Javascript hadda waa la damiyay biraawsarkaaga. Qaar ka mid ah sifooyinka boggan internetka ma shaqeyn doonaan marka javascript la damiyo.
Iska diiwaan geli faahfaahintaada gaarka ah iyo daawada gaarka ah ee aad xiisaynayso, waxaanan macluumaadka aad bixiso la jaanqaadi doonnaa maqaallo ku jira xogteenna ballaaran, isla markaana si degdeg ah kuugu soo diri doonnaa nuqul PDF ah iimayl ahaan.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 2 Department of Liviazella Clinic Daawooyinka, Jaamacadda Catania, Catania, 95123, Italy; 2 Xarunta Tijaabada Oncology iyo Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy; 3 Caafimaadka Oncology, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy; 4 Genetics Medical, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italy; 5 Daaweynta Hidde-sidayaasha, ASP, Syracuse, 96100, Talyaaniga; 6 Waaxda Sayniska Bayoolaji iyo Bayoteknoolajiyada, Jaamacadda Catania, Hidde-sidayaasha Caafimaadka, Catania, Talyaaniga, 95123; 7 Machadka Cilmi-baarista Oasi-IRCCS, Troina, 94018, Talyaaniga Isgaarsiinta: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, emayl [email protected]; [email protected] Ujeeddo: Isbeddellada Germline ee BRCA1 iyo BRCA2 iyo kansarka naasaha ee la aasaasay (BC), ugxan-sidaha (OC) iyo kuwa kale ee la xiriira khatarta kansarka ee cimriga oo dhan. Baaritaanka hidda-wadaha BRCA waa furaha qiimeynta khatarta shaqsiyeed, iyo sidoo kale helitaanka hababka ka hortagga ee sideyaasha caafimaadka qaba iyo habaynta daaweynta bukaanada kansarka. Baahsanaanta isbeddellada BRCA1 iyo BRCA2 si weyn ayay ugu kala duwan yihiin gobollada juqraafiyeed, inkastoo xogtu ay ku jirto kala duwanaanshaha cudurrada BRCA ee qoysaska Sicilian, daraasadaha si gaar ah loogu bartilmaameedsanayo dadka ku nool bariga Sicily ma jiraan. Ujeeddada daraasaddeennu waxay ahayd in la baaro dhacdooyinka iyo qaybinta isbeddellada jeermiska cudurka BRCA ee koox ka mid ah bukaanada BC ee ka yimid bariga Sicily iyo in la qiimeeyo xiriirkooda sifooyinka gaarka ah ee BC iyadoo la adeegsanayo taxanaha jiilka xiga. Joogitaanka isbeddellada la xiriira heerka burooyinka iyo tusmada faafitaanka. NATIIJOOYINKA: Guud ahaan, 35 bukaan (9%) waxay lahaayeen kala duwanaansho cudur oo BRCA ah, 17 (49%) BRCA1 iyo 18 (51%) BRCA2. Isbeddellada BRCA1 waxay ku badan yihiin bukaanada BC ee saddex-geesoodka ah, halka isbeddellada BRCA2 ay ku badan yihiin BC-da iftiinka leh. bukaanada. Marka la barbardhigo kuwa aan sideyaasha ahayn, dadka qaba noocyada kala duwan ee BRCA1 waxay lahaayeen heer aad u sarreeya oo burooyinka ah iyo tusmada faafitaanka. Gunaanad: Natiijooyinkayagu waxay bixiyaan dulmar guud oo ku saabsan xaaladda isbeddelka BRCA ee bukaanada BC ee ka yimid bariga Sicily waxayna xaqiijinayaan doorka falanqaynta NGS ee aqoonsashada bukaanada qaba BC-da dhaxalka ah. Guud ahaan, xogtani waxay la jaan qaadayaan caddayntii hore ee taageerta baaritaanka BRCA si looga hortago iyo daaweynta saxda ah ee kansarka ee sidayaasha isbeddelka.
Kansarka naasaha (BC) waa kansarka ugu badan adduunka oo dhan waana kansarka ugu dhimashada badan haweenka.1 Astaamaha bayoolojiga ee go'aamiya saadaasha BC iyo dhaqanka kiliinikada ayaa si ballaaran loo bartay oo qayb ahaan loo sharraxay waqti ka dib. Xaqiiqdii, dhowr calaamadood oo beddel ah ayaa hadda loo isticmaalaa in lagu kala saaro BC noocyo kala duwan oo molecular ah. Waa estrogen (ER) iyo/ama progesterone receptor (PgR), kor u qaadista epidermal growth factor receptor 2 (HER2), tusmada kor u qaadista Ki-67 iyo heerka burooyinka (G).2 Isku darka doorsoomayaashan waxay aqoonsadeen qaybaha BC ee soo socda: 1) Burooyinka Luminal, oo muujinaya muujinta ER iyo/ama PgR, waxay ka dhigan yihiin 75% BCs. Burooyinkan waxaa loo sii qaybiyay Luminal A, markii Ki-67 uu ka hooseeyay 20% iyo HER2 taban, iyo Luminal B, markii Ki-67 uu la mid ahaa ama ka sarreeyay 20% iyo joogitaanka kor u qaadista HER2, iyadoon loo eegin tusmada kor u qaadista; 2) Burooyinka HER2+ oo ah ER iyo PgR taban laakiin muujinaya kor u kaca HER2. Kooxdani waxay ka dhigan tahay 10% dhammaan burooyinka naasaha; 3) Kansarka naasaha ee saddex-geesoodka ah (TNBC), kaas oo aan muujinayn muujinta ER iyo PgR iyo kor u kaca HER2, wuxuu ka dhigan yahay qiyaastii 15% kansarka naasaha.2-4
Noocyadan hoose ee BC, heerka burooyinka iyo tusmada kororka waxay matalaan astaamaha isdhaafka ah ee si toos ah iyo si madax-bannaan ula xiriira gardarrada burooyinka iyo saadaasha.5,6
Marka laga soo tago astaamaha bayoolojiga ee kor ku xusan, doorka isbeddellada hidde-sidaha ee la dhaxlo ee horseeday horumarinta BC ayaa noqday mid aad muhiim u ah sannadihii la soo dhaafay.7 Qiyaastii 1 ka mid ah 10-kii burooyinka naasaha ayaa la dhaxlaa sababtoo ah isbeddellada jeermiska ee hiddo-sideyaasha gaarka ah.8 Laba daraasadood oo waaweyn oo cudurrada faafa ah oo ay ku lug leeyihiin in ka badan 180,000 oo haween ah ayaa dhawaan aqoonsaday koox ka kooban siddeed hiddo-side (tusaale ahaan, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, iyo RAD51D) oo inta badan mas'uul ka ah BC-da dhaxalka ah. Hiddo-sideyaashan dhexdooda, BRCA1 iyo BRCA2 (oo halkan loogu yeero BRCA1/2) waxay muujiyeen xiriirka ugu xooggan ee horumarinta burooyinka naasaha.9-12 Xaqiiqdii, isbeddellada BRCA1/2 ee jeermiska ayaa si weyn u kordhiya khatarta cimriga ee BC iyo sidoo kale kansarrada kale, oo ay ku jiraan ugxan-sidaha, qanjirka 'prostate', ganaca, mindhicirka, iyo melanoma. Laga bilaabo da'da 13 ilaa 80 sano, tirada guud ee BC waa 72% haweenka qaba nooca cudurka BRCA1 (PV) iyo 69% haweenka qaba BRCA2 PV.14
Si gaar ah, daabacaad dhawaan la sameeyay ayaa soo jeedinaysa in khatarta BC ay ku xiran tahay nooca PV. Xaqiiqdii, marka la barbar dhigo kala duwanaanshaha soo gaabinta cudurada faafa, kala duwanaanshaha maqnaanshaha muuqda, gaar ahaan hidda-wadaha BRCA1, ayaa lala xiriiriyaa khatarta yar ee BC, gaar ahaan haweenka waayeelka ah.15
Joogitaanka BRCA1 ama BRCA2 PV waxay la xiriirtay astaamo kala duwan oo bayooloji iyo cudur-sidaha ah.16,17 BC-yada la xiriira BRCA1 waxay u muuqdaan inay yihiin kuwo caafimaad ahaan daran, si liidata u kala duwan, oo aad u faafa. Burooyinkani badanaa waa saddex-laab taban waxayna leeyihiin da' hore oo bilawga ah. Burooyinka ka dhaca bukaanada BRCA2 ee isbeddelay waxay badanaa muujiyaan darajooyin dhexdhexaad ah ilaa kuwo si fiican u kala duwan iyo tilmaamo isbeddelaya oo faafa. Burooyinkani waxay ku badan yihiin lumen B waxayna badanaa ku dhacaan dadka waaweyn.16-18 Waxaa xusid mudan, isbeddellada ku dhaca BRCA1 iyo BRCA2 waxay kordhiyaan xasaasiyadda daaweynta gaarka ah, oo ay ku jiraan milixda platinum iyo daawooyinka la beegsado sida poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
Sannadihii la soo dhaafay, hirgelinta taxanaha jiilka xiga (NGS) ee ku dhaqanka caafimaadka ayaa u suurtagelisay tiro sii kordheysa oo bukaanada BC ah inay maraan baaritaanka molecular-ka ee calaamadaha u nugul kansarka, oo ay ku jiraan BRCA1/2.21 Isla mar ahaantaana, qeexitaannada ku salaysan shuruudaha saxda ah ee ku saabsan taariikhda qoyska, astaamaha dadka, iyo kuwa kiliinikada si ay si fiican u aqoonsadaan shakhsiyaadka u qalma baaritaanka BRCA1/2.22,23 Xaaladdan, caddayntu waxay ku ururaysaa baaritaanka BRCA1/2 ee dad gaar ah, taasoo muujinaysa kala duwanaanshaha gobollada juqraafiyeed.24-27 Inkasta oo ay jiraan warbixinno ku saabsan kooxda BC ee galbeedka Sicily, xog yar ayaa laga heli karaa baaritaanka BRCA1/2 ee dadka bariga Sicily.28,29
Waxaan halkan ku sharraxaynaa natiijooyinka baaritaanka jeermiska BRCA1/2 ee bukaanada BC ee ka yimid bariga Sicily, taasoo sii xoojinaysa joogitaanka isbeddellada BRCA1 ama BRCA2 iyo astaamaha ugu muhiimsan ee cudurka kansarka ee burooyinkan.
Daraasad dib-u-eegis ah ayaa lagu sameeyay "Xarunta Tijaabada Oncology iyo Dhiigga" ee Isbitaalka Policlinico. Rodolico - San Marco ee Catania. Laga bilaabo Janaayo 2017 ilaa Maarso 2021, wadarta 455 bukaan oo qaba kansarka naasaha iyo ugxan-sidaha, melanoma, ganaca ama qanjirka 'prostate' ayaa loo gudbiyay shaybaarkayaga ogaanshaha unugyada si loogu sameeyo baaritaanka hidde-sidaha BRCA/2. Daraasaddan waxaa la sameeyay iyadoo la raacayo Baaqa Helsinki, dhammaan ka-qaybgalayaashuna waxay bixiyeen ogolaansho qoraal ah oo wargelin ah ka hor falanqaynta molecular-ka.
Astaamaha Histological iyo bayoolojiga (ER, PgR, xaaladda HER2, Ki-67, iyo darajada) ee BC waxaa lagu qiimeeyay baaritaanka unugyada ama muunadaha qalliinka, iyadoo la tixgelinayo oo keliya qaybaha burooyinka ee daran. Iyada oo lagu saleynayo astaamahan, BCs waxaa loo kala saaray sidan soo socota: luminal A (ER+ iyo/ama PgR+, HER2-, Ki-67 <20%), luminal B (ER+ iyo/ama PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER iyo/ama PgR+, HER2+), HER2+ (ER iyo PgR-, HER2+) ama saddex-geesood taban (ER iyo PgR-, HER2-).
Kahor inta aan la qiimeyn xaaladda isbeddelka BRCA1 iyo BRCA2, koox takhasusyo badan leh oo ay ku jiraan khabiir ku takhasusay kansarka, khabiir ku takhasusay hidde-sidaha, iyo cilmi-nafsi yaqaan ayaa sameeyay la-talin hidde-sideyaal buro ah oo loogu talagalay bukaan kasta si loo ogaado jiritaanka BRCA1 iyo/ama BRCA1. ama shakhsiyaadka khatarta sare ugu jira PV ee hidda-wadaha BRCA2. Xulashada bukaanka waxaa la sameeyay iyadoo la raacayo tilmaamaha Bulshada Talyaaniga ee Caafimaadka Oncology (AIOM) iyo talooyinka Sicilian ee maxalliga ah.30,31 Shuruudahan waxaa ka mid ah: (i) taariikhda qoyska ee kala duwanaanshaha cudurada keena ee la yaqaan ee hidda-wadaha u nugul (tusaale, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) ragga qaba BC; (iii) kuwa qaba BC iyo OC; (iv) haweenka qaba BC <36 sano, TNBC <60 sano, ama BC laba-geesood ah <50 sano; (v) taariikhda caafimaad ee shaqsiyeed ee BC <50 sano iyo ugu yaraan hal qaraabo heerka koowaad ah: (a) BC < 50 sano; (b) OC aan xudud lahayn iyo aan xuduud lahayn da' kasta; (c) BC laba-geesood ah; (d) BC lab; (e) kansarka ganaca; (f) kansarka qanjirka 'prostate'; (vi) laba ama in ka badan Taariikhda shaqsiyeed ee BC oo ka badan 50 sano iyo taariikhda qoyska ee kansarka BC, OC, ama ganaca ee qaraabada ah ee qaraabada heerka koowaad ah (oo ay ku jiraan qaraabada ay qaraabo yihiin heerka koowaad); (vii) Taariikhda shaqsiyeed ee OC iyo ugu yaraan hal qaraabo heerka koowaad ah: (a) BC oo ka yar 50 sano; (b) NOC; (c) BC oo laba geesood ah; (d) BC oo lab ah; (vii) dheddig oo qaba OC oo heer sare ah.
Muunad dhiig oo 20 mL ah ayaa laga helay bukaan kasta waxaana lagu soo ururiyey tuubooyinka EDTA (BD Biosciences). DNA-da genomic waxaa laga soocay muunado dhiig oo dhan oo 0.7 mL ah iyadoo la adeegsanayo Qalabka Kala-soocidda ee QIAsymphony DSP DNA Midi (QIAGEN, Hilden, Talyaaniga) sida ku cad tilmaamaha soo saaraha waxaana la mariyey Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). Kobcinta bartilmaameedka iyo diyaarinta maktabadda waxaa sameeya Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, oo diyaar u ah in lagu shubo Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit si loogu diyaariyo maktabadda otomaatiga ah sida waafaqsan tilmaamaha soo saaraha. Qalabku wuxuu ka kooban yahay laba barkadood oo PCR ah oo badan oo loo isticmaali karo in lagu barto dhammaan hiddo-wadaha BRCA1 (NM_007300.3) iyo BRCA2 (NM_000059.3). Si kooban, 15 µL oo ah muunad kasta oo la qasi jiray DNA (10 ng) ayaa lagu daray taarikada barcoded si loogu diyaariyo maktabadda dhammaan walxaha iyo waxyaabaha la isticmaalo waxaa lagu shubay qalabka Ion Chef™. Diyaarinta maktabadda otomaatiga ah iyo ururinta maktabadda muunad barcoded ayaa markaa lagu sameeyay qalabka Ion Chef™. Tirada maktabadaha la diyaariyey waxaa markaa lagu qiimeeyay Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) sida waafaqsan tilmaamaha soo saaraha. Ugu dambeyntii, maktabadaha waxaa lagu daraa saamiga siman ee tuubooyinka muunada maktabadda Ion Chef™ (barcoded tuubooyinka) oo lagu shubay qalabka Ion Chef™. Taxanaha waxaa lagu sameeyay iyadoo la adeegsanayo qalabka Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) iyadoo la adeegsanayo Ion 510 Chip (Thermo Fisher Scientific). Falanqaynta xogta waxaa sameeyay Amplicon Suite (SmartSeq srl) iyo Barnaamijka Warbixinta Ion.
Dhammaan magacyada kala duwan waxay raaceen tilmaamaha hadda jira ee Ururka Kala duwanaanshaha Hidde-sidayaasha Aadanaha, oo laga heli karo khadka tooska ah (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). Muhiimadda caafimaad ee noocyada kala duwan ee BRCA1/2 waxaa lagu qeexay iyadoo la adeegsanayo kala soocidda Ururka Caalamiga ah ee ENIGMA (Shabakadda Ku Salaysan Caddeynta ee Tarjumidda Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) iyo la-talinta xog-ururin kala duwan sida ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, iyo UMD. Kala soocidda waxaa ku jira shan qaybood oo khatar ah oo kala duwan: aan halis ahayn (qaybta I), oo u badan tahay inaan halis ahayn (qaybta II), kala duwanaanshaha muhiimadda aan la hubin (VUS, qaybta III), cudur-sidaha u badan yahay (qaybta IV), iyo cudur-sidaha (qaybta V). VarSome waxay sidoo kale falanqeeyeen saameynta isbeddellada ku yimaada qaab-dhismeedka borotiinka iyo shaqada, qalab macluumaad leh oo leh marin u helidda 30 xog-ururin.32
Si loogu qoondeeyo muhiimadda caafimaad ee suurtagalka ah VUS kasta, algorithms-ka soo socda ee saadaalinta borotiinka xisaabinta ayaa la isticmaalay: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) iyo Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). Kala duwanaanshaha loo kala saaray fasalka 1aad iyo 2aad waxaa loo tixgeliyey nooc duurjoog ah.
Taxanaha Sanger wuxuu xaqiijiyay jiritaanka nooc kasta oo cudur ah. Si kooban, labo ka mid ah astaamaha gaarka ah ayaa loogu talagalay nooc kasta oo la ogaado iyadoo la adeegsanayo taxanaha tixraaca hidda-wadaha BRCA1 iyo BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 iyo NG_012772.3, NM_000059.3, siday u kala horreeyaan). Sidaa darteed, PCR-ga la beegsaday ayaa la sameeyay ka dibna waxaa la sameeyay taxanaha Sanger.
Bukaannada laga helay natiijo taban oo ku saabsan hidda-wadaha BRCA1/2 waxaa lagu tijaabiyay kor u qaadista baaritaanka isku-xidhka badan (MLPA) iyadoo la raacayo tilmaamaha soo saaraha si loo qiimeeyo jiritaanka dib-u-habaynta hidde-sideyaasha waaweyn (LGR). Si kooban, muunadaha DNA-da waa la kala saaray waxaana la isticmaalaa ilaa 60 baaritaan oo gaar ah oo hidde-sideyaasha BRCA1 iyo BRCA2 ah, mid walbana wuxuu ogaadaa taxane DNA gaar ah oo qiyaastii 60 nucleotides ah oo dherer ah. Badeecadaha kor u qaadista baaritaanka, oo ka kooban qaybo gaar ah oo ah amplicons-ka PCR, ka dibna waxaa lagu falanqeeyay electrophoresis-ka capillary iyo software-ka Cofalyser.Net iyadoo lala kaashanayo jadwalka Cofalyser-ka ee ku habboon dufcadda gaarka ah (www.mrcholland.com).
Doorsoomayaasha kiliinikada ee la xushay (heerka histological iyo tusmada kororka Ki-67%) ayaa lala xiriiriyay joogitaanka BRCA1/2 PV, oo lagu xisaabiyay iyadoo la adeegsanayo barnaamijka Prism v. 8.4 iyadoo la adeegsanayo tijaabada saxda ah ee Fisher iyadoo la malaynayo in qiimaha p <0.05 uu yahay mid muhiim ah.
Intii u dhaxaysay Janaayo 2017 iyo Maarso 2021, 455 bukaan ayaa laga baaray isbeddellada jeermiska BRCA1/2. Baaritaanka isbeddelka waxaa lagu sameeyay Xarunta Tijaabada Oncology iyo Dhiigga ee Isbitaalka Policlinico. Sida ku cad tilmaamaha Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), guud ahaan Rodolico of Catania - San Marco, 389 bukaan Waxaa jiray kansarka naasaha, 37 kansarka ugxan-sidaha, 16 kansarka ganaca, 8 kansarka qanjirka 'prostate' iyo 5 melanoma. Qaybinta bukaanada iyadoo loo eegayo nooca kansarka iyo natiijooyinka falanqaynta waxaa lagu muujiyay Jaantuska 1.
Jaantuska 1aad wuxuu muujinayaa jaantus socod ah oo muujinaya dulmar guud oo ku saabsan daraasadda. Bukaannada qaba burooyinka naasaha, melanoma, ganaca, qanjirka 'prostate', ama ugxan-sidaha ayaa laga baaray isbeddellada ku yimaada hidda-wadaha BRCA1 iyo BRCA2.
Soo gaabin: PVs, kala duwanaanshaha cudurka keena; VUS, kala duwanaansho muhiimad aan la hubin; WT, taxanaha nooca duurjoogta ah ee BRCA1/2.
Waxaan si gaar ah diiradda u saarnay daraasadaheenna kooxaha kansarka naasaha. Bukaannadu waxay lahaayeen da'da dhexe ee 49 sano (inta u dhaxaysa 23-89) waxayna u badnaayeen dumar (n=376, ama 97%).
Dadkan, 64 (17%) waxay lahaayeen isbeddello BRCA1/2 ah dhammaantoodna waxay ahaayeen dumar. Shan iyo soddon (9%) waxay lahaayeen PV halka 29 (7.5%) ay lahaayeen VUS. Todoba iyo toban (48.6%) oo ka mid ah 35-ka nooc ee cudurka keena waxay ka dhaceen BRCA1 iyo 18 (51.4%) BRCA2, halka 5 VUS ay ka dhaceen BRCA1 (17.2%) iyo 24 (82.8%) BRCA2 (Jaantusyada 1 iyo 2).LGR kuma jirin falanqaynta MLPA.
Jaantuska 2. Falanqaynta isbeddellada BRCA1 iyo BRCA2 ee 389 bukaan oo qaba kansarka naasaha. (A) Qaybinta noocyada kala duwan ee cudurrada keena (PV) (casaan), noocyada kala duwan ee muhiimadda aan la hubin (VUS) (liimi), iyo WT (buluug) ee 389 bukaan oo qaba kansarka naasaha; (B) 389 bukaan oo qaba kansarka naasaha Shan iyo soddon (9%) waxay lahaayeen noocyada kala duwan ee cudurrada keena (PVs). Kuwaas waxaa ka mid ah, 17 (48.6%) waxay ahaayeen kuwa sida PV-ga BRCA1 (casaan madow) iyo 18 (51.4%) waxay ahaayeen kuwa sida BRCA2 (casaan khafiif ah); (C) 29 (7.5%) oo ka mid ah 389 qof oo qaba VUS, 5 (17.2%) hiddo-sidayaasha BRCA1 (liimi madow) iyo 24 (82.8%) hiddo-sidayaasha BRCA2 (liimi khafiif ah).
Soo gaabin: PVs, kala duwanaanshaha cudurka keena; VUS, kala duwanaansho muhiimad aan la hubin; WT, taxanaha nooca duurjoogta ah ee BRCA1/2.
Kadib waxaan baarnay baahsanaanta noocyada hoose ee molecular-ka BC ee bukaanada qaba BRCA1/2 PV. Qaybinta waxaa ka mid ahaa 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ iyo 13 (37.1%) TNBC bukaanada. Bukaanada BRCA1-positive-ka ah, 5 (29.4%) waxay lahaayeen luminal B BC, 2 (11.8%) waxay lahaayeen HER2+ cudur, iyo 10 (58.8%) waxay lahaayeen TNBC. Burooyinka aan lahayn isbeddellada BRCA1 waxay ahaayeen luminal A ama luminal B-HER2+ (Jaantuska 3). Kooxda hoose ee BRCA2-positive-ka ah, 10 (55.6%) burooyinku waxay ahaayeen luminal B, 3 (16.7%) waxay ahaayeen luminal B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC iyo 2 (11.1%) waxay ahaayeen luminal A (Jaantuska 3). Burooyinka HER2+ kuma jirin kooxdan. Sidaa darteed, isbeddellada BRCA1 ayaa ku badan bukaanada TNBC, halka isbeddellada BRCA2 ay ugu badan yihiin shakhsiyaadka lumen B.
Jaantuska 3aad Baahsanaanta noocyada kansarka naasaha ee bukaanada qaba noocyada kala duwan ee cudurada keena ee BRCA1 iyo BRCA2. Histograms muujinaya qaybinta BRCA1- (casaan madow) iyo BRCA2- (casaan khafiif ah) PVs ee noocyada hoose ee molecular ee bukaanada kansarka naasaha. Tirada lagu soo sheegay sanduuq kasta waxay matalaan boqolkiiba bukaanada qaba BRCA1 iyo BRCA2 PV nooc kasta oo kansarka naasaha ah.
Soo gaabin: PVs, nooca cudurka keena; HER2+, soo-dhoweeyaha koritaanka epidermal-ka aadanaha 2 togan; TNBC, kansarka naasaha ee saddex-geesoodka ah.
Dabadeed, waxaan qiimeynay nooca iyo meesha hidda-wadaha ee BRCA1 iyo BRCA2 PVs. BRCA1 PV, waxaan ku aragnay 7 nooc oo nucleotide ah oo keliya (SNVs), 6 tirtirid, 3 nuqullo iyo 1 gelin. Hal isbeddel oo keliya (c.5522delG) ayaa matalaya daahfur cusub. BRCA1 PV-ga ugu badan ee laga helo labada mawduuc wuxuu ahaa c.5035_5039delCTAAT. Isbeddelkan wuxuu ku lug leeyahay tirtiridda shan nucleotide (CTAAT) ee BRCA1 exon 15, taasoo keentay in amino acid leucine lagu beddelo tyrosine codon 1679, iyo sababtoo ah qaab-dhismeedka tarjumaadda oo leh joojin kale oo la saadaaliyay oo horseedaysa burburinta borotiinka ee dhicis ah. Dhammaan isbeddellada kale waxaa lagu ogaadaa hal kiis oo keliya. Waxaa xusid mudan, mid ka mid ah PV-yada la soo sheegay wuxuu ku yaal gobolka isku-dhafka goobta (c.4357+1G>T) (Jadwalka 1).
Marka laga hadlayo BRCA2 PV, waxaan aragnay 6 tirtirid, 6 SNV iyo 2 nuqul. Midna isbeddellada la helay ma aha kuwo cusub. Saddex isbeddel ayaa ku soo noqnoqda dadkeenna, c.428dup iyo c.8487+1G>A oo lagu arkay 3 maado, oo ay ku xigto c.5851_5854delAGTT oo laga helay laba kiis. Isbeddelka c.428dup wuxuu ku lug leeyahay ku celcelinta C ee exon 5 ee BRCA2, oo la saadaaliyay inuu qeexayo borotiin la jaray oo aan shaqaynayn. Isbeddelka c.8487+1G>Isbeddelku wuxuu ka dhacaa gobolka intronic ee BRCA2 intron 19 (± 1,2) wuxuuna saameeyaa taxanaha isku-dhafka, taasoo keenta isku-xidhka isbeddelay taasoo keentay borotiin aan caadi ahayn ama maqan. Kala duwanaanshaha cudurka ee c.5851_5854delAGTT wuxuu sabab u yahay tirtirka 4-nucleotide ee jagooyinka nucleotide 5851 ilaa 5854 ee koodhka exon 10 ee hidda-wadaha BRCA2 iyo Waxay keentaa qaab-dhismeed tarjumaad ah oo leh codon joojin kale oo la saadaaliyay (p.S1951WfsTer). Si gaar ah, sida hore loo soo sheegay, labada isbeddel ee c.631G>A iyo c.7008-2A>T ayaa laga helay isla bukaanka.34 Isbeddelka ugu horreeya wuxuu ku lug leeyahay beddelka adenosine (A) ee BRCA2 exon 7 oo leh guanine (G) oo ka kooban nucleotide taasoo keentay isbeddel valine ah oo loo beddelo isoleucine codon 211, isoleucine Amino acid waa amino acid oo leh sifooyin aad isugu eg. Isbeddelkani wuxuu saameeyaa isku-xidhka mRNA ee caadiga ah. Kala duwanaanshaha labaad wuxuu ku yaal gobol intronic ah wuxuuna keenaa beddelka A ilaa thymine (T) oo labanlaab ah ka hor exon 13 ee hidda-wadaha BRCA2. Isbeddelka c.7008-2A>T wuxuu soo saari karaa qoraallo badan oo dherer kala duwan leh. Intaa waxaa dheer, kooxda BRCA2 PVs, 4 ka mid ah 18 isbeddel (22.2%) waxay ahaayeen kuwo is-dhexgal ah.
Kadib waxaan khariideynay isbeddellada BRCA1/2 ee ku dhaca qaybaha shaqeynaya iyo gobollada isku xira borotiinka (Jaantuska 4). Hidde-sidaha BRCA1, 50% PV-yada waxay ku yaalliin gobolka kooxda kansarka naasaha (BCCR), halka 22% isbeddellada ay ku yaalliin gobolka kooxda kansarka ugxan-sidaha (OCCR) (Jaantuska 4A). BRCA2 PV, 35.7% noocyada kala duwan waxay ku yaalliin gobolka BCCR iyo 42.8% isbeddellada waxay ku yaalliin OCCR (Jaantuska 4B). Marka xigta, waxaan qiimeynay goobta PV ee ku jirta qaybaha borotiinka BRCA1 iyo BRCA2. Borotiinka BRCA1, waxaan ka helnay saddex PV oo ku jira wareegga iyo qaybaha isku xidhka ee isku xidhka, iyo laba isbeddel oo ku jira qaybta BRCT (Jaantuska 4A). Borotiinka BRCA2, 4 PV oo lagu sawiray qaybta ku celcelinta BRC, halka 3 isbeddel oo gudaha iyo 3 isbeddel oo dibadda ah laga helay goobaha oligo/oligosaccharide-ku xidhka (OB) iyo munaaradda (T) (Jaantuska 4B).
Jaantuska 4 Matalaadda shaxda ee borotiinada BRCA1 iyo BRCA2 iyo deegaanaynta noocyada kala duwan ee cudurada keena. Jaantuskani wuxuu muujinayaa qaybinta noocyada kala duwan ee cudurada keena ee BRCA1 (A) iyo BRCA2 (B) ee bukaanada kansarka naasaha. Isbeddellada dibadda waxaa lagu muujiyay buluug, halka noocyada gudaha lagu muujiyay oranji. Dhererka baararka wuxuu matalaa tirada kiisaska. Borotiinnada BRCA1 iyo BRCA2 iyo qaybaha shaqadooda ayaa la soo sheegay. (A) Borotiinka BRCA1 wuxuu ka kooban yahay domain wareeg ah (RING) iyo taxane deegaan nukliyeer ah (NLS), domain gariirad isku duuban, domain kooxeed SQ/TQ (SCD), iyo domain BRCA1 C-terminal ah (BRCT). (B) Borotiinka BRCA2 wuxuu ka kooban yahay siddeed soo noqnoqod oo BRC ah, domain isku xiran DNA oo leh domain helical ah (Helical), saddex laab oo oligonucleotide/oligosaccharide-binding (OB), domain munaareed (T), iyo NLS dhinaca C. Meelaha loo yaqaan Gobolka Kooxda Kansarka Naasaha (BCCR) iyo Gobolka Kooxda Kansarka Ugxan-sidaha (OCCR) ayaa lagu muujiyay hoosta.*Waxay matashaa Isbeddellada go'aamiya joojinta koodhyada.
Kadib waxaan baarnay astaamaha kiliinikada ee BC ee la xiriira joogitaanka BRCA1/2 PV. Diiwaanada kiliinikada oo dhammaystiran ayaa loo heli jiray 181 bukaan oo BRCA1/2-negative ah (kuwa aan sideyaasha ahayn) iyo dhammaan kuwa sideyaasha ah (n = 35). Waxaa jiray xiriir ka dhexeeya heerka faafitaanka burooyinka iyo heerka.
Waxaan xisaabinay qaybinta Ki-67 iyadoo lagu saleynayo dhexdhexaadka kooxdeena (25%, kala duwanaanshaha <10-90%). Dadka leh Ki-67 < 25% waxaa lagu qeexay "Ki-67 hooseeya", halka shakhsiyaadka leh qiimayaal ≥ 25% loo tixgeliyey "Ki-67 sare". Kala duwanaansho muhiim ah oo Ki-67 ah (p<0.01) ayaa laga helay kuwa aan sideyaasha ahayn iyo kuwa sideyaasha PV-ga BRCA1 (Jaantuska 5A).
Jaantuska 5aad Isku xirnaanta Ki-67 iyo qaybinta darajada ee haweenka kansarka naasaha qaba iyo kuwa aan lahayn BRCA1 iyo BRCA2 PVs. (A) Shaxda sanduuqa oo muujinaysa qiimayaasha dhexdhexaadka ah ee Ki-67 ee 181 bukaan oo aan qabin BC marka la barbar dhigo BRCA1 (18) ama BRCA2 (17) bukaanada PV. Qiimaha P ee ka hooseeya 0.5 ayaa loo tixgeliyey mid muhiim ah tirakoob ahaan. (B) Histogram-ka matalaya qoondaynta bukaanada kansarka BC ee kooxaha heerka histological (G2 iyo G3) iyadoo loo eegayo xaaladda isbeddelka BRCA1 iyo BRCA2 (dadka WT, kuwa sidda BRCA1 iyo BRCA2 PVs).
Sidoo kale, waxaan baarnay in heerka burooyinka uu la xiriiro joogitaanka BRCA1/2 PV. Maadaama G1 BC uusan ka jirin dadkeenna, waxaan bukaannada u qaybinnay laba kooxood (G2 ama G3). Iyadoo la raacayo natiijooyinka Ki-67, falanqayntu waxay muujisay xiriir tirakoob ahaan muhiim ah oo u dhexeeya heerka burooyinka iyo isbeddelka BRCA1, iyadoo saamiga sare ee burooyinka G3 ee ku jira sideyaasha BRCA1 marka la barbar dhigo kuwa aan sideyaasha ahayn (p<0.005) (Jaantuska 5B).
Horumarka tignoolajiyada taxanaha DNA-da ayaa suurtagelisay horumar aan horay loo arag oo ku yimid baaritaanka hidde-sidaha BRCA1/2, iyadoo saameyn muhiim ah ku yeelatay bukaanada qaba taariikhda qoyska ee kansarka. Ilaa hadda, qiyaastii 20,000 oo nooc oo BRCA1/2 ah ayaa la aqoonsaday oo loo kala saaray iyadoo loo eegayo Bulshada Mareykanka ee Hidde-sidaha Caafimaadka 35 iyo nidaamka ENIGMA.35,36 Waa la ogyahay in isbeddelka BRCA1/2 uu si weyn ugu kala duwan yahay gobollada juqraafiyeed.37 Gudaha Talyaaniga, heerka BRCA1/2 PVs wuxuu u dhexeeyay 8% ilaa 37%, taasoo muujinaysa kala duwanaansho ballaaran oo gudaha dalka ah.38,39 Iyadoo dadkeedu yahay ku dhawaad ​​​​5 milyan, Sicily waa gobolka shanaad ee ugu weyn Talyaaniga marka loo eego tirada dadka deggan. In kasta oo xogtu ay ku jirto qaybinta BRCA1/2 ee galbeedka Sicily, ma jirto caddayn ballaaran oo ku saabsan qaybta bari ee jasiiradda.
Daraasaddeennu waa mid ka mid ah warbixinnadii ugu horreeyay ee ku saabsan dhacdooyinka BRCA1/2 PV ee bukaanada BC ee bariga Sicily.28 Waxaan falanqeynteenna diiradda saarnay BC, maadaama tani ay tahay cudurka ugu badan ee kooxdeenna.
Markii la baarayay 389 bukaan oo BC ah, 9% waxay sideen BRCA1/2 PVs, oo si siman ugu kala qaybsan BRCA1 iyo BRCA2. Natiijooyinkani waxay la jaan qaadayaan kuwii hore loogu soo sheegay dadka Talyaaniga.28 Waxaa xiiso leh, 3% (13/389) oo ka mid ah kooxdeenna waxay ahaayeen rag. Heerkani wuu ka sarreeyaa sidii la filayay kansarka naasaha ragga (1% dhammaan BCs),40 oo ka tarjumaya xulashadayada dadka ku salaysan khatarta isbeddelka BRCA1/2. Si kastaba ha ahaatee, midkoodna raggan ma uusan samayn BRCA1/2 PV, sidaa darteed waxay ahaayeen musharrixiin dheeraad ah oo ku saabsan falanqaynta molecular si meesha looga saaro jiritaanka isbeddellada aan caadiga ahayn sida PALB2, RAD51C iyo D, iyo kuwo kale. Kala duwanaanshaha muhiimadda aan la hubin ayaa laga soo helay 7% maadooyinka oo BRCA2 VUS ay muuqatay. Xitaa natiijadani waxay la socotaa caddaynta hore u jirtay.28,41,42
Markii aan falanqeynay qaybinta noocyada hoose ee molecular-ka BC ee haweenka mutant-ka ah ee BRCA1/2, waxaan xaqiijinay xiriirka la yaqaan ee u dhexeeya TNBC iyo BRCA1 PV (58.8%) iyo inta u dhaxaysa luminal B BC iyo BRCA2 PV (55.6%).16,43 Burooyinka luminal A iyo HER2+ ee ku jira BRCA1 iyo BRCA2 PV waxay la jaan qaadayaan xogta suugaanta ee jirta.16,43
Kadib waxaan diiradda saarnaa nooca iyo goobta BRCA1/2 PV. Kooxdeenna, BRCA1 PV-ga ugu badan wuxuu ahaa c.5035_5039delCTAAT. In kasta oo Incorvaia et al. Kala duwanaanshahan kuma aysan qeexin kooxdooda Sicilian, qorayaasha kale waxay ku soo warrameen inay tahay BRCA1 PV.34 Dhowr BRCA1 PVs ayaa laga helay kooxdeenna - tusaale ahaan c.181T>G, c.514del, c.3253dupA iyo c.5266dupC - kuwaas oo lagu arkay Sicily.28 Kuwaas, laba isbeddel oo aasaasiyaasha BRCA1 ah (c.181T>G iyo c.5266dupC) ayaa si caadi ah looga helaa Yuhuudda Ashkenazi ee Bariga iyo Bartamaha Yurub (Poland, Czech), Slovenia, Austrian, Hungarian, Belarusian iyo Jarmal), 44,45, Mareykanka iyo Argentina, dhawaan waxaa lagu qeexay "nooca jeermiska soo noqnoqda" ee bukaanada Talyaaniga ee qaba BC iyo OC. Nooca 34c.514del waxaa hore loogu aqoonsaday 8 bukaan oo kansarka naasaha ah oo ka yimid waqooyiga Sicily ee Palermo iyo Messina. Waxaa xiiso leh, xitaa Incorvaia et al. Waxaa laga helay nooca c.3253dupA qoysaska qaar ee Catania.28 Noocyada ugu badan ee BRCA2 PVs waa c.428dup, c.5851_5854delAGTT iyo nooca intronic c.8487+1G>A, kuwaas oo si faahfaahsan looga soo sheegay 28 bukaan ku sugan Palermo oo qaba c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV waxaa lagu arkay qoysaska ku nool waqooyi-galbeed Sicily, inta badan gobollada Trapani iyo Palermo, halka c.5851_5854delAGTT PV lagu arkay qoysaska ku nool waqooyi-galbeed Sicily. Nooca 8487+1G> wuxuu ku badnaa dadka ka soo jeeda Messina, Palermo, iyo Caltanissetta.28 Rebbeck et al. hore ayaa loo sharraxay isbeddelka c.5851_5854delAGTT ee Colombia.37 Isbeddel kale oo BRCA2 PV, c.631+1G>A, ayaa laga helay bukaanada BC iyo OC ee ka yimid Sicily (Agrigento, Siracusa iyo Ragusa).28 Waxaa xusid mudan, waxaan aragnay wada noolaanshaha laba nooc oo BRCA2 ah (BRCA2 c.631G>A iyo c.7008-2A>T) isla bukaankaas, kaas oo aan u maleynay in lagu kala soocay qaabka cis, sida hore loogu soo sheegay sidaas.34,46 Isbeddelladan BRCA2 ee uble runtii si joogto ah ayaa looga arkaa gobolka Talyaaniga waxaana la ogaaday inay soo bandhigaan codons-ka joojinta degdegga ah, taasoo saameysa isku-xidhka RNA-ga messenger-ka waxayna keentaa in borotiinka BRCA2 uu fashilmo.47,48
Waxaan sidoo kale khariideynay BRCA1 iyo BRCA2 PVs gobollada OCCR iyo BCCR ee la soo bandhigay ee qaybaha borotiinka iyo hiddo-wadaha. Gobolladan waxaa Rebbeck et al. ku tilmaamay inay yihiin meelaha khatarta u leh inay ku dhacaan kansarka ugxan-sidaha iyo naasaha, siday u kala horreeyaan.49 Si kastaba ha ahaatee, caddaymaha ku saabsan xiriirka ka dhexeeya goobta kala duwanaanshaha jeermiska iyo khatarta kansarka naasaha ama ugxan-sidaha ayaa weli ah kuwo muran dhaliyay.28,50-52 Dadkeenna, BRCA1 PVs waxay inta badan ku yaalliin gobolka BCCR, halka BRCA2 PVs ay inta badan ku yaalliin gobolka OCCR. Si kastaba ha ahaatee, ma aanan helin wax xiriir ah oo u dhexeeya gobollada OCCR iyo BCCR ee la soo bandhigay iyo astaamaha BC. Tani waxay sabab u noqon kartaa tirada xaddidan ee bukaanada qaba isbeddellada BRCA1/2. Marka laga eego aragtida qaybta borotiinka, BRCA1 PVs waxaa lagu qaybiyaa borotiinka oo dhan, isbeddellada BRCA2na waxaa si gaar ah looga helaa qaybta ku celcelinta BRC.
Ugu dambeyntii, waxaan isku xirnay astaamaha kiliinikada ee BC iyo BRCA1/2 PV. Sababtoo ah tirada xaddidan ee bukaanada ku jira, waxaan helnay oo keliya isku xirnaan muhiim ah oo u dhaxaysa Ki-67 iyo heerka burooyinka. In kasta oo qiimaynta iyo fasiraadda Ki-67 ay weli tahay mid muran badan dhalisay, haddana waa hubaal in heerarka sare ee faafinta ay la xiriiraan khatarta sii kordheysa ee soo noqoshada cudurka iyo hoos u dhaca badbaadada. Ilaa hadda, xadka lagu kala saarayo Ki-67 "sare" iyo "hooseeya" waa 20%. Si kastaba ha ahaatee, heerkani ma khuseeyo dadka bukaanka ah ee isbeddelka BRCA1/2, kaas oo leh qiime dhexdhexaad ah Ki-67 oo ah 25%. Isbeddelkan heerarka sare ee Ki-67 waxaa lagu sharxi karaa baahsanaanta kooxahayaga luminal B iyo TNBC, kuwaas oo ay ku jireen burooyin yar oo luminal A ah. Si kastaba ha ahaatee, caddayn qaar ayaa u muuqata inay soo jeedinayaan in jarista Ki-67 oo sareysa (25-30%) ay si fiican u kala saari karto bukaanada iyadoo loo eegayo saadaalkooda.53,54 Natiijooyinka falanqaynteena, isku xirnaan muhiim ah maaha wax la yaab leh. Waxay dhacdaa inta u dhaxaysa Ki-67 sare iyo darajooyinka iyo joogitaanka BRCA1 PV. Xaqiiqdii, burooyinka la xiriira BRCA1 waa kuwo caadi u ah TNBC waxayna muujiyaan astaamo aad u daran.16,17
Gunaanad ahaan, daraasaddani waxay bixisaa warbixin ku saabsan xaaladda isbeddelka ee BRCA1/2 ee koox BC ah oo ka timid bariga Sicily. Guud ahaan, natiijooyinkayagu waxay la jaan qaadayaan caddaynta hore u jirtay, labadaba marka la eego baahsanaanta isbeddelka iyo astaamaha kiliinikada ee BC. Daraasado dheeraad ah oo lagu sameeyay dad badan oo ka mid ah bukaanada BC ee BRCA1/2-mutant, sida isticmaalka falanqaynta isbeddelka badan ee hidde-sideyaasha, ayaa loo baahan yahay si loo qiimeeyo jiritaanka PV-yada oo kala duwan oo ka yar BRCA1/2. Tani waxay u oggolaan doontaa aqoonsiga iyo maaraynta saxda ah ee tirada sii kordheysa ee dadka khatarta kansarka ku jira oo ay ugu wacan tahay isbeddellada hidde-sideyaasha.
Waxaan xaqiijinay in bukaannadu ay saxiixeen ogolaansho xog ogaal ah si ay u sii daayaan muunaddooda burooyinka si qarsoodi ah ujeeddooyin cilmi baaris awgeed. Dhammaan bukaanada waxay saxiixeen ogolaansho qoraal ah oo xog ogaal ah sida ku cad Baaqa Helsinki. Sida ku cad siyaasadda AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", daraasaddan waxaa laga dhaafay dib u eegista anshaxa sababtoo ah falanqaynta BRCA1/2 waxaa lagu sameeyay iyadoo la raacayo dhaqanka kiliinikada dhammaan bukaanadana waxay bixiyeen ogolaansho qoraal ah oo xog ogaal ah. Bukaannadu waxay sidoo kale ogolaadeen in xogtooda loo isticmaalo ujeeddooyin cilmi baaris.
Waxaan u mahadcelineynaa Prof. Paolo Vigneri kaalmadiisa ku aaddan daryeelka bukaanada kansarka naasaha sida ay codsadeen Guddiga Anshaxa.
Federica Martorana waxay ka warbixisaa sharaf-sharaf ka timid Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, iyo Pfizer. Qorayaasha kale waxay ku dhawaaqeen inaysan jirin wax iska hor imaad ah oo ku saabsan shaqadan.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, iwm. Tirakoobka Kansarka Adduunka 2020: GLOBOCAN waxay qiyaastay dhacdooyinka iyo dhimashada 36 kansar oo ku nool 185 waddan oo adduunka ah. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660