דזשאַוואַסקריפּט איז איצט דיאַקטיווירט אין דיין בלעטערער. עטלעכע פֿעיִקייטן פֿון דעם וועבזייטל וועלן נישט אַרבעטן ווען דזשאַוואַסקריפּט איז דיאַקטיווירט.
רעגיסטרירט זיך מיט אייערע ספעציפישע פרטים און ספעציפישע מעדיצין פון אינטערעסע און מיר וועלן צופּאַסן די אינפֿאָרמאַציע וואָס איר גיט מיט אַרטיקלען אין אונדזער ברייטער דאַטאַבייס און באַלד שיקן אייך אַ PDF קאָפּיע דורך אימעיל.
סטעלאַ S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7 Livia Manzella University of C1lin Department of Medicine. Catania, Catania, 95123, Italy;2 צענטער פֿאַר עקספּערימענטאַל אָנקאָלאָגי און העמאַטאָלאָגי, אַאָו פּאָליקליניקאָ "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, איטאליע; 3 מעדיציניש אָנקאָלאָגי, אַאָו פּאָליקליניקאָו "ג ראָדאָליקאָ - סאַן מאַרקאָ", קאַטאַניאַ, 95123, איטאליע; 4 מעדיציניש גענעטיקס, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, איטאליע; 5 מעדיצין גענעטיקס, אַספּ, סיראַקוסע, 96100, איטאליע; 6 דעפּאַרטמענט פון ביאָמעדיצינישע און ביאָטעכנאָלאָגיע וויסנשאַפֿטן, אוניווערסיטעט פון קאַטאַניאַ, מעדיצינישע גענעטיק, קאַטאַניאַ, איטאליע, 95123; 7 אָאַזי פאָרשונג אינסטיטוט-IRCCS, טראָינאַ, 94018, איטאליע קאָמוניקאַציעס: סטעפֿאַניאַ סטעלאַ, טעל. +39 095 378 1946, אימעיל [email protected]; [email protected] צוועק: גערמליין מוטאציעס אין BRCA1 און BRCA2 און פעסטגעשטעלטע ברוסט קענסער (BC), אָוואַריע (OC) און אנדערע פארבונדן מיט א לעבנס-לאַנג ריזיקע פון ​​קענסער. טעסטן פארן BRCA גען איז שליסל צו אפשאצן יחיד ריזיקע, ווי אויך פאר געפינען פאַרהיטונג מעטאָדן אין געזונטע טרעגער און צושניידן באַהאַנדלונגען אין קענסער פּאַציענטן. די פּרעוואַלענץ פון BRCA1 און BRCA2 ענדערונגען ווערירט ברייט איבער געאגראפישע געגנטן, און כאָטש דאַטן עקזיסטירן אויף BRCA פּאַטאַדזשעניק וועריאַנץ אין סיסיליאַן משפחות, שטודיעס ספּאַסיפיקלי טאַרגעטינג פּאַפּיאַליישאַנז אין מזרח סיסיליאַ זענען פעלנדיק. די ציל פון אונדזער שטודיע איז געווען צו אויספאָרשן די אינצידענץ און פאַרשפּרייטונג פון BRCA פּאַטאַדזשעניק גערמליין ענדערונגען אין אַ קאָהאָרט פון BC פּאַציענטן פון מזרח סיסיליאַ און צו אפשאצן זייער פֿאַרבינדונג מיט ספּעציפֿישע BC טרייץ ניצן ווייַטער-דור סיקוואַנסינג. די בייַזייַן פון ענדערונגען קאָרעלירט מיט טומאָר גראַד און פּראָליפעריישאַן אינדעקס. רעזולטאַטן: קוילעלדיק, 35 פּאַציענטן (9%) האָבן אַ BRCA פּאַטאַדזשעניק וואַריאַנט, 17 (49%) אין BRCA1 און 18 (51%) אין BRCA2. BRCA1 ענדערונגען זענען פאַרשפּרייט אין טריפּלע-נעגאַטיוו BC פּאַציענטן, כוועראַז BRCA2 מוטאַציעס זענען מער געוויינטלעך אין לומינאַל BC פּאַציענטן. קאַמפּערד מיט נישט-טרעגער, סוביעקטן מיט BRCA1 וועריאַנטן האָבן געהאַט באַדייטנד העכערע טומאָר גראַד און פּראָליפעראַטיוו אינדעקס. מסקנות: אונדזערע רעזולטאַטן צושטעלן אַן איבערבליק פון BRCA מוטאַציאָנעל סטאַטוס אין BC פּאַטיענץ פון מזרח סיציליע און באַשטעטיקן די ראָלע פון ​​NGS אַנאַליסיס אין אידענטיפיצירן פּאַטיענץ מיט ירושה BC. אין אַלגעמיין, די דאַטן זענען קאָנסיסטענט מיט פריערדיקע זאָגן וואָס שטיצן BRCA סקרינינג פֿאַר געהעריק פאַרהיטונג און באַהאַנדלונג פון ראַק אין מוטאַציע טרעגער.
ברוסט קענסער (BC) איז די מערסטע פארשפרייטע בייזוויליקייט וועלטווייט און די טויטלעכסטע קענסער ביי פרויען.1 די ביאלאגישע אייגנשאפטן וואס באשטימען BC פראגנאז און קלינישע אויפפירונג זענען ברייט שטודירט געווארן און טיילווייז אויפגעקלערט געווארן איבער צייט. אין פאקט, עטלעכע סוראגאט מארקערס ווערן איצט גענוצט צו קלאסיפיצירן BC אין פארשידענע מאלעקולארע סובטיפן. זיי זענען עסטראָגען (ER) און/אדער פּראָגעסטעראָן רעסעפּטאָר (PgR), מענטשלעך עפּידערמאַל גראָוט פאַקטאָר רעסעפּטאָר 2 (HER2) אַמפּליפיקאַציע, פּראָליפעראַציע אינדעקס Ki-67 און טומאָר גראַד (G).2 די קאָמבינאַציע פון ​​די וועריאַבאַלן האט אידענטיפיצירט די פאלגענדע BC קאַטעגאָריעס: 1) לומינאַל טומאָרס, וואָס ווייַזן ER און/אדער PgR אויסדרוק, זענען געווען אַקאַונאַד פֿאַר 75% פון BCs. די טומאָרס זענען ווייטער צעטיילט אין לומינאַל A, ווען Ki-67 איז געווען אונטער 20% און HER2 נעגאַטיוו, און לומינאַל B, ווען Ki-67 איז געווען גלייך צו אָדער העכער 20% און אין דער בייַזייַן פון HER2 אַמפּליפיקאַציע, ראַגאַרדלאַס פון פּראָליפעראַציע אינדעקס; 2) HER2+ טומאָרן וואָס זענען ER און PgR נעגאַטיוו אָבער ווייַזן HER2 אַמפּליפיקאַציע. די גרופּע אַקאַונטאַד פֿאַר 10% פון אַלע ברוסט טומאָרן; 3) טריפּל-נעגאַטיוו ברוסט ראַק (TNBC), וואָס טוט נישט ווייַזן ER און PgR אויסדרוק און HER2 אַמפּליפיקאַציע, אַקאַונטאַד פֿאַר וועגן 15% פון ברוסט ראַקס.2-4
צווישן די בק סובטיפּעס, רעפּרעזענטירן טומאָר גראַד און פּראָליפעראַציע אינדעקס קראָס-סעקשאַנאַל ביאָמאַרקערס וואָס זענען גלייך און זעלבשטענדיק פֿאַרבונדן מיט טומאָר אַגרעסיוונאַס און פּראָגנאָז.5,6
אין צוגאב צו די פריער דערמאנטע ביאלאגישע אייגנשאפטן, איז די ראלע פון ​​געירשענע גענעטישע ענדערונגען וואס פירן צו דער אנטוויקלונג פון ברוסט-קראנקהייט געווארן אלץ וויכטיגער אין די לעצטע פאר יארן.7 ארום 1 אין 10 ברוסט טומארן ווערן געירשנט צוליב גערם-ליין ענדערונגען אין ספעציפישע גענען.8 צוויי גרויסע עפידעמיאלאגישע שטודיעס מיט מער ווי 180,000 פרויען האבן לעצטנס אידענטיפיצירט א גרופע פון ​​אכט גענען (למשל, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, און RAD51D) וואס זענען הויפטזעכליך פאראנטווארטלעך פאר געירשענע ברוסט-קראנקהייט. צווישן די גענען, האבן BRCA1 און BRCA2 (ווייטער באצייכנט אלס BRCA1/2) געוויזן די שטארקסטע קארעלאציע מיט דער אנטוויקלונג פון ברוסט טומארן.9-12 אין פאקט, גערם-ליין BRCA1/2 מוטאציעס פארגרעסערן באדייטנד דעם לעבנס-ריסק פון ברוסט-קראנקהייט ווי אויך אנדערע מאליגנאנסיעס, אריינגערעכנט אָווועריאַן, פּראָסטאַט, פּאַנקרעאַטיש, קאָלאָרעקטאַל, און מעלאַנאָמאַ. פון עלטער 13 ביז 80 יאר, איז די קומולאַטיווע אינצידענץ פון ברוסט-קראנקהייט 72% אין פרויען מיט א BRCA1 פּאַטאַגעניק וואַריאַנט (PV) און 69% אין פרויען מיט א BRCA2 PV.14
באַמערקענסווערט, אַ לעצטע פּובליקאַציע פֿאָרשלאָגט אַז די ריזיקע פֿון BC איז אָפּהענגיק פֿון דעם טיפּ פֿון PV. אין פֿאַקט, פֿאַרגליכן מיט פּאַטאָגענע טרונקירנדיקע וואַריאַנטן, זענען קלאָרע מיססענס וואַריאַנטן, ספּעציעל אין דעם BRCA1 גען, פֿאַרבונדן מיט אַ פֿאַרקלענערטן ריזיקע פֿון BC, ספּעציעל ביי עלטערע פֿרויען.15
די אנוועזנהייט פון BRCA1 אדער BRCA2 PV איז געווען פארבונדן מיט פארשידענע ביאלאגישע און קליניקאפאטאלאגישע שטריכן.16,17 BRCA1-פארבונדענע BCs זענען געווענליך קליניש אגרעסיוו, שוואך דיפערענצירט, און שטארק פראליפעראטיוו. די טומארן זענען געווענליך טריפל נעגאטיוו און האבן א פרי עלטער פון אנקומען. טומארן וואס פאסירן אין BRCA2-מוטירטע פאציענטן ווייזן טיפיש אויס מיטלמעסיגע ביז גוט-דיפערענצירטע גראדן און וועריאבל פראליפעראטיוו אינדעקסן. די טומארן זענען מער געווענליך אין לומען B און פאסירן געווענליך אין עלטערע דערוואקסענע.16-18 באמערקבאר, מוטאציעס אין BRCA1 און BRCA2 פארגרעסערן סענסיטיוויטי צו ספעציפישע באהאנדלונגען, אריינגערעכנט פלאטינום זאלץ און צילגעריכטע מעדיקאמענטן ווי פאלי(ADP-ריבאז) פאלימעראזע אינהיביטארן (PARPi).19,20
איבער די לעצטע פאר יארן, האט די אימפלעמענטאציע פון ​​נעקסט-גענעראציע סיקווענסינג (NGS) אין קלינישער פראקטיק ערמעגליכט א פארמערטע צאל פון בק פאציענטן צו דורכגיין מאלעקולארע טעסטן פאר קענסער סוסעפטאַביליטי סינדראָמעס, אריינגערעכנט BRCA1/2.21 גלייכצייטיג, דעפיניציעס באזירט אויף גענויע קריטעריעס וועגן פאמיליע געשיכטע, דעמאגראפישע, און קליניקאפאטאלאגישע קעראקטעריסטיקס צו בעסער אידענטיפיצירן יחידים וואס זענען ווערט פון BRCA1/2 טעסטן.22,23 אין דעם קאנטעקסט, זאמלט זיך באווייזן אויף BRCA1/2 סקרינינג אין ספעציפישע פאפולאציעס, ארויסהייבנדיג אונטערשיידן איבער געאגראפישע ראיאנען.24–27 כאטש עס זענען דא באריכטן אויף די בק קאהארט אין מערב סיציליע, ווייניגער דאטן זענען פאראן אויף BRCA1/2 סקרינינג אין די מזרח סיציליע באפעלקערונג.28,29
מיר באַשרײַבן דאָ די רעזולטאַטן פון גערמליין BRCA1/2 סקרינינג אין בריטיש קאָלאָמביע פּאַציענטן פון מזרח סיציליע, ווײַטער קאָרעלירנדיק די אנוועזנהייט פון BRCA1 אָדער BRCA2 מוטאַציעס מיט די הויפּט קליניקאָפּאַטהאָלאָגישע פֿעיִקייטן פון די טומאָרן.
א רעטראָספּעקטיווע שטודיע איז דורכגעפירט געוואָרן אין "צענטער פֿאַר עקספּערימענטאַלער אָנקאָלאָגיע און העמאַטאָלאָגיע" אין פּאָליקליניקאָ שפּיטאָל. ראָדאָליקאָ – סאַן מאַרקאָ אין קאַטאַניאַ. פֿון יאַנואַר 2017 ביז מערץ 2021, זענען אַ סך הכל פֿון 455 פּאַציענטן מיט ברוסט און אָווועריאַן, מעלאַנאָמע, פּאַנקרעאַטיש אָדער פּראָסטאַט ראַק רעפֿערירט געוואָרן צו אונדזער מאָלעקולאַרער דיאַגנאָסטישער לאַבאָראַטאָריע פֿאַר BRCA/2 גענעטישע טעסטינג. די שטודיע איז דורכגעפירט געוואָרן אין לויט מיט דער דעקלאַראַציע פֿון העלסינקי, און אַלע באַטייליקטע האָבן געגעבן געשריבענע אינפֿאָרמירטע צושטימונג איידער דער מאָלעקולאַרער אַנאַליז.
היסטאָלאָגישע און ביאָלאָגישע קעראַקטעריסטיקס (ER, PgR, HER2 סטאַטוס, Ki-67, און גראַד) פון BC זענען אַססעססעד אויף קאָר ביאָפּסי אָדער כירורגישע סאַמפּאַלז, באַטראַכטנדיק בלויז אַגרעסיוו טומאָר קאָמפּאָנענטן. באַזירט אויף די קעראַקטעריסטיקס, BCs זענען קלאַסיפיצירט ווי גייט: לומינאַל A (ER+ און/אָדער PgR+, HER2-, Ki-67<20%), לומינאַל B (ER+ און/אָדער PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), לומינאַל B-HER2+ (ER און/אָדער PgR+, HER2+), HER2+ (ER און PgR-, HER2+) אָדער טריפּל נעגאַטיוו (ER און PgR-, HER2-).
פארן אפשאצן דעם BRCA1 און BRCA2 מוטאציע סטאטוס, האט א מולטידיסציפלינערי מאַנשאַפֿט, אריינגערעכנט אן אנקאָלאָג, א גענעטיקער, און א פּסיכאָלאָג, דורכגעפירט א טומאָר גענעטיק קאָנסולטאַציע פאר יעדן פּאַציענט צו באַשטימען די אנוועזנהייט פון BRCA1 און/אָדער BRCA1, אדער יחידים מיט א הויכן ריזיקאָ פון PV אין דעם BRCA2 גען. די אויסוואל פון פּאַציענטן איז דורכגעפירט געוואָרן לויט די גיידליינז פון דער איטאַליענישער געזעלשאַפט פון מעדיצינישער אָנקאָלאָגיע (AIOM) און לאָקאַלע סיסיליאַנישע רעקאָמענדאַציעס.30,31 די קריטעריעס אַרייַננעמען: (i) משפּחה געשיכטע פון ​​באַקאַנטע פּאַטאָגענע וועריאַנטן אין סאַסעפּטאַבילאַטי גענעס (למשל, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) מענער מיט בלוצקעפּלעך (BC); (iii) יענע מיט בלוצקעפּלעך (BC) און OC; (iv) פרויען מיט BC <36 יאָר, TNBC <60 יאָר, אדער צוויי-זייטיגע BC <50 יאָר; (v) פּערזענלעכע מעדיצינישע געשיכטע פון ​​BC <50 יאָר און לפּחות איין ערשט-גראַד קרובֿ: (a) BC < 50 יאָר; (b) נישט-מוצינאָז און נישט-גרענעץ OC פון יעדן עלטער; (c) צוויי-זייטיגע BC; (d) מענערשע BC; (e) פּאַנקרעאַטישער ראַק; (f) פּראָסטאַט ראַק; (vi) צוויי אָדער מער פערזענלעכע געשיכטע פון ​​​​ברוסט קערפּער (BC) > 50 יאָר און משפּחה געשיכטע פון ​​​​ברוסט קערפּער, אָקולאַרער ראַק (OC), אָדער פּאַנקרעאַטישער ראַק פֿאַר קרובים וואָס זענען ערשטגראַדיגע קרובים איינער צו דעם אַנדערן (אַרייַנגערעכנט קרובים מיט וועמען זי איז ערשטגראַדיגע קרובים); (vii) פערזענלעכע געשיכטע פון ​​​​OC און לפּחות איין ערשטגראַדיגע קרוב: (a) BC <50 יאָר; (b) NOC; (c) בילאַטעראַל BC; (d) זכר BC; (vii) פרוי מיט הויך-גראַד סעראָוס OC.
א 20 מל פּעריפערישע בלוט מוסטער איז גענומען געוואָרן פֿון יעדן פּאַציענט און געזאַמלט אין EDTA טובס (BD Biosciences). גענאָמישע דנאַ איז אפגעזונדערט געוואָרן פֿון 0.7 מל גאַנצע בלוט מוסטערן מיטן QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, הילדען, איטאליע) לויט די אינסטרוקציעס פֿונעם פאַבריקאַנט און דורכגעפֿירט דורך אַ Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA). דורכפֿירן קוואַנטיפֿיקאַציע. ציל-אנרייכערונג און ביבליאָטעק-צוגרייטונג ווערן דורכגעפירט דורך דעם Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, גרייט צו ווערן אריינגעלאדן אין דעם Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 קיט פאר אויטאמאטישע ביבליאָטעק-צוגרייטונג לויט די אינסטרוקציעס פונעם פאבריקאנט. דער קיט באשטייט פון צוויי מולטיפלעקס PCR פריימער פּולס וואָס קענען ווערן גענוצט צו שטודירן אַלע BRCA1 (NM_007300.3) און BRCA2 (NM_000059.3) גענעס. אין קורצן, 15 µL פון יעדער פארדילוטע מוסטער DNA (10 ng) איז צוגעגעבן געוואָרן צו באַרקאָדירטע פּלאַטעס פאר ביבליאָטעק-צוגרייטונג און אַלע רעאַגענטן און קאָנסומאַבלעס זענען אריינגעלאדן געוואָרן אויפן Ion Chef™ אינסטרומענט. אויטאמאטישע ביבליאָטעק-צוגרייטונג און באַרקאָדירטע מוסטער-ביבליאָטעק פּולינג זענען דעמאָלט דורכגעפירט געוואָרן אויפן Ion Chef™ אינסטרומענט. די צאָל צוגעגרייטע ביבליאָטעקן איז דעמאָלט אַססעססירט געוואָרן דורך אַ Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) לויט די אינסטרוקציעס פונעם פאבריקאנט. צום סוף, ווערן ביבליאָטעקן קאָמבינירט אין עקווימאָלאַרע פּראָפּאָרציעס אין Ion Chef™ ביבליאָטעק מוסטער-רערן (באַרקאָדירט). רערן) און געלאָדן אויף דעם יאָן שעף™ אינסטרומענט. סיקווענסינג איז דורכגעפירט געוואָרן מיט אַן יאָן טאָררענט S5 (טהערמאָ פישער סייענטיפיק) אינסטרומענט (טהערמאָ פישער סייענטיפיק) ניצנדיק אַן יאָן 510 טשיפּ (טהערמאָ פישער סייענטיפיק). דאַטן אַנאַליז איז דורכגעפירט געוואָרן דורך אַמפּליקאָן סוויט (סמאַרטסעק srl) און יאָן רעפּאָרטער ווייכווארג.
אלע וואריאנט נאמענקלאטורן האבן נאכגעפאלגט די יעצטיגע גיידליינז פון די מענטשליכע גענאם וואריאציע קאנסארטיום, וואס זענען פאראן אנליין (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). די קלינישע באדייטונג פון BRCA1/2 וואריאנטן איז דעפינירט געווארן ניצנדיג די קלאסיפיקאציע פון ​​די אינטערנאציאנאלע קאנסארטיום ENIGMA (עווידענס-באזירט נעטווארק פאר אינטערפרעטירן גערמליין מוטאנט אלעלס, https://enigmaconsortium.org/) און קאנסולטירנדיג פארשידענע דאטאבאזעס ווי ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, און UMD. די קלאסיפיקאציע שליסט איין פינף באזונדערע ריזיקא קאטעגאריעס: גוט-ארטיק (קאטעגאריע I), מסתמא גוט-ארטיק (קאטעגאריע II), וואריאנט פון אומזיכערער באדייטונג (VUS, קאטעגאריע III), מסתמא פאטאגעניק (קאטעגאריע IV), און פאטאגעניק (קאטעגאריע V). עטלעכע האבן אויך אנאליזירט די ווירקונג פון מוטאציעס אויף פראטעין סטרוקטור און פונקציע, אן אינפארמאטיוו געצייג מיט צוטריט צו 30 דאטאבאזעס.32
כדי צו באַשטימען פּאָטענציעלע קלינישע באַדייטונג צו יעדן VUS, זענען די פאלגענדע קאַמפּיוטיישאַנאַל פּראָטעין פּרעדיקשאַן אַלגערידאַמז גענוצט געוואָרן: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) און Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). וואַריאַנטן קלאַסיפיצירט ווי קלאַס 1 און 2 זענען באַטראַכט געוואָרן ווילד טיפּ.
סענגער סיקווענסינג האט באשטעטיקט די אנוועזנהייט פון יעדער פּאַטאַגעניק וואַריאַנט. בקיצור, אַ פּאָר פון ספּעציפישע פּריימערס איז געווען דיזיינד פֿאַר יעדער דעטעקטעד וואַריאַנט דורך ניצן די BRCA1 און BRCA2 דזשין רעפערענץ סיקוואַנסן (NG_005905.2, NM_007294.3 און NG_012772.3, NM_000059.3, ריספּעקטיוולי). דעריבער, טאַרגעטעד PCR איז דורכגעפירט געוואָרן נאכגעגאנגען דורך סענגער סיקווענסינג.
פּאַציענטן וואָס האָבן געטעסט נעגאַטיוו פֿאַר די BRCA1/2 דזשין זענען געטעסט געוואָרן דורך מולטיפּלעקס ליגאַציע-אָפּהענגיקע פּראָבע אַמפּליפיקאַציע (MLPA) לויט די אינסטרוקציעס פֿונעם פאַבריקאַנט צו אָפּשאַצן די בייַזייַן פֿון גרויסע גענאָמישע ריעריינדזשמאַנץ (LGR). אין קורצן, DNA מוסטערן זענען דענאַטורירט און ביז 60 BRCA1 און BRCA2 דזשין-ספּעציפֿישע פּראָבעס ווערן גענוצט, יעדער דעטעקטירט אַ ספּעציפֿישע DNA סיקוואַנס אַפּראָקסימאַטלי 60 נוקלעאָטידן אין לענג. פּראָבע אַמפּליפיקאַציע פּראָדוקטן, באַשטייענדיק פֿון אַ יינציקן סכום פֿון PCR אַמפּליקאָנס, זענען דעמאָלט אַנאַליזירט געוואָרן דורך קאַפּילאַר עלעקטראָפֿאָרעזיס און דורך Cofalyser.Net ווייכווארג אין פֿאַרבינדונג מיט די צוגעפּאַסטע באַטש-ספּעציפֿישע Cofalyser טישן (www.mrcholland.com).
אויסגעקליבענע קליניקאפאטאלאגישע וועריאַבלען (היסטאלאגישע גראַד און Ki-67% פּראָליפעראַציע אינדעקס) זענען געווען פֿאַרבונדן מיט דער אנוועזנהייט פון BRCA1/2 PV, קאַלקיאַלייטיד ניצן די Prism ווייכווארג ווערסיע 8.4 ניצן פישער'ס עקזאַקטער טעסט, אַננעמענדיג אַז p-ווערט <0.05 איז באַטייַטיק.
צווישן יאנואר 2017 און מערץ 2021, זענען 455 פאציענטן געסקרינט געווארן אויף דזשערמליין BRCA1/2 מוטאציעס. מוטאציע טעסטן זענען דורכגעפירט געווארן אין פאליקליניקא שפיטאל'ס צענטער פאר עקספערימענטאלע אנקאלאגיע און העמאטאלאגיע. לויט די סיציליאנישע גיידליין (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, נ. 02-ווענערדì 10 דזשענאַיאָ 2020), אין ראָדאָליקאָ פון קאַטאַניאַ – סאַן מאַרקאָ" אינגאנצן, זענען געווען 389 פאציענטן. עס זענען געווען ברוסט ראַק, 37 אָווועריאַן ראַק, 16 פּאַנקרעאַטיש ראַק, 8 פּראָסטאַט ראַק און 5 מעלאַנאָמאַ. די פאַרשפּרייטונג פון פאציענטן לויט ראַק טיפּ און אַנאַליז רעזולטאַטן איז געוויזן אין פיגור 1.
פיגור 1 ווייזט א פלוס טשאַרט וואָס ווייזט אַן איבערבליק פון דער שטודיע. פּאַציענטן מיט ברוסט, מעלאַנאָמע, פּאַנקרעאַטיש, פּראָסטאַט, אָדער אָווועריאַן טומאָרס זענען טעסטעד פֿאַר מוטאַציעס אין די BRCA1 און BRCA2 גענעס.
אַבריוויאַציעס: PVs, פּאַטאָגענע וואַריאַנט; VUS, וואַריאַנט פון אומזיכערער באַדייטונג; WT, ווילד-טיפּ BRCA1/2 סיקוואַנס.
מיר האָבן סעלעקטיוו פאָקוסירט אונדזערע שטודיעס אויף ברוסט ראַק קאָהאָרטן. די פּאַציענטן האָבן געהאַט אַ דורכשניטלעך עלטער פון 49 יאָר (קייט 23-89) און זענען געווען פּרעדאָמינאַנטלי פרויען (n=376, אָדער 97%).
פֿון די סוביעקטן, 64 (17%) האָבן געהאַט BRCA1/2 מוטאַציעס און זענען אַלע געווען פֿרויען. פֿינף און דרײַסיק (9%) האָבן געהאַט PV און 29 (7.5%) האָבן געהאַט VUS. זיבעצן (48.6%) פֿון די 35 פּאַטאָגענע וואַריאַנטן זענען פֿאָרגעקומען אין BRCA1 און 18 (51.4%) אין BRCA2, בשעת 5 VUS זענען פֿאָרגעקומען אין BRCA1 (17.2%) און 24 (82.8%) אין BRCA2 (פֿיגורן 1 און 2). LGR איז נישט געווען פֿאַראַן אין דער MLPA אַנאַליז.
פיגור 2. אנאליז פון BRCA1 און BRCA2 מוטאציעס אין 389 ברוסט קענסער פאציענטן. (א) פארשפרייטונג פון פאטאגענע וואריאנטן (PV) (רויט), וואריאנטן פון אומזיכערער באדייטונג (VUS) (אראנדזש), און WT (בלוי) אין 389 ברוסט קענסער פאציענטן; (ב) 389 ברוסט קענסער פאציענטן פינף און דרייסיק (9%) האבן געהאט BRCA1/2 פאטאגענע וואריאנטן (PVs). צווישן זיי, 17 (48.6%) זענען געווען BRCA1 PV טרעגער (טונקל רויט) און 18 (51.4%) זענען געווען BRCA2 טרעגער (ליכט רויט); (C) 29 (7.5%) פון 389 סוביעקטן האבן געטראגן VUS, 5 (17.2%) BRCA1 גענעס (טונקל אראנדזש) און 24 (82.8%) BRCA2 גענעס (ליכט אראנדזש).
אַבריוויאַציעס: PVs, פּאַטאָגענע וואַריאַנט; VUS, וואַריאַנט פון אומזיכערער באַדייטונג; WT, ווילד-טיפּ BRCA1/2 סיקוואַנס.
מיר האָבן ווייטער אויסגעפאָרשט די פּרעוואַלענץ פון BC מאָלעקולאַרע סובטיפּעס אין פּאַציענטן מיט BRCA1/2 PV. די פאַרשפּרייטונג האָט אַרייַנגענומען 2 (5.7%) לומינאַל A, 15 (42.9%) לומינאַל B, 3 (8.6%) לומינאַל B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ און 13 (37.1%) TNBC פּאַציענטן. צווישן BRCA1-פּאָזיטיווע פּאַציענטן, 5 (29.4%) האָבן געהאַט לומינאַל B BC, 2 (11.8%) האָבן געהאַט HER2+ קראַנקייט, און 10 (58.8%) האָבן געהאַט TNBC. טומאָרן אָן BRCA1 מוטאַציעס זענען געווען אָדער לומינאַל A אָדער לומינאַל B-HER2+ (פיגור 3). אין דער BRCA2-פּאָזיטיווע סובגרופּע, 10 (55.6%) טומאָרן זענען געווען לומינאַל B, 3 (16.7%) זענען געווען לומינאַל B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC און 2 (11.1%) זענען געווען לומינאַל A (פיגור 3). קיין HER2+ טומאָרן זענען נישט געווען פאַראַן אין דעם גרופּע. אַזוי, BRCA1 מוטאַציעס זענען פאַרשפּרייט אין TNBC פּאַציענטן, כוועראַז BRCA2 ענדערונגען זענען דאָמינאַנט אין לומען B יחידים.
פיגור 3 פּרעוואַלענץ פון ברוסט ראַק סובטיפּס אין פּאַטיענץ מיט פּאַטאַדזשעניק וועריאַנץ אין BRCA1 און BRCA2. היסטאָגראַמען וואָס ווייַזן די פאַרשפּרייטונג פון BRCA1- (טונקל רויט) און BRCA2- (ליכט רויט) PVs צווישן מאָלעקולאַר סובטיפּס פון ברוסט ראַק פּאַטיענץ. נומערן געמאלדן אין יעדער קעסטל רעפּרעזענטירן די פּראָצענט פון פּאַטיענץ מיט BRCA1 און BRCA2 PV פֿאַר יעדער ברוסט ראַק סובטיפּ.
אַבריוויאַציעס: PVs, פּאַטאָגענישע וואַריאַנט; HER2+, מענטשלעכער עפּידערמאַל גראָוט פאַקטאָר רעסעפּטאָר 2 פּאָזיטיוו; TNBC, טריפּל-נעגאַטיוו ברוסט ראַק.
דערנאך, האבן מיר אפגעשאצט דעם טיפ און גענע לאקאליזאציע פון ​​BRCA1 און BRCA2 PVs. אין BRCA1 PV, האבן מיר באמערקט 7 איינציקע נוקלעאטיד וועריאנטן (SNVs), 6 אויסמעקן, 3 דופליקאציעס און 1 אינסערציע. נאר איין מוטאציע (c.5522delG) רעפרעזענטירט א נייע אנטדעקונג. די מערסטע פארשפרייטע BRCA1 PV דעטעקטירט אין ביידע סוביעקטן איז געווען c.5035_5039delCTAAT. די ענדערונג באשטייט פון א אויסמעקן פון פינף נוקלעאטידן (CTAAT) אין BRCA1 עקסאן 15, וואס רעזולטירט אין דער סובסטיטוציע פון ​​די אמינא זויער לעוסין דורך טיראזין ביי קאדאן 1679, און צוליב אן איבערזעצונג פרעיםשיפט מיט א פאראויסגעזאגטן אלטערנאטיוון סטאפּ קאדאן פירט עס צו א פריצייטיגע פראטעין פארקירצן. אלע אנדערע ענדערונגען ווערן דעטעקטירט אין נאר איין פאל. באמערקענסווערט, איינער פון די באריכטעטע PVs איז געווען לאקירט אין די ספלייס סייט קאנסענסוס ראיאן (c.4357+1G>T) (טאבעלע 1).
וועגן BRCA2 PV, האבן מיר באמערקט 6 אויסמעקן, 6 SNVs און 2 דופליקאציעס. קיינע פון ​​די געפונענע ענדערונגען זענען נישט קיין נייע. דריי מוטאציעס האבן זיך איבערגעחזרט אין אונזער באפעלקערונג, c.428dup און c.8487+1G>A באמערקט אין 3 סוביעקטן, נאכגעפאלגט דורך c.5851_5854delAGTT צוריקגעכאפט אין צוויי פעלער. די c.428dup ענדערונג באשטייט פון א איבערחזר פון C אין עקסאן 5 פון BRCA2, פאראויסגעזאגט צו קאדירן א פארקירצטן, נישט-פונקציאנעלן פראטעין. די c.8487+1G>A מוטאציע פאסירט אין דער אינטראנישער ראיאן פון BRCA2 אינטראן 19 (± 1,2) און באאיינפלוסט די ספלייזינג קאנסענסוס סיקווענס, רעזולטירנדיג אין געענדערטער ספלייזינג רעזולטירנדיג אין אבנארמאל אדער אפוועזנד פראטעין. די c.5851_5854delAGTT פאטאגענע וואריאנט איז צוליב א 4-נוקלעאטיד אויסמעקן פון נוקלעאטיד פאזיציעס 5851 ביז 5854 אין דעם קאדירנדיקן עקסאן 10 פון דעם BRCA2 גען און רעזולטירט אין א טראַנסלאַציאָנעלע ראַם-שיפט מיט אַ פאָרויסגעזאָגטן אַלטערנאַטיוון סטאָפּ קאָדאָן (p.S1951WfsTer). באַמערקענסווערט, ווי פריער געמאלדן, ביידע ענדערונגען c.631G>A און c.7008-2A>T זענען דעטעקטירט געוואָרן אין דעם זעלבן פּאַציענט.34 די ערשטע מוטאַציע באַשטייט פון דעם פאַרבייַט פון אַדענאָסין (A) אין BRCA2 עקסאָן 7 מיט אַ גואַנין (G)-ענטהאַלטנדיק נוקלעאָטיד, וואָס רעזולטירט אין אַ ענדערונג פון וואַלין צו איזאָלעוסין ביי קאָדאָן 211. איזאָלעוסין אַמינאָ זויער איז אַן אַמינאָ זויער מיט זייער ענלעכע אייגנשאַפטן. די ענדערונג אַפעקטירט נאָרמאַלע mRNA ספּלייסינג. די צווייטע וואַריאַנט איז ליגן אין אַן ינטראָנישער געגנט און רעזולטירט אין אַ טאָפּל A צו טימין (T) סאַבסטיטוציע איידער עקסאָן 13 פון דעם גען וואָס קאָדירט BRCA2. די c.7008-2A>T ענדערונג קען דזשענערירן קייפל טראַנסקריפּטן פון פאַרשידענע לענגקטס. ווייטער, אין דער גרופּע פון ​​BRCA2 PVs, 4 פון 18 ענדערונגען (22.2%) זענען געווען ינטראָניש.
מיר האָבן דעמאָלט מאַפּט BRCA1/2 שעדלעכע מוטאַציעס אין פאַנגקשאַנאַלע דאָמעינען און פּראָטעין-בינדינג געגנטן (פיגור 4). אין די BRCA1 דזשין, 50% פון PVs זענען געווען ליגן אין די ברוסט ראַק קלאַסטער געגנט (BCCR), בשעת 22% פון די מוטאַציעס זענען געווען ליגן אין די אָווועריאַן ראַק קלאַסטער געגנט (OCCR) (פיגור 4A). אין BRCA2 PV, 35.7% פון די וואַריאַנטן זענען געווען ליגן אין די BCCR געגנט און 42.8% פון די מוטאַציעס זענען געווען ליגן אין די OCCR (פיגור 4B). דערנאָך, מיר האָבן אַססעססעד די אָרט פון PV אין די BRCA1 און BRCA2 פּראָטעין דאָמעינען. פֿאַר די BRCA1 פּראָטעין, מיר האָבן געפֿונען דרייַ PVs אין די שלייף און קאָילד קאָיל דאָמעינען, און צוויי מוטאַציעס אין די BRCT דאָמעין (פיגור 4A). פֿאַר די BRCA2 פּראָטעין, 4 PVs מאַפּט צו די BRC ריפּיט דאָמעין, בשעת 3 ינטראָניק און 3 עקסאָניק ענדערונגען זענען דיטעקטעד אין די אָליגאָ/אָליגאָסאַקאַריד-בינדינג (OB) און טאַוער (T) דאָמעינען (פיגור 4B).
פיגור 4 סכעמאטישע רעפרעזענטאציע פון ​​BRCA1 און BRCA2 פראטעאינען און לאקאליזאציע פון ​​פאטאגענע וואריאנטן. די פיגור ווייזט די פארשפרייטונג פון BRCA1 (A) און BRCA2 (B) פאטאגענע וואריאנטן אין ברוסט קענסער פאציענטן. עקסאנישע מוטאציעס ווערן געוויזן אין בלוי, בשעת אינטראנישע וואריאנטן ווערן געוויזן אין אראנדזש. די באר הייך רעפרעזענטירט די צאל פעלער. די BRCA1 און BRCA2 פראטעאינען און זייערע פונקציאנעלע דאמעינס ווערן געמאלדן. (A) די BRCA1 פראטעין אנטהאלט א שלייף דאמעין (RING) און א נוקלעארע לאקאליזאציע סיקווענס (NLS), א קוואל-קוואל דאמעין, א SQ/TQ קלאסטער דאמעין (SCD), און א BRCA1 C-טערמינאל דאמעין (BRCT). (B) די BRCA2 פראטעין אנטהאלט אכט BRC ריפּיץ, א DNA-ביינדינג דאמעין מיט א העליקאַל דאמעין (העליקאַל), דריי אליגאנוקלעאָטיד/אָליגאָסאַקאַריד-ביינדינג (OB) פאָולדז, א טורעם דאמעין (T), און אן NLS אויף דער C זייט. געביטן גערופן די ברוסט קענסער קלאסטער ראיאן (BCCR) און אָוואַריאַן קענסער קלאסטער ראיאן (OCCR) ווערן געוויזן אין די דנאָ. *רעפרעזענטירט מוטאציעס וואָס באַשטימען סטאָפּ. קאָדאָנס.
מיר האָבן דעמאָלט אויסגעפאָרשט קליניקאָפּאַטאָלאָגישע פֿעיִקייטן פֿון BC וואָס קענען זיך פֿאַרבינדן מיטן בייַזייַן פֿון BRCA1/2 PV. פֿולשטענדיקע קלינישע רעקאָרדס זענען געווען פֿאַראַן פֿאַר 181 BRCA1/2-נעגאַטיווע פּאַציענטן (נישט-טרעגער) און אַלע טרעגער (n = 35). עס איז געווען אַ קאָרעלאַציע צווישן טומאָר פּראָליפֿעראַציע קורס און גראַד.
מיר האָבן אויסגערעכנט די פאַרשפּרייטונג פון Ki-67 באַזירט אויף דעם מעדיאַן פון אונדזער קאָהאָרט (25%, קייט <10-90%). סוביעקטן מיט Ki-67 < 25% זענען דעפינירט געוואָרן ווי "נידעריק Ki-67", בשעת יחידים מיט ווערטן ≥ 25% זענען באַטראַכט געוואָרן ווי "הויך Ki-67". באַדייטנדיקע Ki-67 אונטערשיידן (p<0.01) זענען געפֿונען געוואָרן צווישן ניט-טרעגער און BRCA1 PV טרעגער (פיגור 5A).
פיגור 5 קארעלאציע פון ​​Ki-67 מיט גראד פארטיילונג אין ברוסט קענסער פרויען מיט און אן BRCA1 און BRCA2 PVs. (א) באקספלאט וואס ווייזט מעדיאן Ki-67 ווערטן אין 181 נישט-טרעגער BC פאציענטן קעגן BRCA1 (18) אדער BRCA2 (17) PV פאציענטן. P ווערטן אונטער 0.5 זענען באטראכט געווארן סטאטיסטיש באדייטנד. (ב) היסטאגראם וואס רעפרעזענטירט די צוטיילונג פון BC קענסער פאציענטן אין היסטאלאגישע גראד גרופעס (G2 און G3) לויט BRCA1 און BRCA2 מוטאציע סטאטוס (WT סוביעקטן, BRCA1 און BRCA2 PVs טרעגער).
אזוי אויך, האבן מיר אויסגעפארשט צי טומאָר גראַד האט קארעלירט מיט דער אנוועזנהייט פון BRCA1/2 PV. זינט G1 BC איז נישט געווען אין אונדזער באפעלקערונג, האבן מיר צעטיילט די פאציענטן אין צוויי גרופעס (G2 אדער G3). אין איינקלאנג מיט די Ki-67 רעזולטאטן, האט די אנאליז געוויזן א סטאטיסטיש באדייטנדיקע קארעלאציע צווישן טומאָר גראַד און BRCA1 מוטאציע, מיט א העכערן פראפארציע פון ​​G3 טומאָרן אין BRCA1 טרעגער אין פארגלייך צו נישט-טרעגער (p<0.005) (פיגור 5B).
פארשריט אין דנאַ סיקווענסינג טעכנאָלאָגיע האָבן ערמעגליכט אומגעזעענע פארשריט אין BRCA1/2 גענעטישע טעסטינג, מיט קריטישע אימפּליקאַציעס פֿאַר פּאַציענטן מיט אַ משפּחה געשיכטע פון ​​ראַק. ביז איצט, זענען אַרום 20,000 BRCA1/2 וועריאַנטן אידענטיפיצירט און קלאַסיפיצירט געוואָרן לויט דער אמעריקאנער געזעלשאַפט פון מעדיצינישער גענעטיק 35 און די ENIGMA סיסטעם.35,36 עס איז באַקאַנט אַז די BRCA1/2 מוטאַציאָנעלע ספּעקטרום ווערייִרט ברייט אַריבער געאָגראַפֿישע געגנטן.37 אין איטאליע, איז די ראַטע פון ​​BRCA1/2 PVs געווען פון 8% ביז 37%, וואָס ווייזט ברייטע אינטראַ-לאַנד וועריאַביליטי.38,39 מיט אַ באַפעלקערונג פון כּמעט 5 מיליאָן, איז סיציליע די פינפטע גרעסטע געגנט אין איטאליע אין טערמינען פון דער צאָל פון איינוואוינער. כאָטש דאַטן עקסיסטירן וועגן דער פאַרשפּרייטונג פון BRCA1/2 אין מערב סיציליע, איז נישטאָ קיין ברייטע באַווייַזן אין דעם מזרח טייל פון דעם אינזל.
אונדזער שטודיע איז איינע פון ​​די ערשטע באריכטן וועגן דער אינצידענץ פון BRCA1/2 PV אין BC פּאַציענטן אין מזרח סיציליע.28 מיר האָבן פאָקוסירט אונדזער אַנאַליז אויף BC, ווײַל דאָס איז ביי ווייט די מערסטע פאַרשפּרייטע קראַנקייט אין אונדזער קאָהאָרט.
ווען מען האט געטעסט 389 BC פאציענטן, האבן 9% געטראגן BRCA1/2 PVs, גלייך פארשפרייט צווישן BRCA1 און BRCA2. די רעזולטאטן זענען קאנסיסטענט מיט די וואס זענען פריער באריכטעט געווארן אין דער איטאליענישער באפעלקערונג.28 אינטערעסאנט, 3% (13/389) פון אונזער גרופע זענען געווען מענער. די ראטע איז העכער ווי ערווארטעט פאר מענער ברוסט קענסער (1% פון אלע BCs),40 וואס שפיגלט אפ אונזער אויסוואל פון באפעלקערונגען באזירט אויף BRCA1/2 מוטאציע ריזיקע. אבער, קיינער פון די מענער האט נישט אנטוויקלט א BRCA1/2 PV, אזוי זיי זענען געווען קאנדידאטן פאר ווייטערדיגע מאלעקולארע אנאליז צו אויסשליסן די אנוועזנהייט פון ווייניגער געווענליכע מוטאציעס ווי PALB2, RAD51C און D, צווישן אנדערע. וועריאנטן פון אומזיכערער באדייטונג זענען געפונען געווארן אין 7% פון סוביעקטן אין וועלכע BRCA2 VUS איז געווען קענטיק. אפילו דאס רעזולטאט איז קאנסיסטענט מיט פריער עקזיסטירנדע באווייזן.28,41,42
ווען מיר האבן אנאליזירט די פארשפרייטונג פון BC מאלעקולארע סובטיפן אין BRCA1/2 מוטאנט פרויען, האבן מיר באשטעטיקט באקאנטע פארבינדונגען צווישן TNBC און BRCA1 PV (58.8%) און צווישן לומינאַל B BC און BRCA2 PV (55.6%).16,43 די לומינאַל A און HER2+ טומאָרס אין BRCA1 און BRCA2 PV טרעגערס זענען קאָנסיסטענט מיט עקזיסטירנדיקע ליטעראַטור דאַטן.16,43
מיר פאָקוסירן זיך דעמאָלט אויף דעם טיפּ און אָרט פון די BRCA1/2 PV. אין אונדזער קאָהאָרט, איז די מערסט פּראָסטע BRCA1 PV געווען c.5035_5039delCTAAT. כאָטש ינקאָרוואַיאַ און אַנדערע. האבן נישט באשריבן דעם וואריאנט אין זייער סיציליאנישער קאהארט, האבן אנדערע מחברים עס געמאלדן אלס א גערם-ליניע BRCA1 PV.34 עטליכע BRCA1 PVs זענען געפונען געווארן אין אונזער קאהארט – למשל c.181T>G, c.514del, c.3253dupA און c.5266dupC – וועלכע זענען באמערקט געווארן אין סיציליע.28 פון די, צוויי BRCA1 גרינדער מוטאציעס (c.181T>G און c.5266dupC) ווערן געווענליך געפונען אין אשכנזישע יידן פון מזרח און צענטראל אייראפע (פוילן, טשעכיש), סלאוועניש, עסטרייכיש, אונגאריש, בעלארוסיש און דייטש), 44,45 און, אין די פאראייניגטע שטאטן און ארגענטינע, איז עס לעצטנס דעפינירט געווארן אלס א "צוריקקומענדיקע גערם-ליניע וואריאנט" אין איטאליענישע פאציענטן מיט BC און OC. די 34c.514del וואריאנט איז פריער אידענטיפיצירט געווארן אין 8 ברוסט-קענסער פאציענטן פון צפון סיציליע אין פאלערמא און מעסינא. אינטערעסאנט, אפילו אינקארוואיא און אנדערע. געפֿונען די c.3253dupA וואַריאַנט אין עטלעכע משפּחות אין קאַטאַניאַ.28 די מערסט רעפּרעזענטאַטיווע BRCA2 PVs זענען c.428dup, c.5851_5854delAGTT און די ינטראָנישע וואַריאַנט c.8487+1G>A, וועלכע זענען געמאָלדן געוואָרן אין מער דעטאַל 28 אין אַ פּאַציענט אין פּאַלערמאָ מיט c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV איז באמערקט געוואָרן אין הויזגעזינדער אין צפון-מערב סיציליע, הויפּטזעכלעך אין די טראַפּאַני און פּאַלערמאָ געגנטן, בשעת c.5851_5854delAGTT PV איז באמערקט געוואָרן אין הויזגעזינדער אין צפון-מערב סיציליע. די 8487+1G>A וואַריאַנט איז געווען מער געוויינטלעך אין סוביעקטן פֿון מעסינאַ, פּאַלערמאָ, און קאַלטאַניסעטאַ.28 רעבעק עט אַל. פריער האט מען באשריבן די c.5851_5854delAGTT ענדערונג אין קאלאמביע.37 נאך א BRCA2 PV, c.631+1G>A, איז געפונען געווארן אין BC און OC פאציענטן פון סיציליע (אגריגענטא, סיראקוזא און ראגוזא).28 באמערקענסווערט, מיר האבן באמערקט די קאעקזיסטענץ פון צוויי BRCA2 וואריאנטן (BRCA2 c.631G>A און c.7008-2A>T) אין דעם זעלבן פאציענט, וואס מיר האבן אנגענומען צו זיין אפגעזונדערט אין cis מאָדע, ווי פריער באריכטעט אזוי.34,46 די BRCA2 uble מוטאציעס ווערן טאקע אפט באמערקט אין דער איטאליענישער ראיאן און מען האט געפונען אז זיי פירן איין פריצייטיגע סטאָפּ קאָדאָנס, וואס ווירקן אויף מעסענדזשער RNA ספּלייסינג און פאראורזאכן דעם BRCA2 פּראָטעין צו דורכפאלן.47,48
מיר האָבן אויך געמאַפּט BRCA1 און BRCA2 PVs אין מעגלעכע OCCR און BCCR געגנטן פון פּראָטעין דאָמעינען און גענעס. די געגנטן זענען באַשריבן געוואָרן דורך רעבעק און אַנדערע ווי ריזיקאָ געביטן פֿאַר אַנטוויקלען אָווועריאַן און ברוסט ראַק, ריספּעקטיוולי.49 אָבער, די באַווייַזן וועגן דעם פֿאַרבינדונג צווישן דער אָרט פון דזשערמליין וועריאַנץ און ברוסט אָדער אָווועריאַן ראַק ריזיקירן בלייבט קאָנטראָווערסיאַל.28,50-52 אין אונדזער באַפעלקערונג, BRCA1 PVs זענען געווען פּרעדאָמינאַנטלי ליגן אין די BCCR געגנט, כוועראַז BRCA2 PVs זענען געווען פּרעדאָמינאַנטלי ליגן אין די OCCR געגנט. אָבער, מיר זענען נישט געווען ביכולת צו געפֿינען קיין פֿאַרבינדונג צווישן מעגלעכע OCCR און BCCR געגנטן און BC פֿעיִקייטן. דאָס קען זיין רעכט צו דער לימיטעד נומער פון פּאַטיענץ מיט BRCA1/2 מוטאַציעס. פֿון אַ פּראָטעין דאָמעין פּערספּעקטיוו, BRCA1 PVs זענען פאַרשפּרייט צוזאמען די גאנצע פּראָטעין, און BRCA2 ענדערונגען זענען פּרעפֿערענציעל געפֿונען אין די BRC ריפּיט דאָמעין.
צום סוף, מיר האבן קארעלירט BC קליניקאפאטאלאגישע אייגנשאפטן מיט BRCA1/2 PV. צוליב דער באגרענעצטער צאל פאציענטן וואס זענען אריינגערעכנט געווארן, האבן מיר נאר געפונען א באדייטנדיקע קארעלאציע צווישן Ki-67 און טומאר גראד. כאטש די אפשאצונג און אינטערפרעטאציע פון ​​Ki-67 בלייבט עטוואס קאנטראווערסיאל, איז עס זיכער אז הויכע פראליפעראטיווע ראטעס זענען פארבונדן מיט א פארגרעסערטן ריזיקע פון ​​קראנקהייט צוריקקער און פארמינערטע איבערלעבונג. ביז היינט, איז דער גרענעץ פארן אונטערשיידן צווישן "הויך" און "נידעריג" Ki-67 20%. אבער, דער גרענעץ גילט נישט פאר אונזער BRCA1/2 מוטאציע פאציענט באפעלקערונג, וואס האט א מעדיאן Ki-67 ווערט פון 25%. די טענדענץ אין הויכע Ki-67 ראטעס קען מען מסביר זיין דורך די פרעוואלענץ אין אונזערע לומינאלע B און TNBC קאהארץ, פון וועלכע ווייניג לומינאלע A טומארן זענען געווען פאראן. אבער, עטלעכע באווייזן ווייזן אז א העכערע Ki-67 גרענעץ (25-30%) קען בעסער סטראטיפיצירן פאציענטן לויט זייער פראגנאז. 53,54 פון די רעזולטאטן פון אונזער אנאליז, איז א באדייטנדיקע קארעלאציע נישט איבעראשנד. עס פאסירט צווישן הויכע Ki-67 און גראדן און די פאראן פון BRCA1 PV. אין פאַקט, BRCA1-פֿאַרבונדענע טומאָרן זענען טיפּיש פֿאַר TNBC און ווייַזן מער אַגרעסיוו פֿעיִקייטן.16,17
אין מסקנא, די שטודיע גיט א באריכט איבער דעם מוטאציאנעלן סטאטוס פון BRCA1/2 אין א BC קאהארט פון מזרח סיציליע. אין אלגעמיין, אונזערע רעזולטאטן זענען קאנסיסטענט מיט פריער עקזיסטירנדע באווייזן, סיי אין טערמינען פון מוטאציע פּרעוואַלענץ און סיי אין טערמינען פון קליניקאפאטאלאגישע שטריכן אין BC. מער שטודיעס אין גרעסערע פאפולאציעס פון BRCA1/2-מוטאנט BC פאציענטן, ווי למשל ניצן מולטיגענאם עקספאנדעד מוטאציאנעל אנאליז, זענען גערעכטפארטיקט צו אפשאצן די אנוועזנהייט פון PVs וואס זענען באזונדער און ווייניקער אָפט ווי BRCA1/2. דאס וועט ערמעגליכן די אידענטיפיקאציע און געהעריגע באהאנדלונג פון די וואקסנדע צאל סוביעקטן מיט א פארגרעסערטן ריזיקע פון ​​קענסער רעכט צו גענעטישע מוטאציעס.
מיר האָבן באַשטעטיקט אַז פּאַציענטן האָבן אונטערגעשריבן אינפאָרמירטע צושטימונג צו באַפרייען זייערע טומאָר מוסטערן אַנאָנים פֿאַר פאָרשונג צוועקן. אַלע פּאַציענטן האָבן אונטערגעשריבן א געשריבענע אינפאָרמירטע צושטימונג לויט דער דעקלאַראַציע פון ​​העלסינקי. לויט דער פּאָליטיק פון AOU פּאָליקליניקאָ "G.Rodolico - S.Marco", איז די שטודיע געווען באַפרייט פון עטישע איבערבליק ווייל די BRCA1/2 אַנאַליז איז דורכגעפירט געוואָרן לויט קלינישער פּראַקטיק און אַלע פּאַציענטן האָבן געגעבן א געשריבענע אינפאָרמירטע צושטימונג. פּאַציענטן האָבן אויך צוגעשטימט צו דער נוצן פון זייערע דאַטן פֿאַר פאָרשונג צוועקן.
מיר דאַנקען פּראָפֿ. פּאַאָלאָ וויגנערי פֿאַר זײַן הילף אין דער זאָרג פֿון ברוסט-ראַק פּאַציענטן ווי געבעטן דורך דער עטיק קאָמיטעט.
פעדעריקאַ מאָרטאָראַנאַ באַריכטעט כּבֿוד פֿון Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. די אַנדערע מחברים דערקלערן קיין קאָנפליקטן פֿון אינטערעסן אין דער דאָזיקער אַרבעט.
1. סונג ה, פערליי דזש, סיגעל ר.ל., און אנדערע. גלאבאלע קענסער סטאטיסטיק 2020: גלאבאל קענסער סטאטיסטיק 2020: גלאבאל קענסער שאצט די אינצידענץ און שטערבליכקייט פון 36 קענסערס אין 185 לענדער ארום דער וועלט. ק.א. קענסער דזש. קלינ. 2021;71(3):209-249. דוי: 10.3322/caac.21660