Javascript häzirki wagtda brauzeriňizde ýapyk. Javascript ýapylanda bu web sahypasynyň käbir aýratynlyklary işlemez.
Specificörite jikme-jiklikleriňiz we gyzyklanma bildirýän dermanlar bilen hasaba alyň we giňişleýin maglumat bazamyzdaky makalalar bilen üpjün edýän maglumatlaryňyza gabat geleris we derrew PDF göçürmesini e-poçta bilen ibereris.
作者 Stella S, Witale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silwia Rita Witale, 1,2 Federika Martorana, 1,2 Mişel Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marko Fichera, 6, Livia Manzella1, 21 Italiýa; 2 tejribe onkologiýasy we gematologiýa merkezi, “G.Rodoliko - San Marko” AOU Polikliniko, Kataniýa, 95123, Italiýa; 3 Lukmançylyk onkologiýasy, AOU Polikliniko “G. Rodoliko - San Marko”, Kataniýa, 95123, Italiýa; 4 Lukmançylyk genetikasy, ARNAS Garibaldi, Kataniýa, 95123, Italiýa; 5 Medisina genetikasy, ASP, Sirakuza, 96100, Italiýa; 6 Biomedikal we biotehnologiýa ylymlary bölümi, Kataniýa uniwersiteti, Lukmançylyk genetikasy, Kataniýa, Italiýa, 95123; 7Oasi gözleg instituty-IRCCS, Troina, 94018, Italiýa Aragatnaşyk: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, e-poçta [e-poçta bilen goralan]; [e-poçta bilen goralandyr] Maksady: BRCA1 we BRCA2-de germin mutasiýa we döş düwnük keseli (BC), ýumurtgalyk (OC) we ömrüň dowamynda düwnük töwekgelçiligi bilen baglanyşykly. BRCA genini barlamak aýratyn töwekgelçiligi bahalandyrmak üçin, şeýle hem sagdyn göterijilerde öňüni alyş usullaryny tapmak we rak kesellerinde bejeriş usullary bar. BRCA1 we BRCA2 üýtgemelerinde dürli-dürli bolýar. Sisiliýanyň maşgalalary, Sisiliýanyň gündogaryndaky ilaty ýörite kesgitleýän gözlegler ýetmezçilik edýär. Biziň gözlegimiziň maksady, gündogar Sisiliýadan BC hassalarynyň bir toparynda BRCA patogen germlin üýtgemelerini ýüze çykarmak we paýlamak we geljekki nesil yzygiderliligini ulanmak bilen BC-iň aýratyn häsiýetleri bilen arabaglanyşygyny bahalandyrmakdy. BRCA1-de (49%) we BRCA2-de 18 (51%) .BRCA1 üýtgemeleri miladydan öňki üç näsagda has köp duş gelýär, BRCA2 mutasiýa BC luminal BC hassalarynda has ýygy duş gelýär. Daşaýjy däller bilen deňeşdirilende, BRCA1 wariantlary bilen deňeşdirilende çiş derejesi we köpelme görkezijisi bar. mirasdar BC. Umuman aýdylanda, bu maglumatlar mutasiýa göterijilerinde rak keseliniň dogry öňüni almak we bejermek üçin BRCA barlagyny goldaýan öňki subutnamalara laýyk gelýär.
Döş keseli (BC) dünýäde iň köp ýaýran kesel we aýallarda iň ganly rakdyr.1 BC-iň çaklamasyny we kliniki özüni alyp barşyny kesgitleýän biologiki aýratynlyklar wagtyň geçmegi bilen giňişleýin öwrenildi we bölekleýin düşündirildi. Aslynda häzirki wagtda BC-ni dürli molekulýar görnüşlere bölmek üçin birnäçe surogate bellikleri ulanylýar. Olar estrogen (ER) we / ýa-da progesteron reseptorlary (PgR2) Ki-67 we çiş derejesi (G) .2 Bu üýtgeýjileriň kombinasiýasy BC aşakdaky kategoriýalary kesgitledi: 1) ER we / ýa-da PgR aňlatmasyny görkezýän lýuminal çişler, BC-iň 75% -ini emele getirýärdi. 2) ER we PgR negatiw, ýöne HER2 güýçlendirilmegini görkezýän HER2 + çişler. Bu topar döş çişleriniň 10% -ini tutýar; 3) ER we PgR aňlatmasyny we HER2 güýçlendirilmegini görkezmeýän üç negatiw döş rak keseli (TNBC), döş düwnük keseliniň takmynan 15% -ini tutýar.2-4
Miladydan öňki bu görnüşleriň arasynda, çişiň derejesi we köpelme görkezijisi, çişiň agressiwligi we çaklamasy bilen gönüden-göni baglanyşykly kesişýän biomarkerleri görkezýär.5,6
Biokarda agzalan biologiki aýratynlyklardan başga-da, miladydan öňki ösüşe alyp barýan miras galan genetiki üýtgeşmeleriň ähmiýeti soňky birnäçe ýylda has möhüm bolup başlady.7 Döş çişleriniň takmynan 1-i belli bir genlerdäki germin üýtgemeleri sebäpli miras galypdyr.8 180,000-den gowrak aýalyň gatnaşmagynda iki sany uly epidemiologiki gözleg, sekiz geniň toparyny kesgitledi (ýagny, ATM, BARD1, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRCA2, BRAD2 Ilki bilen nesil yzarlaýan RAD51D) Bu genleriň arasynda BRCA1 we BRCA2 (mundan beýläk BRCA1 / 2 diýilýär) döş çişleriniň ösmegi bilen iň güýçli arabaglanyşygy görkezdi.9-12 Aslynda, BRCA1 / 2 germin mutasiýa BC-iň ömri töwekgelçiligini ep-esli ýokarlandyrýar, şeýle hem ýumurtgalyk, prostata, aşgazan asty mäz, 80 ýaş, aşgazan asty mäz, aşgazan asty mäz, aşgazan asty mäz, aşgazan asty mäzleri BC keseli, BRCA1 patogen warianty (PV) aýallarda 72%, BRCA2 PV.14 aýallarda 69%.
Recentaňy-ýakynda çap edilen neşirde BC töwekgelçiliginiň PV görnüşine baglydygy öňe sürülýär. Aslynda, patogen kesiş wariantlary bilen deňeşdirilende, ýalpyldawuk görnüşler, esasanam BRCA1 geninde, esasanam garry aýallarda töwekgelçiligiň peselmegi bilen baglanyşyklydyr.15
BRCA1 ýa-da BRCA2 PV-iň bolmagy dürli biologiki we klinikopatologiki aýratynlyklar bilen baglanyşyklydy. Uly ýaşlylarda.16-18 Bellemeli zat, BRCA1 we BRCA2-de bolup geçen mutasiýa, platina duzlary we poli (ADP-riboza) polimeraza inhibitorlary (PARPi) ýaly belli dermanlara duýgurlygy ýokarlandyrýar .19,20
Soňky birnäçe ýylyň dowamynda kliniki tejribede indiki nesil yzygiderliliginiň (NGS) durmuşa geçirilmegi BC hassalarynyň sanyna, BRCA1 / 2.21 goşmak bilen, rak keseline duçar bolmak sindromlary üçin molekulýar synagdan geçmäge mümkinçilik berdi, şol bir wagtyň özünde BRCA1 / 2 synagyna laýyk şahsyýetleri has gowy kesgitlemek üçin BRCA1 / 2 synagyndaky tapawutlary görkezýär. sebitler.24–27 Sisiliýanyň günbataryndaky BC kohorty barada habarlar bar bolsa-da, Sisiliýanyň gündogaryndaky BRCA1 / 2 barlagynda has az maglumat bar.28,29
Bu ýerde gündogar Sisiliýadan gelen BC hassalarynda BRCA1 / 2 germin barlagynyň netijelerini beýan edýäris, bu çişleriň esasy klinikopatologiki aýratynlyklary bilen BRCA1 ýa-da BRCA2 mutasiýalarynyň bardygyny hasam baglanyşdyrýarys.
Polikliniko keselhanasyndaky "Synag onkologiýasy we gematologiýa merkezinde" retrospektiv gözleg geçirildi. Katoliýanyň Rodoliko - San-Marko. 2017-nji ýylyň ýanwar aýyndan 2021-nji ýylyň mart aýyna çenli jemi 455 näsag döş we ýumurtga, melanoma, aşgazan asty mäz ýa-da prostat keseli bilen kesellänler, BRCA / 2 genetiki barlagy bilen bilelikde geçirildi. molekulýar derňewden ozal habarly razylyk.
Miladydan öňki gistologiki we biologiki aýratynlyklar (ER, PgR, HER2 ýagdaýy, Ki-67 we dereje) diňe agressiw çiş komponentlerini göz öňünde tutup, esasy biopsiýa ýa-da hirurgiki nusgalarda bahalandyryldy. Bu aýratynlyklara esaslanyp, BC-ler aşakdaky ýaly toparlara bölünýärdi: luminal A (ER + we / ýa-da PgR +, HER2-, Ki-67 <20%), Luminal B (ER + we / P) lýuminal B-HER2 + (ER we / ýa-da PgR +, HER2 +), HER2 + (ER we PgR-, HER2 +) ýa-da üç negatiw (ER we PgR-, HER2-).
BRCA1 we BRCA2 mutasiýa ýagdaýyna baha bermezden ozal, onkolog, genetik we psiholog ýaly köp dersli topar, her bir näsag üçin BRCA1 we / ýa-da BRCA1-iň bardygyny anyklamak üçin çiş genetikasy boýunça maslahat geçirdi. ýa-da BRCA2 geninde PV töwekgelçiligi ýokary adamlar. Näsaglary saýlamak Italiýanyň Medisina Onkologiýa Jemgyýetiniň (AIOM) görkezmelerine we Sisiliýanyň ýerli tekliplerine laýyklykda geçirildi.30,31 Bu ölçegler şulary öz içine alýar: (i) duýgurlyk genlerinde belli patogen wariantlaryň maşgala taryhy (mysal üçin, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) miladydan öňki erkekler; (iii) BC we OC bolanlar; (iv) miladydan öňki <36 ýaş, TNBC <60 ýyl, ýa-da ikitaraplaýyn <50 ýyl; (v) miladydan öňki şahsy lukmançylyk taryhy <50 ýyl we iň bolmanda bir derejeli garyndaş: (a) miladydan öňki <50 ýyl; (b) islendik ýaşdaky mukusly we serhetsiz OC; (c) ikitaraplaýyn; (d) miladydan öňki erkek; e) aşgazan asty mäziniň düwnük keseli; ä) prostat keseli; ) (vii) OC-iň şahsy taryhy we iň bolmanda bir birinji derejeli garyndaş: (a) miladydan öňki <50 ýyl; (b) NOK; (c) ikitaraplaýyn; (d) miladydan öňki erkek; (vii) ýokary derejeli seroz OC bolan aýal.
Her bir näsagdan 20 ml periferiýa gan nusgasy alyndy we EDTA turbalaryna (BD Biosciences) ýygnaldy. Genom DNK öndürijiniň görkezmesine laýyklykda QIAsymphony DSP DNA Midi toplum izolýasiýa toplumyny (QIAGEN, Hilden, Italiýa) ulanyp, 0,7 ml bütin gan nusgalaryndan izolirlendi we Qubit® 3.0 Fluorometr, ABŞ-nyň öndürijiligi Maksatlaýyn baýlaşdyrmak we kitaphanany taýýarlamak, öndürijiniň görkezmesine laýyklykda awtomatiki kitaphanany taýýarlamak üçin Ion AmpliSeq ™ aşpez reagentleri DL8 toplumyna ýüklenmäge taýyn Oncomine ™ BRCA Gözleg Assay aşpezi tarapyndan amala aşyrylýar. Kitap her BRCA1 (NM_007300.3) we BRCA2 (NM_007300.3) we BRCA2 (NM_007300.3) we BRCA2 genleri öwrenmek üçin ulanyp boljak iki sany multiplex PCR başlangyç howuzdan ybarat. Kitaphanany taýýarlamak üçin ştrihlanan plitalara suwuklandyrylan DNK (10 ng) goşuldy we ähli reagentler we sarp edilýän zatlar Ion Chef ™ guralyna ýüklendi. Awtomatlaşdyrylan kitaphanany taýýarlamak we ştrih-kodly kitaphanany birleşdirmek soňra Ion Chef ™ guralynda ýerine ýetirildi. Soňra taýýarlanan kitaphanalaryň sany Kubit® 3.0 Fluorometr, ABŞ-nyň Kitaphanalary tarapyndan birleşdirildi. Ion Chef ™ kitaphanasynyň nusga turbalarynda (ştrih-kodly turbalar) we Ion Chef ™ guralyna ýüklenen ekwiolýar gatnaşygy. Gözleg Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) guraly (Thermo Fisher Scientific) Ion 510 Chip (Termo Fisher Scientific) .Data derňewi Amplicon Suite (SmartSeq Suite) tarapyndan geçirildi.
Varihli wariant nomenklaturasy, onlaýn (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) elýeterli bolan adam genomynyň üýtgeýiş konsorsiumynyň häzirki görkezmelerine eýerdi. BRCA1 / 2 wariantlarynyň kliniki ähmiýeti Halkara Konsorsium ENIGMA (Düşündiriş esasly Network Interporting Germg Mutant Alleles) ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD we UMD ýaly maglumat bazalary. Klassifikasiýa bäş sany aýratyn töwekgelçilik kategoriýasyny öz içine alýar: benign (I kategoriýa), ähtimal benign (II kategoriýa), nämälim ähmiýetiň warianty (VUS, III kategoriýa), patogen (IV kategoriýa) we patogen (V kategoriýa) maglumat bazasyna täsir edýär.
Her VUS-a potensial kliniki ähmiýet bermek üçin aşakdaky hasaplaýyş belok çaklama algoritmleri ulanyldy: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http: // /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). 1-nji we 2-nji synplara bölünen görnüşler ýabany görnüş hasaplandy.
Sanger yzygiderliligi her bir patogen wariantynyň bardygyny tassyklady. Gysgaça, BRCA1 we BRCA2 gen salgylanma yzygiderliligini (NG_005905.2, NM_007294.3 we NG_012772.3, NM_000059.3) ulanyp, her bir ýüze çykarylan wariant üçin bir jübüt başlangyç düzüldi .Şonuň üçin maksatly PCR ýerine ýetirildi.
BRCA1 / 2 geni üçin otrisatel synag eden hassalar, uly genom üýtgemeleriniň (LGR) barlygyny bahalandyrmak üçin öndürijiniň görkezmesine laýyklykda multiplex liga bagly zond güýçlendirmek (MLPA) bilen synag edildi. Gysgaça, DNK nusgalary denatirlendi we 60 BRCA1 we BRCA2 gen aýratyn barlaglary ulanylýar, hersi takmynan 60 sany nukleotid amplifikasiýasy bolan DNK yzygiderliligini kesgitleýär. kapilýar elektroforezi we Cofalyser.Net programma üpjünçiligi tarapyndan degişli partiýa mahsus Cofalyser tablisalary (www.mrcholland.com) bilen bilelikde seljerilýär.
Saýlanan klinikopatologiki üýtgeýjiler (gistologiki dereje we Ki-67% köpelme görkezijisi) BRCA1 / 2 PV-iň bolmagy bilen baglanyşykly, Prism programma üpjünçiligi 8.4-e garşy p-bahasy <0.05 ähmiýetli diýip hasaplaýan takyk synagyndan peýdalanyp hasaplanýar.
2017-nji ýylyň ýanwar aýyndan 2021-nji ýylyň mart aýyna çenli aralykda BRCA1 / 2 mutasiýa üçin 455 näsag barlandy. Mutasiýa synagy Polikliniko keselhanasynyň tejribe onkologiýasy we gematologiýasy merkezinde geçirildi. Sisiliýanyň görkezmelerine laýyklykda (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Weneriýa. Marko ”, umuman alanyňda, 389 näsag Döş keseli, 37 ýumurtga keseli, 16 aşgazan asty mäz, 8 prostat keseli we 5 melanoma bardy. Näsaglaryň rak keseliniň görnüşine we derňew netijelerine görä paýlanyşy 1-nji suratda görkezilýär.
1-nji suratda gözlegiň umumy synyny görkezýän akym diagrammasy görkezilýär. Döş, melanoma, aşgazan asty mäz, prostata ýa-da ýumurtgalyk çişleri bolan näsaglar BRCA1 we BRCA2 genlerinde mutasiýa üçin synag edildi.
Gysgaltmalar: PV, patogen warianty; VUS, näbelliligiň ähmiýeti; WT, ýabany görnüşli BRCA1 / 2 yzygiderliligi.
Gözleglerimizi göwüs rak keseline gönükdirdik. Näsaglaryň ortaça 49 ýaşy (23-89 aralygy) bardy we esasan aýallardy (n = 376, ýa-da 97%).
Bu derslerden 64 (17%) BRCA1 / 2 mutasiýa bolup, hemmesi aýal-gyzlardy. Otuz bäş (9%) PV we 29 (7.5%) VUS bardy. 35 patogen wariantynyň on ýedi (48,6%) BRCA1-de we 18 (51,4%) BRCA2-de (17.2%) we 24-nji suratda (17.2%) we 24-nji suratda (17.2%) we 24-nji surat (BRCA1-de) 2) .LGR MLPA derňewinde ýokdy.
2-nji surat. 389 döş rak keselinde BRCA1 we BRCA2 mutasiýalarynyň derňewi. (B) 389 göwüs rak keseli Otuz bäş (9%) BRCA1 / 2 patogen warianty (PV) bardy .Olaryň arasynda 17 (48,6%) BRCA1 PV göterijisi (goýy gyzyl) we 18 (51,4%) BRCA2 göteriji (açyk gyzyl); (C) 389 dersiň 29 (7.5%) VUS, 5 (17.2%) BRCA1 geni (goýy mämişi) we 24 (82,8%) BRCA2 geni (açyk mämişi) göterildi.
Gysgaltmalar: PV, patogen warianty; VUS, näbelliligiň ähmiýeti; WT, ýabany görnüşli BRCA1 / 2 yzygiderliligi.
Soňra BRCA1 / 2 PV hassalarynda BC molekulýar görnüşleriniň ýaýramagyny derňedik. Paýlanyşyna 2 (5,7%) luminal A, 15 (42,9%) lýuminal B, 3 (8,6%) lýuminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + we 13 (37.1%) TNBC hassalary bardy. HER2 + keseli we 10 (58,8%) TNBC bardy. BRCA1 mutasiýa bolmadyk çişler ýa-da luminal A ýa-da B-HER2 + (3-nji surat). BRCA2 polo positiveitel kiçi toparda 10 (55,6%) çiş B, 3 (16,7%) luminal B-HER2 +, 3% (2%). Bu toparda HER2 + çişleri bardy. Şonuň üçin TNBC hassalarynda BRCA1 mutasiýa agdyklyk edýär, BRCA2 üýtgemeleri lýumen B adamlarda agdyklyk edýär.
3-nji surat BRCA1 we BRCA2-de patogen wariantlary bolan näsaglarda döş mäziniň görnüşleriniň ýaýramagy. BRCA1- (goýy gyzyl) we BRCA2- (açyk gyzyl) PV-leriň döş rak keseliniň molekulýar görnüşleriniň arasynda paýlanyşyny görkezýän histogrammalar.
Gysgaltmalar: PV, patogen warianty; HER2 +, adam epidermal ösüş faktoryny kabul ediji 2 polo positiveitel; TNBC, üç negatiw döş rak.
Netijede, BRCA1 we BRCA2 PV-leriň görnüşine we gen lokalizasiýasyna baha berdik. BRCA1 PV-de 7 sany ýeke nukleotid wariantyny (SNV), 6 sany pozulmagy, 3 sany köpeltmegi we 1 goýmany synladyk. Diňe bir mutasiýa (c.5522delG) täze açyşy aňladýar. (CTAAT) BRCA1 ekson 15-de, aminokislotaly leýkiniň tirozin bilen 1679 kodunda çalşylmagyna we çak edilýän alternatiw stop kodunyň terjimesiniň üýtgemegi sebäpli beloklaryň wagtyndan öň kesilmegine sebäp bolýar. Noteshli üýtgeşmeler diňe bir ýagdaýda ýüze çykaryldy.
BRCA2 PV barada aýdanymyzda, 6 sany pozulmany, 6 sany SNV we 2 sany köpeltmäni gördük. Tapylan üýtgeşmeleriň hiç biri-de täzelik däl. Ilatymyzda gaýtalanýan üç mutasiýa, c.428dup we c.8487 + 1G> 3 mowzukda syn edildi, soň bolsa c.5851_5854delAGTT iki hadysada alyndy. kesilen, işlemeýän belok. c.8487 + 1G> BRCA2 intron 19 (± 1,2) içerki sebitinde bir mutasiýa ýüze çykýar we bölünişik ylalaşygynyň yzygiderliligine täsir edýär, netijede adaty bolmadyk ýa-da ýok bolan belok emele gelýär. BRCA2 geniniň 10-sy we çak edilýän alternatiw stop kod (p.S1951WfsTer) bilen terjime edilmegine sebäp bolýar. Öň ​​habar berlişi ýaly c.631G> A we c.7008-2A> T şol bir hassada ýüze çykaryldy. 211 kodundaky izolýusin, izolýusin aminokislotasy gaty meňzeş häsiýetlere eýe bolan aminokislotadyr. Bu üýtgeşiklik adaty mRNA bölünişine täsir edýär. Ikinji wariant içerki sebitde ýerleşýär we BRCA2 gen kodlamagyň 13-nji ekzonyndan öň iki gezek A-dan timin (T) çalşylmagyna sebäp bolýar. BR2-iň köp üýtgemegi. (22.2%) içerki däldi.
Soňra funksional domenlerde we belok bilen baglanyşykly sebitlerde BRCA1 / 2 ýok ediji mutasiýalary düzdük (4-nji surat). BRCA1 geninde PV-leriň 50% -i döş mäziniň klaster sebitinde (BCCR), mutasiýalaryň 22% -i ýumurtgalyk düwnük keseliniň sebitinde (OCCR) (4A-njy surat). OCCR. oligo / oligosakkarid baglanyşdyryjy (OB) we diň (T) domenleri (4B surat).
4-nji surat BRCA1 we BRCA2 beloklarynyň shematiki şekillendirilmegi we patogen wariantlaryň lokalizasiýasy. Bu surat BRCA1 (A) we BRCA2 (B) patogen görnüşleriniň döş rak keselinde paýlanyşyny görkezýär. Eksoniki mutasiýa gök reňkde, içki görnüşler mämişi reňkde görkezilýär. Bar beýikligi hadysalaryň sanyny görkezýär. . gapdalynda. Döş düwnük keseliniň sebiti (BCCR) we ýumurtgalyk düwnük keseliniň sebiti (OCCR) aşakda görkezilýär. * stop kodlaryny kesgitleýän mutasiýalary aňladýar.
Soňra BRCA1 / 2 PV-iň bolmagy bilen baglanyşykly bolup biljek BC klinikopatologiki aýratynlyklaryny gözledik. 181 BRCA1 / 2 negatiw hassalar (göterijiler däl) we ähli göterijiler (n = 35) üçin doly kliniki ýazgylar bar .Çişiň köpelmegi bilen derejäniň arasynda baglanyşyk bar.
Ki-67-iň paýlanyşyny koortumyzyň ortaça (25%, aralyk <10-90%) esasynda hasapladyk. Ki-67 <25% bolan mowzuklar “pes Ki-67 ″” kesgitlenildi, values ​​25% bahasy bolan şahsyýetler “ýokary Ki-67 ″” hasaplandy.
5-nji surat Ki-67-iň BRCA1 we BRCA2 PV-leri bolan we göwüs rak keselinde aýal-gyzlaryň arasynda paýlanyşy bilen arabaglanyşygy. dersler, BRCA1 we BRCA2 PV göterijiler).
Edil şonuň ýaly-da, çiş derejesiniň BRCA1 / 2 PV barlygy bilen arabaglanyşygyny barladyk. G1 BC biziň ilatymyzda ýok bolansoň, hassalary iki topara böldük. Gi ýa-da G3.
DNK yzygiderlilik tehnologiýasyndaky ösüşler, BRCA1 / 2 genetiki synagynda görlüp-eşidilmedik öňe gidişlige ýol açdy, bu maşgala rak keseli bilen kesellänler üçin möhüm ähmiýete eýe boldy. Häzirki wagta çenli Amerikanyň Medisina Genetikasy 35 we ENIGMA ulgamyna görä takmynan 20.000 BRCA1 / 2 warianty kesgitlenildi we klassifikasiýa edildi.35,36 BRCA1 / 2 mutasiýa spektri, BRCA1 / 2 üýtgäp dur 5% töweregi ilaty bolan Sisiliýa, ilat sany boýunça Italiýada bäşinji orunda durýar. Sisiliýanyň günbatarynda BRCA1 / 2-iň paýlanyşy barada maglumatlar bar bolsa-da, adanyň gündogar böleginde giňişleýin subutnama ýok.
Biziň gözlegimiz, gündogar Sisiliýada miladydan öňki näsaglarda BRCA1 / 2 PV keseliniň ýüze çykmagy baradaky ilkinji hasabatlardan biridir.28 Biz derňewimizi BC-e gönükdirdik, sebäbi bu biziň toparymyzda iň köp ýaýran keseldir.
Miladydan öňki 389 hassany barlanda, 9% BRCA1 / 2 PV göterdi, BRCA1 bilen BRCA2 arasynda deň paýlandy. Bu netijeler öň Italiýanyň ilatynda habar berlenlere laýyk gelýär.28 Gyzykly tarapy, biziň toparymyzyň 3% -i (13/389) erkekdi. Bu görkeziji erkekleriň göwüs rak keselinden garaşylýandan has ýokarydyr (BC-leriň 1% -i). BRCA1 / 2 PV, şonuň üçin beýlekiler bilen bir hatarda PALB2, RAD51C we D ýaly az ýaýran mutasiýalaryň bardygyny aradan aýyrmak üçin has molekulýar derňew üçin dalaşgär boldular. BRCA2 VUS-yň aç-açan mowzuklarynyň 7% -inde nämälim ähmiýete eýe bolanlar alyndy. Bu netije öň bar bolan subutnamalara laýyk gelýär.28,41,42
BRCA1 / 2 mutant aýallarda BC molekulýar görnüşleriniň paýlanyşyny seljerenimizde, TNBC we BRCA1 PV (58,8%) arasynda we B BC we BRCA2 PV (55,6%) arasynda belli birleşmeleri tassykladyk.
Soňra BRCA1 / 2 PV görnüşine we ýerleşişine ünsi jemleýäris. Biziň toparymyzda iň köp ýaýran BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT boldy. Incorvaia we ş.m. Sisiliýa toparynda bu warianty beýan etmedi, beýleki awtorlar muny BRCA1 PV mikrob görnüşi hökmünde habar berdiler.34 Biziň toparymyzda birnäçe BRCA1 PV tapyldy - mysal üçin c.181T> G, c.514del, c.3253dupA we c.5266dupC - bu iki sany BRCA we 28 mutasiýa. c.5266dupC) Gündogar we Merkezi Europeewropanyň (Polşa, Çehiýa), Sloweniýanyň, Awstriýanyň, Wengriýanyň, Belarusyň we Germaniýanyň Aşkenazi ýewreýlerinde duş gelýär, 44,45 we ABŞ-da we Argentinada ýaňy-ýakynda Italiýa hassalarynda “gaýtalanýan germin görnüşi” hökmünde kesgitlenildi. Messina. Iň gyzyklysy, hatda Incorvaia we ş.m. Kataniýanyň käbir maşgalalarynda c.3253dupA wariantyny tapdy.28 Iň wekil BRCA2 PV-leri c.428dup, c.5851_5854delAGTT we içki görnüşi c.8487 + 1G> A, has jikme-jik 28 Palermoda bir hassada c.428dup, c.428dup Sisiliýada, esasan, Trapani we Palermo sebitlerinde, Sisiliýanyň demirgazyk-günbataryndaky öýlerde c.5851_5854delAGTT PV syn edildi. 8487 + 1G> Bir wariant Messina, Palermo we Caltanissetta.28 Rebbek we ş.m. öň Kolumbiýada c.5851_5854delAGTT üýtgemesini suratlandyrypdy.37 Sisiliýadan (Agrigento, Sirakusa we Ragusa) BC we OC hassalarynda başga bir BRCA2 PV, c.631 + 1G> A tapyldy. Öň habar berlişi ýaly, cis re modeiminde bölünendir öýdüpdik.34,46 Bu BRCA2 uble mutasiýa hakykatdanam Italiýa sebitinde ýygy-ýygydan ýüze çykýar we habarçy RNK-nyň bölünmegine täsir edýän we BRCA2 belogynyň işlemegine sebäp bolýan wagtyndan öň stop kodlaryny girizýändigi ýüze çykaryldy.47,48
Şeýle hem, BRCA1 we BRCA2 PV-lerini belok domenleriniň we genleriniň amatly OCCR we BCCR sebitlerinde kartalaşdyrdyk. Bu sebitleri Rebbek we başgalar beýan etdiler. degişlilikde ýumurtgalyk we döş rak keseliniň döremek töwekgelçiligi hökmünde.49 Şeýle-de bolsa, germin görnüşleriniň ýerleşişi bilen döş ýa-da ýumurtgalyk düwnük töwekgelçiliginiň arasyndaky baglanyşyk jedelli bolup galýar.28,50-52 Ilatymyzda BRCA1 PV-leri esasan BCCR sebitinde ýerleşýärdi, BRCA2 PV-leri esasan OCCR sebitinde ýerleşýärdi. BRCA1 / 2 mutasiýa bolan näsaglaryň sany. Belok domeni nukdaýnazaryndan BRCA1 PV-leri tutuş belok boýunça paýlanýar we BRCA2 üýtgemeleri BRC gaýtalanýan domeninde has ileri tutulýar.
Ahyrynda, BC klinikopatologiki aýratynlyklaryny BRCA1 / 2 PV bilen baglanyşdyrdyk. Çäklendirilen hassalaryň sanyna görä, diňe Ki-67 bilen çiş derejesiniň arasynda möhüm arabaglanyşyk tapdyk. Ki-67-e baha bermek we düşündirmek birneme jedelli bolsa-da, ýokary köpeliş derejesiniň keseliň gaýtalanmagy töwekgelçiliginiň ýokarlanmagy we diri galmagyň peselmegi bilen baglanyşyklydyr. Ortaça Ki-67 bahasy 25% bolan BRCA1 / 2 mutasiýa hassalarymyza .Bu ýokary Ki-67 nyrhlary, luminal B we TNBC kogortlarymyzda ýaýramagy bilen düşündirilip bilner. Şeýle-de bolsa, käbir subutnamalar has ýokary Ki-67 kesişiniň (25-30%) has gowulaşdyrylmagynyň mümkindigini görkezýär. geň galdyryjy däl. Highokary Ki-67 bilen synplaryň arasynda BRCA1 PV-iň bolmagy. Aslynda, BRCA1 bilen baglanyşykly çişler TNBC-e mahsusdyr we has agressiw aýratynlyklary görkezýär.16,17
Sözümiň ahyrynda, bu gözleg, Sisiliýanyň gündogaryndaky BC toparynda BRCA1 / 2-iň mutasiýa ýagdaýy barada hasabat berýär. Umuman alanyňda, biziň gözleglerimiz, öňden bar bolan subutnamalara laýyk gelýär, hem-de BC-de mutasiýa ýaýramagy we klinikopatologiki aýratynlyklar, BRCA1 / 2-mutant BC hassalarynyň has köp ilatly barlaglary, BRCA-nyň has köp ýaýramagy we bahalandyrylmagy üçin kepillendirilýär. genetiki mutasiýa sebäpli düwnük keseliniň ýokarlanmagy bilen baglanyşykly mowzuklaryň sanyny kesgitlemek we dogry dolandyrmak.
Gözleg maksady bilen näsaglaryň öz çiş nusgalaryny anonim ýagdaýda goýbermek barada habarly razyçylyga gol çekendiklerini tassykladyk. Helsinki Deklarasiýasyna laýyklykda ähli hassalar ýazmaça habarly razylyga gol çekdiler. "G.Rodolico - S.Marko" AOU Policlinico syýasatyna laýyklykda bu barlag etiki gözden geçirmekden boşadyldy, sebäbi BRCA1 / 2 seljermesi kliniki tejribe üçin geçirildi we ähli hassalar ýazmaça razylyk berdi.
Prof. Paolo Wigneri, Etika komitetiniň haýyşy boýunça göwüs rak kesellerine ideg etmekde beren kömegi üçin sag bolsun aýdýarys.
Federika Martorana Istituto Gentili, Eli Lilli, Nowartis, Pfizer-den hormat sylagy barada habar berýär. Beýleki awtorlar bu esere gyzyklanma gapma-garşylygynyň ýokdugyny mälim edýärler.
1.