը կամ BRCA2 գենում PV-ի բարձր ռիսկ ունեցող անհատների առկայությունը որոշելու համար: Հիվանդների ընտրությունը կատարվել է Բժշկական Ուռուցքաբանության Իտալական Ընկերության (AIOM) ուղեցույցների և տեղական Սիցիլիական առաջարկությունների համաձայն:30,31 Այս չափանիշները ներառում են՝ (i) զգայունության գեների հայտնի պաթոգեն տարբերակների ընտանեկան պատմություն (օրինակ՝ BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN). (ii) քաղցկեղով տղամարդիկ. (iii) քաղցկեղով և օստեոխոնդրոզով հիվանդները. (iv) քաղցկեղով <36 տարեկան, TNBC <60 տարեկան կամ երկկողմանի քաղցկեղով <50 տարեկան կանայք. (v) քաղցկեղով <50 տարեկան անձնական բժշկական պատմություն և առնվազն մեկ առաջին աստիճանի ազգական. (ա) քաղցկեղ < 50 տարեկան. (բ) ցանկացած տարիքի ոչ մուցինոզ և ոչ սահմանային օստեոխոնդրոզ. (գ) երկկողմանի քաղցկեղ. (դ) տղամարդ քաղցկեղով տղամարդ. (ե) ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղ; (զ) շագանակագեղձի քաղցկեղ; (vi) երկու կամ ավելի անձանց մոտ 50 տարվա կամ ավելի շագանակագեղձի քաղցկեղի անձնական պատմություն և շագանակագեղձի քաղցկեղի, օստեոխոնդրոզի կամ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի ընտանեկան պատմություն այն հարազատների համար, ովքեր միմյանց հետ առաջին աստիճանի ազգականներ են (ներառյալ այն հարազատները, որոնց հետ նա առաջին աստիճանի ազգական է); (vii) Շագանակագեղձի քաղցկեղի անձնական պատմություն և առնվազն մեկ առաջին աստիճանի ազգական. (ա) Շագանակագեղձի քաղցկեղ <50 տարի; (բ) Ոչ օստեոխոնդրոզ; (գ) երկկողմանի շագանակագեղձի քաղցկեղ; (դ) տղամարդ շագանակագեղձի քաղցկեղ; (vii) կին բարձր աստիճանի շճային օստեոխոնդրոզով։
Յուրաքանչյուր հիվանդից վերցվել է 20 մլ ծայրամասային արյան նմուշ և հավաքվել EDTA խողովակների մեջ (BD Biosciences): Գենոմային ԴՆԹ-ն մեկուսացվել է 0.7 մլ ամբողջական արյան նմուշներից՝ օգտագործելով QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Հիլդեն, Իտալիա)՝ համաձայն արտադրողի հրահանգների, և անցկացվել է Qubit® 3.0 ֆլուորոմետրի միջով (Thermo Fisher Scientific, Ուոլթհեմ, Մասաչուսեթս, ԱՄՆ): Կատարել քանակականացում: Թիրախի հարստացումը և գրադարանի պատրաստումը կատարվում են Oncomine™ BRCA Research Assay Chef-ի կողմից, որը պատրաստ է բեռնվելու Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit-ում՝ արտադրողի հրահանգների համաձայն գրադարանի ավտոմատացված պատրաստման համար: Հավաքածուն բաղկացած է երկու բազմակի ՊՇՌ պրայմերների հավաքածուներից, որոնք կարող են օգտագործվել բոլոր BRCA1 (NM_007300.3) և BRCA2 (NM_000059.3) գեները ուսումնասիրելու համար: Հակիրճ ասած, յուրաքանչյուր նոսրացված նմուշ ԴՆԹ-ի 15 մկլ (10 նգ) ավելացվել է շտրիխ կոդավորված թիթեղներին՝ գրադարանի պատրաստման համար, և բոլոր ռեակտիվներն ու սպառվող նյութերը բեռնվել են Ion Chef™ սարքի վրա: Այնուհետև գրադարանի ավտոմատացված պատրաստումը և շտրիխ կոդավորված նմուշների գրադարանի միավորումը կատարվել են Ion Chef™ սարքի վրա: Այնուհետև պատրաստված գրադարանների քանակը գնահատվել է Qubit® 3.0 ֆլուորոմետրով (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ԱՄՆ)՝ արտադրողի հրահանգների համաձայն: Վերջապես, գրադարանները համակցվել են էկվիմոլյար հարաբերակցություններով Ion Chef™ գրադարանի նմուշային խողովակներում (շտրիխ կոդավորված խողովակներ) և բեռնվել: Ion Chef™ սարքի վրա։ Հաջորդականացումը կատարվել է Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) սարքի (Thermo Fisher Scientific) միջոցով՝ օգտագործելով Ion 510 չիպ (Thermo Fisher Scientific)։ Տվյալների վերլուծությունը կատարվել է Amplicon Suite (SmartSeq srl) և Ion Reporter Software ծրագրաշարի միջոցով։
Բոլոր տարբերակների անվանակարգերը հետևում էին Մարդու գենոմի վարիացիոն կոնսորցիումի ներկայիս ուղեցույցներին, որոնք հասանելի են առցանց (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen): BRCA1/2 տարբերակների կլինիկական նշանակությունը սահմանվել է ENIGMA միջազգային կոնսորցիումի (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) դասակարգման միջոցով և խորհրդակցելով տարբեր տվյալների բազաների հետ, ինչպիսիք են ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD և UMD: Դասակարգումը ներառում է հինգ տարբեր ռիսկի կատեգորիաներ՝ բարորակ (I կատեգորիա), հավանականորեն բարորակ (II կատեգորիա), անորոշ նշանակության տարբերակ (VUS, III կատեգորիա), հավանականորեն պաթոգեն (IV կատեգորիա) և պաթոգեն (V կատեգորիա): VarSome-ը նաև վերլուծել է մուտացիաների ազդեցությունը սպիտակուցի կառուցվածքի և ֆունկցիայի վրա, որը տեղեկատվական գործիք է, որն ունի 30 տվյալների բազա մուտք գործելու հնարավորություն:32
Յուրաքանչյուր VUS-ին պոտենցիալ կլինիկական նշանակություն վերագրելու համար օգտագործվել են հետևյալ հաշվարկային սպիտակուցի կանխատեսման ալգորիթմները՝ MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) և Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php): 1-ին և 2-րդ դասի տարբերակները համարվել են վայրի տիպ:
Սանգերի հաջորդականացումը հաստատեց յուրաքանչյուր պաթոգեն տարբերակի առկայությունը: Հակիրճ ասած, յուրաքանչյուր հայտնաբերված տարբերակի համար մշակվեց զույգ հատուկ պրայմերներ՝ օգտագործելով BRCA1 և BRCA2 գեների հղման հաջորդականությունները (համապատասխանաբար NG_005905.2, NM_007294.3 և NG_012772.3, NM_000059.3): Հետևաբար, կատարվեց թիրախային ՊՇՌ, որին հաջորդեց Սանգերի հաջորդականացումը:
BRCA1/2 գենի բացասական թեստով հիվանդները թեստավորվել են մուլտիպլեքսային լիգացիայից կախված զոնդի ուժեղացմամբ (MLPA)՝ արտադրողի հրահանգների համաձայն՝ խոշոր գենոմային վերադասավորումների (LGR) առկայությունը գնահատելու համար։ Հակիրճ ասած, ԴՆԹ նմուշները դենատուրացվում են, և օգտագործվում են մինչև 60 BRCA1 և BRCA2 գեներին հատուկ զոնդեր, որոնցից յուրաքանչյուրը հայտնաբերում է մոտավորապես 60 նուկլեոտիդ երկարությամբ ԴՆԹ հաջորդականություն։ Զոնդի ուժեղացման արգասիքները, որոնք բաղկացած են ՊՇՌ ամպլիկոնների եզակի հավաքածուից, այնուհետև վերլուծվել են մազանոթային էլեկտրոֆորեզով և Cofalyser.Net ծրագրաշարով՝ համապատասխան խմբաքանակին հատուկ Cofalyser աղյուսակների հետ համատեղ (www.mrcholland.com):
Ընտրված կլինիկա-ախտաբանական փոփոխականները (հյուսվածաբանական աստիճան և Ki-67% պրոլիֆերացիայի ինդեքս) կապված էին BRCA1/2 PV-ի առկայության հետ, որոնք հաշվարկվել են Prism v. 8.4 ծրագրաշարի միջոցով՝ օգտագործելով Ֆիշերի ճշգրիտ թեստը՝ ենթադրելով, որ p-արժեքը <0.05 նշանակալի է։
2017 թվականի հունվարից մինչև 2021 թվականի մարտը 455 հիվանդի մոտ BRCA1/2 գենի սաղմնային մուտացիաների հետազոտություն է անցկացվել: Մուտացիայի թեստավորումն իրականացվել է Պոլիկլինիկո հիվանդանոցի փորձարարական ուռուցքաբանության և արյունաբանության կենտրոնում: Սիցիլիական ուղեցույցի համաձայն (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), Կատանիայի «Սան Մարկո» ռոդոլիկոյում ընդհանուր առմամբ 389 հիվանդ է հայտնաբերվել կրծքագեղձի քաղցկեղով, 37-ը՝ ձվարանների քաղցկեղով, 16-ը՝ ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղով, 8-ը՝ շագանակագեղձի քաղցկեղով և 5-ը՝ մելանոմայով: Հիվանդների բաշխումը ըստ քաղցկեղի տեսակի և վերլուծության արդյունքների ներկայացված է նկար 1-ում:
Նկար 1-ը ցույց է տալիս ուսումնասիրության ընդհանուր պատկերը ներկայացնող հոսքագիծը։ Կրծքագեղձի, մելանոմայի, ենթաստամոքսային գեղձի, շագանակագեղձի կամ ձվարանների ուռուցքներ ունեցող հիվանդները հետազոտվել են BRCA1 և BRCA2 գեների մուտացիաների համար։
Կրճատումներ՝ PVs, պաթոգեն տարբերակ; VUS, անորոշ նշանակության տարբերակ; WT, վայրի տիպի BRCA1/2 հաջորդականություն։
Մենք ընտրողաբար կենտրոնացրինք մեր ուսումնասիրությունները կրծքագեղձի քաղցկեղի կոհորտների վրա։ Հիվանդների միջին տարիքը 49 տարեկան էր (23-89 միջակայք) և գերակշռում էին կանայք (n=376 կամ 97%)։
Այս մասնակիցներից 64-ը (17%) ունեին BRCA1/2 մուտացիաներ և բոլորը կանայք էին։ Երեսունհինգը (9%) ունեին PV, իսկ 29-ը (7.5%)՝ VUS։ 35 պաթոգեն տարբերակներից տասնյոթը (48.6%) հանդիպում էին BRCA1-ում, իսկ 18-ը՝ BRCA2-ում՝ 18-ը (51.4%), մինչդեռ 5 VUS հանդիպում էր BRCA1-ում (17.2%) և 24-ը (82.8%)՝ BRCA2-ում (Նկարներ 1 և 2): MLPA վերլուծության մեջ LGR չկար։
Նկար 2. BRCA1 և BRCA2 մուտացիաների վերլուծությունը կրծքագեղձի քաղցկեղով 389 հիվանդների մոտ։ (A) Պաթոգեն տարբերակների (PV) (կարմիր), անորոշ նշանակության տարբերակների (VUS) (նարնջագույն) և WT (կապույտ) բաշխումը կրծքագեղձի քաղցկեղով 389 հիվանդների մոտ։ (B) կրծքագեղձի քաղցկեղով 389 հիվանդների մոտ Երեսունհինգը (9%) ունեցել են BRCA1/2 պաթոգեն տարբերակներ (PV)։ Նրանցից 17-ը (48.6%) BRCA1 PV կրողներ էին (մուգ կարմիր) և 18-ը (51.4%)՝ BRCA2 կրողներ (բաց կարմիր)։ (C) 389 մասնակիցներից 29-ը (7.5%) կրում էին VUS, 5-ը (17.2%) BRCA1 գեներ (մուգ նարնջագույն) և 24-ը (82.8%) BRCA2 գեներ (բաց նարնջագույն)։
Կրճատումներ՝ PVs, պաթոգեն տարբերակ; VUS, անորոշ նշանակության տարբերակ; WT, վայրի տիպի BRCA1/2 հաջորդականություն։
Հաջորդը մենք ուսումնասիրեցինք BRCA1/2 PV ունեցող հիվանդների մոտ BC մոլեկուլային ենթատիպերի տարածվածությունը։ Բաշխումը ներառում էր 2 (5.7%) լուսային A, 15 (42.9%) լուսային B, 3 (8.6%) լուսային B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ և 13 (37.1%) TNBC հիվանդներ։ BRCA1-դրական հիվանդների շրջանում 5 (29.4%) ուներ լուսային B BC, 2 (11.8%)՝ HER2+ հիվանդություն, իսկ 10 (58.8%)՝ TNBC։ BRCA1 մուտացիաներ չունեցող ուռուցքները կամ լուսային A էին, կամ լուսային B-HER2+ (Նկար 3)։ BRCA2-դրական ենթախմբում 10 (55.6%) ուռուցքներ լուսային B էին, 3 (16.7%)՝ լուսային B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC և 2 (11.1%)՝ լուսային A (Նկար 3): Այս խմբում HER2+ ուռուցքներ չկային: Այսպիսով, BRCA1 մուտացիաները տարածված են TNBC հիվանդների մոտ, մինչդեռ BRCA2 փոփոխությունները գերակշռում են B լուսանցք ունեցող անհատների մոտ:
Նկար 3. Կրծքագեղձի քաղցկեղի ենթատիպերի տարածվածությունը BRCA1 և BRCA2 պաթոգեն տարբերակներ ունեցող հիվանդների մոտ: Հիստոգրամներ, որոնք ցույց են տալիս BRCA1- (մուգ կարմիր) և BRCA2- (բաց կարմիր) PV-ների բաշխումը կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոլեկուլային ենթատիպերի միջև: Յուրաքանչյուր վանդակում նշված թվերը ներկայացնում են BRCA1 և BRCA2 PV ունեցող հիվանդների տոկոսը կրծքագեղձի քաղցկեղի յուրաքանչյուր ենթատիպի համար:
Կրճատումներ՝ PVs, պաթոգեն տարբերակ; HER2+, մարդու էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ 2-դրական; TNBC, եռակի բացասական կրծքագեղձի քաղցկեղ։
Հետագայում մենք գնահատեցինք BRCA1 և BRCA2 PV-ների տեսակը և գեների տեղայնացումը: BRCA1 PV-ում մենք դիտարկեցինք 7 միանուկլեոտիդային տարբերակ (SNV), 6 ջնջում, 3 կրկնօրինակում և 1 ինսերցիա: Միայն մեկ մուտացիա (c.5522delG) է ներկայացնում նոր հայտնագործություն: Երկու մասնակիցների մոտ էլ հայտնաբերված BRCA1 PV-ն ամենատարածվածն էր c.5035_5039delCTAAT-ում: Այս փոփոխությունը ներառում է հինգ նուկլեոտիդների (CTAAT) ջնջում BRCA1 էկզոն 15-ում, ինչը հանգեցրեց ամինաթթվի լեյցինի փոխարինմանը թիրոզինով 1679 կոդոնում, և կանխատեսված այլընտրանքային կանգառ կոդոնով թարգմանության շրջանակի տեղաշարժի պատճառով հանգեցրեց սպիտակուցի վաղաժամ կտրման: Մնացած բոլոր փոփոխությունները հայտնաբերվել են միայն մեկ դեպքում: Հատկանշական է, որ հաղորդված PV-ներից մեկը գտնվում էր սպլայս կայքի կոնսենսուսային շրջանում (c.4357+1G>T) (աղյուսակ 1):
BRCA2 PV-ի վերաբերյալ մենք դիտարկել ենք 6 ջնջում, 6 SNV և 2 կրկնօրինակում։ Հայտնաբերված փոփոխություններից ոչ մեկը նոր չէ։ Մեր պոպուլյացիայում կրկնվել են երեք մուտացիաներ՝ c.428dup և c.8487+1G>A, որոնք դիտարկվել են 3 մասնակիցների մոտ, որին հաջորդել է c.5851_5854delAGTT-ն, որը հայտնաբերվել է երկու դեպքում։ c.428dup փոփոխությունը ներառում է C-ի կրկնություն BRCA2-ի 5-րդ էկզոնում, որը, կանխատեսվում է, կոդավորում է կտրված, ոչ ֆունկցիոնալ սպիտակուց։ c.8487+1G>A մուտացիան տեղի է ունենում BRCA2 19-րդ ինտրոնային շրջանում (± 1,2) և ազդում է սպլայսինգի կոնսենսուսային հաջորդականության վրա, ինչը հանգեցնում է սպլայսինգի փոփոխության, որը հանգեցնում է աննորմալ կամ բացակայող սպիտակուցի։ c.5851_5854delAGTT պաթոգեն տարբերակը պայմանավորված է BRCA2 գենի կոդավորող 10-րդ էկզոնում 5851-ից 5854 նուկլեոտիդային դիրքերից 4-նուկլեոտիդային ջնջմամբ և հանգեցնում է... Թարգմանչական շրջանակի տեղաշարժ՝ կանխատեսված այլընտրանքային կանգառի կոդոնով (p.S1951WfsTer): Հատկանշական է, որ ինչպես նախկինում հաղորդվել է, նույն հիվանդի մոտ հայտնաբերվել են c.631G>A և c.7008-2A>T փոփոխությունները:34 Առաջին մուտացիան ներառում է BRCA2 էկզոն 7-ում ադենոզինի (A) փոխարինումը գուանին (G) պարունակող նուկլեոտիդով, որի արդյունքում վալինը փոխվում է իզոլեյցինի 211 կոդոնում, իզոլեյցին: Ամինաթթուն շատ նման հատկություններով ամինաթթու է: Այս փոփոխությունը ազդում է mRNA-ի նորմալ սպլայսինգի վրա: Երկրորդ տարբերակը գտնվում է ինտրոնային շրջանում և հանգեցնում է թիմինի (T) կրկնակի փոխարինման՝ BRCA2 կոդավորող գենի 13-րդ էկզոնից առաջ: c.7008-2A>T փոփոխությունը կարող է առաջացնել տարբեր երկարությունների բազմաթիվ տրանսկրիպտներ: Ավելին, BRCA2 PV-ների խմբում 18 փոփոխություններից 4-ը (22.2%) ինտրոնային էին:
Այնուհետև մենք քարտեզագրեցինք BRCA1/2 վնասակար մուտացիաները ֆունկցիոնալ տիրույթներում և սպիտակուցին կապող շրջաններում (Նկար 4): BRCA1 գենում PV-ների 50%-ը տեղակայված էր կրծքագեղձի քաղցկեղի կլաստերային շրջանում (BCCR), մինչդեռ մուտացիաների 22%-ը տեղակայված էր ձվարանների քաղցկեղի կլաստերային շրջանում (OCCR) (Նկար 4A): BRCA2 PV-ի դեպքում տարբերակների 35.7%-ը տեղակայված էր BCCR շրջանում, իսկ մուտացիաների 42.8%-ը՝ OCCR-ում (Նկար 4B): Հաջորդը, մենք գնահատեցինք PV-ի տեղակայումը BRCA1 և BRCA2 սպիտակուցային տիրույթներում: BRCA1 սպիտակուցի համար մենք հայտնաբերեցինք երեք PV օղակաձև և պարուրաձև տիրույթներում, և երկու մուտացիա BRCT տիրույթում (Նկար 4A): BRCA2 սպիտակուցի համար 4 PV քարտեզագրվեցին BRC կրկնության տիրույթում, մինչդեռ օլիգո/օլիգոսախարիդ կապող (OB) և աշտարակի (T) տիրույթներում հայտնաբերվեցին 3 ինտրոնային և 3 էկզոնային փոփոխություններ (Նկար 4B):
Նկար 4. BRCA1 և BRCA2 սպիտակուցների սխեմատիկ ներկայացումը և պաթոգեն տարբերակների տեղայնացումը: Այս նկարը ցույց է տալիս BRCA1 (A) և BRCA2 (B) պաթոգեն տարբերակների բաշխումը կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ: Էկզոնային մուտացիաները ցույց են տրված կապույտ գույնով, մինչդեռ ինտրոնային տարբերակները՝ նարնջագույնով: Գծի բարձրությունը ներկայացնում է դեպքերի քանակը: Ներկայացված են BRCA1 և BRCA2 սպիտակուցները և դրանց ֆունկցիոնալ տիրույթները: (A) BRCA1 սպիտակուցը պարունակում է օղակաձև տիրույթ (RING) և միջուկային տեղայնացման հաջորդականություն (NLS), պարուրաձև պարույրային տիրույթ, SQ/TQ կլաստերային տիրույթ (SCD) և BRCA1 C-ծայրային տիրույթ (BRCT): (B) BRCA2 սպիտակուցը պարունակում է ութ BRC կրկնություններ, ԴՆԹ-կապող տիրույթ պարուրաձև տիրույթով (Helical), երեք օլիգոնուկլեոտիդ/օլիգոսախարիդ կապող (OB) ծալքեր, աշտարակային տիրույթ (T) և NLS C կողմում: Ներքևում ցույց են տրված կրծքագեղձի քաղցկեղի կլաստերային շրջան (BCCR) և ձվարանների քաղցկեղի կլաստերային շրջան (OCCR) կոչվող տարածքները:*Ներկայացնում է կանգառը որոշող մուտացիաները: կոդոններ։
Այնուհետև մենք ուսումնասիրեցինք BC-ի կլինիկա-ախտաբանական առանձնահատկությունները, որոնք կարող էին կապված լինել BRCA1/2 PV-ի առկայության հետ: Ամբողջական կլինիկական գրառումներ էին հասանելի 181 BRCA1/2-բացասական հիվանդների (ոչ կրողներ) և բոլոր կրողների (n = 35) համար: Կար կապ ուռուցքի բազմացման արագության և աստիճանի միջև:
Մենք հաշվարկեցինք Ki-67-ի բաշխումը՝ հիմնվելով մեր կոհորտայի միջնարժեքի վրա (25%, միջակայք <10-90%): Ki-67 < 25% ունեցող անհատները սահմանվեցին որպես «ցածր Ki-67», մինչդեռ ≥ 25% արժեք ունեցող անհատները համարվեցին «բարձր Ki-67»: Ki-67-ի նշանակալի տարբերություններ (p<0.01) հայտնաբերվել են ոչ կրողների և BRCA1 PV կրողների միջև (Նկար 5Ա):
Նկար 5. Ki-67-ի համադրությունը աստիճանի բաշխման հետ կրծքագեղձի քաղցկեղով կանանց մոտ՝ BRCA1 և BRCA2 PV-ներով և առանց դրանց: (A) Տուփային գրաֆիկ, որը ցույց է տալիս Ki-67 միջնարժեքները 181 ոչ կրող կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ՝ համեմատած BRCA1 (18) կամ BRCA2 (17) PV հիվանդների հետ: 0.5-ից ցածր P արժեքները համարվել են վիճակագրորեն նշանակալի: (B) Հիստոգրամ, որը ներկայացնում է կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների բաշխումը հյուսվածաբանական աստիճանի խմբերի (G2 և G3)՝ ըստ BRCA1 և BRCA2 մուտացիայի կարգավիճակի (WT մասնակիցներ, BRCA1 և BRCA2 PV կրողներ):
Նմանապես, մենք ուսումնասիրեցինք, թե արդյոք ուռուցքի աստիճանը կապված է BRCA1/2 PV-ի առկայության հետ։ Քանի որ մեր պոպուլյացիայի մեջ G1 BC բացակայում էր, մենք հիվանդներին բաժանեցինք երկու խմբի (G2 կամ G3): Ki-67 արդյունքներին համապատասխան, վերլուծությունը բացահայտեց վիճակագրորեն նշանակալի կապ ուռուցքի աստիճանի և BRCA1 մուտացիայի միջև, որտեղ G3 ուռուցքների համամասնությունն ավելի բարձր էր BRCA1 կրողների մոտ՝ համեմատած ոչ կրողների հետ (p<0.005) (Նկար 5Բ):
ԴՆԹ-ի հաջորդականության տեխնոլոգիայի առաջընթացը հնարավորություն է տվել աննախադեպ առաջընթաց գրանցել BRCA1/2 գենետիկական թեստավորման մեջ, ինչը կարևոր նշանակություն ունի քաղցկեղի ընտանեկան պատմություն ունեցող հիվանդների համար: Մինչ օրս մոտավորապես 20.000 BRCA1/2 տարբերակ է նույնականացվել և դասակարգվել՝ համաձայն Ամերիկյան բժշկական գենետիկայի ընկերության 35 և ENIGMA համակարգի:35,36 Հայտնի է, որ BRCA1/2 մուտացիոն սպեկտրը լայնորեն տարբերվում է աշխարհագրական շրջաններում:37 Իտալիայում BRCA1/2 PV-ների մակարդակը տատանվում էր 8%-ից մինչև 37%, ինչը ցույց է տալիս լայն ներքին փոփոխականություն:38,39 Գրեթե 5 միլիոն բնակչությամբ Սիցիլիան Իտալիայի հինգերորդ ամենամեծ տարածաշրջանն է բնակչության թվաքանակի առումով: Չնայած կան տվյալներ BRCA1/2-ի արևմտյան Սիցիլիայում բաշխման վերաբերյալ, կղզու արևելյան մասում լայնածավալ ապացույցներ չկան:
Մեր ուսումնասիրությունը արևելյան Սիցիլիայում քաղցկեղով հիվանդների մոտ BRCA1/2 PV-ի հաճախականության վերաբերյալ առաջին զեկույցներից մեկն է։28 Մենք մեր վերլուծությունը կենտրոնացրել ենք քաղցկեղի վրա, քանի որ սա, անկասկած, ամենատարածված հիվանդությունն է մեր կոհորտայում։
389 կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների թեստավորման ժամանակ պարզվեց, որ նրանց 9%-ը կրում էր BRCA1/2 կրծքագեղձի քաղցկեղի բրոկկոլիոզ, որը հավասարաչափ բաշխված էր BRCA1-ի և BRCA2-ի միջև: Այս արդյունքները համապատասխանում են իտալական բնակչության շրջանում նախկինում հաղորդված արդյունքներին:28 Հետաքրքիր է, որ մեր խմբի 3%-ը (13/389) տղամարդիկ էին: Այս ցուցանիշը տղամարդկանց կրծքագեղձի քաղցկեղի դեպքում ավելի բարձր է, քան սպասվում էր (բոլոր կրծքագեղձերի քաղցկեղի 1%-ը),40 ինչը արտացոլում է մեր կողմից BRCA1/2 մուտացիայի ռիսկի հիման վրա ընտրված բնակչության թիվը: Այնուամենայնիվ, այս տղամարդկանցից ոչ մեկը չի զարգացրել BRCA1/2 կրծքագեղձի քաղցկեղ, ուստի նրանք թեկնածուներ էին հետագա մոլեկուլային վերլուծության համար՝ բացառելու համար ավելի քիչ տարածված մուտացիաների առկայությունը, ինչպիսիք են PALB2-ը, RAD51C-ն և D-ն, ի թիվս այլոց: Անորոշ նշանակության տարբերակներ հայտնաբերվել են այն մասնակիցների 7%-ի մոտ, որոնց մոտ BRCA2 կրծքագեղձի քաղցկեղի ուռուցիկ հետազոտությունը ակնհայտ էր: Նույնիսկ այս արդյունքը համապատասխանում է նախկինում գոյություն ունեցող ապացույցներին:28,41,42
Երբ մենք վերլուծեցինք BRCA1/2 մուտանտ ունեցող կանանց մոտ BC մոլեկուլային ենթատիպերի բաշխումը, մենք հաստատեցինք հայտնի կապերը TNBC-ի և BRCA1 PV-ի (58.8%) և լուսանցքային B BC-ի և BRCA2 PV-ի (55.6%) միջև։16,43 BRCA1 և BRCA2 PV կրողների լուսանցքային A և HER2+ ուռուցքները համապատասխանում են առկա գրականության տվյալներին։16,43
Այնուհետև մենք կենտրոնանում ենք BRCA1/2 PV-ի տեսակի և տեղակայման վրա: Մեր կոհորտում ամենատարածված BRCA1 PV-ն c.5035_5039delCTAAT-ն էր: Չնայած Ինկորվայան և այլք: չեն նկարագրել այս տարբերակը իրենց սիցիլիական կոհորտայում, այլ հեղինակներ այն ներկայացրել են որպես BRCA1 PV սաղմնային գծի։34 Մեր կոհորտայում հայտնաբերվել են մի քանի BRCA1 PV-ներ՝ օրինակ՝ c.181T>G, c.514del, c.3253dupA և c.5266dupC, որոնք դիտվել են Սիցիլիայում։28 Դրանցից երկու BRCA1 հիմնադիր մուտացիաները (c.181T>G և c.5266dupC) հաճախ հանդիպում են Արևելյան և Կենտրոնական Եվրոպայի (Լեհաստան, Չեխիա), Սլովենիայի, Ավստրիայի, Հունգարիայի, Բելառուսի և Գերմանիայի աշկենազի հրեաների մոտ,44,45 և Միացյալ Նահանգներում և Արգենտինայում վերջերս սահմանվել է որպես «կրկնվող սաղմնային գծի տարբերակ» կրծքագեղձի քաղցկեղով և կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների մոտ։ 34c.514del տարբերակը նախկինում հայտնաբերվել է Պալերմոյի և Մեսինայի հյուսիսային Սիցիլիայից կրծքագեղձի քաղցկեղով 8 հիվանդների մոտ։ Հետաքրքիր է, որ նույնիսկ Ինկորվայան և այլք։ c.3253dupA տարբերակը հայտնաբերվել է Կատանիայի որոշ ընտանիքներում։28 BRCA2 PV-ների ամենաներկայացուցչական տեսակներն են c.428dup, c.5851_5854delAGTT և ինտրոնային c.8487+1G>A տարբերակը, որոնք ավելի մանրամասն նկարագրվել են Պալերմոյում c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV ունեցող հիվանդի մոտ։ PV-ն նկատվել է Սիցիլիայի հյուսիս-արևմուտքում գտնվող տնային տնտեսություններում, հիմնականում Տրապանի և Պալերմո շրջաններում, մինչդեռ c.5851_5854delAGTT PV-ն նկատվել է Սիցիլիայի հյուսիս-արևմուտքում գտնվող տնային տնտեսություններում։ 8487+1G>A տարբերակն ավելի տարածված էր Մեսինայից, Պալերմոյից և Կալտանիսետայից եկածների մոտ։28 Ռեբբեկը և այլք։ նախկինում նկարագրվել է c.5851_5854delAGTT փոփոխությունը Կոլումբիայում։37 Մեկ այլ BRCA2 PV՝ c.631+1G>A, հայտնաբերվել է Սիցիլիայից (Ագրիջենտո, Սիրակուզա և Ռագուզա) BC և OC հիվանդների մոտ։28 Հատկանշական է, որ մենք դիտարկել ենք BRCA2 երկու տարբերակների (BRCA2 c.631G>A և c.7008-2A>T) համակեցությունը նույն հիվանդի մոտ, որոնք մենք ենթադրել ենք, որ առանձնացված են cis ռեժիմով, ինչպես նախկինում հաղորդվել է։34,46 Այս BRCA2 uble մուտացիաները իսկապես հաճախ են դիտվում Իտալիայի տարածաշրջանում և պարզվել է, որ դրանք ներմուծում են վաղաժամ կանգառ կոդոններ, ազդելով մեսենջեր ՌՆԹ-ի սպլայսինգի վրա և առաջացնելով BRCA2 սպիտակուցի ձախողում։47,48
Մենք նաև քարտեզագրել ենք BRCA1 և BRCA2 PV-ները սպիտակուցային տիրույթների և գեների ենթադրյալ OCCR և BCCR շրջաններում: Այս շրջանները նկարագրվել են Ռեբբեկի և այլոց կողմից որպես համապատասխանաբար ձվարանների և կրծքագեղձի քաղցկեղի զարգացման ռիսկի գոտիներ:49 Այնուամենայնիվ, սեռական գծի տարբերակների տեղակայման և կրծքագեղձի կամ ձվարանների քաղցկեղի ռիսկի միջև կապի վերաբերյալ ապացույցները մնում են վիճահարույց:28,50-52 Մեր պոպուլյացիայի մեջ BRCA1 PV-ները հիմնականում տեղակայված էին BCCR շրջանում, մինչդեռ BRCA2 PV-ները հիմնականում տեղակայված էին OCCR շրջանում: Այնուամենայնիվ, մենք չկարողացանք գտնել որևէ կապ ենթադրյալ OCCR և BCCR շրջանների և BC առանձնահատկությունների միջև: Սա կարող է պայմանավորված լինել BRCA1/2 մուտացիաներով հիվանդների սահմանափակ թվով: Սպիտակուցային տիրույթի տեսանկյունից BRCA1 PV-ները տարածված են ամբողջ սպիտակուցի երկայնքով, և BRCA2 փոփոխությունները գերակշռում են BRC կրկնության տիրույթում:
Վերջապես, մենք համեմատեցինք ԿԿ կլինիկա-ախտաբանական առանձնահատկությունները BRCA1/2 PV-ի հետ։ Ներառված հիվանդների սահմանափակ թվի պատճառով մենք հայտնաբերեցինք միայն նշանակալի կապ Ki-67-ի և ուռուցքի աստիճանի միջև։ Չնայած Ki-67-ի գնահատումը և մեկնաբանությունը մնում են որոշ չափով վիճահարույց, անկասկած, բարձր պրոլիֆերացիայի մակարդակները կապված են հիվանդության կրկնության ռիսկի բարձրացման և գոյատևման նվազման հետ։ Մինչ օրս «բարձր» և «ցածր» Ki-67-ի տարբերակման սահմանային արժեքը 20% է։ Այնուամենայնիվ, այս շեմը չի վերաբերում մեր BRCA1/2 մուտացիայով հիվանդների պոպուլյացիային, որի Ki-67 միջնարժեքը 25% է։ Բարձր Ki-67 մակարդակների այս միտումը կարելի է բացատրել մեր լուսանցքային B և TNBC կոհորտներում տարածվածությամբ, որոնցից քիչ լուսանցքային A ուռուցքներ կային։ Այնուամենայնիվ, որոշ ապացույցներ, կարծես, ենթադրում են, որ Ki-67-ի ավելի բարձր սահմանային արժեքը (25-30%) կարող է ավելի լավ շերտավորել հիվանդներին՝ ըստ իրենց կանխատեսման։53,54 Մեր վերլուծության արդյունքներից ելնելով՝ նշանակալի կապը զարմանալի չէ։ Տեղի է ունենում բարձր Ki-67-ի և աստիճանների, ինչպես նաև... BRCA1 PV: Փաստորեն, BRCA1-ի հետ կապված ուռուցքները բնորոշ են TNBC-ին և ցուցաբերում են ավելի ագրեսիվ առանձնահատկություններ:16,17
Եզրափակելով՝ այս ուսումնասիրությունը ներկայացնում է BRCA1/2-ի մուտացիոն կարգավիճակի մասին զեկույց արևելյան Սիցիլիայից BC կոհորտայում: Ընդհանուր առմամբ, մեր արդյունքները համապատասխանում են նախկինում գոյություն ունեցող ապացույցներին՝ թե՛ մուտացիաների տարածվածության, թե՛ BC-ի կլինիկա-ախտաբանական առանձնահատկությունների առումով: BRCA1/2 մուտացիայով BC հիվանդների ավելի մեծ խմբերի վրա ավելի շատ ուսումնասիրություններ, ինչպիսիք են բազմագենոմային ընդլայնված մուտացիոն վերլուծության կիրառումը, անհրաժեշտ են՝ BRCA1/2-ից տարբեր և պակաս հաճախակի PV-ների առկայությունը գնահատելու համար: Սա թույլ կտա նույնականացնել և պատշաճ կերպով կառավարել գենետիկ մուտացիաների պատճառով քաղցկեղի բարձր ռիսկի ենթարկվող հիվանդների աճող թիվը:
Մենք հաստատեցինք, որ հիվանդները ստորագրել են տեղեկացված համաձայնություն՝ իրենց ուռուցքի նմուշները անանուն կերպով հետազոտական ​​նպատակներով տրամադրելու համար: Բոլոր հիվանդները ստորագրել են գրավոր տեղեկացված համաձայնություն՝ համաձայն Հելսինկիի հռչակագրի: «Ջ. Ռոդոլիկո – Ս. Մարկո» Պոլիկլինիկայի ԱՈՒ-ի քաղաքականության համաձայն՝ այս ուսումնասիրությունը ազատված է էթիկական վերանայումից, քանի որ BRCA1/2 վերլուծությունը կատարվել է կլինիկական պրակտիկայի համաձայն, և բոլոր հիվանդները տվել են գրավոր տեղեկացված համաձայնություն: Հիվանդները նաև համաձայնություն են տվել իրենց տվյալների օգտագործմանը հետազոտական ​​նպատակներով:
Մենք շնորհակալություն ենք հայտնում պրոֆեսոր Պաոլո Վինյերիին կրծքագեղձի քաղցկեղով հիվանդների խնամքի գործում ցուցաբերած օգնության համար, ինչպես խնդրել էր Էթիկայի կոմիտեն։
Ֆեդերիկա Մարտորանան հոնորարներ է ստանում Istituto Gentili-ից, Eli Lilly-ից, Novartis-ից, Pfizer-ից: Մյուս հեղինակները հայտարարում են, որ այս աշխատանքում շահերի բախում չկա:
1. Սանգ Հ., Ֆերլեյ Ջ., Սիգել Ռ.Լ. և այլք։ Համաշխարհային քաղցկեղի վիճակագրություն 2020. GLOBOCAN-ը գնահատում է 36 քաղցկեղի դեպքերի հաճախականությունը և մահացությունը աշխարհի 185 երկրներում։ CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660