Javascript ამჟამად გამორთულია თქვენს ბრაუზერში. ამ ვებსაიტის ზოგიერთი ფუნქცია არ იმუშავებს, როდესაც Javascript გამორთულია.
დარეგისტრირდით თქვენი კონკრეტული მონაცემებით და თქვენთვის საინტერესო კონკრეტული პრეპარატით და ჩვენ შევადარებთ თქვენს მიერ მოწოდებულ ინფორმაციას ჩვენს ვრცელ მონაცემთა ბაზაში არსებულ სტატიებს და დაუყოვნებლივ გამოგიგზავნით PDF ასლს ელექტრონული ფოსტით.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
სტეფანია სტელა, 1,2 სილვია რიტა ვიტალი, 1,2 ფედერიკა მარტორანა, 1,2 მიკელე მასიმინო, 1,2 ჯულიანა პავონე, 3 კატია ლანზაფამე, 3 სებასტიანო ბიანკა, 4 კიარა ბარონე, 5 კრისტინა გორგონე, 6 მარკო ფიჩერაი1, 6, ლიიჩერავის დეპარტამენტი7,6, ექსპერიმენტული მედიცინა, კატანიას უნივერსიტეტი, კატანია, 95123, იტალია; 2 ექსპერიმენტული ონკოლოგიისა და ჰემატოლოგიის ცენტრი, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, კატანია, 95123, იტალია; 3 სამედიცინო ონკოლოგია, AOU Policlinico “G. Rodolico – San Marco”, კატანია, 95123, იტალია; 4 სამედიცინო გენეტიკა, ARNAS გარიბალდი, კატანია, 95123, იტალია; 5 სამედიცინო გენეტიკა, ASP, სირაკუზა, 96100, იტალია; 6 ბიოსამედიცინო და ბიოტექნოლოგიური მეცნიერებათა დეპარტამენტი, კატანიის უნივერსიტეტი, სამედიცინო გენეტიკა, კატანია, იტალია, 95123; 7 Oasi Research Institute-IRCCS, ტროინა, 94018, იტალია კომუნიკაციები: სტეფანია სტელა, ტელ. +39 095 378 1946, ელ.ფოსტა [email protected]; [email protected] მიზანი: BRCA1 და BRCA2-ის ჩანასახოვანი მუტაციები და დადგენილი სარძევე ჯირკვლის (ძუძუს), საკვერცხის (ო) კიბო და სხვა, რომლებიც დაკავშირებულია კიბოს სიცოცხლის განმავლობაში განვითარების რისკთან. BRCA გენის ტესტირება მნიშვნელოვანია ინდივიდუალური რისკის შესაფასებლად, ასევე ჯანმრთელ მატარებლებში პრევენციის მეთოდების მოსაძებნად და კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში მკურნალობის მორგებისთვის. BRCA1 და BRCA2 ცვლილებების გავრცელება მნიშვნელოვნად განსხვავდება გეოგრაფიული რეგიონების მიხედვით და მიუხედავად იმისა, რომ არსებობს მონაცემები სიცილიურ ოჯახებში BRCA პათოგენური ვარიანტების შესახებ, არ არსებობს კვლევები, რომლებიც სპეციალურად აღმოსავლეთ სიცილიის პოპულაციებზეა ორიენტირებული. ჩვენი კვლევის მიზანი იყო BRCA პათოგენური ჩანასახოვანი ცვლილებების შემთხვევებისა და გავრცელების შესწავლა აღმოსავლეთ სიცილიის ძუძუს კიბოს პაციენტთა ჯგუფში და მათი კავშირის შეფასება ძუძუს კიბოს სპეციფიკურ მახასიათებლებთან შემდეგი თაობის სეკვენირების გამოყენებით. ცვლილებების არსებობა კორელაციაში იყო სიმსივნის ხარისხთან და პროლიფერაციის ინდექსთან. შედეგები: საერთო ჯამში, 35 პაციენტს (9%) ჰქონდა BRCA პათოგენური ვარიანტი, 17-ს (49%) BRCA1-ში და 18-ს (51%) BRCA2-ში. BRCA1 ცვლილებები გავრცელებულია სამმაგად უარყოფით ძუძუს კიბოს პაციენტებში, ხოლო BRCA2 მუტაციები უფრო ხშირია ლუმინალურ ძუძუს კიბოს პაციენტებში. პაციენტები. არამატარებლებთან შედარებით, BRCA1 ვარიანტების მქონე სუბიექტებს მნიშვნელოვნად მაღალი სიმსივნის ხარისხი და პროლიფერაციული ინდექსი ჰქონდათ. დასკვნები: ჩვენი დასკვნები იძლევა აღმოსავლეთ სიცილიაში ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში BRCA მუტაციური სტატუსის მიმოხილვას და ადასტურებს NGS ანალიზის როლს მემკვიდრეობითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების იდენტიფიცირებაში. საერთო ჯამში, ეს მონაცემები შეესაბამება წინა მტკიცებულებებს, რომლებიც ადასტურებს BRCA სკრინინგის ჩატარებას მუტაციის მატარებლებში კიბოს სათანადო პრევენციისა და მკურნალობისთვის.
სარძევე ჯირკვლის კიბო (ძუძუს კიბო) მსოფლიოში ყველაზე გავრცელებული ავთვისებიანი სიმსივნეა და ქალებში ყველაზე მომაკვდინებელი კიბოა.1 ბიოლოგიური მახასიათებლები, რომლებიც განსაზღვრავენ ძუძუს კიბოს პროგნოზს და კლინიკურ ქცევას, ფართოდ არის შესწავლილი და დროთა განმავლობაში ნაწილობრივ განმარტებულია. ფაქტობრივად, ამჟამად რამდენიმე სუროგატული მარკერი გამოიყენება ძუძუს კიბოს სხვადასხვა მოლეკულურ ქვეტიპებად კლასიფიკაციისთვის. ესენია ესტროგენის (ER) და/ან პროგესტერონის რეცეპტორი (PgR), ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ის (HER2) ამპლიფიკაცია, პროლიფერაციის ინდექსი Ki-67 და სიმსივნის ხარისხი (G).2 ამ ცვლადების კომბინაციით გამოვლინდა ძუძუს კიბოს შემდეგი კატეგორიები: 1) სანათურის სიმსივნეები, რომლებიც აჩვენებენ ER და/ან PgR ექსპრესიას, შეადგენენ ძუძუს კიბოს შემთხვევების 75%-ს. ეს სიმსივნეები შემდგომში დაიყო ლუმინალურ A-დ, როდესაც Ki-67 20%-ზე ნაკლები იყო და HER2 უარყოფითი, და ლუმინალურ B-დ, როდესაც Ki-67 ტოლი ან მეტი იყო 20%-ზე და HER2 ამპლიფიკაციის არსებობისას, პროლიფერაციის ინდექსის მიუხედავად; 2) HER2+ სიმსივნეები, რომლებიც ER და PgR უარყოფითია, მაგრამ ავლენენ HER2 ამპლიფიკაციას. ეს ჯგუფი შეადგენს სარძევე ჯირკვლის ყველა სიმსივნის 10%-ს; 3) სამმაგად უარყოფითი სარძევე ჯირკვლის კიბო (TNBC), რომელიც არ ავლენს ER და PgR ექსპრესიას და HER2 ამპლიფიკაციას, შეადგენს სარძევე ჯირკვლის კიბოს დაახლოებით 15%-ს.2-4
ამ ძუძუს კიბოს ქვეტიპებს შორის, სიმსივნის ხარისხი და პროლიფერაციის ინდექსი წარმოადგენს განივი ბიომარკერებს, რომლებიც პირდაპირ და დამოუკიდებლად არის დაკავშირებული სიმსივნის აგრესიულობასა და პროგნოზთან.5,6
ზემოხსენებული ბიოლოგიური მახასიათებლების გარდა, ბოლო რამდენიმე წლის განმავლობაში სულ უფრო მნიშვნელოვანი ხდება ძუძუს კიბოს განვითარებაში მემკვიდრეობით მიღებული გენეტიკური ცვლილებების როლი.7 სარძევე ჯირკვლის სიმსივნეების დაახლოებით 10 შემთხვევა მემკვიდრეობით მიიღება სპეციფიკურ გენებში ჩანასახოვანი ცვლილებების გამო.8 ორმა ფართომასშტაბიანმა ეპიდემიოლოგიურმა კვლევამ, რომელშიც 180 000-ზე მეტი ქალი მონაწილეობდა, ცოტა ხნის წინ გამოავლინა რვა გენის ჯგუფი (მაგ., ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C და RAD51D), რომლებიც ძირითადად პასუხისმგებელნი არიან მემკვიდრეობითი ძუძუს კიბოს განვითარებაზე. ამ გენებს შორის, BRCA1-მა და BRCA2-მა (შემდგომში BRCA1/2) აჩვენა ყველაზე ძლიერი კორელაცია სარძევე ჯირკვლის სიმსივნეების განვითარებასთან.9-12 სინამდვილეში, BRCA1/2 ჩანასახოვანი მუტაციები მნიშვნელოვნად ზრდის ძუძუს კიბოს, ასევე სხვა ავთვისებიანი სიმსივნეების, მათ შორის საკვერცხეების, პროსტატის, პანკრეასის, მსხვილი ნაწლავის და მელანომის, სიცოცხლის განმავლობაში განვითარების რისკს. 13-დან 80 წლამდე ასაკის ბავშვებში ძუძუს კიბოს კუმულაციური შემთხვევები 72%-ია BRCA1 პათოგენური ვარიანტის (PV) მქონე ქალებში და 69%-ია BRCA2-ის მქონე ქალებში. PV.14
აღსანიშნავია, რომ ბოლოდროინდელი პუბლიკაცია მიუთითებს, რომ ძუძუს კიბოს რისკი დამოკიდებულია PV-ს ტიპზე. სინამდვილეში, პათოგენურ, შემოკლებულ ვარიანტებთან შედარებით, აშკარა მისენს ვარიანტები, განსაკუთრებით BRCA1 გენში, დაკავშირებულია ძუძუს კიბოს შემცირებულ რისკთან, განსაკუთრებით ხანდაზმულ ქალებში.15
BRCA1-ის ან BRCA2 PV-ის არსებობა ასოცირდებოდა სხვადასხვა ბიოლოგიურ და კლინიკურ-პათოლოგიურ მახასიათებლებთან.16,17 BRCA1-თან ასოცირებული ძუძუსთავები, როგორც წესი, კლინიკურად აგრესიული, ცუდად დიფერენცირებული და მაღალპროლიფერაციული ხასიათისაა. ეს სიმსივნეები, როგორც წესი, სამმაგად ნეგატიურია და ადრეულ ასაკში ვლინდება. BRCA2-მუტირებულ პაციენტებში განვითარებული სიმსივნეები, როგორც წესი, ავლენენ საშუალოდან კარგად დიფერენცირებულ ხარისხს და ცვალებად პროლიფერაციულ ინდექსებს. ეს სიმსივნეები უფრო ხშირია B სანათურში და, როგორც წესი, ხანდაზმულებში გვხვდება.16-18 აღსანიშნავია, რომ BRCA1-ისა და BRCA2-ის მუტაციები ზრდის მგრძნობელობას სპეციფიკური მკურნალობის მიმართ, მათ შორის პლატინის მარილებისა და მიზნობრივი პრეპარატების მიმართ, როგორიცაა პოლი(ADP-რიბოზა) პოლიმერაზას ინჰიბიტორები (PARPi).19,20
ბოლო რამდენიმე წლის განმავლობაში, კლინიკურ პრაქტიკაში ახალი თაობის სეკვენირების (NGS) დანერგვამ ძუძუს კიბოს პაციენტთა მზარდ რაოდენობას საშუალება მისცა, ჩაეტარებინათ მოლეკულური ტესტირება კიბოსადმი მგრძნობელობის სინდრომებზე, მათ შორის BRCA1/2-ზე.21 ამავდროულად, ოჯახური ისტორიის, დემოგრაფიული და კლინიკურ-პათოლოგიური მახასიათებლების შესახებ ზუსტი კრიტერიუმების საფუძველზე განსაზღვრებები უკეთ იდენტიფიცირებადი პირებია, რომლებიც BRCA1/2 ტესტირების ღირსნი არიან.22,23 ამ კონტექსტში, გროვდება მტკიცებულებები BRCA1/2 სკრინინგის შესახებ კონკრეტულ პოპულაციებში, რაც ხაზს უსვამს განსხვავებებს გეოგრაფიულ რეგიონებს შორის.24–27 მიუხედავად იმისა, რომ არსებობს ცნობები დასავლეთ სიცილიაში ძუძუს კიბოს კოჰორტაზე, აღმოსავლეთ სიცილიის მოსახლეობაში BRCA1/2 სკრინინგის შესახებ ნაკლები მონაცემებია ხელმისაწვდომი.28,29
აქ ჩვენ აღვწერთ აღმოსავლეთ სიცილიაში ძუძუს კიბოს პაციენტებში ჩანასახოვანი BRCA1/2 სკრინინგის შედეგებს, რაც დამატებით აკავშირებს BRCA1 ან BRCA2 მუტაციების არსებობას ამ სიმსივნეების ძირითად კლინიკურ-პათოლოგიურ მახასიათებლებთან.
რეტროსპექტული კვლევა ჩატარდა „ექსპერიმენტული ონკოლოგიისა და ჰემატოლოგიის ცენტრში“, პოლიკლინიკოს საავადმყოფოში, როდოლიკო - სან მარკო, კატანია. 2017 წლის იანვრიდან 2021 წლის მარტამდე, ჩვენს მოლეკულურ-დიაგნოსტიკურ ლაბორატორიაში BRCA/2 გენეტიკური ტესტირებისთვის გაიგზავნა სარძევე ჯირკვლისა და საკვერცხეების, მელანომის, პანკრეასის ან პროსტატის კიბოს მქონე 455 პაციენტი. კვლევა ჩატარდა ჰელსინკის დეკლარაციის შესაბამისად და ყველა მონაწილემ მოლეკულურ ანალიზამდე წარმოადგინა წერილობითი ინფორმირებული თანხმობა.
ძუძუს კიბოს ჰისტოლოგიური და ბიოლოგიური მახასიათებლები (ER, PgR, HER2 სტატუსი, Ki-67 და ხარისხი) შეფასდა ბირთვული ბიოფსიის ან ქირურგიული ნიმუშების გამოყენებით, მხოლოდ აგრესიული სიმსივნის კომპონენტების გათვალისწინებით. ამ მახასიათებლების საფუძველზე, ძუძუს კიბოს კლასიფიკაცია მოხდა შემდეგნაირად: სანათური A (ER+ და/ან PgR+, HER2-, Ki-67<20%), სანათური B (ER+ და/ან PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), სანათური B-HER2+ (ER და/ან PgR+, HER2+), HER2+ (ER და PgR-, HER2+) ან სამმაგი უარყოფითი (ER და PgR-, HER2-).
BRCA1 და BRCA2 მუტაციების სტატუსის შეფასებამდე, ონკოლოგის, გენეტიკოსისა და ფსიქოლოგის შემადგენლობით შექმნილმა მულტიდისციპლინურმა გუნდმა თითოეული პაციენტისთვის ჩაატარა სიმსივნის გენეტიკის კონსულტაცია, რათა დაედგინათ BRCA1 და/ან BRCA1-ის არსებობა, ან პირები, რომლებსაც BRCA2 გენში PV-ს მაღალი რისკი ჰქონდათ. პაციენტების შერჩევა განხორციელდა იტალიის სამედიცინო ონკოლოგიის საზოგადოების (AIOM) გაიდლაინების და სიცილიური ადგილობრივი რეკომენდაციების შესაბამისად.30,31 ეს კრიტერიუმები მოიცავს: (i) მგრძნობელობის გენებში ცნობილი პათოგენური ვარიანტების ოჯახურ ისტორიას (მაგ., BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) მამაკაცებს ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში; (iii) მათ, ვისაც ძუძუს კიბოს და ოკლუზიური კიბო აქვს; (iv) ქალებს ძუძუს კიბოს <36 წლის, ტრანსმუცინური კიბოს <60 წლის ან ორმხრივი კიბოს <50 წლის მქონე პაციენტებში; (v) ძუძუს კიბოს <50 წლის პირადი სამედიცინო ისტორია და სულ მცირე ერთი პირველი რიგის ნათესავი: (ა) ძუძუს კიბოს < 50 წელი; (ბ) ნებისმიერი ასაკის არამუცინური და არასასაზღვრო ოკლუზიური კიბო; (გ) ორმხრივი ძუძუს კიბოს; (დ) მამრობითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში; (ე) პანკრეასის კიბო; (ვ) პროსტატის კიბო; (vi) ორი ან მეტი ძუძუს კიბოს პირადი ისტორია > 50 წელზე და ძუძუს კიბოს, ოკლუზიური კარცინომის ან პანკრეასის კიბოს ოჯახური ისტორია იმ ნათესავებისთვის, რომლებიც ერთმანეთის პირველი რიგის ნათესავები არიან (მათ შორის ნათესავები, რომლებთანაც ის პირველი რიგის ნათესავია); (vii) ოკლუზიური კარცინომის პირადი ისტორია და სულ მცირე ერთი პირველი რიგის ნათესავი: (ა) ძუძუს კიბოს <50 წელი; (ბ) არაოკლუზიური კარცინომა; (გ) ორმხრივი ძუძუს კიბოს; (დ) მამრობითი ძუძუს კიბოს; (vii) მდედრობითი სქესის მაღალი ხარისხის სეროზული ოკლუზიური კარცინომა.
თითოეული პაციენტისგან აღებული იქნა 20 მლ პერიფერიული სისხლის ნიმუში და შეგროვდა EDTA მილებში (BD Biosciences). გენომური დნმ იზოლირებული იქნა 0.7 მლ მთლიანი სისხლის ნიმუშებიდან QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit-ის (QIAGEN, ჰილდენი, იტალია) გამოყენებით, მწარმოებლის ინსტრუქციის შესაბამისად და გატარდა Qubit® 3.0 ფლუორომეტრში (Thermo Fisher Scientific, უოლტჰემი, მასაჩუსეტსი, აშშ). Perform quantification. სამიზნის გამდიდრებას და ბიბლიოთეკის მომზადებას ახორციელებს Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, რომელიც მზადაა Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 ნაკრებში ჩასატვირთად, ბიბლიოთეკის ავტომატური მომზადებისთვის, მწარმოებლის ინსტრუქციის შესაბამისად. ნაკრები შედგება ორი მულტიპლექსური PCR პრაიმერის პულისგან, რომელთა გამოყენება შესაძლებელია ყველა BRCA1 (NM_007300.3) და BRCA2 (NM_000059.3) გენის შესასწავლად. მოკლედ, თითოეული განზავებული ნიმუშის დნმ-ის 15 µლ (10 ნგ) დაემატა შტრიხკოდიან ფირფიტებს ბიბლიოთეკის მოსამზადებლად და ყველა რეაგენტი და სახარჯი მასალა ჩაიტვირთა Ion Chef™ ინსტრუმენტზე. შემდეგ ბიბლიოთეკის ავტომატური მომზადება და შტრიხკოდიანი ნიმუშების ბიბლიოთეკის გაერთიანება ჩატარდა Ion Chef™ ინსტრუმენტზე. მომზადებული ბიბლიოთეკების რაოდენობა შეფასდა Qubit® 3.0 ფლუორომეტრით (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, აშშ) მწარმოებლის ინსტრუქციის შესაბამისად. დაბოლოს, ბიბლიოთეკები გაერთიანებულია ეკვიმოლური თანაფარდობით Ion Chef™ ბიბლიოთეკის ნიმუშის მილებში (შტრიხკოდიანი მილები) და იტვირთება. Ion Chef™ ინსტრუმენტზე. სეკვენირება ჩატარდა Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) ინსტრუმენტის (Thermo Fisher Scientific) გამოყენებით, Ion 510 ჩიპის (Thermo Fisher Scientific) გამოყენებით. მონაცემთა ანალიზი ჩატარდა Amplicon Suite (SmartSeq srl) და Ion Reporter Software-ის გამოყენებით.
ყველა ვარიანტის ნომენკლატურა მიჰყვებოდა ადამიანის გენომის ვარიაციის კონსორციუმის მიმდინარე მითითებებს, რომლებიც ხელმისაწვდომია ონლაინ რეჟიმში (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). BRCA1/2 ვარიანტების კლინიკური მნიშვნელობა განისაზღვრა საერთაშორისო კონსორციუმის ENIGMA-ს (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) კლასიფიკაციის გამოყენებით და სხვადასხვა მონაცემთა ბაზების, როგორიცაა ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD და UMD, კონსულტაციის საფუძველზე. კლასიფიკაცია მოიცავს ხუთ განსხვავებულ რისკ-კატეგორიას: კეთილთვისებიანი (კატეგორია I), სავარაუდოდ კეთილთვისებიანი (კატეგორია II), გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტი (VUS, კატეგორია III), სავარაუდოდ პათოგენური (კატეგორია IV) და პათოგენური (კატეგორია V). VarSome-მა ასევე გააანალიზა მუტაციების გავლენა ცილის სტრუქტურასა და ფუნქციაზე, რაც წარმოადგენს ინფორმაციულ ინსტრუმენტს 30 მონაცემთა ბაზაზე წვდომით.32
თითოეული VUS-სთვის პოტენციური კლინიკური მნიშვნელობის მინიჭების მიზნით, გამოყენებული იქნა შემდეგი გამოთვლითი ცილის პროგნოზირების ალგორითმები: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) და Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). 1 და 2 კლასებად კლასიფიცირებული ვარიანტები ველურ ტიპად ჩაითვალა.
სენგერის სეკვენირებამ დაადასტურა თითოეული პათოგენური ვარიანტის არსებობა. მოკლედ, თითოეული აღმოჩენილი ვარიანტისთვის შეიქმნა სპეციფიკური პრაიმერების წყვილი BRCA1 და BRCA2 გენების საცნობარო თანმიმდევრობების გამოყენებით (შესაბამისად, NG_005905.2, NM_007294.3 და NG_012772.3, NM_000059.3). ამიტომ, ჩატარდა მიზნობრივი პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქცია, რასაც მოჰყვა სენგერის სეკვენირება.
პაციენტები, რომელთა BRCA1/2 გენზე უარყოფითი ტესტის პასუხი იყო, მწარმოებლის ინსტრუქციის შესაბამისად, გამოიკვლიეს მულტიპლექსურ ლიგაცია-დამოკიდებული ზონდის ამპლიფიკაციით (MLPA), რათა შეფასებულიყო დიდი გენომური გადალაგებების (LGR) არსებობა. მოკლედ, დნმ-ის ნიმუშები დენატურირებულია და გამოიყენება 60-მდე BRCA1 და BRCA2 გენ-სპეციფიკური ზონდი, რომელთაგან თითოეული აფიქსირებს დაახლოებით 60 ნუკლეოტიდის სიგრძის სპეციფიკურ დნმ-ის თანმიმდევრობას. ზონდის ამპლიფიკაციის პროდუქტები, რომლებიც შედგება PCR ამპლიკონების უნიკალური ნაკრებისგან, შემდეგ გაანალიზდა კაპილარული ელექტროფორეზით და Cofalyser.Net პროგრამული უზრუნველყოფით, შესაბამის პარტიულ-სპეციფიკურ Cofalyser ცხრილებთან (www.mrcholland.com) ერთად.
შერჩეული კლინიკურ-პათოლოგიური ცვლადები (ჰისტოლოგიური ხარისხი და Ki-67%-იანი პროლიფერაციის ინდექსი) დაკავშირებული იყო BRCA1/2 PV-ის არსებობასთან, რომელიც გამოითვალა Prism პროგრამული უზრუნველყოფის v. 8.4 გამოყენებით ფიშერის ზუსტი ტესტის გამოყენებით, p-მნიშვნელობის <0.05-ის მნიშვნელოვნად მიჩნევით.
2017 წლის იანვრიდან 2021 წლის მარტამდე პერიოდში 455 პაციენტი გაიარა BRCA1/2 გენის ჩანასახოვანი მუტაციებზე სკრინინგი. მუტაციის ტესტირება ჩატარდა პოლიკლინიკოს საავადმყოფოს ექსპერიმენტული ონკოლოგიისა და ჰემატოლოგიის ცენტრში. სიცილიური გაიდლაინის (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020) თანახმად, კატანიის როდოლიკო - სან მარკოში სულ 389 პაციენტი იყო: ძუძუს კიბო - 37, საკვერცხის კიბო - 16, პანკრეასის კიბო - 8, პროსტატის კიბო - 5 და მელანომა - 5. პაციენტების განაწილება კიბოს ტიპისა და ანალიზის შედეგების მიხედვით ნაჩვენებია ნახაზ 1-ში.
სურათი 1 გვიჩვენებს კვლევის მიმოხილვას. პაციენტებს, რომლებსაც ჰქონდათ სარძევე ჯირკვლის, მელანომის, პანკრეასის, პროსტატის ან საკვერცხის სიმსივნეები, ჩაუტარდათ ტესტირება BRCA1 და BRCA2 გენების მუტაციებზე.
აბრევიატურები: PVs, პათოგენური ვარიანტი; VUS, გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტი; WT, ველური ტიპის BRCA1/2 თანმიმდევრობა.
ჩვენი კვლევები შერჩევითად ძუძუს კიბოს კოჰორტებზე გავამახვილეთ. პაციენტების საშუალო ასაკი 49 წელი იყო (დიაპაზონი 23-89) და ისინი უპირატესად ქალები იყვნენ (n=376, ანუ 97%).
ამ სუბიექტებიდან 64-ს (17%) ჰქონდა BRCA1/2 მუტაციები და ყველა ქალი იყო. ოცდათხუთმეტს (9%) ჰქონდა PV და 29-ს (7.5%) - VUS. 35 პათოგენური ვარიანტიდან ჩვიდმეტი (48.6%) BRCA1-ში და 18 (51.4%) BRCA2-ში, ხოლო 5 VUS BRCA1-ში (17.2%) და 24 (82.8%) BRCA2-ში (სურათები 1 და 2). MLPA ანალიზში LGR არ იყო წარმოდგენილი.
სურათი 2. BRCA1 და BRCA2 მუტაციების ანალიზი 389 სარძევე ჯირკვლის კიბოთი დაავადებულ პაციენტში. (A) პათოგენური ვარიანტების (PV) (წითელი), გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტების (VUS) (ნარინჯისფერი) და WT (ლურჯი) განაწილება 389 სარძევე ჯირკვლის კიბოთი დაავადებულ პაციენტში; (B) სარძევე ჯირკვლის კიბოთი დაავადებულ 389 პაციენტს ოცდათხუთმეტს (9%) ჰქონდა BRCA1/2 პათოგენური ვარიანტები (PV). მათ შორის 17 (48.6%) იყო BRCA1 PV მატარებელი (მუქი წითელი) და 18 (51.4%) იყო BRCA2 მატარებელი (ღია წითელი); (C) 389 სუბიექტიდან 29 (7.5%) ატარებდა VUS-ს, 5 (17.2%) BRCA1 გენს (მუქი ნარინჯისფერი) და 24 (82.8%) BRCA2 გენს (ღია ნარინჯისფერი).
აბრევიატურები: PVs, პათოგენური ვარიანტი; VUS, გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტი; WT, ველური ტიპის BRCA1/2 თანმიმდევრობა.
შემდეგ ჩვენ გამოვიკვლიეთ ძუძუს კიბოს მოლეკულური ქვეტიპების გავრცელება BRCA1/2 PV-ით დაავადებულ პაციენტებში. განაწილება მოიცავდა 2 (5.7%) სანათურ A, 15 (42.9%) სანათურ B, 3 (8.6%) სანათურ B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ და 13 (37.1%) TNBC პაციენტს. BRCA1-დადებით პაციენტებს შორის, 5 (29.4%) ჰქონდა სანათურ B BC, 2 (11.8%) ჰქონდა HER2+ დაავადება და 10 (58.8%) ჰქონდა TNBC. BRCA1 მუტაციების გარეშე სიმსივნეები იყო ან სანათურ A ან სანათურ B-HER2+ (სურათი 3). BRCA2-დადებით ქვეჯგუფში, 10 (55.6%) სიმსივნე იყო სანათურ B, 3 (16.7%) იყო სანათურ B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC და 2 (11.1%) იყო სანათურ A (სურათი 3). ამ ჯგუფში HER2+ სიმსივნეები არ იყო წარმოდგენილი. ამრიგად, BRCA1 მუტაციები გავრცელებულია TNBC პაციენტებში, მაშინ როდესაც BRCA2 ცვლილებები დომინირებს B სანათურის მქონე პირებში.
სურათი 3. ძუძუს კიბოს ქვეტიპების გავრცელება BRCA1 და BRCA2 პათოგენური ვარიანტების მქონე პაციენტებში. ჰისტოგრამები, რომლებიც აჩვენებს BRCA1- (მუქი წითელი) და BRCA2- (ღია წითელი) უჯრედოვანი ღეროვანი უჯრედების განაწილებას ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების მოლეკულურ ქვეტიპებს შორის. თითოეულ ჩარჩოში მოცემული რიცხვები წარმოადგენს BRCA1 და BRCA2 უჯრედოვანი ღეროვანი უჯრედების მქონე პაციენტების პროცენტულ მაჩვენებელს ძუძუს კიბოს თითოეული ქვეტიპისთვის.
აბრევიატურები: PVs, პათოგენური ვარიანტი; HER2+, ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2 დადებითი; TNBC, სამმაგად უარყოფითი სარძევე ჯირკვლის კიბო.
შემდგომში, ჩვენ შევაფასეთ BRCA1 და BRCA2 PV-ების ტიპი და გენის ლოკალიზაცია. BRCA1 PV-ში ჩვენ დავაკვირდით 7 ერთნუკლეოტიდურ ვარიანტს (SNV), 6 დელეციას, 3 დუბლიკაციას და 1 ინსერციას. მხოლოდ ერთი მუტაცია (c.5522delG) წარმოადგენს ახალ აღმოჩენას. ორივე სუბიექტში აღმოჩენილი ყველაზე გავრცელებული BRCA1 PV იყო c.5035_5039delCTAAT. ეს ცვლილება გულისხმობს ხუთი ნუკლეოტიდის (CTAAT) დელეციას BRCA1 ეგზონ 15-ში, რაც იწვევს ამინომჟავა ლეიცინის ჩანაცვლებას ტიროზინით კოდონ 1679-ზე და ტრანსლაციის ჩარჩოს ცვლას პროგნოზირებული ალტერნატიული სტოპ კოდონით, რაც იწვევს ცილის ნაადრევ შეკვეცვას. ყველა სხვა ცვლილება მხოლოდ ერთ შემთხვევაშია აღმოჩენილი. აღსანიშნავია, რომ მოხსენებული PV-ებიდან ერთ-ერთი მდებარეობდა სპლაისინგის ადგილის კონსენსუსის რეგიონში (c.4357+1G>T) (ცხრილი 1).
BRCA2 PV-სთან დაკავშირებით, ჩვენ დავაკვირდით 6 წაშლას, 6 SNV-ს და 2 დუბლირებას. აღმოჩენილი ცვლილებებიდან არცერთი არ არის ახალი. ჩვენს პოპულაციაში სამი მუტაცია განმეორდა, c.428dup და c.8487+1G>A დაფიქსირდა 3 სუბიექტში, რასაც მოჰყვა c.5851_5854delAGTT ორ შემთხვევაში. c.428dup ცვლილება გულისხმობს C-ს გამეორებას BRCA2-ის მე-5 ეგზონში, რომელიც, სავარაუდოდ, აკოდირებს შემოკლებულ, არაფუნქციურ ცილას. c.8487+1G>A მუტაცია ხდება BRCA2 ინტრონ 19-ის ინტრონულ რეგიონში (± 1,2) და გავლენას ახდენს სპლაისინგის კონსენსუსურ თანმიმდევრობაზე, რაც იწვევს სპლაისინგის ცვლილებას, რაც იწვევს ცილის ანომალიურ ან არარსებობას. c.5851_5854delAGTT პათოგენური ვარიანტი გამოწვეულია 4-ნუკლეოტიდური წაშლით BRCA2 გენის კოდირების მე-10 ეგზონში 5851-დან 5854-მდე ნუკლეოტიდური პოზიციებიდან და იწვევს... ტრანსლაციური ჩარჩოს ცვლა პროგნოზირებული ალტერნატიული სტოპ კოდონით (p.S1951WfsTer). აღსანიშნავია, რომ როგორც ადრე იყო ცნობილი, ორივე ცვლილება c.631G>A და c.7008-2A>T ერთსა და იმავე პაციენტში იქნა აღმოჩენილი.34 პირველი მუტაცია გულისხმობს ადენოზინის (A) ჩანაცვლებას BRCA2 ეგზონ 7-ში გუანინით (G) შემცველი ნუკლეოტიდით, რაც იწვევს ვალინის იზოლეუცინით შეცვლას 211 კოდონზე, იზოლეუცინით. ამინომჟავა არის ამინომჟავა ძალიან მსგავსი თვისებებით. ეს ცვლილება გავლენას ახდენს ნორმალურ mRNA სპლაისინგზე. მეორე ვარიანტი მდებარეობს ინტრონულ რეგიონში და იწვევს ორმაგ A-ს თიმინით (T) ჩანაცვლებას BRCA2-ის კოდირების გენის ეგზონ 13-მდე. c.7008-2A>T ცვლილებამ შეიძლება წარმოქმნას სხვადასხვა სიგრძის მრავალი ტრანსკრიპტი. გარდა ამისა, BRCA2 PV-ების ჯგუფში, 18 ცვლილებიდან 4 (22.2%) ინტრონული იყო.
შემდეგ ჩვენ შევადარეთ BRCA1/2-ის მავნე მუტაციები ფუნქციურ დომენებსა და ცილის შემაკავშირებელ რეგიონებში (სურ. 4). BRCA1 გენში, PV-ების 50% მდებარეობდა სარძევე ჯირკვლის კიბოს კლასტერულ რეგიონში (BCCR), ხოლო მუტაციების 22% - საკვერცხის კიბოს კლასტერულ რეგიონში (OCCR) (სურ. 4A). BRCA2 PV-ში, ვარიანტების 35.7% მდებარეობდა BCCR რეგიონში და მუტაციების 42.8% - OCCR-ში (სურ. 4B). შემდეგ, ჩვენ შევაფასეთ PV-ის მდებარეობა BRCA1 და BRCA2 ცილის დომენებში. BRCA1 ცილის შემთხვევაში, ჩვენ აღმოვაჩინეთ სამი PV მარყუჟის და დახვეული სპირალის დომენებში და ორი მუტაცია BRCT დომენში (სურ. 4A). BRCA2 ცილის შემთხვევაში, 4 PV მიმაგრებული იყო BRC განმეორების დომენზე, ხოლო 3 ინტრონული და 3 ეგზონური ცვლილება აღმოჩენილი იქნა ოლიგო/ოლიგოსაქარიდთან შემაკავშირებელ (OB) და კოშკის (T) დომენებში (სურათი 4B).
სურათი 4. BRCA1 და BRCA2 ცილების სქემატური წარმოდგენა და პათოგენური ვარიანტების ლოკალიზაცია. ეს სურათი გვიჩვენებს BRCA1 (A) და BRCA2 (B) პათოგენური ვარიანტების განაწილებას სარძევე ჯირკვლის კიბოთი დაავადებულ პაციენტებში. ეგზონური მუტაციები ნაჩვენებია ლურჯად, ხოლო ინტრონული ვარიანტები - ნარინჯისფრად. ზოლის სიმაღლე წარმოადგენს შემთხვევების რაოდენობას. მოხსენებულია BRCA1 და BRCA2 ცილები და მათი ფუნქციური დომენები. (A) BRCA1 ცილა შეიცავს მარყუჟის დომენს (RING) და ბირთვული ლოკალიზაციის თანმიმდევრობას (NLS), სპირალურ დომენს, SQ/TQ კლასტერულ დომენს (SCD) და BRCA1 C-ტერმინალურ დომენს (BRCT). (B) BRCA2 ცილა შეიცავს რვა BRC გამეორებას, დნმ-შემაკავშირებელ დომენს სპირალური დომენით (Helical), სამ ოლიგონუკლეოტიდ/ოლიგოსაქარიდ-შემაკავშირებელ (OB) ნაკეცს, კოშკის დომენს (T) და NLS-ს C მხარეს. ქვედა ნაწილში ნაჩვენებია არეალი, რომელსაც ეწოდება სარძევე ჯირკვლის კიბოს კლასტერული რეგიონი (BCCR) და საკვერცხის კიბოს კლასტერული რეგიონი (OCCR). *წარმოადგენს მუტაციებს, რომლებიც განსაზღვრავენ გაჩერებას. კოდონები.
შემდეგ ჩვენ გამოვიკვლიეთ ძუძუს კიბოს კლინიკურ-პათოლოგიური მახასიათებლები, რომლებიც შესაძლოა კორელაციაში ყოფილიყო BRCA1/2 PV-ის არსებობასთან. სრული კლინიკური ჩანაწერები ხელმისაწვდომი იყო 181 BRCA1/2-უარყოფითი პაციენტის (არამატარებლების) და ყველა მატარებლისთვის (n = 35). სიმსივნის პროლიფერაციის სიჩქარესა და ხარისხს შორის კორელაცია იყო.
Ki-67-ის განაწილება ჩვენი კოჰორტის მედიანის მიხედვით გამოვთვალეთ (25%, დიაპაზონი <10-90%). სუბიექტები, რომლებსაც Ki-67 < 25% ჰქონდათ, განისაზღვრა, როგორც „დაბალი Ki-67“, ხოლო პირები, რომელთა მაჩვენებლები ≥ 25% იყო, „მაღალი Ki-67“-ად ითვლებოდნენ. Ki-67-ის მნიშვნელოვანი განსხვავებები (p <0.01) აღმოჩნდა არამატარებლებსა და BRCA1 PV მატარებლებს შორის (სურ. 5A).
სურათი 5. Ki-67-ის კორელაცია ხარისხის განაწილებასთან ძუძუს კიბოთი დაავადებულ ქალებში BRCA1 და BRCA2 PV-ებით და მათ გარეშე. (A) ჩარჩო-დიაგრამა, რომელიც აჩვენებს Ki-67-ის მედიანურ მნიშვნელობებს ძუძუს კიბოთი დაავადებულ 181 არამატარებელ პაციენტში BRCA1 (18) ან BRCA2 (17) PV პაციენტებთან შედარებით. 0.5-ზე ნაკლები P მნიშვნელობები სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად ჩაითვალა. (B) ჰისტოგრამა, რომელიც წარმოადგენს ძუძუს კიბოთი დაავადებული პაციენტების ჰისტოლოგიური ხარისხის ჯგუფებად (G2 და G3) BRCA1 და BRCA2 მუტაციის სტატუსის მიხედვით (WT სუბიექტები, BRCA1 და BRCA2 PV-ების მატარებლები).
ანალოგიურად, ჩვენ შევისწავლეთ, კორელაციაში იყო თუ არა სიმსივნის ხარისხი BRCA1/2 PV-ის არსებობასთან. ვინაიდან ჩვენს პოპულაციაში G1 BC არ იყო, პაციენტები ორ ჯგუფად დავყავით (G2 ან G3). Ki-67 შედეგების შესაბამისად, ანალიზმა გამოავლინა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი კორელაცია სიმსივნის ხარისხსა და BRCA1 მუტაციას შორის, G3 სიმსივნეების უფრო მაღალი წილი BRCA1 მატარებლებში არამატარებლებთან შედარებით (p<0.005) (სურათი 5B).
დნმ-ის სეკვენირების ტექნოლოგიის განვითარებამ BRCA1/2 გენეტიკური ტესტირების უპრეცედენტო წინსვლა უზრუნველყო, რაც გადამწყვეტ გავლენას ახდენს კიბოს ოჯახური ისტორიის მქონე პაციენტებზე. დღეისათვის, დაახლოებით 20,000 BRCA1/2 ვარიანტი იქნა იდენტიფიცირებული და კლასიფიცირებული ამერიკის სამედიცინო გენეტიკის საზოგადოების 35 და ENIGMA სისტემის მიხედვით.35,36 კარგად არის ცნობილი, რომ BRCA1/2 მუტაციური სპექტრი მნიშვნელოვნად განსხვავდება გეოგრაფიული რეგიონების მიხედვით.37 იტალიაში, BRCA1/2 PV-ების მაჩვენებელი 8%-დან 37%-მდე მერყეობდა, რაც ქვეყნის შიგნით ფართო ცვალებადობას აჩვენებს.38,39 თითქმის 5 მილიონი მოსახლეობით, სიცილია იტალიის მეხუთე უდიდესი რეგიონია მოსახლეობის რაოდენობის მიხედვით. მიუხედავად იმისა, რომ არსებობს მონაცემები BRCA1/2-ის დასავლეთ სიცილიაში გავრცელების შესახებ, კუნძულის აღმოსავლეთ ნაწილში არ არსებობს ვრცელი მტკიცებულებები.
ჩვენი კვლევა აღმოსავლეთ სიცილიაში ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებში BRCA1/2 PV-ის შემთხვევების შესახებ ერთ-ერთი პირველი ანგარიშია.28 ჩვენი ანალიზი ძუძუს კიბოს შესახებ გავამახვილეთ, რადგან ეს ჩვენს კოჰორტაში ყველაზე გავრცელებული დაავადებაა.
389 ძუძუს კიბოს პაციენტის ტესტირებისას, მათი 9% ატარებდა BRCA1/2 ძუძუს კიბოს უჯრედებს, თანაბრად გადანაწილებული BRCA1-სა და BRCA2-ს შორის. ეს შედეგები შეესაბამება იტალიის პოპულაციაში ადრე გამოქვეყნებულ შედეგებს.28 საინტერესოა, რომ ჩვენი კოჰორტის 3% (13/389) მამაკაცი იყო. ეს მაჩვენებელი უფრო მაღალია, ვიდრე მამაკაცის სარძევე ჯირკვლის კიბოს შემთხვევაში (ყველა ძუძუს კიბოს 1%),40 რაც ასახავს ჩვენს მიერ პოპულაციების შერჩევას BRCA1/2 მუტაციის რისკის საფუძველზე. თუმცა, ამ მამაკაცებიდან არცერთს არ განუვითარდა BRCA1/2 ძუძუს კიბოს უჯრედი, ამიტომ ისინი იყვნენ კანდიდატები შემდგომი მოლეკულური ანალიზისთვის, რათა გამორიცხულიყო ნაკლებად გავრცელებული მუტაციების არსებობა, როგორიცაა PALB2, RAD51C და D და სხვა. გაურკვეველი მნიშვნელობის ვარიანტები აღმოჩენილი იქნა იმ სუბიექტების 7%-ში, რომლებშიც აშკარა იყო BRCA2 ძუძუს კიბოს ულტრაბგერითი გამოკვლევა. ეს შედეგიც კი შეესაბამება უკვე არსებულ მტკიცებულებებს.28,41,42
როდესაც გავაანალიზეთ BC მოლეკულური ქვეტიპების განაწილება BRCA1/2 მუტანტ ქალებში, დავადასტურეთ ცნობილი ასოციაციები TNBC-სა და BRCA1 PV-ს (58.8%) და სანათურის B BC-სა და BRCA2 PV-ს შორის (55.6%).16,43 BRCA1 და BRCA2 PV მატარებლებში სანათურის A და HER2+ სიმსივნეები შეესაბამება არსებულ ლიტერატურულ მონაცემებს.16,43
შემდეგ ჩვენ ყურადღებას ვამახვილებთ BRCA1/2 პორტატული უჯრედის ტიპსა და მდებარეობაზე. ჩვენს კოჰორტაში ყველაზე გავრცელებული BRCA1 პორტატული უჯრედი იყო c.5035_5039delCTAAT. მიუხედავად იმისა, რომ ინკორვაია და სხვ. სიცილიურ კოჰორტაში ეს ვარიანტი არ აღწერეს, სხვა ავტორებმა ის BRCA1 PV-ს სახით აღნიშნეს.34 ჩვენს კოჰორტაში რამდენიმე BRCA1 PV აღმოაჩინეს - მაგ. c.181T>G, c.514del, c.3253dupA და c.5266dupC - რომლებიც სიცილიაში დაფიქსირდა.28 აქედან, BRCA1-ის ორი დამფუძნებელი მუტაცია (c.181T>G და c.5266dupC) ხშირად გვხვდება აღმოსავლეთ და ცენტრალური ევროპის (პოლონეთი, ჩეხეთი), სლოვენიის, ავსტრიის, უნგრეთის, ბელორუსისა და გერმანიის აშკენაზი ებრაელებში,44,45 და აშშ-სა და არგენტინაში ცოტა ხნის წინ განისაზღვრა, როგორც „განმეორებითი ჩანასახოვანი ვარიანტი“ იტალიელ პაციენტებში, რომლებსაც ძუძუს კიბო და OC აქვთ. 34c.514del ვარიანტი ადრე იქნა აღმოჩენილი ძუძუს კიბოთი დაავადებულ 8 პაციენტში ჩრდილოეთ სიცილიიდან, პალერმოსა და მესინაში. საინტერესოა, რომ ინკორვაია და სხვ. კატანიაში ზოგიერთ ოჯახში c.3253dupA ვარიანტი აღმოაჩინეს.28 BRCA2 PV-ების ყველაზე წარმომადგენლობითი შტამებია c.428dup, c.5851_5854delAGTT და ინტრონული ვარიანტი c.8487+1G>A, რომლებიც უფრო დეტალურად იქნა აღწერილი პალერმოში მცხოვრებ პაციენტში c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV-ით. აღნიშნული PV დაფიქსირდა სიცილიის ჩრდილო-დასავლეთით, ძირითადად ტრაპანისა და პალერმოს რეგიონებში, ხოლო c.5851_5854delAGTT PV დაფიქსირდა სიცილიის ჩრდილო-დასავლეთით მდებარე ოჯახებში. 8487+1G>A ვარიანტი უფრო გავრცელებული იყო მესინადან, პალერმოდან და კალტანისეტიდან ჩამოსულ სუბიექტებში.28 რებეკი და სხვ. ადრე აღწერილი იყო c.5851_5854delAGTT ცვლილება კოლუმბიაში.37 კიდევ ერთი BRCA2 PV, c.631+1G>A, აღმოჩენილია სიცილიიდან (აგრიჯენტო, სირაკუზა და რაგუზა) ძვლის კიბოს და OC პაციენტებში.28 აღსანიშნავია, რომ ჩვენ დავაკვირდით ორი BRCA2 ვარიანტის (BRCA2 c.631G>A და c.7008-2A>T) თანაარსებობას ერთსა და იმავე პაციენტში, რომლებიც, როგორც ადრე იყო აღნიშნული, ცის რეჟიმში გამოყოფილი იყო.34,46 ეს BRCA2 მუტაციები მართლაც ხშირად შეინიშნება იტალიის რეგიონში და აღმოჩნდა, რომ ისინი ნაადრევად აჩენენ სტოპ კოდონებს, რაც გავლენას ახდენს მესენჯერ რნმ-ის სპლაისინგზე და იწვევს BRCA2 ცილის უკმარისობას.47,48
ჩვენ ასევე შევადგინეთ BRCA1 და BRCA2 პორტატული უჯრედები ცილოვანი დომენებისა და გენების სავარაუდო OCCR და BCCR რეგიონებში. ეს რეგიონები აღწერილია რებეკის და სხვების მიერ, როგორც საკვერცხის და სარძევე ჯირკვლის კიბოს განვითარების რისკ-ზონები, შესაბამისად.49 თუმცა, ჩანასახოვანი ვარიანტების მდებარეობასა და სარძევე ჯირკვლის ან საკვერცხის კიბოს რისკს შორის კავშირის შესახებ მტკიცებულებები კვლავ საკამათოა.28,50-52 ჩვენს პოპულაციაში, BRCA1 პორტატული უჯრედები უპირატესად განლაგებული იყო BCCR რეგიონში, ხოლო BRCA2 პორტატული უჯრედები უპირატესად განლაგებული იყო OCCR რეგიონში. თუმცა, ჩვენ ვერ ვიპოვეთ რაიმე კავშირი სავარაუდო OCCR და BCCR რეგიონებსა და ძუძუს კიბოს მახასიათებლებს შორის. ეს შეიძლება გამოწვეული იყოს BRCA1/2 მუტაციების მქონე პაციენტების შეზღუდული რაოდენობით. ცილოვანი დომენის პერსპექტივიდან, BRCA1 პორტატული უჯრედები განაწილებულია მთელ ცილაზე და BRCA2 ცვლილებები უპირატესად გვხვდება BRC განმეორების დომენში.
და ბოლოს, ჩვენ დავაკავშირეთ ძუძუს კიბოს კლინიკურ-პათოლოგიური მახასიათებლები BRCA1/2 PV-სთან. პაციენტთა შეზღუდული რაოდენობის გამო, ჩვენ მხოლოდ მნიშვნელოვანი კორელაცია აღმოვაჩინეთ Ki-67-სა და სიმსივნის ხარისხს შორის. მიუხედავად იმისა, რომ Ki-67-ის შეფასება და ინტერპრეტაცია გარკვეულწილად საკამათო რჩება, ცხადია, რომ მაღალი პროლიფერაციული მაჩვენებლები ასოცირდება დაავადების რეციდივის გაზრდილ რისკთან და გადარჩენის შემცირებასთან. დღეისათვის, „მაღალი“ და „დაბალი“ Ki-67-ის განმასხვავებელი ზღვარი 20%-ია. თუმცა, ეს ზღვარი არ ვრცელდება ჩვენს BRCA1/2 მუტაციის მქონე პაციენტთა პოპულაციაზე, რომლის Ki-67-ის საშუალო მნიშვნელობა 25%-ია. Ki-67-ის მაღალი მაჩვენებლების ეს ტენდენცია შეიძლება აიხსნას ჩვენს სანათურის B და TNBC კოჰორტებში გავრცელებით, რომელთაგანაც სანათურის A სიმსივნეების მცირე რაოდენობა იყო წარმოდგენილი. თუმცა, ზოგიერთი მტკიცებულება, როგორც ჩანს, მიუთითებს, რომ Ki-67-ის უფრო მაღალი ზღვარი (25–30%) შეიძლება უკეთესად სტრატიფიცირება მოახდინოს პაციენტების პროგნოზის მიხედვით.53,54 ჩვენი ანალიზის შედეგებიდან გამომდინარე, მნიშვნელოვანი კორელაცია გასაკვირი არ არის. გვხვდება მაღალ Ki-67-სა და ხარისხებს შორის და... BRCA1 PV. სინამდვილეში, BRCA1-თან დაკავშირებული სიმსივნეები TNBC-სთვის დამახასიათებელია და უფრო აგრესიულ ნიშნებს ავლენს.16,17
დასკვნის სახით, ეს კვლევა წარმოადგენს ანგარიშს BRCA1/2-ის მუტაციური სტატუსის შესახებ აღმოსავლეთ სიცილიის ძუძუს კიბოს კოჰორტაში. საერთო ჯამში, ჩვენი დასკვნები შეესაბამება არსებულ მტკიცებულებებს, როგორც მუტაციების გავრცელების, ასევე ძუძუს კიბოს კლინიკურ-პათოლოგიური მახასიათებლების თვალსაზრისით. BRCA1/2-მუტაციის მქონე ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტების უფრო დიდ პოპულაციებში მეტი კვლევის ჩატარებაა საჭირო, როგორიცაა მულტიგენომის გაფართოებული მუტაციური ანალიზის გამოყენება, რათა შეფასდეს BRCA1/2-ზე განსხვავებული და ნაკლებად ხშირი PV-ების არსებობა. ეს საშუალებას მოგვცემს გენეტიკური მუტაციების გამო კიბოს გაზრდილი რისკის მქონე სუბიექტების მზარდი რაოდენობის იდენტიფიცირებას და სათანადო მართვას.
ჩვენ დავადასტურეთ, რომ პაციენტებმა ხელი მოაწერეს ინფორმირებულ თანხმობას, რათა მათი სიმსივნის ნიმუშები ანონიმურად გამოეყენებინათ კვლევის მიზნებისთვის. ყველა პაციენტმა ხელი მოაწერა წერილობით ინფორმირებულ თანხმობას ჰელსინკის დეკლარაციის შესაბამისად. AOU Policlinico „G.Rodolico – S.Marco“-ს პოლიტიკის თანახმად, ეს კვლევა გათავისუფლდა ეთიკური განხილვისგან, რადგან BRCA1/2 ანალიზი ჩატარდა კლინიკური პრაქტიკის შესაბამისად და ყველა პაციენტმა მისცა წერილობითი ინფორმირებული თანხმობა. პაციენტები ასევე თანხმდებიან მათი მონაცემების გამოყენებაზე კვლევის მიზნებისთვის.
მადლობას ვუხდით პროფესორ პაოლო ვინერის ეთიკის კომიტეტის მოთხოვნის შესაბამისად, ძუძუს კიბოთი დაავადებული პაციენტების მოვლაში გაწეული დახმარებისთვის.
ფედერიკა მარტორანა იუწყება Istituto Gentili-ს, Eli Lilly-ს, Novartis-ის და Pfizer-ის ჰონორარებზე. სხვა ავტორები აცხადებენ ინტერესთა კონფლიქტის არარსებობას ამ ნაშრომში.
1. სუნგ ჰ., ფერლეი ჯ., სიგელი რ.ლ. და სხვ. გლობალური კიბოს სტატისტიკა 2020: GLOBOCAN აფასებს 36 კიბოს შემთხვევების სიხშირეს და სიკვდილიანობას მსოფლიოს 185 ქვეყანაში. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660