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स्टेला एस, विटाले एसआर, मार्टोराना एफ, मासिमिनो एम, पावोन जी, लैंज़ाफेम के, बियांका एस, बैरोन सी, गोर्गोन सी, फिचेरा एम, मंजेला एल
स्टेफ़ानिया स्टेला, 1,2 सिल्विया रीटा विटाले, 1,2 फेडेरिका मार्टोराना, 1,2 मिशेल मासिमिनो, 1,2 गिउलिआना पावोन, 3 कटिया लान्ज़ाफेम, 3 सेबेस्टियानो बियांका, 4 चियारा बैरोन, 5 क्रिस्टीना गोर्गोन, 6 मार्को फिचेरा, 6, 7 लिविया मंज़ेला1,21 क्लिनिकल और प्रायोगिक चिकित्सा विभाग, विश्वविद्यालय कैटेनिया, कैटेनिया, 95123, इटली; 2 सेंटर फॉर एक्सपेरिमेंटल ऑन्कोलॉजी एंड हेमेटोलॉजी, एओयू पोलिक्लिनिको "जी.रोडोलिको - सैन मार्को", कैटेनिया, 95123, इटली; 3 मेडिकल ऑन्कोलॉजी, एओयू पोलिक्लिनिको "जी. रोडोलिको - सैन मार्को", कैटेनिया, 95123, इटली; 4 मेडिकल जेनेटिक्स, अरनस गैरीबाल्डी, कैटेनिया, 95123, इटली; 5 मेडिसिन जेनेटिक्स, एएसपी, सिरैक्यूज़, 96100, इटली; 6 बायोमेडिकल और बायोटेक्नोलॉजी विज्ञान विभाग, कैटेनिया विश्वविद्यालय, मेडिकल जेनेटिक्स, कैटेनिया, इटली, 95123; 7 ओआसी रिसर्च इंस्टीट्यूट-आईआरसीसीएस, ट्रोइना, 94018, इटली संचार: स्टेफ़ानिया स्टेला, दूरभाष +39 095 378 1946, ईमेल [email protected]; [email protected] उद्देश्य: BRCA1 और BRCA2 में जर्मलाइन उत्परिवर्तन और स्थापित स्तन कैंसर (BC), अंडाशय कैंसर (OC) और अन्य कैंसर, जीवन भर के कैंसर के जोखिम से जुड़े होते हैं। BRCA जीन का परीक्षण व्यक्तिगत जोखिम का आकलन करने के साथ-साथ स्वस्थ वाहकों में रोकथाम के तरीके खोजने और कैंसर रोगियों में उपचार को अनुकूलित करने के लिए महत्वपूर्ण है। BRCA1 और BRCA2 परिवर्तनों की व्यापकता भौगोलिक क्षेत्रों में व्यापक रूप से भिन्न होती है, और यद्यपि सिसिली के परिवारों में BRCA रोगजनक वेरिएंट पर डेटा मौजूद है, पूर्वी सिसिली की आबादी को लक्षित करने वाले अध्ययन विशेष रूप से कम हैं। हमारे अध्ययन का उद्देश्य पूर्वी सिसिली के BC रोगियों के एक समूह में BRCA रोगजनक जर्मलाइन परिवर्तनों की घटना और वितरण की जांच करना और अगली पीढ़ी के अनुक्रमण का उपयोग करके विशिष्ट BC लक्षणों के साथ उनके संबंध का आकलन करना था। परिवर्तनों की उपस्थिति ट्यूमर ग्रेड और प्रसार सूचकांक के साथ सहसंबंधित थी। परिणाम: कुल मिलाकर, 35 रोगियों (9%) में BRCA रोगजनक वेरिएंट था, 17 (49%) में BRCA1 और 18 (51%) में BRCA2। ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर के रोगियों में परिवर्तन व्यापक रूप से पाए जाते हैं, जबकि ल्यूमिनल स्तन कैंसर के रोगियों में BRCA2 उत्परिवर्तन अधिक आम हैं। गैर-वाहकों की तुलना में, BRCA1 वेरिएंट वाले विषयों में ट्यूमर ग्रेड और प्रोलिफेरेटिव इंडेक्स काफी अधिक थे। निष्कर्ष: हमारे निष्कर्ष पूर्वी सिसिली के स्तन कैंसर के रोगियों में BRCA उत्परिवर्तन की स्थिति का एक अवलोकन प्रदान करते हैं और वंशानुगत स्तन कैंसर वाले रोगियों की पहचान करने में NGS विश्लेषण की भूमिका की पुष्टि करते हैं। कुल मिलाकर, ये आंकड़े उत्परिवर्तन वाहकों में कैंसर की उचित रोकथाम और उपचार के लिए BRCA स्क्रीनिंग का समर्थन करने वाले पिछले प्रमाणों के अनुरूप हैं।
स्तन कैंसर (बीसी) विश्व स्तर पर सबसे आम घातक रोग है और महिलाओं में सबसे जानलेवा कैंसर है।1 बीसी के पूर्वानुमान और नैदानिक ​​व्यवहार को निर्धारित करने वाली जैविक विशेषताओं का व्यापक रूप से अध्ययन किया गया है और समय के साथ आंशिक रूप से स्पष्ट किया गया है। वास्तव में, बीसी को विभिन्न आणविक उपप्रकारों में वर्गीकृत करने के लिए वर्तमान में कई सरोगेट मार्करों का उपयोग किया जाता है। ये हैं एस्ट्रोजन (ईआर) और/या प्रोजेस्टेरोन रिसेप्टर (पीजीआर), मानव एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर 2 (एचईआर2) प्रवर्धन, प्रसार सूचकांक कि-67 और ट्यूमर ग्रेड (जी)।2 इन चरों के संयोजन ने निम्नलिखित बीसी श्रेणियों की पहचान की: 1) ल्यूमिनल ट्यूमर, जो ईआर और/या पीजीआर अभिव्यक्ति दिखाते हैं, बीसी के 75% के लिए जिम्मेदार हैं। इन ट्यूमर को आगे ल्यूमिनल ए में विभाजित किया गया, जब कि-67 20% से कम था और एचईआर2 नकारात्मक था, और ल्यूमिनल बी में, जब कि-67 20% के बराबर या उससे अधिक था और प्रसार सूचकांक की परवाह किए बिना एचईआर2 प्रवर्धन की उपस्थिति थी; 2) HER2+ ट्यूमर जो ER और PgR नेगेटिव होते हैं लेकिन HER2 एम्प्लीफिकेशन दिखाते हैं। यह समूह सभी स्तन ट्यूमर का 10% है; 3) ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर (TNBC), जो ER और PgR अभिव्यक्ति और HER2 एम्प्लीफिकेशन नहीं दिखाता है, स्तन कैंसर का लगभग 15% है।2-4
इन बीसी उपप्रकारों में, ट्यूमर ग्रेड और प्रसार सूचकांक क्रॉस-सेक्शनल बायोमार्कर का प्रतिनिधित्व करते हैं जो ट्यूमर की आक्रामकता और पूर्वानुमान से सीधे और स्वतंत्र रूप से जुड़े होते हैं।5,6
उपर्युक्त जैविक विशेषताओं के अतिरिक्त, स्तन कैंसर के विकास में वंशानुगत आनुवंशिक परिवर्तनों की भूमिका पिछले कुछ वर्षों में तेजी से महत्वपूर्ण हो गई है।7 लगभग 10 में से 1 स्तन ट्यूमर विशिष्ट जीनों में जर्मलाइन परिवर्तनों के कारण वंशानुगत होता है।8 180,000 से अधिक महिलाओं पर किए गए दो बड़े महामारी विज्ञान अध्ययनों ने हाल ही में आठ जीनों (अर्थात्, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, और RAD51D) के एक समूह की पहचान की है जो मुख्य रूप से वंशानुगत स्तन कैंसर के लिए जिम्मेदार हैं। इन जीनों में से, BRCA1 और BRCA2 (इसके बाद BRCA1/2 के रूप में संदर्भित) ने स्तन ट्यूमर के विकास के साथ सबसे मजबूत संबंध दिखाया।9-12 वास्तव में, जर्मलाइन BRCA1/2 उत्परिवर्तन स्तन कैंसर के साथ-साथ अन्य घातक बीमारियों, जिनमें डिम्बग्रंथि, प्रोस्टेट, अग्नाशय, कोलोरेक्टल और मेलेनोमा शामिल हैं, के आजीवन जोखिम को काफी हद तक बढ़ा देते हैं। 13 से 80 वर्ष की आयु तक, स्तन कैंसर की संचयी घटना 72% है। BRCA1 रोगजनक वेरिएंट (PV) वाली महिलाओं में 69% और BRCA2 PV वाली महिलाओं में 69%।14
गौरतलब है कि हाल ही में प्रकाशित एक लेख से पता चलता है कि स्तन कैंसर का जोखिम योनि संक्रमण के प्रकार पर निर्भर करता है। वास्तव में, रोगजनक ट्रंकेटिंग वेरिएंट की तुलना में, स्पष्ट मिससेंस वेरिएंट, विशेष रूप से BRCA1 जीन में, स्तन कैंसर के कम जोखिम से जुड़े हैं, खासकर वृद्ध महिलाओं में।15
BRCA1 या BRCA2 PV की उपस्थिति विभिन्न जैविक और नैदानिक-रोग संबंधी विशेषताओं से जुड़ी थी।16,17 BRCA1 से जुड़े BC नैदानिक ​​रूप से आक्रामक, कम विभेदित और अत्यधिक प्रवर्धनशील होते हैं। ये ट्यूमर आमतौर पर ट्रिपल नेगेटिव होते हैं और कम उम्र में ही शुरू हो जाते हैं। BRCA2 उत्परिवर्तित रोगियों में होने वाले ट्यूमर आमतौर पर मध्यम से अच्छी तरह से विभेदित ग्रेड और परिवर्तनीय प्रवर्धन सूचकांक प्रदर्शित करते हैं। ये ट्यूमर ल्यूमेन B में अधिक आम हैं और आमतौर पर वृद्ध वयस्कों में होते हैं।16-18 विशेष रूप से, BRCA1 और BRCA2 में उत्परिवर्तन प्लैटिनम लवण और लक्षित दवाओं जैसे पॉली (ADP-राइबोस) पॉलीमरेज़ अवरोधक (PARPi) सहित विशिष्ट उपचारों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाते हैं।19,20
पिछले कुछ वर्षों में, नैदानिक ​​अभ्यास में नेक्स्ट-जेनरेशन सीक्वेंसिंग (एनजीएस) के कार्यान्वयन ने स्तन कैंसर के रोगियों की बढ़ती संख्या को BRCA1/2 सहित कैंसर संवेदनशीलता सिंड्रोम के लिए आणविक परीक्षण कराने में सक्षम बनाया है।21 साथ ही, पारिवारिक इतिहास, जनसांख्यिकीय और नैदानिक-रोग संबंधी विशेषताओं के बारे में सटीक मानदंडों पर आधारित परिभाषाओं से BRCA1/2 परीक्षण के योग्य व्यक्तियों की बेहतर पहचान की जा सकी है।22,23 इस संदर्भ में, विशिष्ट आबादी में BRCA1/2 स्क्रीनिंग पर साक्ष्य जमा हो रहे हैं, जो भौगोलिक क्षेत्रों में अंतर को उजागर करते हैं।24-27 हालांकि पश्चिमी सिसिली में स्तन कैंसर समूह पर रिपोर्टें हैं, पूर्वी सिसिली की आबादी में BRCA1/2 स्क्रीनिंग पर कम डेटा उपलब्ध है।28,29
हम यहां पूर्वी सिसिली के स्तन कैंसर रोगियों में जर्मलाइन BRCA1/2 स्क्रीनिंग के परिणामों का वर्णन करते हैं, और BRCA1 या BRCA2 उत्परिवर्तन की उपस्थिति को इन ट्यूमर की मुख्य नैदानिक-रोग संबंधी विशेषताओं के साथ सहसंबंधित करते हैं।
कैटेनिया के रोडोलिको-सैन मार्को स्थित पॉलीक्लिनिको अस्पताल के "प्रायोगिक ऑन्कोलॉजी और हेमेटोलॉजी केंद्र" में एक पूर्वव्यापी अध्ययन किया गया। जनवरी 2017 से मार्च 2021 तक, स्तन और अंडाशय, मेलेनोमा, अग्नाशय या प्रोस्टेट कैंसर से पीड़ित कुल 455 रोगियों को BRCA/2 आनुवंशिक परीक्षण के लिए हमारी आणविक निदान प्रयोगशाला में भेजा गया। यह अध्ययन हेलसिंकी घोषणा के अनुसार आयोजित किया गया था, और सभी प्रतिभागियों ने आणविक विश्लेषण से पहले लिखित रूप में सूचित सहमति प्रदान की थी।
कोर बायोप्सी या सर्जिकल नमूनों पर स्तन कैंसर (बीसी) की ऊतकवैज्ञानिक और जैविक विशेषताओं (ईआर, पीजीआर, एचईआर2 स्थिति, की-67 और ग्रेड) का मूल्यांकन केवल आक्रामक ट्यूमर घटकों को ध्यान में रखते हुए किया गया था। इन विशेषताओं के आधार पर, बीसी को निम्नानुसार वर्गीकृत किया गया था: ल्यूमिनल ए (ईआर+ और/या पीजीआर+, एचईआर2-, की-67<20%), ल्यूमिनल बी (ईआर+ और/या पीजीआर+, एचईआर2-, की-67≥20%), ल्यूमिनल बी-एचईआर2+ (ईआर और/या पीजीआर+, एचईआर2+), एचईआर2+ (ईआर और पीजीआर-, एचईआर2+) या ट्रिपल नेगेटिव (ईआर और पीजीआर-, एचईआर2-)।
BRCA1 और BRCA2 उत्परिवर्तन स्थिति का आकलन करने से पहले, एक ऑन्कोलॉजिस्ट, एक आनुवंशिकीविद् और एक मनोवैज्ञानिक सहित एक बहु-विषयक टीम ने प्रत्येक रोगी के लिए ट्यूमर आनुवंशिकी परामर्श आयोजित किया ताकि BRCA1 और/या BRCA2 जीन में PV के उच्च जोखिम वाले व्यक्तियों की उपस्थिति का पता लगाया जा सके। रोगी का चयन इटैलियन सोसाइटी ऑफ मेडिकल ऑन्कोलॉजी (AIOM) के दिशानिर्देशों और स्थानीय सिसिलियन अनुशंसाओं के अनुसार किया गया था।30,31 इन मानदंडों में शामिल हैं: (i) संवेदनशीलता जीन (जैसे, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN) में ज्ञात रोगजनक वेरिएंट का पारिवारिक इतिहास; (ii) स्तन कैंसर वाले पुरुष; (iii) स्तन कैंसर और गर्भाशय ग्रीवा संक्रमण वाले व्यक्ति; (iv) 36 वर्ष से कम आयु की स्तन कैंसर वाली महिलाएं, 60 वर्ष से कम आयु की स्तन कैंसर वाली महिलाएं, या 50 वर्ष से कम आयु की द्विपक्षीय स्तन कैंसर वाली महिलाएं; (v) 50 वर्ष से कम आयु के स्तन कैंसर का व्यक्तिगत चिकित्सा इतिहास और कम से कम एक प्रथम-डिग्री रिश्तेदार: (a) 50 वर्ष से कम आयु का स्तन कैंसर; (b) किसी भी उम्र का गैर-म्यूसिनस और गैर-सीमावर्ती गर्भाशय ग्रीवा संक्रमण। (ग) द्विपक्षीय स्तन कैंसर; (घ) पुरुष स्तन कैंसर; (ङ) अग्नाशय कैंसर; (च) प्रोस्टेट कैंसर; (vi) स्तन कैंसर का 50 वर्ष से अधिक का व्यक्तिगत इतिहास और स्तन कैंसर, गर्भाशय ग्रीवा कैंसर, या अग्नाशय कैंसर का पारिवारिक इतिहास, उन रिश्तेदारों के लिए जो एक दूसरे के प्रथम-डिग्री रिश्तेदार हैं (जिनमें वे रिश्तेदार भी शामिल हैं जिनके साथ वह प्रथम-डिग्री रिश्तेदार है); (vii) गर्भाशय ग्रीवा कैंसर का व्यक्तिगत इतिहास और कम से कम एक प्रथम-डिग्री रिश्तेदार: (क) स्तन कैंसर <50 वर्ष; (ख) गर्भाशय ग्रीवा कैंसर नहीं; (ग) द्विपक्षीय स्तन कैंसर; (घ) पुरुष स्तन कैंसर; (vii) उच्च-श्रेणी के सीरस गर्भाशय ग्रीवा कैंसर वाली महिला।
प्रत्येक रोगी से 20 मिलीलीटर परिधीय रक्त का नमूना लिया गया और उसे ईडीटीए ट्यूबों (बीडी बायोसाइंसेज) में एकत्र किया गया। क्यूआईएजेन (हिल्डेन, इटली) आइसोलेशन किट का उपयोग करके निर्माता के निर्देशों के अनुसार 0.7 मिलीलीटर संपूर्ण रक्त के नमूनों से जीनोमिक डीएनए को पृथक किया गया और मात्रा निर्धारण के लिए इसे क्यूबिट® 3.0 फ्लोरोमीटर (थर्मो फिशर साइंटिफिक, वाल्थम, एमए, यूएसए) से गुजारा गया। टारगेट एनरिचमेंट और लाइब्रेरी तैयार करने का कार्य ऑनकोमाइन™ बीआरसीए रिसर्च एसे शेफ द्वारा किया जाता है, जिसे निर्माता के निर्देशों के अनुसार स्वचालित लाइब्रेरी तैयार करने के लिए आयन एम्प्लीसीक™ शेफ रिएजेंट्स डीएल8 किट में लोड करने के लिए तैयार किया जाता है। किट में दो मल्टीप्लेक्स पीसीआर प्राइमर पूल होते हैं जिनका उपयोग सभी बीआरसीए1 (NM_007300.3) और बीआरसीए2 (NM_000059.3) जीनों के अध्ययन के लिए किया जा सकता है। संक्षेप में, लाइब्रेरी तैयार करने के लिए प्रत्येक तनुकृत नमूना डीएनए (10 एनजी) के 15 µL को बारकोडेड प्लेटों में डाला गया और सभी अभिकर्मकों और उपभोग्य सामग्रियों को आयन शेफ™ उपकरण पर लोड किया गया। इसके बाद आयन शेफ™ उपकरण पर स्वचालित लाइब्रेरी तैयार करने और बारकोडेड नमूना लाइब्रेरी पूलिंग की गई। तैयार की गई लाइब्रेरियों की संख्या का आकलन निर्माता के निर्देशों के अनुसार क्यूबिट® 3.0 फ्लोरोमीटर (थर्मो फिशर साइंटिफिक, वाल्थम, एमए, यूएसए) द्वारा किया गया। अंत में, लाइब्रेरियों को आयन शेफ™ लाइब्रेरी सैंपल ट्यूब (बारकोडेड ट्यूब) में सममोलर अनुपात में मिलाकर आयन शेफ™ उपकरण पर लोड किया गया। सीक्वेंसिंग आयन टॉरेंट एस5 (थर्मो फिशर साइंटिफिक) उपकरण (थर्मो फिशर साइंटिफिक) का उपयोग करके आयन 510 चिप (थर्मो फिशर साइंटिफिक) के माध्यम से की गई। डेटा विश्लेषण एम्प्लिकॉन सूट (स्मार्टसेक एसआरएल) और आयन रिपोर्टर सॉफ्टवेयर द्वारा किया गया।
सभी वेरिएंट नामकरण मानव जीनोम भिन्नता कंसोर्टियम (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) के वर्तमान दिशानिर्देशों का पालन करते हैं, जो ऑनलाइन उपलब्ध हैं। BRCA1/2 वेरिएंट के नैदानिक ​​महत्व को अंतर्राष्ट्रीय कंसोर्टियम ENIGMA (एविडेंस-बेस्ड नेटवर्क फॉर इंटरप्रेटिंग जर्मलाइन म्यूटेंट एलील्स, https://enigmaconsortium.org/) के वर्गीकरण का उपयोग करके और ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD और UMD जैसे विभिन्न डेटाबेस से परामर्श करके परिभाषित किया गया था। वर्गीकरण में पांच अलग-अलग जोखिम श्रेणियां शामिल हैं: सौम्य (श्रेणी I), संभावित रूप से सौम्य (श्रेणी II), अनिश्चित महत्व का वेरिएंट (VUS, श्रेणी III), संभावित रूप से रोगजनक (श्रेणी IV), और रोगजनक (श्रेणी V)। VarSome ने प्रोटीन संरचना और कार्य पर उत्परिवर्तन के प्रभाव का भी विश्लेषण किया, जो 30 डेटाबेस तक पहुंच वाला एक सूचनात्मक उपकरण है।32
प्रत्येक VUS को संभावित नैदानिक ​​महत्व प्रदान करने के लिए, निम्नलिखित कम्प्यूटेशनल प्रोटीन भविष्यवाणी एल्गोरिदम का उपयोग किया गया: म्यूटेशन टेस्टर, 33 प्रोवेन-सिफ्ट (http://provean.jcvi.org/index.php), पॉलीफेन-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) और अलाइन-जीवीजीडी (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php)। वर्ग 1 और 2 के रूप में वर्गीकृत वेरिएंट को वाइल्ड टाइप माना गया।
सेंजर सीक्वेंसिंग ने प्रत्येक रोगजनक वेरिएंट की उपस्थिति की पुष्टि की। संक्षेप में, BRCA1 और BRCA2 जीन संदर्भ अनुक्रमों (क्रमशः NG_005905.2, NM_007294.3 और NG_012772.3, NM_000059.3) का उपयोग करके प्रत्येक पहचाने गए वेरिएंट के लिए विशिष्ट प्राइमर की एक जोड़ी तैयार की गई थी। इसके बाद, लक्षित पीसीआर किया गया और फिर सेंजर सीक्वेंसिंग की गई।
जिन रोगियों में BRCA1/2 जीन के लिए परीक्षण नकारात्मक आया, उनमें बड़े जीनोमिक पुनर्व्यवस्था (LGR) की उपस्थिति का आकलन करने के लिए निर्माता के निर्देशों के अनुसार मल्टीप्लेक्स लिगेशन-डिपेंडेंट प्रोब एम्प्लीफिकेशन (MLPA) द्वारा परीक्षण किया गया। संक्षेप में, DNA नमूनों को विकृत किया जाता है और लगभग 60 न्यूक्लियोटाइड लंबाई के एक विशिष्ट DNA अनुक्रम का पता लगाने वाले 60 तक BRCA1 और BRCA2 जीन-विशिष्ट प्रोब का उपयोग किया जाता है। प्रोब एम्प्लीफिकेशन उत्पादों, जिनमें PCR एम्प्लिकॉन का एक अनूठा सेट होता है, का विश्लेषण केशिका इलेक्ट्रोफोरेसिस और उपयुक्त बैच-विशिष्ट कोफालिसर तालिकाओं (www.mrcholland.com) के साथ कोफालिसर.नेट सॉफ़्टवेयर द्वारा किया गया।
चयनित क्लिनिकोपैथोलॉजिकल चर (हिस्टोलॉजिकल ग्रेड और Ki-67% प्रसार सूचकांक) BRCA1/2 PV की उपस्थिति से जुड़े थे, जिनकी गणना प्रिज्म सॉफ्टवेयर v. 8.4 का उपयोग करके फिशर के सटीक परीक्षण के आधार पर की गई थी, जिसमें p-मान <0.05 को महत्वपूर्ण माना गया था।
जनवरी 2017 और मार्च 2021 के बीच, 455 रोगियों की जर्मलाइन BRCA1/2 उत्परिवर्तन के लिए जांच की गई। उत्परिवर्तन परीक्षण पॉलीक्लिनिको अस्पताल के प्रायोगिक ऑन्कोलॉजी और हेमेटोलॉजी केंद्र में किया गया। सिसिली के दिशानिर्देश (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020) के अनुसार, कैटेनिया-सैन मार्को के रोडोलिको में कुल 389 रोगियों को स्तन कैंसर, 37 को डिम्बग्रंथि कैंसर, 16 को अग्नाशय कैंसर, 8 को प्रोस्टेट कैंसर और 5 को मेलेनोमा था। कैंसर के प्रकार के अनुसार रोगियों का वितरण और विश्लेषण परिणाम चित्र 1 में दर्शाए गए हैं।
चित्र 1 में अध्ययन का संक्षिप्त विवरण दर्शाने वाला एक फ्लो चार्ट दिखाया गया है। स्तन, मेलेनोमा, अग्नाशय, प्रोस्टेट या अंडाशय के ट्यूमर वाले रोगियों में BRCA1 और BRCA2 जीन में उत्परिवर्तन की जांच की गई।
संक्षिप्त रूप: PVs, रोगजनक प्रकार; VUS, अनिश्चित महत्व का प्रकार; WT, वाइल्ड-टाइप BRCA1/2 अनुक्रम।
हमने अपने अध्ययनों को चुनिंदा रूप से स्तन कैंसर के रोगियों के समूहों पर केंद्रित किया। रोगियों की औसत आयु 49 वर्ष (सीमा 23-89) थी और उनमें से अधिकांश महिलाएं थीं (n=376, या 97%)।
इन विषयों में से 64 (17%) में BRCA1/2 उत्परिवर्तन पाए गए और ये सभी महिलाएं थीं। पैंतीस (9%) में PV और 29 (7.5%) में VUS पाया गया। 35 रोगजनक वेरिएंट में से सत्रह (48.6%) BRCA1 में और 18 (51.4%) BRCA2 में पाए गए, जबकि 5 VUS BRCA1 (17.2%) में और 24 (82.8%) BRCA2 में पाए गए (चित्र 1 और 2)। MLPA विश्लेषण में LGR मौजूद नहीं था।
चित्र 2. 389 स्तन कैंसर रोगियों में BRCA1 और BRCA2 उत्परिवर्तनों का विश्लेषण। (A) 389 स्तन कैंसर रोगियों में रोगजनक वेरिएंट (PV) (लाल), अनिश्चित महत्व के वेरिएंट (VUS) (नारंगी), और WT (नीला) का वितरण; (B) 389 स्तन कैंसर रोगियों में से पैंतीस (9%) में BRCA1/2 रोगजनक वेरिएंट (PV) पाए गए। इनमें से 17 (48.6%) BRCA1 PV वाहक (गहरा लाल) और 18 (51.4%) BRCA2 वाहक (हल्का लाल) थे; (C) 389 विषयों में से 29 (7.5%) में VUS, 5 (17.2%) में BRCA1 जीन (गहरा नारंगी) और 24 (82.8%) में BRCA2 जीन (हल्का नारंगी) पाए गए।
संक्षिप्त रूप: PVs, रोगजनक प्रकार; VUS, अनिश्चित महत्व का प्रकार; WT, वाइल्ड-टाइप BRCA1/2 अनुक्रम।
इसके बाद हमने BRCA1/2 PV वाले रोगियों में BC आणविक उपप्रकारों की व्यापकता की जांच की। वितरण में 2 (5.7%) ल्यूमिनल A, 15 (42.9%) ल्यूमिनल B, 3 (8.6%) ल्यूमिनल B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ और 13 (37.1%) TNBC रोगी शामिल थे। BRCA1-पॉजिटिव रोगियों में, 5 (29.4%) में ल्यूमिनल B BC, 2 (11.8%) में HER2+ रोग और 10 (58.8%) में TNBC था। BRCA1 उत्परिवर्तन के बिना ट्यूमर या तो ल्यूमिनल A या ल्यूमिनल B-HER2+ थे (चित्र 3)। BRCA2-पॉजिटिव उपसमूह में, 10 (55.6%) ट्यूमर ल्यूमिनल B, 3 (16.7%) ल्यूमिनल B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC और 2 (11.1%) थे। ल्यूमिनल ए (चित्र 3) में कोई HER2+ ट्यूमर मौजूद नहीं थे। इस प्रकार, टीएनबीसी रोगियों में BRCA1 उत्परिवर्तन प्रचलित हैं, जबकि ल्यूमेन बी व्यक्तियों में BRCA2 परिवर्तन प्रमुख हैं।
चित्र 3. BRCA1 और BRCA2 में रोगजनक वेरिएंट वाले रोगियों में स्तन कैंसर के उपप्रकारों की व्यापकता। हिस्टोग्राम स्तन कैंसर रोगियों के आणविक उपप्रकारों के बीच BRCA1- (गहरा लाल) और BRCA2- (हल्का लाल) PV के वितरण को दर्शाता है। प्रत्येक बॉक्स में दर्शाई गई संख्याएँ प्रत्येक स्तन कैंसर उपप्रकार के लिए BRCA1 और BRCA2 PV वाले रोगियों का प्रतिशत दर्शाती हैं।
संक्षिप्त रूप: PVs, रोगजनक प्रकार; HER2+, मानव एपिडर्मल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर 2 पॉजिटिव; TNBC, ट्रिपल-नेगेटिव स्तन कैंसर।
इसके बाद, हमने BRCA1 और BRCA2 PVs के प्रकार और जीन स्थान का आकलन किया। BRCA1 PV में, हमने 7 एकल न्यूक्लियोटाइड वेरिएंट (SNVs), 6 विलोपन, 3 डुप्लिकेशन और 1 सम्मिलन देखा। केवल एक उत्परिवर्तन (c.5522delG) एक नई खोज है। दोनों विषयों में पाया जाने वाला सबसे सामान्य BRCA1 PV, c.5035_5039delCTAAT था। इस परिवर्तन में BRCA1 एक्सॉन 15 में पाँच न्यूक्लियोटाइड (CTAAT) का विलोपन शामिल है, जिसके परिणामस्वरूप कोडॉन 1679 पर अमीनो एसिड ल्यूसीन को टायरोसिन द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है, और एक अनुमानित वैकल्पिक स्टॉप कोडॉन के साथ अनुवाद फ्रेमशिफ्ट के कारण प्रोटीन का समय से पहले ट्रंकेशन होता है। अन्य सभी परिवर्तन केवल एक मामले में पाए गए। विशेष रूप से, रिपोर्ट किए गए PVs में से एक स्प्लिस साइट सहमति क्षेत्र (c.4357+1G>T) में स्थित था (तालिका 1)।
BRCA2 PV के संबंध में, हमने 6 विलोपन, 6 SNV और 2 डुप्लिकेशन देखे। इनमें से कोई भी परिवर्तन नया नहीं है। हमारी आबादी में तीन उत्परिवर्तन दोहराए गए, c.428dup और c.8487+1G>A तीन व्यक्तियों में देखे गए, इसके बाद c.5851_5854delAGTT दो मामलों में पाया गया। c.428dup परिवर्तन में BRCA2 के एक्सॉन 5 में C का दोहराव शामिल है, जिससे एक छोटा, गैर-कार्यात्मक प्रोटीन बनने की संभावना है। c.8487+1G>A उत्परिवर्तन BRCA2 इंट्रॉन 19 (± 1,2) के इंट्रोनिक क्षेत्र में होता है और स्प्लिसिंग सहमति अनुक्रम को प्रभावित करता है, जिसके परिणामस्वरूप परिवर्तित स्प्लिसिंग होती है और असामान्य या अनुपस्थित प्रोटीन बनता है। c.5851_5854delAGTT रोगजनक प्रकार न्यूक्लियोटाइड स्थिति 5851 से 5854 तक 4 न्यूक्लियोटाइड विलोपन के कारण होता है। BRCA2 जीन के कोडिंग एक्सॉन 10 में उत्परिवर्तन होता है और इसके परिणामस्वरूप एक अनुमानित वैकल्पिक स्टॉप कोडन (p.S1951WfsTer) के साथ एक ट्रांसलेशनल फ्रेमशिफ्ट होता है। विशेष रूप से, जैसा कि पहले बताया गया है, c.631G>A और c.7008-2A>T दोनों परिवर्तन एक ही रोगी में पाए गए थे।34 पहले उत्परिवर्तन में BRCA2 एक्सॉन 7 में एडेनोसिन (A) को गुआनिन (G) युक्त न्यूक्लियोटाइड से प्रतिस्थापित किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप कोडन 211 पर वेलिन आइसोल्यूसिन में बदल जाता है। आइसोल्यूसिन अमीनो एसिड एक ऐसा अमीनो एसिड है जिसके गुण अत्यधिक समान होते हैं। यह परिवर्तन सामान्य mRNA स्प्लिसिंग को प्रभावित करता है। दूसरा वेरिएंट एक इंट्रोनिक क्षेत्र में स्थित है और BRCA2 को एन्कोड करने वाले जीन के एक्सॉन 13 से पहले A से थाइमिन (T) का दोहरा प्रतिस्थापन होता है। c.7008-2A>T परिवर्तन विभिन्न लंबाई के कई प्रतिलेख उत्पन्न कर सकता है। इसके अलावा, BRCA2 PVs के समूह में, 18 परिवर्तनों में से 4 (22.2%) इंट्रोनिक थे।
इसके बाद हमने कार्यात्मक डोमेन और प्रोटीन-बाइंडिंग क्षेत्रों में BRCA1/2 हानिकारक उत्परिवर्तनों का मानचित्रण किया (चित्र 4)। BRCA1 जीन में, 50% PV स्तन कैंसर क्लस्टर क्षेत्र (BCCR) में स्थित थे, जबकि 22% उत्परिवर्तन डिम्बग्रंथि कैंसर क्लस्टर क्षेत्र (OCCR) में स्थित थे (चित्र 4A)। BRCA2 PV में, 35.7% वेरिएंट BCCR क्षेत्र में और 42.8% उत्परिवर्तन OCCR में स्थित थे (चित्र 4B)। इसके बाद, हमने BRCA1 और BRCA2 प्रोटीन डोमेन के भीतर PV के स्थान का आकलन किया। BRCA1 प्रोटीन के लिए, हमने लूप और कॉइल्ड कॉइल डोमेन में तीन PV और BRCT डोमेन में दो उत्परिवर्तन पाए (चित्र 4A)। BRCA2 प्रोटीन के लिए, 4 PV BRC रिपीट डोमेन में मैप किए गए, जबकि 3 इंट्रोनिक और 3 एक्सोनिक परिवर्तन पाए गए। ओलिगो/ओलिगोसैकेराइड-बाइंडिंग (OB) और टॉवर (T) डोमेन (चित्र 4B)।
चित्र 4 BRCA1 और BRCA2 प्रोटीनों का योजनाबद्ध निरूपण और रोगजनक वेरिएंटों का स्थानीयकरण दर्शाता है। यह चित्र स्तन कैंसर रोगियों में BRCA1 (A) और BRCA2 (B) रोगजनक वेरिएंटों के वितरण को दर्शाता है। एक्सोनिक उत्परिवर्तन नीले रंग में, जबकि इंट्रोनिक वेरिएंट नारंगी रंग में दर्शाए गए हैं। बार की ऊंचाई मामलों की संख्या को दर्शाती है। BRCA1 और BRCA2 प्रोटीन और उनके कार्यात्मक डोमेन की जानकारी दी गई है। (A) BRCA1 प्रोटीन में एक लूप डोमेन (RING) और एक नाभिकीय स्थानीयकरण अनुक्रम (NLS), एक कुंडलित-कुंडल डोमेन, एक SQ/TQ क्लस्टर डोमेन (SCD), और एक BRCA1 C-टर्मिनल डोमेन (BRCT) होता है। (B) BRCA2 प्रोटीन में आठ BRC दोहराव, एक हेलिकल डोमेन (Helical) के साथ एक DNA-बाइंडिंग डोमेन, तीन ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड/ऑलिगोसैकेराइड-बाइंडिंग (OB) फोल्ड, एक टॉवर डोमेन (T), और C साइड पर एक NLS होता है। स्तन कैंसर क्लस्टर क्षेत्र (BCCR) और डिम्बग्रंथि कैंसर क्षेत्र नामक क्षेत्र भी दर्शाए गए हैं। क्लस्टर क्षेत्र (OCCR) नीचे दिखाए गए हैं। *यह उन उत्परिवर्तनों को दर्शाता है जो स्टॉप कोडन निर्धारित करते हैं।
इसके बाद हमने बीसी के नैदानिक-रोग संबंधी उन विशेषताओं की जांच की जो बीआरसीए1/2 पीवी की उपस्थिति से संबंधित हो सकती हैं। 181 बीआरसीए1/2-नकारात्मक रोगियों (गैर-वाहक) और सभी वाहकों (n = 35) के लिए पूर्ण नैदानिक ​​रिकॉर्ड उपलब्ध थे। ट्यूमर प्रसार दर और ग्रेड के बीच एक सहसंबंध पाया गया।
हमने अपने समूह के माध्यिका (25%, सीमा <10-90%) के आधार पर Ki-67 के वितरण की गणना की। जिन व्यक्तियों में Ki-67 का मान < 25% था, उन्हें "कम Ki-67" के रूप में परिभाषित किया गया, जबकि जिन व्यक्तियों में मान ≥ 25% था, उन्हें "उच्च Ki-67" माना गया। गैर-वाहक और BRCA1 PV वाहकों के बीच Ki-67 में महत्वपूर्ण अंतर (p<0.01) पाया गया (चित्र 5A)।
चित्र 5. BRCA1 और BRCA2 PVs वाली और बिना PVs वाली स्तन कैंसर महिलाओं में Ki-67 का ग्रेड वितरण के साथ सहसंबंध। (A) बॉक्सप्लॉट 181 गैर-वाहक BC रोगियों बनाम BRCA1 (18) या BRCA2 (17) PV रोगियों में माध्यिका Ki-67 मान दर्शाता है। 0.5 से कम P मान को सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण माना गया। (B) हिस्टोग्राम BRCA1 और BRCA2 उत्परिवर्तन स्थिति (WT विषय, BRCA1 और BRCA2 PVs वाहक) के अनुसार BC कैंसर रोगियों को हिस्टोलॉजिकल ग्रेड समूहों (G2 और G3) में वर्गीकृत करने का प्रतिनिधित्व करता है।
इसी प्रकार, हमने यह भी जांच की कि क्या ट्यूमर ग्रेड का BRCA1/2 PV की उपस्थिति से कोई संबंध है। चूंकि हमारी आबादी में G1 BC अनुपस्थित था, इसलिए हमने रोगियों को दो समूहों (G2 या G3) में विभाजित किया। Ki-67 परिणामों के अनुरूप, विश्लेषण से ट्यूमर ग्रेड और BRCA1 उत्परिवर्तन के बीच एक सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण संबंध का पता चला, जिसमें गैर-वाहकों की तुलना में BRCA1 वाहकों में G3 ट्यूमर का अनुपात अधिक था (p<0.005) (चित्र 5B)।
डीएनए अनुक्रमण प्रौद्योगिकी में हुई प्रगति ने BRCA1/2 आनुवंशिक परीक्षण में अभूतपूर्व प्रगति को संभव बनाया है, जिसका कैंसर के पारिवारिक इतिहास वाले रोगियों के लिए महत्वपूर्ण प्रभाव है। आज तक, लगभग 20,000 BRCA1/2 वेरिएंट की पहचान की गई है और उन्हें अमेरिकन सोसाइटी ऑफ मेडिकल जेनेटिक्स 35 और ENIGMA प्रणाली 35,36 के अनुसार वर्गीकृत किया गया है। यह सर्वविदित है कि BRCA1/2 उत्परिवर्तन स्पेक्ट्रम भौगोलिक क्षेत्रों में व्यापक रूप से भिन्न होता है। 37 इटली के भीतर, BRCA1/2 PVs की दर 8% से 37% तक थी, जो देश के भीतर व्यापक भिन्नता दर्शाती है। 38,39 लगभग 5 मिलियन की आबादी के साथ, सिसिली निवासियों की संख्या के मामले में इटली का पांचवा सबसे बड़ा क्षेत्र है। हालांकि पश्चिमी सिसिली में BRCA1/2 के वितरण पर डेटा मौजूद है, लेकिन द्वीप के पूर्वी भाग में कोई व्यापक प्रमाण नहीं है।
हमारा अध्ययन पूर्वी सिसिली में बीसी रोगियों में BRCA1/2 PV की घटना पर पहली रिपोर्टों में से एक है।28 हमने अपने विश्लेषण को बीसी पर केंद्रित किया, क्योंकि यह हमारे समूह में अब तक की सबसे आम बीमारी है।
389 स्तन कैंसर रोगियों के परीक्षण में, 9% में BRCA1/2 PV पाए गए, जो BRCA1 और BRCA2 के बीच समान रूप से वितरित थे। ये परिणाम इतालवी आबादी में पहले बताई गई रिपोर्टों के अनुरूप हैं।28 दिलचस्प बात यह है कि हमारे समूह में 3% (13/389) पुरुष थे। यह दर पुरुष स्तन कैंसर (सभी स्तन कैंसर का 1%) के लिए अपेक्षित दर से अधिक है,40 जो BRCA1/2 उत्परिवर्तन जोखिम के आधार पर आबादी के हमारे चयन को दर्शाती है। हालांकि, इनमें से किसी भी पुरुष में BRCA1/2 PV विकसित नहीं हुआ, इसलिए वे PALB2, RAD51C और D जैसे कम सामान्य उत्परिवर्तनों की उपस्थिति को खारिज करने के लिए आगे के आणविक विश्लेषण के लिए उम्मीदवार थे। जिन विषयों में BRCA2 VUS स्पष्ट था, उनमें से 7% में अनिश्चित महत्व के वेरिएंट पाए गए। यह परिणाम भी पहले से मौजूद साक्ष्यों के अनुरूप है।28,41,42
जब हमने BRCA1/2 उत्परिवर्ती महिलाओं में BC आणविक उपप्रकारों के वितरण का विश्लेषण किया, तो हमने TNBC और BRCA1 PV (58.8%) तथा ल्यूमिनल B BC और BRCA2 PV (55.6%) के बीच ज्ञात संबंधों की पुष्टि की।16,43 BRCA1 और BRCA2 PV वाहकों में ल्यूमिनल A और HER2+ ट्यूमर मौजूदा साहित्य डेटा के अनुरूप हैं।16,43
इसके बाद हम BRCA1/2 PV के प्रकार और स्थान पर ध्यान केंद्रित करते हैं। हमारे समूह में, सबसे आम BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT था। हालाँकि Incorvaia et al. हालांकि उन्होंने अपने सिसिलियन समूह में इस वेरिएंट का वर्णन नहीं किया, अन्य लेखकों ने इसे जर्मलाइन BRCA1 PV के रूप में रिपोर्ट किया है।34 हमारे समूह में कई BRCA1 PV पाए गए - जैसे c.181T>G, c.514del, c.3253dupA और c.5266dupC - जो सिसिली में देखे गए हैं।28 इनमें से, दो BRCA1 संस्थापक उत्परिवर्तन (c.181T>G और c.5266dupC) पूर्वी और मध्य यूरोप (पोलैंड, चेक), स्लोवेनियाई, ऑस्ट्रियाई, हंगेरियन, बेलारूसी और जर्मन के अश्केनाज़ी यहूदियों में आम तौर पर पाए जाते हैं), 44,45 और, संयुक्त राज्य अमेरिका और अर्जेंटीना में, इसे हाल ही में BC और OC वाले इतालवी रोगियों में एक "आवर्ती जर्मलाइन वेरिएंट" के रूप में परिभाषित किया गया था। 34c.514del वेरिएंट को पहले उत्तरी सिसिली के पालेर्मो और मेसिना के 8 स्तन कैंसर रोगियों में पहचाना गया था। दिलचस्प बात यह है कि यहां तक ​​कि इनकोरवाइया एट अल. कैटानिया के कुछ परिवारों में c.3253dupA वेरिएंट पाया गया।28 सबसे प्रतिनिधि BRCA2 PVs c.428dup, c.5851_5854delAGTT और इंट्रोनिक वेरिएंट c.8487+1G>A हैं, जिनकी अधिक विस्तार से रिपोर्ट की गई है।28 पालेर्मो के एक मरीज में c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV उत्तर-पश्चिमी सिसिली के घरों में, मुख्य रूप से ट्रैपानी और पालेर्मो क्षेत्रों में देखा गया, जबकि c.5851_5854delAGTT PV उत्तर-पश्चिमी सिसिली के घरों में देखा गया। 8487+1G>A वेरिएंट मेसिना, पालेर्मो और कैल्टानिससेटा के विषयों में अधिक आम था।28 रेबेक एट अल. इससे पहले कोलंबिया में c.5851_5854delAGTT परिवर्तन का वर्णन किया गया था।37 एक अन्य BRCA2 PV, c.631+1G>A, सिसिली (एग्रीजेंटो, सिराकुसा और रागुसा) के BC और OC रोगियों में पाया गया है।28 विशेष रूप से, हमने एक ही रोगी में दो BRCA2 वेरिएंट (BRCA2 c.631G>A और c.7008-2A>T) का सह-अस्तित्व देखा, जिसे हमने पहले की रिपोर्ट के अनुसार सिस मोड में अलग माना।34,46 ये BRCA2 म्यूटेशन वास्तव में इतालवी क्षेत्र में अक्सर देखे जाते हैं और समय से पहले स्टॉप कोडन उत्पन्न करते पाए गए हैं, जो मैसेंजर RNA स्प्लिसिंग को प्रभावित करते हैं और BRCA2 प्रोटीन को विफल कर देते हैं।47,48
हमने प्रोटीन डोमेन और जीन के संभावित OCCR और BCCR क्षेत्रों में BRCA1 और BRCA2 PVs का मानचित्रण भी किया। इन क्षेत्रों को रेबेक एट अल. द्वारा क्रमशः डिम्बग्रंथि और स्तन कैंसर के विकास के लिए जोखिम वाले क्षेत्रों के रूप में वर्णित किया गया था।49 हालांकि, जर्मलाइन वेरिएंट के स्थान और स्तन या डिम्बग्रंथि कैंसर के जोखिम के बीच संबंध के बारे में साक्ष्य विवादास्पद बना हुआ है।28,50-52 हमारी आबादी में, BRCA1 PVs मुख्य रूप से BCCR क्षेत्र में स्थित थे, जबकि BRCA2 PVs मुख्य रूप से OCCR क्षेत्र में स्थित थे। हालांकि, हम संभावित OCCR और BCCR क्षेत्रों और स्तन कैंसर की विशेषताओं के बीच कोई संबंध नहीं ढूंढ पाए। यह BRCA1/2 उत्परिवर्तन वाले रोगियों की सीमित संख्या के कारण हो सकता है। प्रोटीन डोमेन के दृष्टिकोण से, BRCA1 PVs पूरे प्रोटीन में वितरित होते हैं, और BRCA2 परिवर्तन मुख्य रूप से BRC रिपीट डोमेन में पाए जाते हैं।
अंत में, हमने BC के क्लिनिकोपैथोलॉजिकल लक्षणों को BRCA1/2 PV से सहसंबंधित किया। शामिल किए गए रोगियों की सीमित संख्या के कारण, हमें केवल Ki-67 और ट्यूमर ग्रेड के बीच एक महत्वपूर्ण सहसंबंध मिला। यद्यपि Ki-67 का आकलन और व्याख्या कुछ हद तक विवादास्पद बनी हुई है, यह निश्चित है कि उच्च प्रसार दरें रोग की पुनरावृत्ति के बढ़ते जोखिम और कम उत्तरजीविता से जुड़ी हैं। आज तक, "उच्च" और "निम्न" Ki-67 के बीच अंतर करने के लिए कटऑफ 20% है। हालांकि, यह सीमा हमारे BRCA1/2 उत्परिवर्तन रोगी समूह पर लागू नहीं होती है, जिसका औसत Ki-67 मान 25% है। उच्च Ki-67 दरों में यह प्रवृत्ति हमारे ल्यूमिनल B और TNBC समूहों में व्यापकता द्वारा समझाई जा सकती है, जिनमें कुछ ल्यूमिनल A ट्यूमर मौजूद थे। हालांकि, कुछ प्रमाण बताते हैं कि एक उच्च Ki-67 कटऑफ (25-30%) रोगियों को उनके पूर्वानुमान के अनुसार बेहतर ढंग से वर्गीकृत कर सकता है।53,54 हमारे विश्लेषण के परिणामों से, एक महत्वपूर्ण सहसंबंध नहीं पाया गया। आश्चर्यजनक। यह उच्च Ki-67 और ग्रेड तथा BRCA1 PV की उपस्थिति के बीच घटित होता है। वास्तव में, BRCA1-संबंधित ट्यूमर TNBC के विशिष्ट लक्षण होते हैं और अधिक आक्रामक विशेषताएं प्रदर्शित करते हैं।16,17
निष्कर्षतः, यह अध्ययन पूर्वी सिसिली के स्तन कैंसर (बीसी) समूह में BRCA1/2 की उत्परिवर्तन स्थिति पर एक रिपोर्ट प्रस्तुत करता है। कुल मिलाकर, हमारे निष्कर्ष उत्परिवर्तन की व्यापकता और स्तन कैंसर में नैदानिक-रोग संबंधी विशेषताओं दोनों के संदर्भ में पूर्व-मौजूदा साक्ष्यों के अनुरूप हैं। BRCA1/2 उत्परिवर्तित स्तन कैंसर रोगियों की बड़ी आबादी में, जैसे कि बहुजीनोम विस्तारित उत्परिवर्तन विश्लेषण का उपयोग करके, और अधिक अध्ययन आवश्यक हैं ताकि BRCA1/2 से भिन्न और कम बारंबार होने वाले PVs की उपस्थिति का आकलन किया जा सके। इससे आनुवंशिक उत्परिवर्तनों के कारण कैंसर के बढ़ते जोखिम वाले व्यक्तियों की बढ़ती संख्या की पहचान और उचित प्रबंधन संभव हो सकेगा।
हमने पुष्टि की कि रोगियों ने अनुसंधान उद्देश्यों के लिए अपने ट्यूमर के नमूनों को गुमनाम रूप से जारी करने के लिए सूचित सहमति पत्र पर हस्ताक्षर किए थे। सभी रोगियों ने हेलसिंकी घोषणा के अनुसार लिखित सूचित सहमति पत्र पर हस्ताक्षर किए। एओयू पॉलीक्लिनिको "जी. रोडोलिको - एस. मार्को" की नीति के अनुसार, इस अध्ययन को नैतिक समीक्षा से छूट दी गई थी क्योंकि बीआरसीए 1/2 विश्लेषण नैदानिक ​​​​अभ्यास के अनुसार किया गया था और सभी रोगियों ने लिखित सूचित सहमति दी थी। रोगी अपने डेटा के अनुसंधान उद्देश्यों के लिए उपयोग के लिए भी सहमति देते हैं।
हम प्रोफेसर पाओलो विग्नेरी को स्तन कैंसर के मरीजों की देखभाल में उनकी सहायता के लिए धन्यवाद देते हैं, जैसा कि नैतिकता समिति द्वारा अनुरोध किया गया था।
फेडरिका मार्टोराना ने इंस्टीट्यूटो जेंटिली, एली लिली, नोवार्टिस और फाइजर से मानदेय प्राप्त होने की जानकारी दी है। अन्य लेखकों ने इस कार्य में किसी भी प्रकार के हितों के टकराव की घोषणा नहीं की है।
1. सुंग एच, फेरले जे, सीगल आरएल, एट अल. ग्लोबल कैंसर स्टैटिस्टिक्स 2020: ग्लोबोकैन विश्वभर के 185 देशों में 36 प्रकार के कैंसर की घटनाओं और मृत्यु दर का अनुमान लगाता है। सीए कैंसर जे क्लिन. 2021;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660