Javascript хәзерге вакытта сезнең браузерда сүндерелгән. Javascript сүндерелгәндә бу сайтның кайбер үзенчәлекләре эшләмәячәк.
Сезнең конкрет детальләрегез һәм кызыклы препаратларыгыз белән теркәлегез, һәм без сезнең мәгълүмат базасында мәкаләләр белән күрсәткән мәгълүматка туры килербез һәм тиз арада сезгә PDF күчермәсен җибәрербез.
作者 Стелла С, Витале СР, Марторана Ф, Массимино М, Павоне Г, Ланзафаме К, Бианка С, Барон С, Горгон С, Фичера М, Манзелла Л
Стефания Стелла, 1,2 Силвия Рита Витале, 1,2 Федерика Марторана, 1,2 Мишель Массимино, 1,2 Джулиана Павоне, 3 Катя Ланзафаме, 3 Себастьяно Бианка, 4 Чиара Бароне, 5 Кристина Горгон, 6 Марко Фичера, 6, 7 Ливия Манзелла, Католик Клиникасы Италия; 2 Эксперименталь онкология һәм гематология үзәге, "Г.Родолико - Сан-Марко" поликлиникасы, Катания, 95123, Италия; 3 Медицина онкологиясе, "Г. Родолико - Сан Марко" поликлиникасы, Катания, 95123, Италия; 4 Медицина генетикасы, ARNAS Гарибальди, Катания, 95123, Италия; 5 Медицина генетикасы, ASP, Сиракуза, 96100, Италия; 6 Биомедицина һәм биотехнология фәннәре кафедрасы, Катания университеты, медицина генетикасы, Катания, Италия, 95123; 7Oasi тикшеренү институты-IRCCS, Троина, 94018, Италия Элемтә: Стефания Стелла, тел +39 095 378 1946, электрон почта [электрон почта белән сакланган]; [электрон почта белән сакланган] Максат: BRCA1 һәм BRCA2дагы герлин мутацияләре һәм күкрәк рагы (BC), аналык йомыркасы (OC) һәм бүтән яман шеш авыруы белән бәйле. BRCA генын сынау индивидуаль куркынычны бәяләү өчен, шулай ук ​​сәламәт йөртүчеләрдә профилактика ысулларын табу һәм яман шеш авыруларында дәвалау ысуллары. BRCA1 һәм BRCA2 үзгәрүләре киң таралган булса да Сицилия гаиләләре, Сицилиянең көнчыгышындагы халыкка юнәлтелгән тикшеренүләр җитми. Безнең тикшерүнең максаты - БРКА патогеник гермлайн үзгәрешләрен Сицилиянең көнчыгышыннан BC пациентлары кортында очрату һәм киләсе буын эзлеклелеге ярдәмендә аларның BC үзенчәлекләре белән бәйләнешен бәяләү. (49%) BRCA1 һәм 18 (51%) BRCA2. мирас Б.
Күкрәк рагы (б.з.ч.) - дөньяда иң таралган яман шеш һәм хатын-кызларда иң үлемле рак.1 Заманча прогнозны һәм клиник тәртипне билгеләгән биологик үзенчәлекләр киң өйрәнелгән һәм өлешчә ачыкланган. Чынлыкта, хәзерге вакытта берничә суррогат маркер BC-ны төрле молекуляр тип төрләренә бүлү өчен кулланыла. Алар эстроген (ER) һәм / яки прогестерон үсү рецепторы (PgR2) Ki-67 һәм шеш классы (G) .2 Бу үзгәрүчәннәрнең кушылуы б.з.ч. категорияләрен билгеләде: 1) ER һәм / яки PgR экспрессиясен күрсәтүче луминаль шешләр, б.з.ч. 2) ER һәм PgR тискәре булган HER2 + шешләре, ләкин HER2 көчәйтүен күрсәтәләр. Бу төркем барлык күк шешләренең 10% тәшкил итә; 3) Өч тискәре күкрәк рагы (ТНБК), ER һәм PgR экспрессиясен һәм HER2 көчәйтүен күрсәтми, күкрәк яман шеш авыруларының якынча 15% тәшкил итә.2-4
Б. э.
Biгарыда телгә алынган биологик үзенчәлекләргә өстәп, соңгы берничә елда мирас итеп алынган генетик үзгәрешләрнең роле көннән-көн мөһимрәк булып китте.7 Күкрәк шешенең якынча 10сы билгеле геннардагы гермлин үзгәреше аркасында мирас итеп алына. RAD51D) беренче чиратта мирас өчен җаваплы. Бу геннар арасында, BRCA1 һәм BRCA2 (алга таба BRCA1 / 2 дип атала) күк шешләре үсеше белән иң көчле корреляцияне күрсәттеләр.9-12 Чынлыкта, BRCA1 / 2 гермлайн мутацияләре б.з.ч. BC авыруы BRCA1 патоген варианты булган хатын-кызларда 72% һәм BRCA2 PV.14 хатын-кызларда 69% тәшкил итә.
Искәртеп узабыз, күптән түгел бастырылган басма BC рискының ПВ төренә бәйле булуын күрсәтә. Чынлыкта, патоген кисү вариантлары белән чагыштырганда, ялтыравыклы вариантлар, аеруча BRCA1 генында, аеруча олы хатын-кызларда куркынычның кимүе белән бәйле.
BRCA1 яки BRCA2 PV булуы төрле биологик һәм клиникопатологик үзенчәлекләр белән бәйле иде.16,17 BRCA1 белән бәйле BCлар клиник агрессив, начар дифференциацияләнгән һәм бик күп таралышлы булалар. Бу шешләр гадәттә өч тапкыр тискәре һәм башлангыч чорга ия. олы олыларда.16-18 Игътибар белән, BRCA1 һәм BRCA2 мутацияләре махсус дәвалауга сизгерлекне арттыралар, шул исәптән платина тозлары һәм поли (ADP-рибоза) полимераз ингибиторы (PARPi) .19,20
Соңгы берничә ел эчендә, клиник практикада киләсе буын эзлеклелеген (NGS) тормышка ашыру, BC пациентларына рак авыруына синдромнар өчен молекуляр тест үткәрергә мөмкинлек бирде, шул исәптән BRCA1 / 2.21 Шул ук вакытта, гаилә тарихы, демографик һәм клиникопатологик характеристикаларга туры килгән критерийларга нигезләнгән билгеләмәләр, BRCA1 / 2 тестына лаек булган шәхесләрне ачыклау, 22/23 регионнар.24–27 Сицилиянең көнбатышында BC когортлары турында хәбәрләр булса да, Сицилиянең көнчыгышында BRCA1 / 2 скринкасында азрак мәгълүмат бар.28,29
Без монда Сицилиянең көнчыгышындагы BC пациентларында BRCA1 / 2 гермлины тикшерү нәтиҗәләрен тасвирлыйбыз, бу шешләрнең төп клиникопатологик үзенчәлекләре белән BRCA1 яки BRCA2 мутацияләре булуын тагын да бәйлибез.
Полислинико больницасындагы "Эксперименталь онкология һәм гематология үзәгендә" ретроспектив тикшеренү үткәрелде. Родолико - Сан-Марко Катания. 2017 елның гыйнварыннан 2021 елның мартына кадәр күкрәк һәм аналык, меланома, ашказаны асты асты яки простат рагы белән барлыгы 455 пациент безнең молекуляр диагностика лабораториясенә җибәрелде. молекуляр анализ алдыннан рөхсәт.
Гистологик һәм биологик характеристикалар (ER, PgR, HER2 статусы, Ki-67, һәм класс) төп биопси яки хирургик үрнәкләрдә бәяләнде, агрессив шеш компонентларын гына исәпкә алып. Бу характеристикаларга нигезләнеп, б.з.ч. луминаль B-HER2 + (ER һәм / яки PgR +, HER2 +), HER2 + (ER һәм PgR-, HER2 +) яки өч тискәре (ER һәм PgR-, HER2-).
BRCA1 һәм BRCA2 мутация статусын бәяләгәнче, онколог, генетик һәм психологны үз эченә алган күп дисциплинар коллектив һәр пациент өчен BRCA1 һәм / яки BRCA1 булуын ачыклау өчен шеш генетикасы буенча консультация үткәрде. яки BRCA2 генында ПВ куркынычы зур булган кешеләр. Пациент сайлау Италия Медицина Онкологиясе Societyәмгыяте (AIOM) күрсәтмәләре һәм Сицилиянең җирле тәкъдимнәре буенча башкарылды.30,31 Бу критерийлар үз эченә ала: (i) сизгерлек геннарындагы билгеле патогеник вариантларның гаилә тарихы (мәсәлән, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) б. э. (iii) б. Э. (iv) хатын-кызлар <36 яшь, ТНБК <60 яшь, яки ике яклы <50 яшь; (v) б.з.ч.ның шәхси медицина тарихы <50 ел һәм ким дигәндә беренче дәрәҗә туган: а) б. э. 50 ел; б) теләсә нинди яшьтәге мукин булмаган һәм чиксез ОС; в) ике яклы; г) б. Э. д) ашказаны асты асты яман шеш авыруы; е) простат рагы; (vi) б.з.ч.ның ике яки күбрәк шәхси тарихы> 50 ел һәм б. Э. (vii) ОСның шәхси тарихы һәм ким дигәндә беренче дәрәҗә туганы: а) б. э. 50 ел; б) НОК; в) ике яклы; г) б. Э. (vii) югары класслы серозлы OC булган хатын-кыз.
Patientәрбер пациенттан 20 мл периферик кан үрнәге алынды һәм EDTA трубаларына (BD Biosciences) җыелды .Геномик ДНК җитештерүче күрсәтмәсе буенча QIAsymphony DSP DNA Midi комплекты изоляциясе комплекты (QIAGEN, Хилден, Италия) ярдәмендә 0,7 мл тулы кан үрнәкләреннән изоляцияләнде һәм Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, USA). Максатлы баету һәм китапханә әзерләү Oncomine ™ BRCA Research Assay Chef тарафыннан башкарыла, җитештерүче күрсәтмәсе буенча автоматлаштырылган китапханә әзерләү өчен Ion AmpliSeq ™ Chef Reagents DL8 комплектына йөкләнергә әзер. Комплект ике мультиплекслы PCR пример бассейныннан тора, алар һәр BRCA1 (NM_007300.3) һәм BRCA2 (NM_007300.3) һәм BRCA2 (NM_007300.3) һәм BRCA2 (NM_007300.3) һәм BRCA2. китапханә әзерләү өчен штрих-кодлы тәлинкәләргә суытылган ДНК (10 нг) өстәлде һәм барлык реагентлар һәм куллану әйберләре Ion Chef ™ коралына йөкләнде. Автоматлаштырылган китапханә әзерләү һәм штрих-кодлы китапханә туплау соңыннан Ion Chef ™ коралында башкарылды. Соңыннан әзерләнгән китапханәләр саны Qubit® 3.0 Флюорометры белән күрсәтелде. Ion Chef ™ китапханәсендәге эквимоляр катнашлар (штрихлы трубалар) һәм Ion Chef ™ коралына йөкләнде. Секвенция Ion Torrent S5 (Термо Фишер Фәнни) инструменты (Термо Фишер Фәнни) ярдәмендә Ion 510 Chip (Термо Фишер Фәнни) ярдәмендә башкарылды .Data анализы Amplicon Suite (SmartSeq Rep).
Барлык вариант номенклатурасы да кеше геномы вариация консорциумының хәзерге күрсәтмәләренә буйсынды, он-лайн (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). BRCA1 / 2 вариантларының клиник әһәмияте ENIGMA Халыкара Консорциум классификациясе ярдәмендә билгеләнде (Germg Mutant Alleles / Intergmenting Germg Mutant Alleles) ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, UMD кебек мәгълүмат базалары классификация биш төрле риск категориясен үз эченә ала: яхшы (I категория), мөгаен, яхшы (II категория), билгесез мәгънә варианты (VUS, III категория), мөгаен, патогеник (IV категория), һәм патогеник (V категориясе) информацион информациягә анализ ясады.
Vәрбер VUS өчен потенциаль клиник әһәмияткә ия булу өчен, түбәндәге исәпләү протеинын фаразлау алгоритмнары кулланылды: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http: // /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/). (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). 1 һәм 2 классларга классификацияләнгән вариантлар кыргый тип булып саналды.
Сангер эзлеклелеге һәр патоген вариантның булуын раслады. Кыскасы, BRCA1 һәм BRCA2 ген сылтамалары эзлеклелеге ярдәмендә ачыкланган вариант өчен пар махсус праймериз эшләнде (NG_005905.2, NM_007294.3 һәм NG_012772.3, NM_000059.3) .Шуннан соң максатчан PCR башкарылды.
BRCA1 / 2 гены өчен тискәре сынау үткән пациентлар эре геном үзгәртеп коруларының (LGR) булуын бәяләү өчен җитештерүче күрсәтмәсе буенча мультиплекс лигациягә бәйле зонд көчәйтү (MLPA) белән сынадылар. Кыскасы, ДНК үрнәкләре денатурацияләнде һәм 60 BRCA1 һәм BRCA2 ген спецификасы кулланылды, һәрберсе билгеле бер ДНК эзлеклелеген ачыклады, якынча 60 нуклеотид. капиллярлы электрофорез һәм Cofalyser.Net программалары белән анализланган, тиешле партиягә хас Cofalyser таблицалары (www.mrcholland.com).
Сайланган клиникопатологик үзгәрүләр (гистологик класс һәм Ki-67% таралу индексы) BRCA1 / 2 PV булуы белән бәйле, Prism программа тәэминаты v 8.4 ярдәмендә исәпләнгән, Фишерның p-value <0.05 әһәмиятле булуын сынап.
2017 елның гыйнварыннан 2021 елның мартына кадәр 455 пациент BRCA1 / 2 мутациясе өчен тикшерелде. Мутация сынаулары Поликлинико Хастаханәсенең Эксперименталь Онкология һәм Гематология Centerзәгендә үткәрелде. Сицилия күрсәтмәләре буенча (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Венера). Марко ”, гомумән алганда, 389 пациент күкрәк рагы, 37 аналык рагы, 16 ашказаны асты асты яман шеш авыруы, 8 простат рагы һәм 5 меланома булган. Пациентларның рак төре һәм анализ нәтиҗәләре буенча бүленеше 1 нче рәсемдә күрсәтелгән.
1 нче рәсемдә тикшерүнең гомуми күзәтүе күрсәтелгән агым схемасы күрсәтелгән. Күкрәк, меланома, ашказаны асты асты, простат яки аналык йомыркасы шешләре булган пациентлар BRCA1 һәм BRCA2 геннарындагы мутацияләр өчен сынадылар.
Кыскартулар: ПВ, патоген вариант; VUS, билгесез мәгънә варианты; WT, кыргый типтагы BRCA1 / 2 эзлеклелеге.
Без үз тикшеренүләребезне күкрәк яман шеш авыруларына юнәлттек. Пациентларның уртача яше 49 яшь иде (диапазоны 23-89) һәм күбесенчә хатын-кызлар иде (n = 376, яки 97%).
Бу предметларның 64 (17%) BRCA1 / 2 мутацияләре булган һәм барысы да хатын-кызлар булган. Утыз биш (9%) ПВ һәм 29 (7,5%) VU булган. 35 патогеник вариантның унҗиде (48,6%) BRCA1 һәм 18 (51,4%) BRCA2 (17,2%) һәм 24 BRCA1 (17,2%) һәм 24 (BRCA2) (24). 2) .LGR MLPA анализында булмаган.
Рәсем 2. 389 күкрәк рагы белән авыручыларда BRCA1 һәм BRCA2 мутацияләрен анализлау. (Б) 389 күкрәк яман шеш авыруы Утыз биш (9%) BRCA1 / 2 патоген вариантлары булган (ПВ). Алар арасында 17 (48,6%) BRCA1 PV йөртүче (кара кызыл) һәм 18 (51,4%) BRCA2 йөртүче (ачык кызыл); (C) 389 предметның 29 (7,5%) VUS, 5 (17,2%) BRCA1 геннары (кара кызгылт сары) һәм 24 (82,8%) BRCA2 геннары (ачык кызгылт сары).
Кыскартулар: ПВ, патоген вариант; VUS, билгесез мәгънә варианты; WT, кыргый типтагы BRCA1 / 2 эзлеклелеге.
Алга таба без BRCA1 / 2 PV булган пациентларда BC молекуляр тип төрләренең таралуын тикшердек. Бүләккә 2 (5,7%) луминаль А, 15 (42,9%) луминаль B, 3 (8,6%) луминаль B-HER2 +, 2 (5,7%) HER2 + һәм 13 (37.1%) ТНБК пациентлары бар. HER2 + авыруы, һәм 10 (58,8%) ТНБК булган. BRCA1 мутацияләре булмаган шешләр луминаль A яки луминаль B-HER2 + (3 нче рәсем). BRCA2-позитив төркемдә 10 (55,6%) шеш B луминаль, 3 (16,7%) луминаль B-HER2 +, 3 (16,7%). Бу төркемдә HER2 + шешләре бар иде. Шуңа күрә, BRCA1 мутацияләре ТНБК пациентларында өстенлек итә, ә BRCA2 үзгәртүләре B люмень шәхесләрендә өстенлек итә.
Рәсем 3 BRCA1 һәм BRCA2 патогеник вариантлары булган пациентларда күкрәк рагы тип төрләренең таралуы. Күкрәк яман шеш авыруларының молекуляр типлары арасында BRCA1- (куе кызыл) һәм BRCA2- (ачык кызыл) ПВ таратуны күрсәтүче гистограммалар.
Кыскартулар: ПВ, патоген вариант; HER2 +, кеше эпидермаль үсеш факторы рецепторы 2 уңай; ТНБК, өч тискәре күкрәк рагы.
Соңыннан, без BRCA1 һәм BRCA2 PV төрләрен һәм ген локализациясен бәяләдек. BRCA1 PVда без 7 бердәм нуклеотид вариантын (SNV), 6 бетерү, 3 кабатлау һәм 1 кертүне күзәттек. Бер генә мутация (c.5522delG) яңа ачышны күрсәтә. .
BRCA2 PV турында без 6 бетерүне, 6 SNV һәм 2 кабатлануны күзәттек. Табылган үзгәрешләрнең берсе дә роман түгел. Өч мутация безнең халыкта кабатланган, c.428dup һәм c.8487 + 1G> 3 предметта күзәтелгән, аннары c.5851_5854delAGTT ике очракта алынган. Киселгән, функциональ булмаган протеин. c.8487 + 1G> Мутация BRCA2 интрон 19 (± 1,2) интроник төбәгендә була һәм бүленү консенсус эзлеклелегенә тәэсир итә, нәтиҗәдә аномаль яки юк булган протеин барлыкка килә. BRCA2 генның 10ы һәм фаразланган альтернатив тукталыш коды (p.S1951WfsTer) белән тәрҗемә итү рамкасына китерә. Искәртеп узабыз, алдан хәбәр ителгәнчә, c.631G> A һәм c.7008-2A> T бер үк пациентта ачыкланган.34 Беренче мутация ГРА2 экзоны булган адененозин (А) алмашынуны үз эченә ала. 211 кодында изолуцин, изолецин Аминокислота - бик охшаш характеристикаларга ия аминокислота. Бу үзгәрү гадәти mRNA бүленешенә тәэсир итә. Икенче вариант интроник төбәктә урнашкан һәм BRCA2 ген кодлау экзоны алдыннан икеләтә A-ны алмаштыруга китерә. BRC2. (22,2%) интроник иде.
Аннары без BRCA1 / 2 функциональ доменнарда һәм протеин бәйләүче өлкәләрдә юкка чыгарылган мутацияләрне ясадык (4 нче рәсем). BRCA1 генда, ПВларның 50% күкрәк рагы кластер өлкәсендә (BCCR), мутацияләрнең 22% аналык йомыркасы рак кластер өлкәсендә (OCCR) (4A рәсем). Киләсе, без BRCA1 һәм BRCA2 белок доменнары эчендә PV урнашкан урынны бәяләдек. BRCA1 протеины өчен без циклда һәм күмелгән кәтүк доменнарында өч ПВ таптык, һәм BRCT доменында ике мутация (4A рәсем). олиго / олигосакарид бәйләүче (ОБ) һәм манара (Т) доменнары (4Б рәсем).
Рәсем 4 BRCA1 һәм BRCA2 аксымнарының схематик чагылышы һәм патоген вариантларның локализациясе. Бу рәсемдә BRCA1 (A) һәм BRCA2 (B) патогеник вариантлары күкрәк яман шеш авыруларында күрсәтелә. Эксоник мутацияләр зәңгәр төстә, интроник вариантлар кызгылт сары төстә күрсәтелә. . Күкрәк яман шеш кластеры өлкәсе (BCCR) һәм аналык яман шеш авыруы кластеры өлкәсе (OCCR) түбәндә күрсәтелгән. * тукталыш кодларын билгеләүче мутацияләрне күрсәтә.
Аннары без BC клиникопатологик үзенчәлекләрен тикшердек, алар BRCA1 / 2 PV булуы белән туры килергә мөмкин. 181 BRCA1 / 2-тискәре пациентлар (йөртүче булмаганнар) һәм барлык йөртүчеләр өчен тулы клиник язмалар бар иде.
Ки-67 таратуны безнең кортның уртача (25%, диапазон <10-90%) нигезендә исәпләдек. Ки-67 <25% субъектлар "түбән Ki-67 as" дип билгеләнде, ә values ​​25% кыйммәтле шәхесләр "югары Ki-67 ″" дип саналды. Ки-67 аермалары (p <0.01) булмаганнар һәм BRCA1 PVA.
5-нче рәсем Ки-67нең BRCA1 һәм BRCA2 PV-лары булган һәм күкрәк яман шеш авыруларында класс бүленеше белән бәйләнеше. предметлар, BRCA1 һәм BRCA2 PV йөртүчеләре).
Нәкъ шулай ук, без шеш классының BRCA1 / 2 PV булуы белән туры килү-килмәвен тикшердек. G1 BC безнең халыкта булмаганлыктан, без пациентларны ике төркемгә бүлдек.
ДНК эзләү технологиясендә алга китеш BRCA1 / 2 генетик тестта күрелмәгән алгарышларга мөмкинлек бирде, бу гаилә яман шеш авыруы белән авыручылар өчен бик мөһим. Бүгенге көнгә якынча 20.000 BRCA1 / 2 варианты ачыкланган һәм классификацияләнгән Америка Медицина Генетикасы Societyәмгыяте 35 һәм ENIGMA системасы.35,36 Билгеле булганча, BRCA1 / 2 мутацион спектры Италия буенча BRCA1 / 2 мутация спектры киң таралган. 37% ка кадәр, ил эчендә киң үзгәрүчәнлекне күрсәтә.38,39 5 миллионга якын кеше булган Сицилия - Италиядә яшәүчеләр саны буенча бишенче зур төбәк. Сицилиянең көнбатышында BRCA1 / 2 тарату турында мәгълүматлар булса да, утрауның көнчыгыш өлешендә киң дәлилләр юк.
Безнең тикшерү - Сицилиянең көнчыгышында BC пациентларында BRCA1 / 2 PV очраклары турында беренче докладларның берсе.28 Без анализны б.з.ч.га юнәлттек, чөнки бу безнең кортта иң таралган авыру.
Б. э. BRCA1 / 2 PV, шуңа күрә алар PALB2, RAD51C һәм D кебек аз таралган мутацияләр булуын кире кагу өчен алга таба молекуляр анализга кандидатлар булдылар. Билгесез әһәмияткә ия вариантлар BRCA2 VUS ачык булган предметларның 7% -ында алынды. Бу нәтиҗә алдан булган дәлилләргә туры килә.28,41,42
BRCA1 / 2 мутант хатын-кызларда BC молекуляр тип төрләрен анализлаганда, без TNBC һәм BRCA1 PV (58,8%) һәм B BC люминалы һәм BRCA2 PV (55,6%) арасында билгеле берләшмәләрне расладык.
Аннары без BRCA1 / 2 PV төренә һәм урнашуына игътибар итәбез. Безнең кортта иң еш очрый торган BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT. Incorvaia һ.б. булса да. бу вариантны Сицилия когортында тасвирламады, бүтән авторлар моны BRCA1 PV.34 микробы дип хәбәр иттеләр. Безнең кортта берничә BRCA1 PV табылды - мәсәлән, c.181T> G, c.514del, c.3253dupA һәм c.5266dupC - алар Сицилиядә күзәтелгән. c.5266dupC) Көнчыгыш һәм Centralзәк Европаның Ашкенази яһүдләрендә очрый (Польша, Чехия), Словения, Австрия, Венгрия, Беларусия һәм Алман), 44,45 һәм АКШ һәм Аргентинада күптән түгел Италия пациентларында "кабатланучы гермлайн варианты" дип билгеләнде. Месина. Кызык, хәтта Incorvaia һ.б. Катаниядәге кайбер гаиләләрдә c.3253dupA вариантын тапты.28 Иң вәкиллекле BRCA2 PV - c.428dup, c.5851_5854delAGTT һәм c.8487 + 1G> A интроник варианты. Сицилия, нигездә, Трапани һәм Палермо өлкәләрендә, ә c.5851_5854delAGTT PV Сицилиянең төньяк-көнбатышындагы хуҗалыкларда күзәтелде. 8487 + 1G> Вариант Месина, Палермо, һәм Калтаниссетта.28 Реббек һ.б. элегрәк Колумбиядә c.5851_5854delAGTT үзгәреше тасвирланган.37 Тагын бер BRCA2 PV, c.631 + 1G> A, Сицилиядән (Агригенто, Сиракуса һәм Рагуса) пациентларында табылды. без моны cis режимында аерылган дип уйладык, алдан хәбәр ителгәнчә.34,46 Бу BRCA2 убле мутацияләре чыннан да Италия төбәгендә күзәтелә һәм вакытыннан алда туктату кодларын кертә, хәбәрче РНК бүленешенә тәэсир итә һәм BRCA2 аксымының эшләмәвенә китерә.47,48
Без шулай ук ​​белок доменнары һәм геннарның путатив OCCR һәм BCCR регионнарында BRCA1 һәм BRCA2 PV-ларын ясадык. Бу төбәкләрне Реббек һ.б. тасвирлады. аналык һәм күкрәк яман шеш авыруларын үстерү өчен куркыныч өлкәләр буларак.49 Шулай да, гермлайн вариантларының урнашуы һәм күкрәк яки аналык яман шеш авыруы арасындагы ассоциациягә кагылышлы дәлилләр бәхәсле булып кала.28,50-52 Безнең халыкта, BRCA1 PV күпчелек очракта BCCR төбәгендә иде, ә BRCA2 PV күпчелек OCCR төбәгендә урнашкан иде. BRCA1 / 2 мутацияләре булган пациентлар саны. Протеин домены күзлегеннән караганда, BRCA1 PV бөтен протеин буенча таратыла, һәм BRCA2 үзгәртүләре өстенлекле рәвештә BRC кабатлау доменында очрый.
Ниһаять, без BC клиникопатологик үзенчәлекләрен BRCA1 / 2 PV белән бәйләдек. Чикләнгән пациентлар саны аркасында без Ки-67 белән шеш классы арасында мөһим корреляцияне таптык. Ки-67 бәяләү һәм аңлату бераз бәхәсле булып калса да, югары таралу темплары авыруларның кабатлану куркынычы белән бәйле һәм исән калу кими. безнең BRCA1 / 2 мутация пациентларына, уртача Ki-67 бәясе 25% булган .Бу югары Ki-67 ставкаларында безнең луминаль В һәм ТНБК кортларында таралу белән аңлатырга мөмкин, алар арасында аз луминаль А шешләре булган. Шулай да, кайбер дәлилләр безнең югары Ki-67 кисемтәләре (25-30%) яхшырак катлауланырга мөмкин. гаҗәп түгел. Би-67 һәм класслар арасындагы вакыйгалар һәм BRCA1 PV булуы. Чынлыкта, BRCA1 белән бәйле шешләр ТНБКга хас һәм агрессив үзенчәлекләрне күрсәтәләр.16,17
Ахырда, бу тикшеренү Сицилиянең көнчыгышыннан BC когортында BRCA1 / 2 мутацион торышы турында отчет бирә. Гомумән алганда, безнең ачышлар элеккеге дәлилләргә туры килә, мутация таралуы ягыннан да, BCC клиникопатологик үзенчәлекләре буенча да. генетик мутацияләр аркасында яман шеш авыруы арту темпларын ачыклау һәм дөрес идарә итү.
Без пациентларның шеш үрнәкләрен тикшерү максатларында аноним рәвештә чыгарырга рөхсәт биргәннәрен расладык. Барлык пациентлар да Хельсинки Декларациясе нигезендә язмача рөхсәткә кул куйдылар. "Г.Родолико - С.Марко" АО политикасы нигезендә, бу тикшерү этик тикшерүдән азат ителде, чөнки BRCA1 / 2 анализы клиник практика нигезендә башкарылды, һәм барлык пациентлар да мәгълүматлы рөхсәт бирделәр.
Профессор Паоло Вигнерига Этика Комитеты кушуы буенча күкрәк яман шеш авыруларын кайгыртуда булышканы өчен рәхмәт белдерәбез.
Федерика Марторана Иституто Гентили, Эли Лили, Новартис, Пфизердан гонорар турында хәбәр итә. Калган авторлар бу әсәр белән кызыксыну конфликтын игълан итмиләр.
1.