உங்கள் உலாவியில் Javascript தற்போது முடக்கப்பட்டுள்ளது. Javascript முடக்கப்பட்டிருக்கும் போது இந்த வலைத்தளத்தின் சில அம்சங்கள் இயங்காது.
உங்கள் குறிப்பிட்ட விவரங்கள் மற்றும் ஆர்வமுள்ள குறிப்பிட்ட மருந்தைப் பதிவு செய்யுங்கள், நீங்கள் வழங்கும் தகவல்களை எங்கள் விரிவான தரவுத்தளத்தில் உள்ள கட்டுரைகளுடன் ஒப்பிட்டு, உடனடியாக ஒரு PDF நகலை உங்களுக்கு மின்னஞ்சல் செய்வோம்.
作者 ஸ்டெல்லா எஸ், விட்டேல் எஸ்ஆர், மார்டோரானா எஃப், மாசிமினோ எம், பாவோன் ஜி, லான்சாஃபேம் கே, பியான்கா எஸ், பரோன் சி, கோர்கோன் சி, பிச்செரா எம், மான்செல்லா எல்
ஸ்டெபானியா ஸ்டெல்லா, 1,2 சில்வியா ரீட்டா விட்டேல், 1,2 ஃபெடெரிகா மார்டோரானா, 1,2 மைக்கேல் மாசிமினோ, 1,2 கியுலியானா பாவோன், 3 கட்டியா லான்சாஃபேம், 3 செபாஸ்டியானோ பியான்கா, 4 சியாரா பரோன், 5 கிறிஸ்டினா கோர்கோன், ஃபிச்செராவி, 76, Manzella1,21 மருத்துவ மற்றும் பரிசோதனை மருத்துவத் துறை, கேடானியா பல்கலைக்கழகம், கேடானியா, 95123, இத்தாலி;2 பரிசோதனை புற்றுநோயியல் மற்றும் ஹீமாட்டாலஜி மையம், AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, இத்தாலி; 3 மருத்துவ புற்றுநோயியல், AOU பாலிக்லினிகோ "ஜி. ரோடோலிகோ - சான் மார்கோ", கேடானியா, 95123, இத்தாலி; 4 மருத்துவ மரபியல், ARNAS கரிபால்டி, கேடானியா, 95123, இத்தாலி; 5 மருத்துவ மரபியல், ASP, சைராகஸ், 96100, இத்தாலி; 6 உயிரி மருத்துவம் மற்றும் உயிரி தொழில்நுட்ப அறிவியல் துறை, கட்டானியா பல்கலைக்கழகம், மருத்துவ மரபியல், கட்டானியா, இத்தாலி, 95123; 7Oasi ஆராய்ச்சி நிறுவனம்-IRCCS, ட்ரோயினா, 94018, இத்தாலி தொடர்புகள்: ஸ்டெபானியா ஸ்டெல்லா, தொலைபேசி +39 095 378 1946, மின்னஞ்சல் [email protected]; [email protected] நோக்கம்: BRCA1 மற்றும் BRCA2 இல் உள்ள ஜெர்ம்லைன் பிறழ்வுகள் மற்றும் மார்பகப் புற்றுநோய் (BC), கருப்பை (OC) மற்றும் பிறவற்றில் வாழ்நாள் முழுவதும் புற்றுநோய் அபாயத்துடன் தொடர்புடையவை. BRCA மரபணுவைச் சோதிப்பது தனிப்பட்ட ஆபத்தை மதிப்பிடுவதற்கும், ஆரோக்கியமான கேரியர்களில் தடுப்பு முறைகளைக் கண்டறிவதற்கும், புற்றுநோய் நோயாளிகளில் சிகிச்சைகளை தையல் செய்வதற்கும் முக்கியமாகும். BRCA1 மற்றும் BRCA2 மாற்றங்களின் பரவல் புவியியல் பகுதிகளில் பரவலாக வேறுபடுகிறது, மேலும் சிசிலியன் குடும்பங்களில் BRCA நோய்க்கிருமி மாறுபாடுகள் குறித்த தரவு இருந்தாலும், கிழக்கு சிசிலியில் உள்ள மக்களை குறிப்பாக குறிவைக்கும் ஆய்வுகள் குறைவு. எங்கள் ஆய்வின் நோக்கம் கிழக்கு சிசிலியைச் சேர்ந்த BC நோயாளிகளின் குழுவில் BRCA நோய்க்கிருமி கிருமிக் கோடு மாற்றங்களின் நிகழ்வு மற்றும் விநியோகத்தை ஆராய்வதும், அடுத்த தலைமுறை வரிசைமுறையைப் பயன்படுத்தி குறிப்பிட்ட BC பண்புகளுடன் அவர்களின் தொடர்பை மதிப்பிடுவதும் ஆகும். கட்டி தரம் மற்றும் பெருக்கக் குறியீட்டுடன் தொடர்புடைய மாற்றங்களின் இருப்பு. முடிவுகள்: ஒட்டுமொத்தமாக, 35 நோயாளிகள் (9%) BRCA நோய்க்கிருமி மாறுபாட்டைக் கொண்டிருந்தனர், BRCA1 இல் 17 (49%) மற்றும் BRCA2 இல் 18 (51%). BRCA1 மாற்றங்கள் டிரிபிள்-நெகட்டிவ் BC நோயாளிகளில் பரவலாக உள்ளன, அதேசமயம் BRCA2 பிறழ்வுகள் லுமினல் BC இல் மிகவும் பொதுவானவை. நோயாளிகள். கேரியர்கள் அல்லாதவர்களுடன் ஒப்பிடும்போது, ​​BRCA1 மாறுபாடுகளைக் கொண்ட நோயாளிகள் கணிசமாக அதிக கட்டி தரம் மற்றும் பெருக்க குறியீட்டைக் கொண்டிருந்தனர். முடிவுகள்: கிழக்கு சிசிலியைச் சேர்ந்த BC நோயாளிகளில் BRCA பிறழ்வு நிலையின் கண்ணோட்டத்தை எங்கள் கண்டுபிடிப்புகள் வழங்குகின்றன மற்றும் பரம்பரை BC நோயாளிகளை அடையாளம் காண்பதில் NGS பகுப்பாய்வின் பங்கை உறுதிப்படுத்துகின்றன. ஒட்டுமொத்தமாக, இந்த தரவு பிறழ்வு கேரியர்களில் புற்றுநோயை முறையாகத் தடுப்பதற்கும் சிகிச்சையளிப்பதற்கும் BRCA திரையிடலை ஆதரிக்கும் முந்தைய ஆதாரங்களுடன் ஒத்துப்போகிறது.
மார்பகப் புற்றுநோய் (BC) உலகளவில் மிகவும் பொதுவான வீரியம் மிக்க புற்றுநோயாகும், மேலும் பெண்களில் மிகவும் ஆபத்தான புற்றுநோயாகும்.1 BC முன்கணிப்பு மற்றும் மருத்துவ நடத்தையை நிர்ணயிக்கும் உயிரியல் அம்சங்கள் காலப்போக்கில் விரிவாக ஆய்வு செய்யப்பட்டு ஓரளவு தெளிவுபடுத்தப்பட்டுள்ளன. உண்மையில், BC ஐ வெவ்வேறு மூலக்கூறு துணை வகைகளாக வகைப்படுத்த பல மாற்று குறிப்பான்கள் தற்போது பயன்படுத்தப்படுகின்றன. அவை ஈஸ்ட்ரோஜன் (ER) மற்றும்/அல்லது புரோஜெஸ்ட்டிரோன் ஏற்பி (PgR), மனித மேல்தோல் வளர்ச்சி காரணி ஏற்பி 2 (HER2) பெருக்கம், பெருக்கக் குறியீடு Ki-67 மற்றும் கட்டி தரம் (G).2 இந்த மாறிகளின் கலவையானது பின்வரும் BC வகைகளை அடையாளம் கண்டுள்ளது: 1) ER மற்றும்/அல்லது PgR வெளிப்பாட்டைக் காட்டும் லுமினல் கட்டிகள், BC களில் 75% ஆகும். இந்த கட்டிகள் மேலும் லுமினல் A எனப் பிரிக்கப்பட்டன, Ki-67 20% க்கும் குறைவாகவும் HER2 எதிர்மறையாகவும் இருந்தபோது, ​​Ki-67 20% க்கு சமமாகவோ அல்லது அதற்கு அதிகமாகவோ இருந்தபோது மற்றும் HER2 பெருக்கத்தின் முன்னிலையில், Luminal B ஆகவும் பிரிக்கப்பட்டன; 2) ER மற்றும் PgR எதிர்மறையாக இருந்தாலும் HER2 பெருக்கத்தைக் காட்டும் HER2+ கட்டிகள். இந்த குழு அனைத்து மார்பகக் கட்டிகளிலும் 10% ஆகும்; 3) ER மற்றும் PgR வெளிப்பாடு மற்றும் HER2 பெருக்கத்தைக் காட்டாத டிரிபிள்-நெகட்டிவ் மார்பகப் புற்றுநோய் (TNBC), மார்பகப் புற்றுநோய்களில் சுமார் 15% ஆகும்.2-4
இந்த BC துணை வகைகளில், கட்டி தரம் மற்றும் பெருக்கக் குறியீடு ஆகியவை கட்டியின் ஆக்கிரமிப்பு மற்றும் முன்கணிப்புடன் நேரடியாகவும் சுயாதீனமாகவும் தொடர்புடைய குறுக்குவெட்டு உயிரி குறிப்பான்களைக் குறிக்கின்றன.5,6
மேற்கூறிய உயிரியல் அம்சங்களுடன், BC இன் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுக்கும் மரபுவழி மரபணு மாற்றங்களின் பங்கு கடந்த சில ஆண்டுகளில் பெருகிய முறையில் முக்கியத்துவம் பெற்றுள்ளது.7 குறிப்பிட்ட மரபணுக்களில் கிருமி வரிசை மாற்றங்கள் காரணமாக 10 மார்பகக் கட்டிகள் மரபுரிமையாக வருகின்றன.8 180,000 க்கும் மேற்பட்ட பெண்களை உள்ளடக்கிய இரண்டு பெரிய தொற்றுநோயியல் ஆய்வுகள் சமீபத்தில் எட்டு மரபணுக்களின் குழுவை (அதாவது, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, மற்றும் RAD51D) அடையாளம் கண்டுள்ளன, அவை முதன்மையாக பரம்பரை BC க்கு காரணமாகின்றன. இந்த மரபணுக்களில், BRCA1 மற்றும் BRCA2 (இனிமேல் BRCA1/2 என குறிப்பிடப்படுகிறது) மார்பகக் கட்டிகளின் வளர்ச்சியுடன் வலுவான தொடர்பைக் காட்டின.9-12 உண்மையில், கிருமி வரிசை BRCA1/2 பிறழ்வுகள் BC இன் வாழ்நாள் அபாயத்தையும், கருப்பை, புரோஸ்டேட், கணையம், பெருங்குடல் மற்றும் மெலனோமா உள்ளிட்ட பிற வீரியம் மிக்க கட்டிகளையும் கணிசமாக அதிகரிக்கின்றன. 13 வயது முதல் 80 வயது வரை, BRCA1 நோய்க்கிருமி மாறுபாடு (PV) உள்ள பெண்களில் BC இன் ஒட்டுமொத்த நிகழ்வு 72% மற்றும் 69% ஆகும். BRCA2 PV.14 உள்ள பெண்கள்
குறிப்பிடத்தக்க வகையில், சமீபத்திய வெளியீடு ஒன்று BC ஆபத்து PV வகையைப் பொறுத்தது என்று கூறுகிறது. உண்மையில், நோய்க்கிருமி துண்டிக்கும் மாறுபாடுகளுடன் ஒப்பிடும்போது, ​​குறிப்பாக BRCA1 மரபணுவில் உள்ள வெளிப்படையான மிஸ்சென்ஸ் மாறுபாடுகள், குறிப்பாக வயதான பெண்களில் BC இன் குறைவான அபாயத்துடன் தொடர்புடையவை.15
BRCA1 அல்லது BRCA2 PV இருப்பது பல்வேறு உயிரியல் மற்றும் மருத்துவ நோயியல் அம்சங்களுடன் தொடர்புடையது.16,17 BRCA1-தொடர்புடைய BCகள் மருத்துவ ரீதியாக ஆக்கிரமிப்பு, மோசமாக வேறுபடுத்தப்பட்ட மற்றும் அதிக பெருக்கத்தை ஏற்படுத்தும்.இந்த கட்டிகள் பொதுவாக மூன்று மடங்கு எதிர்மறையானவை மற்றும் ஆரம்ப வயதிலேயே தொடங்கும்.BRCA2-மாற்றம் செய்யப்பட்ட நோயாளிகளில் ஏற்படும் கட்டிகள் பொதுவாக மிதமான முதல் நன்கு வேறுபடுத்தப்பட்ட தரங்கள் மற்றும் மாறி பெருக்க குறியீடுகளை வெளிப்படுத்துகின்றன.இந்த கட்டிகள் லுமேன் B இல் மிகவும் பொதுவானவை மற்றும் பொதுவாக வயதானவர்களில் ஏற்படுகின்றன.16-18 குறிப்பிடத்தக்க வகையில், BRCA1 மற்றும் BRCA2 இல் உள்ள பிறழ்வுகள் பிளாட்டினம் உப்புகள் மற்றும் பாலி(ADP-ரைபோஸ்) பாலிமரேஸ் தடுப்பான்கள் (PARPi) போன்ற இலக்கு மருந்துகள் உள்ளிட்ட குறிப்பிட்ட சிகிச்சைகளுக்கு உணர்திறனை அதிகரிக்கின்றன.19,20
கடந்த சில ஆண்டுகளில், மருத்துவ நடைமுறையில் அடுத்த தலைமுறை வரிசைமுறை (NGS) செயல்படுத்தப்பட்டதால், BRCA1/2.21 உட்பட புற்றுநோய் பாதிப்பு நோய்க்குறிகளுக்கான மூலக்கூறு சோதனைக்கு உட்படுத்த BC நோயாளிகள் அதிகரித்து வருகின்றனர். அதே நேரத்தில், குடும்ப வரலாறு, மக்கள்தொகை மற்றும் மருத்துவ-நோயியல் பண்புகள் தொடர்பான துல்லியமான அளவுகோல்களை அடிப்படையாகக் கொண்ட வரையறைகள் BRCA1/2 சோதனைக்கு தகுதியான நபர்களை சிறப்பாக அடையாளம் காண உதவுகின்றன.22,23 இந்த சூழலில், குறிப்பிட்ட மக்கள்தொகையில் BRCA1/2 திரையிடலுக்கான சான்றுகள் குவிந்து வருகின்றன, இது புவியியல் பகுதிகள் முழுவதும் உள்ள வேறுபாடுகளை எடுத்துக்காட்டுகிறது.24–27 மேற்கு சிசிலியில் BC குழு பற்றிய அறிக்கைகள் இருந்தாலும், கிழக்கு சிசிலி மக்கள்தொகையில் BRCA1/2 திரையிடலில் குறைவான தரவுகளே கிடைக்கின்றன.28,29
கிழக்கு சிசிலியைச் சேர்ந்த BC நோயாளிகளில் ஜெர்ம்லைன் BRCA1/2 பரிசோதனையின் முடிவுகளை நாங்கள் இங்கு விவரிக்கிறோம், இது BRCA1 அல்லது BRCA2 பிறழ்வுகளின் இருப்பை இந்த கட்டிகளின் முக்கிய மருத்துவ நோயியல் அம்சங்களுடன் மேலும் தொடர்புபடுத்துகிறது.
பாலிக்ளினிகோ மருத்துவமனையில் உள்ள "பரிசோதனை புற்றுநோயியல் மற்றும் ஹீமாட்டாலஜி மையத்தில்" ஒரு பின்னோக்கி ஆய்வு மேற்கொள்ளப்பட்டது. கட்டானியாவில் உள்ள ரோடோலிகோ - சான் மார்கோ. ஜனவரி 2017 முதல் மார்ச் 2021 வரை, மார்பகம் மற்றும் கருப்பை, மெலனோமா, கணையம் அல்லது புரோஸ்டேட் புற்றுநோயால் பாதிக்கப்பட்ட மொத்தம் 455 நோயாளிகள் BRCA/2 மரபணு சோதனைக்காக எங்கள் மூலக்கூறு கண்டறியும் ஆய்வகத்திற்கு பரிந்துரைக்கப்பட்டனர். இந்த ஆய்வு ஹெல்சின்கியின் பிரகடனத்தின்படி நடத்தப்பட்டது, மேலும் அனைத்து பங்கேற்பாளர்களும் மூலக்கூறு பகுப்பாய்விற்கு முன் எழுத்துப்பூர்வமாக ஒப்புதல் அளித்தனர்.
BC இன் திசுவியல் மற்றும் உயிரியல் பண்புகள் (ER, PgR, HER2 நிலை, Ki-67, மற்றும் தரம்) கோர் பயாப்ஸி அல்லது அறுவை சிகிச்சை மாதிரிகளில் மதிப்பிடப்பட்டன, ஆக்கிரமிப்பு கட்டி கூறுகளை மட்டுமே கருத்தில் கொண்டன. இந்த பண்புகளின் அடிப்படையில், BC கள் பின்வருமாறு வகைப்படுத்தப்பட்டன: லுமினல் A (ER+ மற்றும்/அல்லது PgR+, HER2-, Ki-67<20%), லுமினல் B (ER+ மற்றும்/அல்லது PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), லுமினல் B-HER2+ (ER மற்றும்/அல்லது PgR+, HER2+), HER2+ (ER மற்றும் PgR-, HER2+) அல்லது டிரிபிள் நெகட்டிவ் (ER மற்றும் PgR-, HER2-).
BRCA1 மற்றும் BRCA2 பிறழ்வு நிலையை மதிப்பிடுவதற்கு முன், ஒரு புற்றுநோயியல் நிபுணர், ஒரு மரபியல் நிபுணர் மற்றும் ஒரு உளவியலாளர் உள்ளிட்ட பலதரப்பட்ட குழு, BRCA1 மற்றும்/அல்லது BRCA1 அல்லது BRCA2 மரபணுவில் PV அதிக ஆபத்து உள்ள நபர்களின் இருப்பை தீர்மானிக்க ஒவ்வொரு நோயாளிக்கும் கட்டி மரபியல் ஆலோசனையை நடத்தியது. இத்தாலிய மருத்துவ புற்றுநோயியல் சங்கத்தின் (AIOM) வழிகாட்டுதல்கள் மற்றும் உள்ளூர் சிசிலியன் பரிந்துரைகளின்படி நோயாளி தேர்வு செய்யப்பட்டது.30,31 இந்த அளவுகோல்களில் பின்வருவன அடங்கும்: (i) உணர்திறன் மரபணுக்களில் அறியப்பட்ட நோய்க்கிருமி மாறுபாடுகளின் குடும்ப வரலாறு (எ.கா., BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) BC உள்ள ஆண்கள்; (iii) BC மற்றும் OC உள்ளவர்கள்; (iv) BC <36 வயது, TNBC <60 வயது, அல்லது இருதரப்பு BC <50 வயதுடைய பெண்கள்; (v) BC <50 வயதுடைய தனிப்பட்ட மருத்துவ வரலாறு மற்றும் குறைந்தது ஒரு முதல்-நிலை உறவினர்: (a) BC < 50 ஆண்டுகள்; (b) எந்த வயதினருக்கும் சளி இல்லாத மற்றும் எல்லைக்கோடு இல்லாத OC; (c) இருதரப்பு BC; (ஈ) ஆண் BC; (இ) கணையப் புற்றுநோய்; (எஃப்) புரோஸ்டேட் புற்றுநோய்; (vi) இரண்டு அல்லது அதற்கு மேற்பட்ட BC க்கு மேல் 50 ஆண்டுகள் தனிப்பட்ட வரலாறு மற்றும் ஒருவருக்கொருவர் முதல் நிலை உறவினர்களாக இருக்கும் உறவினர்களுக்கு BC, OC அல்லது கணையப் புற்றுநோயின் குடும்ப வரலாறு (அவர் முதல் நிலை உறவினர்களாக இருக்கும் உறவினர்கள் உட்பட); (vii) OC இன் தனிப்பட்ட வரலாறு மற்றும் குறைந்தது ஒரு முதல் நிலை உறவினர்: (அ) BC <50 ஆண்டுகள்; (ஆ) NOC; (இ) இருதரப்பு BC; (ஈ) ஆண் BC; (vii) உயர் தர சீரியஸ் OC உள்ள பெண்.
ஒவ்வொரு நோயாளியிடமிருந்தும் 20 மிலி புற இரத்த மாதிரி பெறப்பட்டு EDTA குழாய்களில் (BD பயோசயின்சஸ்) சேகரிக்கப்பட்டது. உற்பத்தியாளரின் அறிவுறுத்தல்களின்படி QIAsymphony DSP DNA Midi கிட் ஐசோலேஷன் கிட் (QIAGEN, ஹில்டன், இத்தாலி) ஐப் பயன்படுத்தி 0.7 மிலி முழு இரத்த மாதிரிகளிலிருந்து மரபணு DNA தனிமைப்படுத்தப்பட்டு, Qubit® 3.0 ஃப்ளோரோமீட்டர் (தெர்மோ ஃபிஷர் சயின்டிஃபிக், வால்தம், MA, USA) வழியாக அனுப்பப்பட்டது. அளவீடு செய்யவும். இலக்கு செறிவூட்டல் மற்றும் நூலக தயாரிப்பு, உற்பத்தியாளரின் அறிவுறுத்தல்களின்படி தானியங்கி நூலக தயாரிப்புக்காக அயன் ஆம்ப்ளிசெக்™ செஃப் ரீஜென்ட்ஸ் DL8 கிட்டில் ஏற்றப்பட தயாராக உள்ள Oncomine™ BRCA ஆராய்ச்சி மதிப்பீட்டு சமையல்காரரால் செய்யப்படுகிறது. இந்த கிட் இரண்டு மல்டிபிளக்ஸ் PCR ப்ரைமர் குளங்களைக் கொண்டுள்ளது, அவை அனைத்து BRCA1 (NM_007300.3) மற்றும் BRCA2 (NM_000059.3) மரபணுக்களையும் ஆய்வு செய்யப் பயன்படும். சுருக்கமாக, ஒவ்வொரு நீர்த்த மாதிரி DNA (10 ng) இன் 15 µL நூலக தயாரிப்புக்காக பார்கோடு செய்யப்பட்ட தட்டுகளில் சேர்க்கப்பட்டது மற்றும் அனைத்து வினைப்பொருட்களும் நுகர்பொருட்களும் அயன் செஃப்™ கருவியில் ஏற்றப்பட்டன. தானியங்கி நூலக தயாரிப்பு மற்றும் பார்கோடு செய்யப்பட்ட மாதிரி நூலக தொகுப்பு பின்னர் அயன் செஃப்™ கருவியில் செய்யப்பட்டது. பின்னர் தயாரிக்கப்பட்ட நூலகங்களின் எண்ணிக்கை உற்பத்தியாளரின் அறிவுறுத்தல்களின்படி Qubit® 3.0 ஃப்ளோரோமீட்டர் (தெர்மோ ஃபிஷர் சயின்டிஃபிக், வால்தம், MA, USA) மூலம் மதிப்பிடப்பட்டது. இறுதியாக, நூலகங்கள் அயன் செஃப்™ நூலக மாதிரியில் சம விகிதங்களில் இணைக்கப்படுகின்றன. குழாய்கள் (பார்கோடு செய்யப்பட்ட குழாய்கள்) மற்றும் அயன் செஃப்™ கருவியில் ஏற்றப்பட்டன. அயன் 510 சிப் (தெர்மோ ஃபிஷர் சயின்டிஃபிக்) ஐப் பயன்படுத்தி அயன் டோரண்ட் S5 (தெர்மோ ஃபிஷர் சயின்டிஃபிக்) கருவியை (தெர்மோ ஃபிஷர் சயின்டிஃபிக்) பயன்படுத்தி வரிசைமுறை செய்யப்பட்டது. ஆம்ப்ளிகான் சூட் (ஸ்மார்ட்செக் எஸ்ஆர்எல்) மற்றும் அயன் ரிப்போர்ட்டர் மென்பொருளால் தரவு பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டது.
அனைத்து மாறுபாடு பெயரிடலும் மனித மரபணு மாறுபாடு கூட்டமைப்பின் தற்போதைய வழிகாட்டுதல்களைப் பின்பற்றியது, இது ஆன்லைனில் கிடைக்கிறது (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). BRCA1/2 வகைகளின் மருத்துவ முக்கியத்துவம், சர்வதேச கூட்டமைப்பு ENIGMA (ஜெர்ம்லைன் மியூட்டண்ட் அல்லீல்களை விளக்குவதற்கான சான்றுகள் சார்ந்த நெட்வொர்க், https://enigmaconsortium.org/) வகைப்பாட்டைப் பயன்படுத்தி வரையறுக்கப்பட்டது மற்றும் ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, மற்றும் UMD போன்ற பல்வேறு தரவுத்தளங்களை அணுகியது. வகைப்பாட்டில் ஐந்து தனித்துவமான ஆபத்து வகைகள் உள்ளன: தீங்கற்ற (வகை I), சாத்தியமான தீங்கற்ற (வகை II), நிச்சயமற்ற முக்கியத்துவத்தின் மாறுபாடு (VUS, வகை III), சாத்தியமான நோய்க்கிருமி (வகை IV) மற்றும் நோய்க்கிருமி (வகை V).VarSome புரத அமைப்பு மற்றும் செயல்பாட்டில் பிறழ்வுகளின் விளைவையும் பகுப்பாய்வு செய்தது, இது 30 தரவுத்தளங்களுக்கான அணுகலைக் கொண்ட ஒரு தகவல் கருவியாகும்.32
ஒவ்வொரு VUS க்கும் சாத்தியமான மருத்துவ முக்கியத்துவத்தை ஒதுக்க, பின்வரும் கணக்கீட்டு புரத முன்கணிப்பு வழிமுறைகள் பயன்படுத்தப்பட்டன: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) மற்றும் Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). வகுப்பு 1 மற்றும் 2 என வகைப்படுத்தப்பட்ட மாறுபாடுகள் காட்டு வகையாகக் கருதப்பட்டன.
சாங்கர் வரிசைமுறை ஒவ்வொரு நோய்க்கிருமி மாறுபாட்டின் இருப்பை உறுதிப்படுத்தியது. சுருக்கமாக, BRCA1 மற்றும் BRCA2 மரபணு குறிப்பு வரிசைகளைப் பயன்படுத்தி ஒவ்வொரு கண்டறியப்பட்ட மாறுபாட்டிற்கும் ஒரு ஜோடி குறிப்பிட்ட ப்ரைமர்கள் வடிவமைக்கப்பட்டன (முறையே NG_005905.2, NM_007294.3 மற்றும் NG_012772.3, NM_000059.3). எனவே, இலக்கு வைக்கப்பட்ட PCR ஆனது சாங்கர் வரிசைமுறையைத் தொடர்ந்து செய்யப்பட்டது.
BRCA1/2 மரபணுவுக்கு எதிர்மறையான சோதனை முடிவுகளை அளித்த நோயாளிகள், பெரிய மரபணு மறுசீரமைப்புகள் (LGR) இருப்பதை மதிப்பிடுவதற்கு உற்பத்தியாளரின் அறிவுறுத்தல்களின்படி மல்டிபிளக்ஸ் லிகேஷன்-சார்ந்த ஆய்வு பெருக்கம் (MLPA) மூலம் சோதிக்கப்பட்டனர். சுருக்கமாக, DNA மாதிரிகள் இயற்கைக்கு மாறானவை மற்றும் 60 BRCA1 மற்றும் BRCA2 மரபணு-குறிப்பிட்ட ஆய்வுகள் பயன்படுத்தப்படுகின்றன, ஒவ்வொன்றும் தோராயமாக 60 நியூக்ளியோடைடுகள் நீளமுள்ள ஒரு குறிப்பிட்ட DNA வரிசையைக் கண்டறியின்றன. PCR ஆம்பிளிகான்களின் தனித்துவமான தொகுப்பைக் கொண்ட ஆய்வு பெருக்க தயாரிப்புகள், பின்னர் கேபிலரி எலக்ட்ரோபோரேசிஸ் மற்றும் பொருத்தமான தொகுதி-குறிப்பிட்ட கோஃபாலிசர் அட்டவணைகளுடன் (www.mrcholland.com) இணைந்து Cofalyser.Net மென்பொருளால் பகுப்பாய்வு செய்யப்பட்டன.
தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட கிளினிகோபாத்தாலஜிக்கல் மாறிகள் (ஹிஸ்டாலஜிக்கல் கிரேடு மற்றும் Ki-67% பெருக்கக் குறியீடு) BRCA1/2 PV இன் இருப்புடன் தொடர்புடையவை, இது Prism மென்பொருள் v. 8.4 ஐப் பயன்படுத்தி ஃபிஷரின் சரியான சோதனையைப் பயன்படுத்தி கணக்கிடப்பட்டது, p-மதிப்பு <0.05 குறிப்பிடத்தக்கதாக இருக்கும் என்று கருதுகிறது.
ஜனவரி 2017 மற்றும் மார்ச் 2021 க்கு இடையில், 455 நோயாளிகள் கிருமி வரிசை BRCA1/2 பிறழ்வுகளுக்காக பரிசோதிக்கப்பட்டனர். பாலிக்ளினிகோ மருத்துவமனையின் பரிசோதனை புற்றுநோயியல் மற்றும் ஹீமாட்டாலஜி மையத்தில் பிறழ்வு சோதனை செய்யப்பட்டது. சிசிலியன் வழிகாட்டுதலின்படி (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), "ரோடோலிகோ ஆஃப் கேடானியா - சான் மார்கோ"வில் மொத்தம் 389 நோயாளிகள் இருந்தனர். மார்பகப் புற்றுநோய், 37 கருப்பை புற்றுநோய், 16 கணைய புற்றுநோய், 8 புரோஸ்டேட் புற்றுநோய் மற்றும் 5 மெலனோமா ஆகியவை இருந்தன. புற்றுநோய் வகை மற்றும் பகுப்பாய்வு முடிவுகளின்படி நோயாளிகளின் விநியோகம் படம் 1 இல் காட்டப்பட்டுள்ளது.
படம் 1 ஆய்வின் கண்ணோட்டத்தைக் காட்டும் ஒரு ஓட்ட விளக்கப்படத்தைக் காட்டுகிறது. மார்பகம், மெலனோமா, கணையம், புரோஸ்டேட் அல்லது கருப்பை கட்டிகள் உள்ள நோயாளிகள் BRCA1 மற்றும் BRCA2 மரபணுக்களில் உள்ள பிறழ்வுகளுக்கு சோதிக்கப்பட்டனர்.
சுருக்கங்கள்: PVகள், நோய்க்கிருமி மாறுபாடு; VUS, நிச்சயமற்ற முக்கியத்துவத்தின் மாறுபாடு; WT, காட்டு-வகை BRCA1/2 வரிசை.
மார்பகப் புற்றுநோய் குழுக்கள் குறித்த எங்கள் ஆய்வுகளை நாங்கள் தேர்ந்தெடுத்து மையப்படுத்தினோம். நோயாளிகளின் சராசரி வயது 49 ஆண்டுகள் (வரம்பு 23-89) மற்றும் பெரும்பாலும் பெண்கள் (n=376, அல்லது 97%).
இந்த நோயாளிகளில், 64 (17%) பேர் BRCA1/2 பிறழ்வுகளைக் கொண்டிருந்தனர் மற்றும் அனைவரும் பெண்கள். முப்பத்தைந்து (9%) பேர் PV மற்றும் 29 (7.5%) பேர் VUS ஐக் கொண்டிருந்தனர். 35 நோய்க்கிருமி வகைகளில் பதினேழு (48.6%) பேர் BRCA1 இல் காணப்பட்டனர், மேலும் 18 (51.4%) பேர் BRCA2 இல் காணப்பட்டனர், அதே நேரத்தில் 5 VUS BRCA1 இல் (17.2%) மற்றும் 24 (82.8%) பேர் BRCA2 இல் காணப்பட்டனர் (படங்கள் 1 மற்றும் 2). MLPA பகுப்பாய்வில் LGR இல்லை.
படம் 2. 389 மார்பகப் புற்றுநோய் நோயாளிகளில் BRCA1 மற்றும் BRCA2 பிறழ்வுகளின் பகுப்பாய்வு.(A) 389 மார்பகப் புற்றுநோய் நோயாளிகளில் நோய்க்கிருமி மாறுபாடுகள் (PV) (சிவப்பு), நிச்சயமற்ற முக்கியத்துவத்தின் மாறுபாடுகள் (VUS) (ஆரஞ்சு) மற்றும் WT (நீலம்) ஆகியவற்றின் பரவல்; (B) 389 மார்பகப் புற்றுநோய் நோயாளிகள் முப்பத்தைந்து (9%) பேர் BRCA1/2 நோய்க்கிருமி மாறுபாடுகளைக் (PVகள்) கொண்டிருந்தனர். அவர்களில், 17 (48.6%) பேர் BRCA1 PV கேரியர்கள் (அடர் சிவப்பு) மற்றும் 18 (51.4%) பேர் BRCA2 கேரியர்கள் (வெளிர் சிவப்பு); (C) 389 நோயாளிகளில் 29 (7.5%) பேர் VUS ஐக் கொண்டிருந்தனர், 5 (17.2%) BRCA1 மரபணுக்கள் (அடர் ஆரஞ்சு) மற்றும் 24 (82.8%) BRCA2 மரபணுக்கள் (வெளிர் ஆரஞ்சு).
சுருக்கங்கள்: PVகள், நோய்க்கிருமி மாறுபாடு; VUS, நிச்சயமற்ற முக்கியத்துவத்தின் மாறுபாடு; WT, காட்டு-வகை BRCA1/2 வரிசை.
BRCA1/2 PV உள்ள நோயாளிகளில் BC மூலக்கூறு துணை வகைகளின் பரவலை நாங்கள் அடுத்து ஆராய்ந்தோம். பரவலில் 2 (5.7%) லுமினல் A, 15 (42.9%) லுமினல் B, 3 (8.6%) லுமினல் B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ மற்றும் 13 (37.1%) TNBC நோயாளிகள் அடங்குவர். BRCA1-நேர்மறை நோயாளிகளில், 5 (29.4%) பேருக்கு லுமினல் B BC, 2 (11.8%) பேருக்கு HER2+ நோய், 10 (58.8%) பேருக்கு TNBC இருந்தது. BRCA1 பிறழ்வுகள் இல்லாத கட்டிகள் லுமினல் A அல்லது லுமினல் B-HER2+ (படம் 3). BRCA2-நேர்மறை துணைக்குழுவில், 10 (55.6%) கட்டிகள் லுமினல் B, 3 (16.7%) லுமினல் B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC மற்றும் 2 (11.1%) ஆகியவை அடங்கும். லுமினல் ஏ (படம் 3). இந்தக் குழுவில் HER2+ கட்டிகள் எதுவும் இல்லை. இதனால், TNBC நோயாளிகளில் BRCA1 பிறழ்வுகள் அதிகமாகக் காணப்படுகின்றன, அதேசமயம் லுமென் B நபர்களில் BRCA2 மாற்றங்கள் அதிகமாகக் காணப்படுகின்றன.
படம் 3 BRCA1 மற்றும் BRCA2 இல் நோய்க்கிருமி மாறுபாடுகளைக் கொண்ட நோயாளிகளில் மார்பகப் புற்றுநோய் துணை வகைகளின் பரவல். மார்பகப் புற்றுநோய் நோயாளிகளின் மூலக்கூறு துணை வகைகளில் BRCA1- (அடர் சிவப்பு) மற்றும் BRCA2- (வெளிர் சிவப்பு) PV களின் பரவலைக் காட்டும் ஹிஸ்டோகிராம்கள். ஒவ்வொரு பெட்டியிலும் பதிவாகியுள்ள எண்கள் ஒவ்வொரு மார்பகப் புற்றுநோய் துணை வகைக்கும் BRCA1 மற்றும் BRCA2 PV உள்ள நோயாளிகளின் சதவீதத்தைக் குறிக்கின்றன.
சுருக்கங்கள்: PVகள், நோய்க்கிருமி மாறுபாடு; HER2+, மனித மேல்தோல் வளர்ச்சி காரணி ஏற்பி 2 நேர்மறை; TNBC, டிரிபிள்-நெகட்டிவ் மார்பக புற்றுநோய்.
பின்னர், BRCA1 மற்றும் BRCA2 PVகளின் வகை மற்றும் மரபணு உள்ளூர்மயமாக்கலை நாங்கள் மதிப்பிட்டோம். BRCA1 PV-யில், 7 ஒற்றை நியூக்ளியோடைடு மாறுபாடுகள் (SNV-கள்), 6 நீக்குதல்கள், 3 நகல் மற்றும் 1 செருகலைக் கண்டோம். ஒரே ஒரு பிறழ்வு (c.5522delG) மட்டுமே ஒரு புதிய கண்டுபிடிப்பைக் குறிக்கிறது. இரண்டு பாடங்களிலும் கண்டறியப்பட்ட மிகவும் பொதுவான BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT ஆகும். இந்த மாற்றமானது BRCA1 எக்ஸான் 15 இல் ஐந்து நியூக்ளியோடைடுகளை (CTAAT) நீக்குவதை உள்ளடக்கியது, இதன் விளைவாக கோடான் 1679 இல் டைரோசினால் அமினோ அமில லியூசினை மாற்றியது, மேலும் கணிக்கப்பட்ட மாற்று நிறுத்த கோடானுடன் மொழிபெயர்ப்பு பிரேம்ஷிஃப்ட் காரணமாக முன்கூட்டிய புரதக் குறைப்புக்கு வழிவகுத்தது. மற்ற அனைத்து மாற்றங்களும் ஒரே ஒரு வழக்கில் மட்டுமே கண்டறியப்படுகின்றன. குறிப்பிடத்தக்க வகையில், அறிக்கையிடப்பட்ட PV-களில் ஒன்று பிளவு தள ஒருமித்த பகுதியில் (c.4357+1G>T) அமைந்துள்ளது (அட்டவணை 1).
BRCA2 PV தொடர்பாக, 6 நீக்கங்கள், 6 SNVகள் மற்றும் 2 நகல்களைக் கண்டறிந்தோம். கண்டறியப்பட்ட மாற்றங்கள் எதுவும் புதுமையானவை அல்ல. எங்கள் மக்கள்தொகையில் மூன்று பிறழ்வுகள் மீண்டும் நிகழ்ந்தன, c.428dup மற்றும் c.8487+1G>A 3 பாடங்களில் காணப்பட்டன, அதைத் தொடர்ந்து c.5851_5854delAGTT இரண்டு நிகழ்வுகளில் பெறப்பட்டது. c.428dup மாற்றமானது BRCA2 இன் எக்ஸான் 5 இல் C இன் மறுபிறப்பை உள்ளடக்கியது, இது துண்டிக்கப்பட்ட, செயல்படாத புரதத்தை குறியாக்குவதாக கணிக்கப்பட்டுள்ளது. c.8487+1G> ஒரு பிறழ்வு BRCA2 இன்ட்ரான் 19 (± 1,2) இன் இன்ட்ரானிக் பகுதியில் நிகழ்கிறது மற்றும் பிளவுபடுத்தும் ஒருமித்த வரிசையை பாதிக்கிறது, இதன் விளைவாக மாற்றப்பட்ட பிளவு ஏற்படுகிறது, இதன் விளைவாக அசாதாரணமான அல்லது இல்லாத புரதம் ஏற்படுகிறது. c.5851_5854delAGTT நோய்க்கிருமி மாறுபாடு, குறியீட்டு எக்ஸான் 10 இல் 5851 முதல் 5854 வரையிலான நியூக்ளியோடைடு நிலைகளில் இருந்து 4-நியூக்ளியோடைடு நீக்கம் காரணமாகும். BRCA2 மரபணு மற்றும் முன்னறிவிக்கப்பட்ட மாற்று நிறுத்தக் கோடானுடன் (p.S1951WfsTer) ஒரு மொழிபெயர்ப்பு பிரேம்ஷிஃப்ட்டில் விளைகிறது. குறிப்பாக, முன்னர் அறிவிக்கப்பட்டபடி, c.631G> A மற்றும் c.7008-2A> T ஆகிய இரண்டு மாற்றங்களும் ஒரே நோயாளியில் கண்டறியப்பட்டன.34 முதல் பிறழ்வு BRCA2 எக்ஸான் 7 இல் அடினோசின் (A) ஐ நியூக்ளியோடைடு கொண்ட குவானைன் (G) உடன் மாற்றுவதை உள்ளடக்கியது, இதன் விளைவாக கோடான் 211 இல் வேலின் ஐசோலூசினாக மாறுகிறது, ஐசோலூசின் அமினோ அமிலம் மிகவும் ஒத்த பண்புகளைக் கொண்ட ஒரு அமினோ அமிலமாகும். இந்த மாற்றம் சாதாரண mRNA பிளவுபடுதலை பாதிக்கிறது. இரண்டாவது மாறுபாடு ஒரு உள் பகுதியில் அமைந்துள்ளது மற்றும் BRCA2 ஐ குறியாக்கம் செய்யும் மரபணுவின் எக்ஸான் 13 க்கு முன் இரட்டை A க்கு தைமின் (T) மாற்றீட்டில் விளைகிறது. c.7008-2A> T மாற்றம் வெவ்வேறு நீளங்களின் பல டிரான்ஸ்கிரிப்ட்களை உருவாக்கக்கூடும். மேலும், BRCA2 PVகளின் குழுவில், 18 மாற்றங்களில் 4 (22.2%) உள்நோக்கிய.
பின்னர் செயல்பாட்டு டொமைன்கள் மற்றும் புரத-பிணைப்பு பகுதிகளில் BRCA1/2 தீங்கு விளைவிக்கும் பிறழ்வுகளை நாங்கள் வரைபடமாக்கினோம் (படம் 4). BRCA1 மரபணுவில், 50% PVகள் மார்பக புற்றுநோய் கிளஸ்டர் பகுதியில் (BCCR) அமைந்துள்ளன, அதே நேரத்தில் 22% பிறழ்வுகள் கருப்பை புற்றுநோய் கிளஸ்டர் பகுதியில் (OCCR) அமைந்துள்ளன (படம் 4A). BRCA2 PV இல், 35.7% மாறுபாடுகள் BCCR பகுதியில் அமைந்துள்ளன மற்றும் 42.8% பிறழ்வுகள் OCCR இல் அமைந்துள்ளன (படம் 4B). அடுத்து, BRCA1 மற்றும் BRCA2 புரத டொமைன்களுக்குள் PV இன் இருப்பிடத்தை நாங்கள் மதிப்பிட்டோம். BRCA1 புரதத்திற்கு, லூப் மற்றும் சுருள் சுருள் டொமைன்களில் மூன்று PVகளையும், BRCT டொமைனில் இரண்டு பிறழ்வுகளையும் கண்டறிந்தோம் (படம் 4A). BRCA2 புரதத்திற்கு, 4 PVகள் BRC ரிபீட் டொமைனுக்கு வரைபடமாக்கப்பட்டன, அதே நேரத்தில் 3 இன்ட்ரானிக் மற்றும் 3 எக்சோனிக் மாற்றங்கள் ஒலிகோ/ஒலிகோசாக்கரைடு-பிணைப்பு (OB) மற்றும் டவர் (T) டொமைன்களில் கண்டறியப்பட்டன (படம் 4B).
படம் 4 BRCA1 மற்றும் BRCA2 புரதங்களின் திட்டவட்டமான பிரதிநிதித்துவம் மற்றும் நோய்க்கிருமி மாறுபாடுகளின் உள்ளூர்மயமாக்கல். மார்பகப் புற்றுநோய் நோயாளிகளில் BRCA1 (A) மற்றும் BRCA2 (B) நோய்க்கிருமி மாறுபாடுகளின் பரவலை இந்த படம் காட்டுகிறது. எக்சோனிக் பிறழ்வுகள் நீல நிறத்திலும், உள்-இயக்க மாறுபாடுகள் ஆரஞ்சு நிறத்திலும் காட்டப்பட்டுள்ளன. பட்டையின் உயரம் நிகழ்வுகளின் எண்ணிக்கையைக் குறிக்கிறது. BRCA1 மற்றும் BRCA2 புரதங்கள் மற்றும் அவற்றின் செயல்பாட்டு களங்கள் தெரிவிக்கப்படுகின்றன.(A) BRCA1 புரதம் ஒரு லூப் டொமைன் (ரிங்) மற்றும் ஒரு அணுக்கரு உள்ளூர்மயமாக்கல் வரிசை (NLS), ஒரு சுருள்-சுருள் டொமைன், ஒரு SQ/TQ கிளஸ்டர் டொமைன் (SCD) மற்றும் ஒரு BRCA1 C-டெர்மினல் டொமைன் (BRCT) ஆகியவற்றைக் கொண்டுள்ளது.(B) BRCA2 புரதத்தில் எட்டு BRC ரிபீட்கள், ஒரு ஹெலிகல் டொமைன் (ஹெலிகல்) கொண்ட ஒரு DNA-பிணைப்பு டொமைன், மூன்று ஒலிகோநியூக்ளியோடைடு/ஒலிகோசாக்கரைடு-பிணைப்பு (OB) மடிப்புகள், ஒரு டவர் டொமைன் (T) மற்றும் C பக்கத்தில் ஒரு NLS ஆகியவை உள்ளன. மார்பகப் புற்றுநோய் கிளஸ்டர் பகுதி (BCCR) மற்றும் கருப்பை புற்றுநோய் கிளஸ்டர் பகுதி (OCCR) எனப்படும் பகுதிகள் காட்டப்பட்டுள்ளன. கீழே.*நிறுத்தக் கோடன்களைத் தீர்மானிக்கும் பிறழ்வுகளைக் குறிக்கிறது.
பின்னர் நாங்கள் BRCA1/2 PV இன் இருப்புடன் தொடர்புபடுத்தக்கூடிய BC கிளினிகோபாதாலஜிக்கல் அம்சங்களை ஆராய்ந்தோம். 181 BRCA1/2-எதிர்மறை நோயாளிகள் (கேரியர்கள் அல்லாதவர்கள்) மற்றும் அனைத்து கேரியர்களுக்கும் (n = 35) முழுமையான மருத்துவ பதிவுகள் கிடைத்தன. கட்டி பெருக்க விகிதம் மற்றும் தரத்திற்கு இடையே ஒரு தொடர்பு இருந்தது.
எங்கள் குழுவின் சராசரி (25%, வரம்பு <10-90%) அடிப்படையில் Ki-67 இன் பரவலைக் கணக்கிட்டோம். Ki-67 < 25% உள்ளவர்கள் "குறைந்த Ki-67" என வரையறுக்கப்பட்டனர், அதே நேரத்தில் ≥ 25% மதிப்புகள் கொண்ட நபர்கள் "உயர் Ki-67" என்று கருதப்பட்டனர். கேரியர்கள் அல்லாதவர்களுக்கும் BRCA1 PV கேரியர்களுக்கும் இடையில் குறிப்பிடத்தக்க Ki-67 வேறுபாடுகள் (p<0.01) காணப்பட்டன (படம் 5A).
படம் 5 BRCA1 மற்றும் BRCA2 PVகள் உள்ள மற்றும் இல்லாத மார்பகப் புற்றுநோய் பெண்களில் கி-67 மற்றும் கிரேடு விநியோகம் இடையேயான தொடர்பு.(A) BRCA1 (18) அல்லது BRCA2 (17) PV நோயாளிகளுடன் ஒப்பிடும்போது 181 கேரியர் அல்லாத BC நோயாளிகளில் சராசரி Ki-67 மதிப்புகளைக் காட்டும் பாக்ஸ்பிளாட். 0.5 க்கும் குறைவான P மதிப்புகள் புள்ளிவிவர ரீதியாக முக்கியத்துவம் வாய்ந்ததாகக் கருதப்பட்டன.(B) BRCA1 மற்றும் BRCA2 பிறழ்வு நிலை (WT பாடங்கள், BRCA1 மற்றும் BRCA2 PVகள் கேரியர்கள்) படி BC புற்றுநோய் நோயாளிகளை ஹிஸ்டாலஜிக்கல் கிரேடு குழுக்களாக (G2 மற்றும் G3) ஒதுக்குவதைக் குறிக்கும் ஹிஸ்டோகிராம்.
அதேபோல், கட்டியின் தரம் BRCA1/2 PV இன் இருப்புடன் தொடர்புடையதா என்பதை நாங்கள் ஆய்வு செய்தோம். எங்கள் மக்கள்தொகையில் G1 BC இல்லாததால், நோயாளிகளை இரண்டு குழுக்களாக (G2 அல்லது G3) பிரித்தோம். Ki-67 முடிவுகளுக்கு இணங்க, பகுப்பாய்வு கட்டியின் தரத்திற்கும் BRCA1 பிறழ்வுக்கும் இடையே புள்ளிவிவர ரீதியாக குறிப்பிடத்தக்க தொடர்பை வெளிப்படுத்தியது, BRCA1 கேரியர்களில் G3 கட்டிகளின் விகிதம் கேரியர்கள் அல்லாதவற்றுடன் ஒப்பிடும்போது அதிக அளவில் உள்ளது (p<0.005) (படம் 5B).
டிஎன்ஏ வரிசைமுறை தொழில்நுட்பத்தில் ஏற்பட்ட முன்னேற்றங்கள், குடும்பத்தில் புற்றுநோயின் வரலாற்றைக் கொண்ட நோயாளிகளுக்கு முக்கியமான தாக்கங்களை ஏற்படுத்திய, BRCA1/2 மரபணு சோதனையில் முன்னோடியில்லாத முன்னேற்றங்களைச் சாத்தியமாக்கியுள்ளன. இன்றுவரை, அமெரிக்க மருத்துவ மரபியல் சங்கம் 35 மற்றும் ENIGMA அமைப்பின் படி தோராயமாக 20.000 BRCA1/2 வகைகள் அடையாளம் காணப்பட்டு வகைப்படுத்தப்பட்டுள்ளன.35,36 BRCA1/2 பிறழ்வு நிறமாலை புவியியல் பகுதிகளில் பரவலாக வேறுபடுகிறது என்பது அனைவரும் அறிந்ததே.37 இத்தாலிக்குள், BRCA1/2 PVகளின் விகிதம் 8% முதல் 37% வரை இருந்தது, இது பரந்த உள்-நாட்டு மாறுபாட்டைக் காட்டுகிறது.38,39 கிட்டத்தட்ட 5 மில்லியன் மக்கள்தொகையுடன், சிசிலி இத்தாலியின் ஐந்தாவது பெரிய பிராந்தியமாகும்.மேற்கு சிசிலியில் BRCA1/2 பரவல் குறித்த தரவு இருந்தாலும், தீவின் கிழக்குப் பகுதியில் விரிவான ஆதாரங்கள் எதுவும் இல்லை.
கிழக்கு சிசிலியில் உள்ள BC நோயாளிகளில் BRCA1/2 PV பாதிப்பு குறித்த முதல் அறிக்கைகளில் எங்கள் ஆய்வு ஒன்றாகும்.28 எங்கள் குழுவில் இது மிகவும் பொதுவான நோயாக இருப்பதால், BC இல் எங்கள் பகுப்பாய்வை மையப்படுத்தினோம்.
389 BC நோயாளிகளை பரிசோதித்தபோது, ​​9% பேர் BRCA1/2 PV களை எடுத்துச் சென்றனர், அவை BRCA1 மற்றும் BRCA2 க்கு இடையில் சமமாக விநியோகிக்கப்பட்டன. இந்த முடிவுகள் இத்தாலிய மக்கள்தொகையில் முன்னர் அறிவிக்கப்பட்டவற்றுடன் ஒத்துப்போகின்றன.28 சுவாரஸ்யமாக, எங்கள் குழுவில் 3% (13/389) ஆண்கள். இந்த விகிதம் ஆண் மார்பகப் புற்றுநோய்க்கு எதிர்பார்த்ததை விட அதிகமாக உள்ளது (அனைத்து BC களில் 1%),40 BRCA1/2 பிறழ்வு அபாயத்தின் அடிப்படையில் மக்கள்தொகையின் எங்கள் தேர்வை பிரதிபலிக்கிறது. இருப்பினும், இந்த ஆண்களில் யாரும் BRCA1/2 PV ஐ உருவாக்கவில்லை, எனவே PALB2, RAD51C மற்றும் D போன்ற குறைவான பொதுவான பிறழ்வுகள் இருப்பதை நிராகரிக்க அவர்கள் மேலும் மூலக்கூறு பகுப்பாய்விற்கு வேட்பாளர்களாக இருந்தனர். BRCA2 VUS தெளிவாகத் தெரிந்த 7% பாடங்களில் நிச்சயமற்ற முக்கியத்துவத்தின் மாறுபாடுகள் மீட்டெடுக்கப்பட்டன.இந்த முடிவு கூட முன்பே இருக்கும் ஆதாரங்களுடன் ஒத்துப்போகிறது.28,41,42
BRCA1/2 மரபுபிறழ்ந்த பெண்களில் BC மூலக்கூறு துணை வகைகளின் பரவலை நாங்கள் பகுப்பாய்வு செய்தபோது, ​​TNBC மற்றும் BRCA1 PV (58.8%) மற்றும் லுமினல் B BC மற்றும் BRCA2 PV (55.6%) ஆகியவற்றுக்கு இடையேயான அறியப்பட்ட தொடர்புகளை நாங்கள் உறுதிப்படுத்தினோம்.16,43 BRCA1 மற்றும் BRCA2 PV கேரியர்களில் உள்ள லுமினல் A மற்றும் HER2+ கட்டிகள் ஏற்கனவே உள்ள இலக்கியத் தரவுகளுடன் ஒத்துப்போகின்றன.16,43
பின்னர் நாங்கள் BRCA1/2 PV இன் வகை மற்றும் இருப்பிடத்தில் கவனம் செலுத்துகிறோம். எங்கள் குழுவில், மிகவும் பொதுவான BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT ஆகும். இருப்பினும் இன்கோர்வாயா மற்றும் பலர். இந்த மாறுபாட்டை அவர்களின் சிசிலியன் குழுவில் விவரிக்கவில்லை, மற்ற ஆசிரியர்கள் இதை ஒரு கிருமி வரிசை BRCA1 PV.34 என தெரிவித்துள்ளனர். எங்கள் குழுவில் பல BRCA1 PVகள் காணப்பட்டன - எ.கா. c.181T>G, c.514del, c.3253dupA மற்றும் c.5266dupC - இவை சிசிலியில் காணப்பட்டன.28 இவற்றில், இரண்டு BRCA1 நிறுவனர் பிறழ்வுகள் (c.181T>G மற்றும் c.5266dupC) பொதுவாக கிழக்கு மற்றும் மத்திய ஐரோப்பாவின் (போலந்து, செக்), ஸ்லோவேனியன், ஆஸ்திரிய, ஹங்கேரிய, பெலாரஷ்யன் மற்றும் ஜெர்மன்) அஷ்கெனாசி யூதர்களில் காணப்படுகின்றன, 44,45 மேலும், அமெரிக்கா மற்றும் அர்ஜென்டினாவில், சமீபத்தில் BC மற்றும் OC உள்ள இத்தாலிய நோயாளிகளில் "மீண்டும் மீண்டும் வரும் கிருமி வரிசை மாறுபாடு" என்று வரையறுக்கப்பட்டது. 34c.514del மாறுபாடு முன்னர் வடக்கு சிசிலியைச் சேர்ந்த பலேர்மோ மற்றும் மெசினாவில் உள்ள 8 மார்பக புற்றுநோய் நோயாளிகளில் அடையாளம் காணப்பட்டது. சுவாரஸ்யமாக, இன்கோர்வாயா மற்றும் பலர் கூட. கட்டானியாவில் உள்ள சில குடும்பங்களில் c.3253dupA மாறுபாட்டைக் கண்டறிந்தனர்.28 மிகவும் பிரதிநிதித்துவப்படுத்தும் BRCA2 PVகள் c.428dup, c.5851_5854delAGTT மற்றும் உள் மாறுபாடு c.8487+1G>A ஆகும், இவை பலேர்மோவில் c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV உள்ள ஒரு நோயாளியில் இன்னும் விரிவாகப் பதிவாகியுள்ளன. வடமேற்கு சிசிலியில் உள்ள வீடுகளில், முக்கியமாக டிராபானி மற்றும் பலேர்மோ பகுதிகளில், c.5851_5854delAGTT PV காணப்பட்டது. அதேசமயம் வடமேற்கு சிசிலியில் உள்ள வீடுகளில் c.5851_5854delAGTT PV காணப்பட்டது.8487+1G>A மாறுபாடு மெசினா, பலேர்மோ மற்றும் கால்டனிசெட்டாவைச் சேர்ந்த நோயாளிகளில் மிகவும் பொதுவானது.28 ரெபெக் மற்றும் பலர். கொலம்பியாவில் c.5851_5854delAGTT மாற்றத்தை முன்னர் விவரித்தார்.37 மற்றொரு BRCA2 PV, c.631+1G>A, சிசிலியைச் சேர்ந்த BC மற்றும் OC நோயாளிகளில் (அக்ரிஜென்டோ, சிராகுசா மற்றும் ரகுசா) கண்டறியப்பட்டுள்ளது.28 குறிப்பிடத்தக்க வகையில், ஒரே நோயாளியில் இரண்டு BRCA2 வகைகள் (BRCA2 c.631G>A மற்றும் c.7008-2A>T) இணைந்து இருப்பதைக் கண்டோம், இது முன்னர் அவ்வாறு அறிவிக்கப்பட்டபடி சிஸ் பயன்முறையில் பிரிக்கப்பட்டதாக நாங்கள் கருதினோம்.34,46 இந்த BRCA2 uble பிறழ்வுகள் உண்மையில் இத்தாலிய பிராந்தியத்தில் அடிக்கடி காணப்படுகின்றன, மேலும் அவை முன்கூட்டியே நிறுத்தக் கோடன்களை அறிமுகப்படுத்துவதாகக் கண்டறியப்பட்டுள்ளன, இது தூதர் RNA பிளவுபடுவதைப் பாதிக்கிறது மற்றும் BRCA2 புரதத்தை செயலிழக்கச் செய்கிறது.47,48
புரத டொமைன்கள் மற்றும் மரபணுக்களின் உத்தேச OCCR மற்றும் BCCR பகுதிகளில் BRCA1 மற்றும் BRCA2 PVகளையும் நாங்கள் வரைபடமாக்கினோம். இந்த பகுதிகளை முறையே ரெபெக் மற்றும் பலர் கருப்பை மற்றும் மார்பக புற்றுநோயை வளர்ப்பதற்கான ஆபத்து பகுதிகளாக விவரித்தனர்.49 இருப்பினும், கிருமி வரிசை மாறுபாடுகளின் இருப்பிடத்திற்கும் மார்பக அல்லது கருப்பை புற்றுநோய் ஆபத்துக்கும் இடையிலான தொடர்பு குறித்த சான்றுகள் சர்ச்சைக்குரியதாகவே உள்ளன.28,50-52 எங்கள் மக்கள்தொகையில், BRCA1 PVகள் பெரும்பாலும் BCCR பகுதியில் அமைந்திருந்தன, அதே நேரத்தில் BRCA2 PVகள் பெரும்பாலும் OCCR பகுதியில் அமைந்திருந்தன. இருப்பினும், உத்தேச OCCR மற்றும் BCCR பகுதிகளுக்கும் BC அம்சங்களுக்கும் இடையில் எந்த தொடர்பையும் எங்களால் கண்டுபிடிக்க முடியவில்லை. இது BRCA1/2 பிறழ்வுகளைக் கொண்ட குறைந்த எண்ணிக்கையிலான நோயாளிகளின் காரணமாக இருக்கலாம். புரத டொமைன் கண்ணோட்டத்தில், BRCA1 PVகள் முழு புரதத்திலும் விநியோகிக்கப்படுகின்றன, மேலும் BRCA2 மாற்றங்கள் BRC ரிபீட் டொமைனில் முன்னுரிமையாகக் காணப்படுகின்றன.
இறுதியாக, BC கிளினிகோபாதாலஜிக்கல் அம்சங்களை BRCA1/2 PV உடன் தொடர்புபடுத்தினோம். குறைந்த எண்ணிக்கையிலான நோயாளிகள் சேர்க்கப்பட்டதால், Ki-67 மற்றும் கட்டி தரத்திற்கு இடையே ஒரு குறிப்பிடத்தக்க தொடர்பை மட்டுமே நாங்கள் கண்டறிந்தோம். Ki-67 இன் மதிப்பீடு மற்றும் விளக்கம் ஓரளவு சர்ச்சைக்குரியதாக இருந்தாலும், அதிக பெருக்க விகிதங்கள் நோய் மீண்டும் வருவதற்கான அதிகரித்த ஆபத்து மற்றும் உயிர்வாழ்வு குறைவதோடு தொடர்புடையது என்பது உறுதி. இன்றுவரை, "உயர்" மற்றும் "குறைந்த" Ki-67 க்கு இடையில் வேறுபடுத்துவதற்கான கட்ஆஃப் 20% ஆகும். இருப்பினும், இந்த வரம்பு எங்கள் BRCA1/2 பிறழ்வு நோயாளி மக்கள்தொகைக்கு பொருந்தாது, இது சராசரி Ki-67 மதிப்பை 25% கொண்டுள்ளது. உயர் Ki-67 விகிதங்களில் உள்ள இந்த போக்கை எங்கள் லுமினல் B மற்றும் TNBC கூட்டாளிகளில் பரவலால் விளக்கலாம், அவற்றில் சில லுமினல் A கட்டிகள் இருந்தன. இருப்பினும், சில சான்றுகள் அதிக Ki-67 கட்ஆஃப் (25-30%) நோயாளிகளை அவர்களின் முன்கணிப்புக்கு ஏற்ப சிறப்பாக அடுக்கடுக்காக மாற்றக்கூடும் என்று கூறுகின்றன.53,54 எங்கள் பகுப்பாய்வின் முடிவுகளிலிருந்து, ஒரு குறிப்பிடத்தக்க தொடர்பு ஆச்சரியமல்ல. உயர் Ki-67 க்கு இடையில் நிகழ்கிறது. மற்றும் தரங்கள் மற்றும் BRCA1 PV இன் இருப்பு. உண்மையில், BRCA1 தொடர்பான கட்டிகள் TNBC இன் பொதுவானவை மற்றும் அதிக ஆக்கிரமிப்பு அம்சங்களை வெளிப்படுத்துகின்றன.16,17
முடிவில், கிழக்கு சிசிலியைச் சேர்ந்த ஒரு BC குழுவில் BRCA1/2 இன் பிறழ்வு நிலை குறித்த அறிக்கையை இந்த ஆய்வு வழங்குகிறது. ஒட்டுமொத்தமாக, எங்கள் கண்டுபிடிப்புகள் BC இல் பிறழ்வு பரவல் மற்றும் மருத்துவ நோயியல் அம்சங்கள் ஆகிய இரண்டிலும் முன்பே இருக்கும் ஆதாரங்களுடன் ஒத்துப்போகின்றன. BRCA1/2-பிறழ்வுற்ற BC நோயாளிகளின் பெரிய மக்கள்தொகையில், மல்டிஜெனோம் விரிவாக்கப்பட்ட பிறழ்வு பகுப்பாய்வைப் பயன்படுத்துவது போன்ற கூடுதல் ஆய்வுகள், BRCA1/2 ஐ விட தனித்துவமான மற்றும் குறைவான அடிக்கடி நிகழும் PV களின் இருப்பை மதிப்பிடுவதற்கு உத்தரவாதம் அளிக்கப்படுகின்றன. இது மரபணு மாற்றங்கள் காரணமாக புற்றுநோய்க்கான அதிகரித்த ஆபத்தில் உள்ள அதிகரித்து வரும் பாடங்களின் எண்ணிக்கையை அடையாளம் கண்டு சரியான முறையில் நிர்வகிக்க அனுமதிக்கும்.
நோயாளிகள் தங்கள் கட்டி மாதிரிகளை ஆராய்ச்சி நோக்கங்களுக்காக அநாமதேயமாக வெளியிட தகவலறிந்த ஒப்புதலில் கையெழுத்திட்டதை நாங்கள் உறுதிப்படுத்தினோம். அனைத்து நோயாளிகளும் ஹெல்சின்கியின் பிரகடனத்தின்படி எழுத்துப்பூர்வ தகவலறிந்த ஒப்புதலில் கையெழுத்திட்டனர். AOU பாலிக்ளினிகோ "G.Rodolico - S.Marco" கொள்கையின்படி, BRCA1/2 பகுப்பாய்வு மருத்துவ நடைமுறையின்படி செய்யப்பட்டது மற்றும் அனைத்து நோயாளிகளும் எழுத்துப்பூர்வ தகவலறிந்த ஒப்புதலை வழங்கியதால், இந்த ஆய்வு நெறிமுறை மதிப்பாய்விலிருந்து விலக்கு அளிக்கப்பட்டது. நோயாளிகள் தங்கள் தரவை ஆராய்ச்சி நோக்கங்களுக்காகப் பயன்படுத்துவதற்கும் ஒப்புதல் அளிக்கின்றனர்.
நெறிமுறைக் குழுவின் வேண்டுகோளின்படி, மார்பகப் புற்றுநோய் நோயாளிகளைப் பராமரிப்பதில் உதவியதற்காக பேராசிரியர் பாவ்லோ விக்னேரிக்கு நாங்கள் நன்றி கூறுகிறோம்.
ஃபெடெரிகா மார்டோரானா, இஸ்டிடுடோ ஜென்டிலி, எலி லில்லி, நோவார்டிஸ், ஃபைசர் ஆகியோரிடமிருந்து கௌரவ விருதுகளைப் புகாரளிக்கிறார். மற்ற ஆசிரியர்கள் இந்தப் படைப்பில் எந்த ஆர்வ முரண்பாடுகளையும் அறிவிக்கவில்லை.
1. சங் எச், ஃபெர்லே ஜே, சீகல் ஆர்எல், மற்றும் பலர். உலகளாவிய புற்றுநோய் புள்ளிவிவரங்கள் 2020: உலகெங்கிலும் உள்ள 185 நாடுகளில் 36 புற்றுநோய்களின் நிகழ்வு மற்றும் இறப்பை குளோபோகன் மதிப்பிடுகிறது. சிஏ புற்றுநோய் ஜே கிளினிக்.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660