Javascript ကို လက်ရှိတွင် သင့်ဘရောက်ဆာတွင် ပိတ်ထားသည်။ javascript ကို ပိတ်ထားသည့်အခါ ဤဝဘ်ဆိုက်၏ အင်္ဂါရပ်အချို့ အလုပ်မလုပ်ပါ။
သင်၏ တိကျသောအသေးစိတ်အချက်အလက်များနှင့် စိတ်ပါဝင်စားသည့် ဆေးဝါးများဖြင့် မှတ်ပုံတင်ပြီး ကျွန်ုပ်တို့၏ကျယ်ပြန့်သောဒေတာဘေ့စ်ရှိ ဆောင်းပါးများနှင့် သင်ပေးဆောင်ထားသည့် အချက်အလက်များနှင့် ကိုက်ညီပြီး သင့်ထံ PDF မိတ္တူကို ချက်ခြင်း အီးမေးလ်ပို့ပါမည်။
作者 Stella S၊ Vitale SR၊ Martorana F၊ Massimino M၊ Pavone G၊ Lanzafame K၊ Bianca S၊ Barone C၊ Gorgone C၊ Fichera M၊ Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6 ဌာနမှ Marco Fichera, နှင့် 2 စမ်းသပ်ဆေးပညာ၊ Catania တက္ကသိုလ်၊ Catania၊ 95123၊ အီတလီ၊ ၂ စမ်းသပ်ကင်ဆာရောဂါနှင့် သွေးကင်ဆာဆိုင်ရာ စင်တာ၊ AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”၊ Catania ၊ 95123၊ အီတလီ၊ 3 ဆေးဘက်ဆိုင်ရာကင်ဆာရောဂါ၊ AOU Policlinico “G. Rodolico – San Marco”၊ Catania၊ 95123၊ အီတလီ၊ 4 ဆေးဘက်ဆိုင်ရာမျိုးရိုးဗီဇ၊ ARNAS Garibaldi၊ Catania၊ 95123၊ အီတလီ၊ 5 ဆေးပညာ မျိုးရိုးဗီဇ၊ ASP၊ Syracuse၊ 96100၊ အီတလီ၊ 6 ဇီဝဆေးပညာနှင့် ဇီဝနည်းပညာသိပ္ပံဌာန၊ Catania တက္ကသိုလ်၊ ဆေးဘက်ဆိုင်ရာ မျိုးရိုးဗီဇ၊ Catania၊ အီတလီ၊ 95123; 7Oasi သုတေသနဌာန-IRCCS၊ Troina၊ 94018၊ အီတလီဆက်သွယ်ရေး- Stefania Stella၊ ဖုန်း +39 095 378 1946၊ အီးမေးလ် [email protected]; [email protected] ရည်ရွယ်ချက်- BRCA1 နှင့် BRCA2 ရှိ မျိုးမွှားဗီဇပြောင်းလဲမှုများနှင့် ရင်သားကင်ဆာ (BC)၊ သားဥအိမ် (OC) နှင့် တစ်သက်တာကင်ဆာဖြစ်နိုင်ခြေနှင့် ဆက်စပ်နေသော အခြားမျိုးပွားများ။ BRCA ဗီဇကို စမ်းသပ်ခြင်းသည် တစ်ဦးချင်းအန္တရာယ်ကို အကဲဖြတ်ရန် သော့ချက်ဖြစ်သလို ကျန်းမာသော သယ်ဆောင်သူအတွက် ကာကွယ်ရေးနည်းလမ်းများကို ရှာဖွေရန်နှင့် ကင်ဆာလူနာများတွင် အံဝင်ခွင်ကျ ကုသနည်းများ BRCA တွင် ကျယ်ပြန့်စွာနှင့် BRCA 21 ပျံ့နှံ့မှုများပြားသည်။ ပထဝီဝင်ဒေသများနှင့် Sicilian မိသားစုများရှိ BRCA ရောဂါဖြစ်ပွားစေသောမျိုးကွဲများဆိုင်ရာ ဒေတာများရှိနေသော်လည်း၊ Sicily အရှေ့ပိုင်းရှိ လူဦးရေများကို အထူးပစ်မှတ်ထားသော လေ့လာမှုများ နည်းပါးနေပါသည်။ ကျွန်ုပ်တို့၏လေ့လာမှု၏ရည်ရွယ်ချက်မှာ BRCA ရောဂါဖြစ်ပွားစေသော germline ပြောင်းလဲမှုများကို စုံစမ်းဖော်ထုတ်ရန်ဖြစ်ပြီး Sicily အရှေ့ပိုင်းမှ BC လူနာအုပ်စုတစ်စုတွင် BC လူနာများ၏ တည်ရှိမှုနှင့် BC ၏ဆက်နွယ်မှုကို အကဲဖြတ်ရန်ဖြစ်သည်။ အကျိတ်အဆင့်နှင့် ကြီးထွားမှုအညွှန်းကိန်းတို့နှင့် ဆက်စပ်ပြောင်းလဲမှုများ။ ရလဒ်များ- ယေဘုယျအားဖြင့် လူနာ 35 ဦး (9%) တွင် BRCA ရောဂါဖြစ်ပွားစေသောမူကွဲ၊ BRCA1 တွင် 17 (49%) နှင့် BRCA2.BRCA1 တွင် 18 (51%) ပြောင်းလဲမှုများသည် BRCA 3-negative BCCA လူနာများတွင် အဖြစ်များသောပြောင်းလဲမှုများဖြစ်သည်။ သယ်ဆောင်သူမဟုတ်သူများနှင့်အတူ၊ BRCA1 မျိုးကွဲများပါရှိသောဘာသာရပ်များသည် အကျိတ်အဆင့်နှင့် ကြီးထွားမှုအညွှန်းကိန်းသိသိသာသာမြင့်မားပါသည်။ နိဂုံးများ- ကျွန်ုပ်တို့၏တွေ့ရှိချက်များသည် စစ္စလီအရှေ့ပိုင်းမှ BC လူနာများတွင် BRCA အသွင်ကူးပြောင်းမှုအခြေအနေအပေါ် ခြုံငုံသုံးသပ်ချက်ပေးကာ မျိုးရိုးလိုက်သော BC လူနာများကိုခွဲခြားသတ်မှတ်ရာတွင် NGS ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှု၏အခန်းကဏ္ဍကို အတည်ပြုပါသည်။ ယေဘုယျအားဖြင့်၊ ဤဒေတာများသည် BRCA ကုသမှုအတွက် အထောက်အပံ့ပေးသော BRCA ၏ သက်သေအထောက်အထားများနှင့် ကိုက်ညီမှုရှိသည် သယ်ဆောင်သူများ
ရင်သားကင်ဆာ (BC) သည် ကမ္ဘာတစ်ဝှမ်းတွင် အဖြစ်များဆုံး ကင်ဆာရောဂါဖြစ်ပြီး အမျိုးသမီးများတွင် အသေအပျောက်အများဆုံး ကင်ဆာဖြစ်သည်။1 BC ရောဂါနှင့် ဆေးခန်းဆိုင်ရာ အပြုအမူများကို ဆုံးဖြတ်ပေးသည့် ဇီဝအင်္ဂါရပ်များကို အကျယ်တဝင့် လေ့လာပြီး အချိန်နှင့်အမျှ တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း ရှင်းရှင်းလင်းလင်း ဖော်ပြထားပါသည်။ အမှန်တကယ်အားဖြင့် BC သည် မတူညီသော မော်လီကျူးအမျိုးအစားခွဲများအဖြစ် ခွဲခြားသတ်မှတ်ရန် လက်ရှိတွင် အသုံးပြုထားသည်။ ၎င်းတို့မှာ လူသားများတွင် အီစထရိုဂျင် (ERP) နှင့် ဟော်မုန်းပရိုဂရမ်မာများကြီးထွားမှုဆိုင်ရာအချက်များ (ERR) တို့ဖြစ်သည်။ receptor 2 (HER2) ချဲ့ထွင်ခြင်း၊ ကြီးထွားမှုညွှန်းကိန်း Ki-67 နှင့် အကျိတ်အဆင့် (G)။2 ဤကိန်းရှင်များ၏ ပေါင်းစပ်မှုသည် အောက်ပါ BC အမျိုးအစားများကို ခွဲခြားသတ်မှတ်ထားသည်- 1) Luminal tumors ဖြစ်သော ER နှင့်/သို့မဟုတ် PgR ထုတ်ဖော်ပြောဆိုမှုကိုပြသသော၊ BCs ၏ 75% အတွက် တွက်ချက်ထားသော BCs ၏ 75% ဖြစ်သည်၊ ဤအကျိတ်များကို A ထက် ER20% နှင့် Luminal 6% တွင် ထပ်မံပိုင်းခြားသွားပါသည်။ Luminal B၊ Ki-67 သည် 20% နှင့် ညီမျှသော သို့မဟုတ် အထက်တွင်ရှိပြီး HER2 ချဲ့ထွင်မှုအညွှန်းကိန်းမပါဝင်ဘဲ၊ 2) ER နှင့် PgR အနှုတ်လက္ခဏာရှိသော HER2+ အကျိတ်များသည် HER2 ချဲ့ထွင်မှုကိုပြသသည်။ ဤအုပ်စုသည် ရင်သားအကျိတ်အားလုံး၏ 10% အတွက် ကိန်းဂဏန်းများဖြစ်သည်။ 3) Triple-negative ရင်သားကင်ဆာ (TNBC) သည် ER နှင့် PgR ဖော်ပြချက်နှင့် HER2 ချဲ့ထွင်မှုတို့ကို မပြသဘဲ၊ ရင်သားကင်ဆာများ၏ 15% ခန့်သည် ကိန်းဂဏန်းများဖြစ်သည်။2-4
ဤ BC အမျိုးအစားခွဲများကြားတွင်၊ အကျိတ်အဆင့်နှင့် ကြီးထွားမှုအညွှန်းကိန်းများသည် အကျိတ်၏ပြင်းထန်မှုနှင့် ခန့်မှန်းခြေနှင့် တိုက်ရိုက်ဆက်စပ်နေပြီး သီးခြားလွတ်လပ်သော အပိုင်းပိုင်းဖြတ်ပိုင်း biomarkers များကို ကိုယ်စားပြုပါသည်။5,6
အထက်ဖော်ပြပါ ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ အင်္ဂါရပ်များအပြင် ဘီစီ၏ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုကို ဖြစ်ပေါ်စေသည့် အမွေဆက်ခံသော မျိုးရိုးဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏ အခန်းကဏ္ဍသည် လွန်ခဲ့သည့် နှစ်အနည်းငယ်အတွင်း ပိုမိုအရေးပါလာသည်။7 ရင်သားအကျိတ် 10 ခုတွင် 1 ယောက်ခန့်သည် တိကျသောမျိုးဗီဇများတွင် germline ပြောင်းလဲမှုများကြောင့် အမွေဆက်ခံပါသည်။8 ကြီးမားသောကူးစက်ရောဂါဆိုင်ရာလေ့လာမှုနှစ်ခု (မကြာသေးမီက အမျိုးသမီး 180,000 ပါဝင်သော TM အုပ်စုတစ်စုရှိသည်၊ BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, နှင့် RAD51D) သည် မျိုးရိုးလိုက်သော BC အတွက် အဓိက တာဝန်ရှိပါသည်။ ဤဗီဇများထဲတွင် BRCA1 နှင့် BRCA2 (ယခုနောက်ပိုင်းတွင် BRCA1/2 ဟုရည်ညွှန်းသည်) သည် မျိုးရိုးလိုက်သော BC နှင့် အပြင်းထန်ဆုံးဆက်စပ်မှုကို ပြသခဲ့သည်။ BRCA1/2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် သားဥအိမ်၊ ဆီးကျိတ်၊ ပန်ကရိယ၊ အူမကြီးနှင့် melanoma အပါအဝင် BC ၏ တစ်သက်တာအန္တရာယ်ကို သိသိသာသာတိုးမြင့်လာစေပါသည်။ အသက် 13 နှစ်မှ 80 နှစ်အထိ၊ BRCA1 ရောဂါဖြစ်ပွားမှု 6% ရှိသော အမျိုးသမီးများတွင် BRCA1 မျိုးကွဲ (PV2) နှင့် အမျိုးသမီးများတွင် 72% ရှိသည်။
ထင်ရှားသည်မှာ၊ မကြာသေးမီကထုတ်ဝေမှုတစ်ခုတွင် BC ဖြစ်နိုင်ခြေသည် PV အမျိုးအစားပေါ်တွင်မူတည်သည်ဟု အကြံပြုထားသည်။ အမှန်တကယ်တွင် ရောဂါဖြစ်ပွားစေသောဖြတ်တောက်ခြင်းမျိုးကွဲများနှင့် နှိုင်းယှဉ်ပါက၊ အထူးသဖြင့် BRCA1 ဗီဇတွင် ထင်ဟပ်နေသောလွဲချော်မှုမျိုးကွဲများသည် BC ဖြစ်နိုင်ခြေလျော့နည်းခြင်းနှင့် ဆက်စပ်နေပါသည်။ အထူးသဖြင့် အသက်ကြီးသောအမျိုးသမီးများတွင်ဖြစ်သည်။15
BRCA1 သို့မဟုတ် BRCA2 PV ၏ ပါဝင်မှုသည် မတူညီသော ဇီဝဗေဒနှင့် ဆေးခန်းဆိုင်ရာ အင်္ဂါရပ်များနှင့် ဆက်စပ်နေသည်။16,17 BRCA1-ဆက်စပ် BC များသည် ဆေးခန်းတွင် ပြင်းထန်သော၊ ကွဲပြားမှု ညံ့ဖျင်းပြီး အလွန်ပြန့်ပွားနေတတ်သည်။ ဤအကျိတ်များသည် များသောအားဖြင့် အနုတ်လက္ခဏာ သုံးဆရှိပြီး အစောပိုင်း အရွယ်တွင် စတင်လေ့ရှိသည်။ BRCA တွင် ဖြစ်ပေါ်လေ့ရှိသော အကျိတ်များ ပုံမှန်အားဖြင့် 2-bit ရှိသော လူနာများဖြစ်သည်။ ကောင်းစွာကွဲပြားသောအဆင့်များနှင့် ပြောင်းလဲနိုင်သော ကြီးထွားမှုညွှန်းကိန်းများ။ ဤအကျိတ်များသည် lumen B တွင် ပို၍အဖြစ်များပြီး အသက်ကြီးသူများတွင် များသောအားဖြင့် ဖြစ်ပွားပါသည်။ BRCA1 နှင့် BRCA2 တွင် ပြောင်းလဲမှုများသည် ပလက်တီနမ်ဆားများနှင့် poly(ADP-ribose) RPPA20ase ကဲ့သို့သော ပစ်မှတ်ထားသောဆေးဝါးများအပါအဝင် သီးခြားကုသမှုများအတွက် အာရုံခံနိုင်စွမ်းကိုတိုးမြင့်စေသည်။
လွန်ခဲ့သည့်နှစ်အနည်းငယ်အတွင်း၊ လက်တွေ့ကျင့်သုံးမှုတွင် မျိုးဆက်သစ် sequencing (NGS) ကို အကောင်အထည်ဖော်ခြင်းဖြင့် BRCA1/2.21 အပါအဝင် ကင်ဆာရောဂါဖြစ်နိုင်ခြေလက္ခဏာများအတွက် မော်လီကျူလာစမ်းသပ်ခြင်းအတွက် BC လူနာအရေအတွက်တိုးလာစေရန် လုပ်ဆောင်နိုင်စေခဲ့သည် ဤအခြေအနေတွင်၊ တိကျသောလူဦးရေအတွက် BRCA1/2 စစ်ဆေးမှုတွင် သက်သေအထောက်အထားများ စုဆောင်းနေပြီး၊ ပထဝီဝင်ဒေသများတစ်လျှောက် ကွဲပြားမှုများကို မီးမောင်းထိုးပြနေသည်။24-27 စစ္စလီအနောက်ပိုင်းရှိ BC အုပ်စုတွင် အစီရင်ခံစာများရှိသော်လည်း၊ Sicily အရှေ့ပိုင်းရှိ BRCA1/2 စစ်ဆေးမှုတွင် ဒေတာအနည်းငယ်သာရရှိနိုင်ပါသည်။28,29
Sicily အရှေ့ပိုင်းမှ BC လူနာများတွင် germline BRCA1/2 စစ်ဆေးမှု၏ရလဒ်များကို ဤနေရာတွင်ဖော်ပြထားပြီး BRCA1 သို့မဟုတ် BRCA2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများသည် ဤအကျိတ်များ၏အဓိကကုသမှုဆိုင်ရာအင်္ဂါရပ်များနှင့်ဆက်စပ်နေသည်။
Policlinico ဆေးရုံရှိ Rodolico – San Marco in Catania. ဇန်နဝါရီ 2017 မှ မတ်လ 2021 ခုနှစ်အထိ ရင်သားနှင့် သားဥအိမ်၊ melanoma၊ ပန်ကရိယ သို့မဟုတ် ဆီးကျိတ်ကင်ဆာရှိ လူနာ စုစုပေါင်း 455 ဦးကို BR-NA 2021 ဓာတ်ခွဲခန်းအတွက် ရည်ညွှန်းထားသော ရင်သားကင်ဆာနှင့် သားဥအိမ်၊ melanoma၊ ပန်ကရိယ သို့မဟုတ် ဆီးကျိတ်ကင်ဆာဟု ခေါ်ဆိုခဲ့သည်။ စမ်းသပ်ခြင်း။ဤလေ့လာမှုကို Helsinki ၏ကြေငြာချက်နှင့်အညီ ပြုလုပ်ခဲ့ပြီး ပါဝင်သူအားလုံးသည် မော်လီကျူးခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်းမပြုမီ စာဖြင့်အသိပေးခွင့်ပြုချက်ပေးထားသည်။
ပြင်းထန်သောအကျိတ်အစိတ်အပိုင်းများကိုသာထည့်သွင်းစဉ်းစားကာ BC ၏ Histological နှင့် ဇီဝလက္ခဏာများ (ER, PgR, HER2, Ki-67, နှင့် အဆင့်) တို့ကို အကဲဖြတ်ပြီး ပြင်းထန်သောအကျိတ်အစိတ်အပိုင်းများကိုသာ ထည့်သွင်းစဉ်းစားထားသည်။ အဆိုပါလက္ခဏာများပေါ်မူတည်၍ BCs များကို အောက်ပါအတိုင်းခွဲခြားထားသည်- luminal A (ER+ နှင့်/or PgR+, HER-2/2%) (Ki) PgR+၊ HER2-၊ Ki-67≥20%)၊ luminal B-HER2+ (ER နှင့်/or PgR+၊ HER2+)၊ HER2+ (ER နှင့် PgR-၊ HER2+) သို့မဟုတ် အနှုတ်သုံးဆ (ER နှင့် PgR-၊ HER2-)။
BRCA1 နှင့် BRCA2 ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းအခြေအနေကို အကဲဖြတ်ခြင်းမပြုမီ၊ ကင်ဆာရောဂါဗေဒပညာရှင်၊ မျိုးရိုးဗီဇပညာရှင်နှင့် စိတ်ပညာရှင်တို့ အပါအဝင် နယ်ပယ်ပေါင်းစုံမှ အဖွဲ့တစ်ဖွဲ့သည် BRCA1 နှင့်/သို့မဟုတ် BRCA1 ၏ပါဝင်မှုကို ဆုံးဖြတ်ရန် လူနာတစ်ဦးစီအတွက် အကျိတ်မျိုးရိုးဗီဇဆိုင်ရာ တိုင်ပင်ဆွေးနွေးမှုကို ပြုလုပ်ခဲ့သည်။ သို့မဟုတ် BRCA2 ဗီဇတွင် PV ဖြစ်နိုင်ခြေ မြင့်မားသောသူများ။ လူနာရွေးချယ်ခြင်းကို အီတလီဆေးဘက်ဆိုင်ရာ ကင်ဆာရောဂါဗေဒအသင်း (AIOM) လမ်းညွှန်ချက်များနှင့် ဒေသဆိုင်ရာ Sicilian အကြံပြုချက်များနှင့်အညီ လုပ်ဆောင်ခဲ့သည်။30၊31 ဤစံနှုန်းများတွင်- (i) ခံနိုင်ရည်ရှိနိုင်သော မျိုးကွဲဗီဇများတွင် လူသိများသော ရောဂါပိုးမျိုးကွဲများ၏ မိသားစုရာဇဝင် (ဥပမာ၊ BRCA1၊ BRCA2PT ); TP53၊ (ii) BC နှင့် အမျိုးသားများ၊ (iii) BC နှင့် OC ရှိသူများ၊ (iv) BC <36 နှစ်၊ TNBC <60 နှစ်၊ သို့မဟုတ် နှစ်နိုင်ငံ BC <50 နှစ်၊ (v) BC < 50 နှစ် ၏ ကိုယ်ရေးကိုယ်တာ ဆေးဘက်ဆိုင်ရာ မှတ်တမ်း နှင့် အနည်းဆုံး ပထမ ဒီဂရီ ဆွေမျိုး တစ်ဦး ၊ (က) BC < 50 နှစ် ၊ (ခ) အသက်အရွယ်မရွေး အကျိအချွဲမဟုတ်သော နှင့် နယ်နိမိတ်မဟုတ်သော OC၊ (ဂ) နှစ်နိုင်ငံ BC; (ဃ) ဘီစီထီး၊ (င) ပန်ကရိယကင်ဆာ၊ (စ) ဆီးကျိတ်ကင်ဆာ၊ (vi) BC မှ နှစ် 50 နှစ် သို့မဟုတ် ထို့ထက်ပိုသော ကိုယ်ရေးကိုယ်တာ ရာဇဝင်နှင့် BC၊ OC သို့မဟုတ် ပန်ကရိယကင်ဆာ၏ မိသားစုရာဇဝင် သို့မဟုတ် အချင်းချင်း ပထမအဆင့် ဆွေမျိုးများ (ပထမဒီဂရီ ဆွေမျိုးများ အပါအဝင် ဆွေမျိုးများ)၊ (vii) OC ၏ ကိုယ်ရေးကိုယ်တာသမိုင်းနှင့် အနည်းဆုံး ပထမဒီဂရီဆွေမျိုး- (က) BC < 50 နှစ်၊ (ခ) NOC၊ (ဂ) နှစ်နိုင်ငံ BC; (ဃ) ဘီစီထီး၊ (vii) အဆင့်မြင့် serous OC ရှိသော အမျိုးသမီး။
လူနာတစ်ဦးစီထံမှ 20 mL အနားသတ်သွေးနမူနာကို ရယူပြီး EDTA ပြွန်များ (BD Biosciences) အတွင်းသို့ စုဆောင်းခဲ့သည်။ ထုတ်လုပ်သူ၏ညွှန်ကြားချက်အရ 0.7 mL သွေးနမူနာများမှ QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italy) ကိုအသုံးပြု၍ Genomic DNA ကို 0.7 မီလီမီတာဖြင့် ခွဲထုတ်ပြီး Qubiter 30 (Fubitr) သိပ္ပံနည်းကျ၊ Waltham၊ MA၊ USA) ပမာဏကို လုပ်ဆောင်ပါ။ ထုတ်လုပ်သူ၏ညွှန်ကြားချက်အရ အလိုအလျောက်စာကြည့်တိုက်ပြင်ဆင်မှုအတွက် Oncomine™ BRCA သုတေသနအကဲဖြတ်ချက်စားဖိုမှူးမှ ပစ်မှတ်ထားသိုမှုနှင့် စာကြည့်တိုက်ပြင်ဆင်မှုကို လုပ်ဆောင်သည်၊၊ ထုတ်လုပ်သူ၏ညွှန်ကြားချက်အရ အလိုအလျောက်စာကြည့်တိုက်ပြင်ဆင်မှုအတွက် Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit တွင်ထည့်သွင်းရန်အဆင်သင့်ဖြစ်သည်။ ပစ္စည်းအစုံတွင် BRCA107 (30BR23) နှင့် 30BRCA3 အားလုံးကိုလေ့လာအသုံးပြုနိုင်သော multiplex PCR primer pool နှစ်ခုပါဝင်သည်။ (NM_000059.3) မျိုးရိုးဗီဇများ။ အတိုချုပ်အားဖြင့်၊ အရောအနှောနမူနာတစ်ခုစီ၏ 15 µL DNA (10 ng) ကို စာကြည့်တိုက်ပြင်ဆင်မှုအတွက် ဘားကုဒ်နံပါတ်ပြားများထဲသို့ ပေါင်းထည့်လိုက်ပြီး ဓာတုပစ္စည်းများနှင့် စားသုံးနိုင်သောပစ္စည်းများအားလုံးကို Ion Chef™ တူရိယာပေါ်တွင် တင်ဆောင်ထားပါသည်။ အလိုအလျောက်စာကြည့်တိုက်ပြင်ဆင်မှုနှင့် ဘားကုဒ်နမူနာပြထားသည့် စာကြည့်တိုက်ပေါင်းစည်းခြင်းတို့ကို ပြုလုပ်ခဲ့ပါသည်။ ထို့နောက် Chef ၏ နံပါတ်တစ်ခုအနေဖြင့် ပြင်ဆင်ပေးခဲ့ပါသည်။ ထုတ်လုပ်သူ၏ညွှန်ကြားချက်အရ Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)။ နောက်ဆုံးတွင်၊ စာကြည့်တိုက်များကို Ion Chef™ စာကြည့်တိုက်နမူနာပြွန်များ (ဘားကုဒ်လုပ်ထားသောပြွန်များ) တွင် တူညီသောအချိုးအစားဖြင့် စာကြည့်တိုက်များကို ပေါင်းစပ်ပြီး Ion Chef™ တူရိယာပေါ်သို့ တင်ပြီး Ion Chef™ တူရိယာပေါ်သို့ တင်ပါသည်။ Sequencient S.M. Fish (Thermo Fisher Scientific) Ion 510 Chip (Thermo Fisher Scientific) ကို အသုံးပြု၍ ဒေတာခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်းကို Amplicon Suite (SmartSeq srl) နှင့် Ion Reporter ဆော့ဖ်ဝဲလ်မှ ပြုလုပ်ခဲ့သည်။
မျိုးကွဲအမည်စာရင်းအားလုံးသည် အွန်လိုင်းတွင်ရရှိနိုင်သည့် Human Genome Variation Consortium ၏ လက်ရှိလမ်းညွှန်ချက်များကို လိုက်နာပြီး (HGVS၊ http://www.hgvs.org/mutnomen)။ BRCA1/2 မျိုးကွဲများ၏ လက်တွေ့အဓိပ္ပယ်ကို International Consortium ENIGMA (အထောက်အထား-အခြေခံကွန်ရက်၊ ဘာသာပြန်ဆိုခြင်းအတွက် အထောက်အထား-အခြေခံကွန်ရက်၊ https://enigmaconsortium.org/) နှင့် ARUP၊ BRCAEXCHANGE၊ ClinVar၊ IARC_LOVD နှင့် UMD ကဲ့သို့သော မတူညီသောဒေတာဘေ့စ်များကို တိုင်ပင်ဆွေးနွေးခြင်း။ အမျိုးအစားခွဲခြားရာတွင် ထူးခြားသောအန္တရာယ်အမျိုးအစားငါးမျိုးပါဝင်သည်- ညင်သာပျော့ပျောင်းသော (အမျိုးအစား I)၊ ပျော့ပျောင်းဖွယ်ကောင်းသော (အမျိုးအစား II)၊ မသေချာမရေရာသော အရေးပါမှု IV အမျိုးအစား၊ ဖြစ်ပေါ်လာနိုင်သော အမျိုးအစား (V) အမျိုးအစား (V) (category V)။VarSome သည် ဒေတာဘေ့စ် 30 သို့ဝင်ရောက်ခွင့်ရှိသည့် သတင်းအချက်အလက်ဆိုင်ရာ ကိရိယာတစ်ခုဖြစ်သည့် ပရိုတင်းဖွဲ့စည်းပုံနှင့် လုပ်ဆောင်မှုအပေါ် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏ အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုလည်း ပိုင်းခြားထားသည်။32
VUS တစ်ခုစီအတွက် ဖြစ်နိုင်ချေရှိသော လက်တွေ့အဓိပါယ်ကို သတ်မှတ်ရန်၊ အောက်ပါ တွက်ချက်မှုဆိုင်ရာ ပရိုတိန်း ခန့်မှန်းမှု အယ်လဂိုရီသမ်များကို အသုံးပြုခဲ့သည်- MUTATION TASTER၊ 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/pph-GV/) နှင့် (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php)။ class 1 နှင့် 2 အဖြစ် ခွဲခြားထားသော မျိုးကွဲများကို အရိုင်းအမျိုးအစားအဖြစ် သတ်မှတ်သည်။
Sanger sequencing သည် ရောဂါဖြစ်ပွားစေသော မျိုးကွဲတစ်ခုစီ၏ ပါဝင်မှုကို အတည်ပြုခဲ့သည်။ တိုတိုပြောရရင်၊ BRCA1 နှင့် BRCA2 gene reference sequences (NG_005905.2၊ NM_007294.3 နှင့် NG_012772.3၊ NM_90) ကိုအသုံးပြု၍ ရှာဖွေတွေ့ရှိထားသော မူကွဲတစ်ခုစီအတွက် သီးသန့် primers တစ်စုံကို ဒီဇိုင်းထုတ်ထားသည် ထို့နောက် Sanger sequencing ဖြင့် လုပ်ဆောင်ခဲ့သည်။
BRCA1/2 ဗီဇအတွက် အနုတ်လက္ခဏာကို စမ်းသပ်ခဲ့သော လူနာများအား multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) ဖြင့် စမ်းသပ်ခဲ့ပြီး ကြီးမားသောမျိုးဗီဇပြန်လည်ပြင်ဆင်မှုများ (LGR) ပါဝင်မှုကို အကဲဖြတ်ရန် ထုတ်လုပ်သူ၏ ညွှန်ကြားချက်အရ ဖြစ်သည်။ အတိုချုပ်အားဖြင့်၊ DNA နမူနာများသည် ခန့်မှန်းခြေအားဖြင့် အသွင်အပြင်ဖြစ်ပြီး 60 BRCA1 နှင့် BRCA2 မျိုးရိုးဗီဇတစ်ခုစီ၏ တိကျသော စီစစ်မှုဆိုင်ရာ DNA များကို သိရှိနိုင်သည်၊ အရှည် 60 nucleotides.Probe amplification ထုတ်ကုန်များကို PCR amplicons ၏ထူးခြားသောအစုအဝေးတစ်ခုပါ၀င်ပြီး ထို့နောက်တွင် သွေးကြောမျှင်လျှပ်စီးကြောင်းနှင့် Cofalyser.Net ဆော့ဖ်ဝဲလ်ဖြင့် သင့်လျော်သောအသုတ်-သတ်သတ်မှတ်မှတ် Cofalyser ဇယားများ (www.mrcholland.com) ဖြင့် ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခဲ့ပါသည်။
ရွေးချယ်ထားသော ဆေးခန်းဆိုင်ရာ ကိန်းရှင်များ (histological grade နှင့် Ki-67% ပြန့်ပွားမှုအညွှန်းကိန်း) တို့သည် Prism software v. 8.4 ကိုအသုံးပြု၍ တွက်ချက်ထားသော Fisher ၏တိကျသောစမ်းသပ်မှုဟုယူဆရသည့် p-value <0.05 ကိုအသုံးပြု၍ BRCA1/2 PV ရှိနေခြင်းနှင့်ဆက်စပ်နေသည်။
2017 ခုနှစ် ဇန်နဝါရီလ နှင့် 2021 ခုနှစ် မတ်လ အကြားတွင် လူနာ 455 ဦးအား germline BRCA1/2 ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းအတွက် စစ်ဆေးခဲ့ပါသည်။ ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းစမ်းသပ်ခြင်းအား Policlinico ဆေးရုံ၏ စမ်းသပ်ကင်ဆာနှင့် သွေးရောဂါဗေဒဗဟိုဌာနတွင် ပြုလုပ်ခဲ့ပါသည်။ Sicilian လမ်းညွှန်ချက် (http://www.gurs.regione.sidicepia. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020)၊ Catania ၏ Rodolico – San Marco” စုစုပေါင်း လူနာ ၃၈၉ ဦးတွင် ရင်သားကင်ဆာ၊ သားအိမ်ကင်ဆာ ၃၇ ဦး၊ ပန်ကရိယကင်ဆာ ၁၆ ဦး၊ ဆီးကျိတ်ကင်ဆာ ၈ ဦး၊ ဆီးကျိတ်ကင်ဆာ ၅ ဦး၊ ကင်ဆာအမျိုးအစားနှင့် ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုရလဒ်များအလိုက် လူနာများကို ခွဲဝေပေးခြင်းကို ပုံ ၁ တွင် ပြထားသည်။
ပုံ 1 သည် လေ့လာမှု၏ ခြုံငုံသုံးသပ်ချက်ကို ပြသသည့် စီးဆင်းမှုဇယားကို ပြထားသည်။ ရင်သား၊ အရေပြားကင်ဆာ၊ ပန်ကရိယ၊ ဆီးကျိတ် သို့မဟုတ် သားအိမ်အကျိတ်ရှိသော လူနာများအား BRCA1 နှင့် BRCA2 မျိုးဗီဇများတွင် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများအတွက် စမ်းသပ်ခဲ့သည်။
အတိုကောက်များ- PV များ၊ ရောဂါဖြစ်ပွားစေသော မူကွဲများ၊ VUS၊ မရေရာသော အရေးပါမှုမျိုးကွဲ၊ WT၊ အရိုင်းအမျိုးအစား BRCA1/2 အတွဲ။
ကျွန်ုပ်တို့သည် ကျွန်ုပ်တို့၏လေ့လာမှုများကို ရင်သားကင်ဆာအုပ်စုများပေါ်တွင် ရွေးချယ်အာရုံစိုက်ခဲ့ပါသည်။ လူနာများသည် ပျမ်းမျှအသက် 49 နှစ် (အပိုင်းအခြား 23-89) ရှိပြီး အမျိုးသမီးအများစု (n=376 သို့မဟုတ် 97%) ဖြစ်သည်။
ဤဘာသာရပ်များအနက် 64 (17%) တွင် BRCA1/2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများရှိပြီး အားလုံးမှာ အမျိုးသမီးဖြစ်သည်။ 35 (9%) တွင် PV နှင့် 29 (7.5%) တွင် VUS.Seventeen (48.6%) (48.6%) BRCA1 တွင်ဖြစ်ပွားခဲ့ပြီး BRCA1 တွင် 18 (51.4%) နှင့် BRCAUS 18 (51.4%) တွင် 29 (7.5%)၊ BRCA2 (ပုံ 1 နှင့် 2) တွင် (82.8%)။LGR သည် MLPA ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုတွင် မပါဝင်ပါ။
ပုံ 2။ ရင်သားကင်ဆာလူနာ ၃၈၉ ဦးတွင် BRCA1 နှင့် BRCA2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်း။(က) ရောဂါဖြစ်ပွားစေသောမျိုးကွဲများ (PV) (အနီရောင်)၊ မသေချာသော အရေးပါမှုမျိုးကွဲများ (VUS) (လိမ္မော်ရောင်) နှင့် WT (အပြာ) ရင်သားကင်ဆာလူနာ 389 ဦးတွင် ဖြန့်ဝေခြင်း၊ (ခ) ရင်သားကင်ဆာလူနာ ၃၈၉ ဦးတွင် BRCA1/2 ရောဂါဖြစ်ပွားစေသောမျိုးကွဲများ (PVs) သုံးဆယ့်ငါးဦး (9%) ရှိသည်။ ၎င်းတို့အနက် BRCA1 PV သယ်ဆောင်သူ (48.6%) မှာ 17 (48.6%) နှင့် 18 (51.4%) တို့သည် BRCA2 သယ်ဆောင်သူများ (အနီရောင်ဖျော့ဖျော့)၊ (ဂ) ဘာသာရပ် ၃၈၉ ခုတွင် ၂၉ (၇.၅%) သည် VUS၊ 5 (17.2%) BRCA1 ဗီဇ (လိမ္မော်ရောင်) နှင့် 24 (82.8%) BRCA2 ဗီဇ (လိမ္မော်ရောင်ဖျော့) တို့ဖြစ်သည်။
အတိုကောက်များ- PV များ၊ ရောဂါဖြစ်ပွားစေသော မူကွဲများ၊ VUS၊ မရေရာသော အရေးပါမှုမျိုးကွဲ၊ WT၊ အရိုင်းအမျိုးအစား BRCA1/2 အတွဲ။
ကျွန်ုပ်တို့သည် BRCA1/2 PV ရှိသောလူနာများတွင် BC မော်လီကျူးအမျိုးအစားခွဲများ၏အဖြစ်များမှုကို စုံစမ်းခဲ့သည်။ အဆိုပါဖြန့်ဖြူးမှုတွင် 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ နှင့် လူနာ 13 (posBC.CA.1%) တို့၊ (29.4%) တွင် luminal B BC ရှိသည်၊ 2 (11.8%) တွင် HER2+ ရောဂါရှိပြီး 10 (58.8%) တွင် TNBC ရှိသည်။ BRCA1 ဗီဇပြောင်းလဲမှုမရှိသောအကျိတ်များသည် luminal A သို့မဟုတ် luminal B-HER2+ (ပုံ 3) ဖြစ်သည်။ BRCA2-positive အုပ်စုခွဲတွင် luminal B, 6 (10%) (55%) ဖြစ်သည်။ luminal B-HER2+၊ 3 (16.7%) TNBC နှင့် 2 (11.1%) တို့သည် luminal A (ပုံ 3) ဖြစ်သည် ။ဤအုပ်စုတွင် HER2+ အကျိတ်များမရှိပါ။ ထို့ကြောင့် BRCA1 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို TNBC လူနာများတွင်တွေ့ရလေ့ရှိပြီး BRCA2 ပြောင်းလဲမှုများသည် တစ်ဦးချင်းစီတွင်သာဖြစ်သည်။ lumen B တွင်သာလွန်သည်
ပုံ 3 တွင် BRCA1 နှင့် BRCA2 တွင် ရောဂါဖြစ်ပွားစေသောမျိုးကွဲများရှိသည့် လူနာများတွင် ရင်သားကင်ဆာအမျိုးအစားခွဲများအဖြစ်များပါသည်။ BRCA1- (နက်ရောင်အနီ) နှင့် BRCA2- (အနီဖျော့) PVs များကို ခွဲဝေပြသသည့် BRCA1- (အနီဖျော့ဖျော့) PVs များသည် ရင်သားကင်ဆာလူနာများ၏ မော်လီကျူးအမျိုးအစားခွဲများထဲမှဖြစ်သည်။ သေတ္တာတစ်ခုစီအတွင်း အစီရင်ခံထားသောနံပါတ်များသည် BRCA21 နှင့် BRCAPV1 အမျိုးအစားခွဲတစ်ခုစီအတွက် ရင်သားကင်ဆာလူနာများ၏ ရာခိုင်နှုန်းများကို ကိုယ်စားပြုပါသည်။
အတိုကောက်များ- PV များ၊ ရောဂါဖြစ်ပွားစေသော မူကွဲများ၊ HER2+၊ လူ့ epidermal ကြီးထွားမှုအချက် receptor 2 အပြုသဘော၊ TNBC၊ သုံးဆ-အနုတ်လက္ခဏာ ရင်သားကင်ဆာ။
နောက်ပိုင်းတွင်၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် BRCA1 နှင့် BRCA2 PVs ၏ အမျိုးအစားနှင့် ဗီဇဒေသခံကို အကဲဖြတ်ခဲ့ပါသည်။ BRCA1 PV တွင်၊ တစ်ခုတည်းသော nucleotide မျိုးကွဲ (SNVs) 7 ခု၊ ဖျက်မှု 6 ကြိမ်၊ ထပ်ပွားမှု 3 ခု နှင့် 1 ထည့်သွင်းမှုတို့ကို တွေ့ရှိခဲ့သည်။ ဗီဇပြောင်းလဲမှုတစ်ခု (c.5522delCA) နှစ်ခုစလုံးသည် BR ရှာဖွေတွေ့ရှိမှုတွင် အတွေ့ရအများဆုံး အကြောင်းအရာတစ်ခုဖြစ်သည်။ c.5035_5039delCTAAT။ဤပြောင်းလဲမှုတွင် BRCA1 exon 15 တွင် nucleotides (CTAAT) ငါးခုကို ဖျက်ပစ်ခြင်းပါဝင်သည်၊ ထို့ကြောင့် codon 1679 တွင် tyrosine ဖြင့် အမိုင်နိုအက်ဆစ် leucine ၏အစားထိုးမှုကို ဖြစ်ပေါ်စေပြီး၊ နှင့် ဘာသာပြန်မှုဘောင်အပြောင်းအလဲကြောင့် ခန့်မှန်းထားသည့် အခြားရွေးချယ်စရာ stop codon တွင် အခြားတစ်ခုသာ ကြိုတင်သတ်မှတ်ထားသော ပရိုတိန်းပြောင်းလဲမှုများ ဖြစ်ပေါ်နိုင်သည်။ အစီရင်ခံထားသော PV များထဲမှ တစ်ခုသည် splice site consensus region (c.4357+1G>T) (Table 1) တွင်တည်ရှိပါသည်။
BRCA2 PV နှင့်ပတ်သက်၍၊ ဖျက်ခြင်း 6 ခု၊ SNV 6 ခုနှင့် ထပ်တူထပ်ခြင်း 2 ခုကို ကျွန်ုပ်တို့ တွေ့ရှိခဲ့သည်။ ပြောင်းလဲမှုတစ်ခုမျှ ဆန်းသစ်ခြင်းမရှိပါ။ ကျွန်ုပ်တို့၏လူဦးရေတွင် ဗီဇပြောင်းလဲမှု သုံးခု၊ c.428dup နှင့် c.8487+1G>A ကို ဘာသာရပ် 3 ခုတွင် စောင့်ကြည့်ခဲ့ပြီး၊ နောက်တွင် c.5851_5854uped in two.TT တွင် ပြောင်းလဲမှု 3 ခု ဖြစ်ပွားပါသည်။ BRCA2 ၏ exon 5 ၏ exon 5 တွင် C ၏ ထပ်ခါတလဲလဲ ပါဝင်သည်၊ ဖြတ်တောက်ထားသော၊ လုပ်ဆောင်မှုမဟုတ်သော ပရိုတင်းကို ကုဒ်လုပ်ရန် ခန့်မှန်းထားသည်။ အဆိုပါ c.8487+1G>ပြောင်းလဲမှုသည် BRCA2 intron 19 ၏ intronic area (± 1,2) တွင် ဖြစ်ပေါ်ပြီး splicing consensus sequence ကို သက်ရောက်မှုရှိပြီး ရလဒ်ထွက်မလာဘဲ splicing ဖြစ်စေသည်။ c.5851_5854delAGTT ရောဂါဖြစ်ပွားစေသောမူကွဲသည် BRCA2 ဗီဇ၏ coding exon 10 တွင် nucleotide ရာထူး 5851 မှ 5854 မှ 4-nucleotide ကို ဖျက်လိုက်ခြင်းကြောင့်ဖြစ်ပြီး၊ ကြိုတင်ခန့်မှန်းထားသော အစားထိုး stop codon ဖြင့် ဘာသာပြန်သည့် frameshift ကို ဖြစ်ပေါ်စေသည် (p.S1951WfsT)။ c.631G>A နှင့် c.7008-2A>T ကို တူညီသောလူနာတွင် တွေ့ရှိခဲ့သည်။34 ပထမဆုံး ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းတွင် BRCA2 exon 7 တွင် adenosine (A) ကို အစားထိုးခြင်းတွင် nucleotide ပါဝင်သော guanine (G) နှင့် ပါဝင်သော valine သည် isoleucine သို့ codon 211 တွင် မြင့်မားသော အက်ဆစ်နှင့် ဆင်တူသော Amino အက်ဆစ်တစ်မျိုးကို အကျိုးသက်ရောက်သည်။ splicing.ဒုတိယမူကွဲသည် intronic ဒေသတွင်တည်ရှိပြီး A မှ thymine (T) ကို နှစ်ဆဖြင့် အစားထိုးခြင်းသည် မျိုးရိုးဗီဇကုဒ် BRCA2 ၏ exon 13 ၏ exon 13 ကိုဖြစ်ပေါ်စေပါသည်။ c.7008-2A>T ပြောင်းလဲမှုသည် အရှည်အမျိုးမျိုး၏ စာသားမှတ်တမ်းများစွာကို ထုတ်ပေးနိုင်သည်။ ထို့အပြင်၊ BRCA2 PVs အုပ်စုတွင် 2.1% (2% အပြောင်းအလဲများရှိသည်။
ထို့နောက် ကျွန်ုပ်တို့သည် BRCA1/2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို လုပ်ဆောင်နိုင်သော ဒိုမိန်းများနှင့် ပရိုတိန်းပေါင်းစပ်ထားသော ဒေသများ (ပုံ 4) တွင် ပုံဖော်ထားသည်။ BRCA1 ဗီဇတွင် PV များ၏ 50% သည် ရင်သားကင်ဆာအစုအဝေး (BCCR) တွင်တည်ရှိပြီး ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏ 22% သည် သားအိမ်ကင်ဆာအစုအဝေးဒေသ (OCCR) တွင်တည်ရှိပါသည်။ (PV 7% 3CA 4) တွင်ပုံ။ မျိုးကွဲများသည် BCCR ဒေသတွင်တည်ရှိပြီး ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ၏ 42.8% သည် OCCR (ပုံ 4B) တွင်တည်ရှိပါသည်။ ထို့နောက်၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် BRCA1 နှင့် BRCA2 ပရိုတင်းဒိုမိန်းအတွင်း PV ၏တည်နေရာကိုအကဲဖြတ်ပါသည်။ BRCA1 ပရိုတိန်းအတွက်၊ အဝိုင်းအတွင်း PV သုံးခုနှင့် coiled coil ဒိုမိန်းများ။ VABR domains နှစ်ခု၊ နှင့် mut. BRCA2 ပရိုတင်း၊ 4 PVs သည် BRC ထပ်တလဲလဲဒိုမိန်းသို့ မြေပုံဆွဲထားပြီး oligo/oligosaccharide-binding (OB) နှင့် tower (T) domains (ပုံ 4B) တွင် 3 intronic နှင့် exonic ပြောင်းလဲမှု 3 ခုကို တွေ့ရှိခဲ့သည်။
ပုံ 4 တွင် BRCA1 နှင့် BRCA2 ပရိုတိန်းများ၏ သရုပ်ဖော်ပုံနှင့် ရောဂါဖြစ်ပွားစေသော မျိုးကွဲများကို ဒေသအလိုက် ပြောင်းလဲခြင်း ဖြစ်သည်။ ဤကိန်းဂဏန်းသည် ရင်သားကင်ဆာလူနာများတွင် BRCA1 (A) နှင့် BRCA2 (B) ရောဂါဖြစ်ပွားစေသောမျိုးကွဲများကို ဖြန့်ကျက်ပြသထားသည်။ Exonic mutations များကို အပြာရောင်ဖြင့်ပြသထားပြီး intronic variants များကို လိမ္မော်ရောင်ဖြင့် ပြသထားသည်။ အမြင့် bar သည် အရေအတွက် 1 နှင့် CACA တို့၏ လုပ်ဆောင်ချက်များကို ကိုယ်စားပြုပါသည်။ အစီရင်ခံပါသည်။(က) BRCA1 ပရိုတင်းတွင် ကွင်းဆက်ဒိုမိန်း (RING) နှင့် နျူကလီးယား နယ်မြေသတ်မှတ်ခြင်း အစီအစဉ် (NLS)၊ ကွိုင်ဒိုမိန်း၊ SQ/TQ အစုလိုက်ဒိုမိန်း (SCD) နှင့် BRCA1 C-terminal ဒိုမိန်း (BRCT) ပါရှိသည်။(B) BRCA2 ပရိုတင်းတွင် BRC ထပ်ခါတလဲလဲ ရှစ်ခု၊ DNA-binding domain သုံးခုပါရှိသည်၊ (DNA-binding domain)၊ oligonucleotide/oligosaccharide-binding (OB) ခေါက်၊ tower domain (T) နှင့် C side ရှိ NLS တစ်ခု။ Breast Cancer Cluster Region (BCCR) ဟုခေါ်သော ဧရိယာများနှင့် Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) ကို အောက်ခြေတွင် ပြထားသည်။* codons များကို ရပ်တန့်သည့် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို ကိုယ်စားပြုသည်။
ထို့နောက် BRCA1/2 PV ၏ရှေ့မှောက်တွင်ရှိနေခြင်းနှင့်ဆက်စပ်နိုင်သည့် BC ဆေးခန်းဆိုင်ရာအင်္ဂါရပ်များကိုကျွန်ုပ်တို့စုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ပါသည်။ ပြီးပြည့်စုံသောလက်တွေ့မှတ်တမ်းများကို BRCA1/2-အနှုတ်လက္ခဏာရှိသောလူနာ 181 ဦး (သယ်ဆောင်သူမဟုတ်သော) နှင့် သယ်ဆောင်သူအားလုံး (n = 35)။ အကျိတ်ကြီးထွားနှုန်းနှင့် အဆင့်ကြားဆက်စပ်မှုရှိပါသည်။
ကျွန်ုပ်တို့၏အုပ်စုတစ်စု၏ပျမ်းမျှ (25%, အပိုင်းအခြား <10-90%) အပေါ်အခြေခံ၍ Ki-67 ဖြန့်ဖြူးမှုကို တွက်ချက်ထားပါသည်။ Ki-67 < 25% ပါသောဘာသာရပ်များကို "low Ki-67″ အဖြစ်သတ်မှတ်ထားပြီး တန်ဖိုး ≥ 25% ရှိသောလူများကို "မြင့်မားသော Ki-67″ ဟုသတ်မှတ်ထားသည်။ Ki-67 နှင့် BR-67 ခြားနားချက် 10
အလားတူ၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် အကျိတ်အဆင့်ကို BRCA1/2 PV ၏ရှေ့မှောက်တွင် ဆက်စပ်မှုရှိမရှိ စစ်ဆေးခဲ့သည်။ ကျွန်ုပ်တို့၏လူဦးရေတွင် G1 BC မရှိတော့သဖြင့် လူနာများကို အုပ်စုနှစ်စု (G2 သို့မဟုတ် G3) ခွဲခြားထားသည်။ Ki-67 ရလဒ်များနှင့် ကိုက်ညီပြီး ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုတွင် အကျိတ်အဆင့်နှင့် BRCA1 အချိုးအစား မြင့်မားသော GBRCA1 အချိုးအစား 3 နှင့် BRCA1 အကျိတ်များကြားတွင် ကိန်းဂဏန်းသိသာထင်ရှားသောဆက်စပ်ဆက်နွယ်မှုကို ဖော်ပြခဲ့သည်။ သယ်ဆောင်သူမဟုတ်သူများထံ (p<0.005) (ပုံ 5B )။
DNA စီစစ်ခြင်းနည်းပညာတွင် တိုးတက်မှုများသည် BRCA1/2 မျိုးရိုးဗီဇစမ်းသပ်မှုတွင် မကြုံစဖူးသောတိုးတက်မှုများကို ဖြစ်ပေါ်စေခဲ့ပြီး ကင်ဆာမိသားစုရာဇဝင်ရှိလူနာများအတွက် အရေးကြီးသောသက်ရောက်မှုများနှင့်အတူ BRCA1/2 အမျိုးကွဲပေါင်း 20,000 ခန့်ကို American Society of Medical Genetics 35 မှ ခွဲခြားသတ်မှတ်ထားသည်။ ၎င်းကို 35IG နှင့် 35 တွင် လူသိများသည်။ BRCA1/2 ပြောင်းလဲမှုဆိုင်ရာ ရောင်စဉ်များသည် ပထဝီဝင်ဒေသများတစ်လျှောက်တွင် ကျယ်ပြန့်စွာကွဲပြားပါသည်။37 အီတလီတွင်၊ BRCA1/2 PVs နှုန်းသည် 8% မှ 37% အထိ ကျယ်ပြန့်ပြီး နိုင်ငံတွင်းကွဲပြားမှုကိုပြသပါသည်။38,39 လူဦးရေ 5 သန်းနီးပါးရှိသော Sicily သည် အီတလီတွင် ပဉ္စမမြောက်အကြီးဆုံးဒေသဖြစ်သည်။ BRCA ၏အရေအတွက်အရ ဖြန့်ဖြူးမှုအရေအတွက်အရ Alth/2habit ပေါ်တွင်တည်ရှိပါသည်။ စစ္စလီအနောက်ဘက်၊ ကျွန်း၏အရှေ့ဘက်ခြမ်းတွင် ကျယ်ပြောသောအထောက်အထားမရှိပါ။
ကျွန်ုပ်တို့၏လေ့လာမှုသည် Sicily အရှေ့ပိုင်းရှိ BC လူနာများတွင် BRCA1/2 PV ဖြစ်ပွားမှုနှင့်ပတ်သက်သော ပထမဆုံးအစီရင်ခံစာများထဲမှတစ်ခုဖြစ်သည်။28 ကျွန်ုပ်တို့သည် ကျွန်ုပ်တို့၏အစုအဝေးတွင် အဖြစ်အများဆုံးရောဂါဖြစ်သောကြောင့် BC တွင် ကျွန်ုပ်တို့၏ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုကို အာရုံစိုက်ထားပါသည်။
389 BC လူနာများကို စမ်းသပ်သောအခါ၊ 9% သည် BRCA1/2 PVs များကိုသယ်ဆောင်ပြီး BRCA1 နှင့် BRCA2 အကြားအညီအမျှဖြန့်ဝေပါသည်။ ဤရလဒ်များသည် ယခင်က အီတလီလူဦးရေတွင်ဖော်ပြထားသောသတင်းများနှင့်ကိုက်ညီပါသည်။28 စိတ်ဝင်စားစရာကောင်းသည်မှာ၊ ကျွန်ုပ်တို့၏အုပ်စုတစ်စု၏ 3% (13/389) သည် အမျိုးသားများဖြစ်သည်။ ဤနှုန်းသည် အမျိုးသားရင်သားကင်ဆာအတွက်မျှော်လင့်ထားသည်ထက်ပိုမိုမြင့်မားသည် (1 BC တွင်အခြေခံသော 40 BC လူဦးရေအားလုံး၏ 40% ပေါ်လွင်သည်)၊ ဗီဇပြောင်းလဲခြင်းအန္တရာယ်။သို့သော်၊ ဤအမျိုးသားများထဲမှ တစ်ဦးတစ်ယောက်မျှ BRCA1/2 PV ကို မတီထွင်ခဲ့ကြပါ၊ ထို့ကြောင့် ၎င်းတို့သည် PALB2၊ RAD51C နှင့် D ကဲ့သို့သော သာမာန်ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ ပါဝင်မှုနည်းပါးသော PALB2၊ RAD51C နှင့် D တို့ကို ဖယ်ရှားရန် နောက်ထပ် မော်လီကျူးခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုများအတွက် ကိုယ်စားလှယ်လောင်းများဖြစ်သည်။ BRCA2 ရလဒ်သည် VUS နှင့် ကိုက်ညီသည် evidence.28,41,42
BRCA1/2 မျိုးပြောင်းအမျိုးသမီးများတွင် BC မော်လီကျူးအမျိုးအစားခွဲများကို ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာသောအခါ၊ TNBC နှင့် BRCA1 PV (58.8%) နှင့် luminal B BC နှင့် BRCA2 PV (55.6%) အကြားရှိ luminal A နှင့် HER2+ အကျိတ်များကြားတွင် လူသိများသော ဆက်စပ်မှုများကို ကျွန်ုပ်တို့ အတည်ပြုခဲ့ပါသည်။
ထို့နောက် ကျွန်ုပ်တို့သည် BRCA1/2 PV ၏အမျိုးအစားနှင့်တည်နေရာကိုအာရုံစိုက်ပါသည်။ ကျွန်ုပ်တို့၏အုပ်စုတွင်၊ အသုံးအများဆုံး BRCA1 PV မှာ c.5035_5039delCTAAT ဖြစ်သည်။Incorvaia et al သော်လည်းကောင်း။ ၎င်းတို့၏ Sicilian အစုအဝေးတွင် ဤမူကွဲကို မဖော်ပြထားပါ၊ အခြားစာရေးဆရာများက ၎င်းကို germline BRCA1 PV.34 ကျွန်ုပ်တို့၏အုပ်စုတွင် BRCA1 PV အများအပြားကို တွေ့ရှိသည် - ဥပမာ c.181T>G, c.514del, c.3253dupA နှင့် c.5266dupC တို့ကို ကျွန်ုပ်တို့၏အုပ်စုတွင် တွေ့ရှိခဲ့သည်။ ဗီဇပြောင်းလဲမှုများ (c.181T>G နှင့် c.5266dupC) ကို အရှေ့ဥရောပနှင့် အလယ်ပိုင်းရှိ Ashkenazi ဂျူး (ပိုလန်၊ ချက်)၊ Slovenian၊ Austrian၊ Hungarian၊ Belarusian နှင့် German ), 44,45 နှင့် United States နှင့် Argentina တွင် မကြာသေးမီက အီတလီနှင့် အာဂျင်တီးနားတို့တွင် BC နှင့် ထပ်တလဲလဲ လူနာများအဖြစ် သတ်မှတ်ခဲ့သည်။ 34c.514del မျိုးကွဲကို Palermo နှင့် Messina ရှိ Sicily မြောက်ပိုင်းမှ ရင်သားကင်ဆာလူနာ 8 ယောက်တွင် ယခင်က တွေ့ရှိခဲ့သည်။ စိတ်ဝင်စားစရာမှာ Incorvaia et al ပင် ဖြစ်သည်။ Catania ရှိ အချို့သော မိသားစုများတွင် c.3253dupA အမျိုးကွဲကို တွေ့ရှိခဲ့သည်။28 ကိုယ်စားပြု BRCA2 PV အများစုမှာ c.428dup၊ c.5851_5854delAGTT နှင့် intronic variant c.8487+1G>A တို့ဖြစ်သည်၊ ပိုမိုအသေးစိတ် အစီရင်ခံထားသော 28 သည် Palermo ရှိ လူနာတစ်ဦးတွင် 284428 c ဖြင့် ဖော်ပြထားသည်။ c.5851_5854delAGTT PV ကို Sicily အနောက်မြောက်ပိုင်း၊ အဓိကအားဖြင့် Trapani နှင့် Palermo ဒေသများရှိ အိမ်ထောင်စုများတွင် စောင့်ကြည့်လေ့လာခဲ့ပြီး၊ c.5851_5854delAGTT PV ကို စစ္စလီအနောက်မြောက်ပိုင်းရှိ အိမ်ထောင်စုများတွင် စောင့်ကြည့်လေ့လာခဲ့သည်။ The 8487+1G>အမျိုးအစားတစ်ခုသည် Paistereck ၊ Messina မှ ဘာသာရပ်များတွင် ပို၍အဖြစ်များပါသည်။ အယ်လ်။ ကိုလံဘီယာတွင် c.5851_5854delAGTT ပြောင်းလဲမှုအား ယခင်က ဖော်ပြခဲ့သည်။37 နောက်ထပ် BRCA2 PV, c.631+1G>A ကို စစ္စလီ (Agrigento၊ Siracusa နှင့် Ragusa) မှ BC နှင့် OC လူနာများတွင် တွေ့ရှိခဲ့သည်။28 မှတ်သားဖွယ်၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် c.631+1G>A ကို BC နှင့် OC လူနာများတွင် တွေ့ရှိခဲ့သည်။ c.7008-2A>T) တွင် ယခင်အစီရင်ခံထားသည့်အတိုင်း cis မုဒ်တွင် ခွဲခြားထားသည်ဟု ယူဆရသော တူညီသောလူနာတွင်။34,46 ဤ BRCA2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုများကို အမှန်တကယ်ပင် အီတလီဒေသတွင် မကြာခဏတွေ့ရပြီး အချိန်မတန်မီ ရပ်တန့်ထားသော codons များကို မိတ်ဆက်ရန် တွေ့ရှိထားပြီး messenger RNA ပေါင်းစည်းခြင်းကို ထိခိုက်စေကာ 48 BRCA7 ကို ပျက်ကွက်စေပါသည်။
ကျွန်ုပ်တို့သည် ပရိုတင်းဒိုမိန်းများနှင့် မျိုးဗီဇများ၏ putative OCCR နှင့် BCCR ဒေသများတွင် BRCA1 နှင့် BRCA2 PVs များကို မြေပုံဆွဲထားပါသည်။ ဤဒေသများကို Rebbeck et al မှ ဖော်ပြထားပါသည်။ သားအိမ်နှင့်ရင်သားကင်ဆာဖြစ်ပွားနိုင်သည့်အန္တရာယ်ရှိသောနေရာများအဖြစ်၊ အသီးသီး။49 သို့ရာတွင်၊ ပိုးမွှားမျိုးကွဲများနှင့် ရင်သားကင်ဆာ သို့မဟုတ် သားအိမ်ကင်ဆာအန္တရာယ်ကြားဆက်စပ်မှုဆိုင်ရာ အထောက်အထားများသည် အငြင်းပွားဖွယ်ရှိနေဆဲဖြစ်သည်။28,50-52 ကျွန်ုပ်တို့၏လူဦးရေတွင် BRCA1 PVs များသည် BCCR ဒေသတွင် အများစုဖြစ်ပြီး BRCA2 PV CR သည် မည်သည့်နေရာ၌မဆို ကြိုတင်တည်ရှိနိုင်သည့်နေရာဖြစ်သည်။ putative OCCR နှင့် BCCR ဒေသများနှင့် BC အင်္ဂါရပ်များကြားတွင် ဆက်စပ်မှုကို ရှာပါ။ ၎င်းသည် BRCA1/2 ဗီဇပြောင်းလဲမှုဆိုင်ရာ လူနာအရေအတွက် အကန့်အသတ်ကြောင့် ဖြစ်နိုင်သည်။ ပရိုတင်းဒိုမိန်းအမြင်အရ BRCA1 PVs များကို ပရိုတင်းတစ်ခုလုံးတစ်လျှောက် ဖြန့်ဝေထားပြီး BRCA2 ပြောင်းလဲမှုများကို BRC ထပ်ခါထပ်ခါဒိုမိန်းတွင် ဦးစားပေးတွေ့ရှိရပါသည်။
နောက်ဆုံးတွင်၊ ကျွန်ုပ်တို့သည် BC clincopathological အင်္ဂါရပ်များကို BRCA1/2 PV နှင့် ဆက်စပ်ပေးပါသည်။ လူနာအရေအတွက် ကန့်သတ်ထားသောကြောင့် Ki-67 နှင့် အကျိတ်အဆင့်ကြားတွင် သိသာထင်ရှားသောဆက်စပ်မှုကို ကျွန်ုပ်တို့တွေ့ရှိခဲ့သည်။ Ki-67 ၏ အကဲဖြတ်ချက်နှင့် အဓိပ္ပာယ်ဖွင့်ဆိုချက်မှာ အနည်းငယ် အငြင်းပွားဖွယ်ရှိနေသော်လည်း၊ မြင့်မားသောပြန့်ပွားမှုနှုန်းသည် ရောဂါဖြစ်ပွားနိုင်ခြေနှင့် ထပ်တလဲလဲဖြစ်နိုင်ချေကို လျော့ကျစေသည်မှာ သေချာပါသည်။ "မြင့်" နှင့် "အနိမ့်" Ki-67 ကို 20% ခွဲခြားခြင်းအတွက် ဖြတ်တောက်မှုသည် 20% ဖြစ်သော်လည်း၊ ဤအဆင့်သည် ပျမ်းမျှ Ki-67 တန်ဖိုး 25% ရှိသည့် ကျွန်ုပ်တို့၏ BRCA1/2 ပြောင်းလဲမှု လူနာလူဦးရေနှင့် သက်ဆိုင်ခြင်းမရှိပေ။ ပိုမိုမြင့်မားသော Ki-67 ဖြတ်တောက်ခြင်း (25-30%) သည် ၎င်းတို့၏ခန့်မှန်းချက်များအရ လူနာများကို ပိုမိုကောင်းမွန်အောင်ပြုလုပ်နိုင်သည်ဟု အကြံပြုထားပုံရသည်။53,54 ကျွန်ုပ်တို့၏ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုရလဒ်များအရ၊ သိသာထင်ရှားသောဆက်စပ်မှုမှာ အံ့သြစရာမဟုတ်ပါ။ မြင့်မားသော Ki-67 နှင့် အဆင့်များနှင့် BRCA1 PV ၏ပါဝင်မှုတို့ကြားတွင်ဖြစ်ပေါ်ပါသည်။ အမှန်မှာ၊ BRCA1 နှင့်ပတ်သက်သောအကျိတ်များ 1BC ၏ သာလွန်ထူးခြားချက်မှာ ပုံမှန်ဖြစ်သည်။
နိဂုံးချုပ်အားဖြင့်၊ ဤလေ့လာမှုသည် Sicily အရှေ့ပိုင်းမှ BC အစုအဝေးတစ်ခုတွင် BRCA1/2 ၏ အသွင်ကူးပြောင်းမှုအခြေအနေဆိုင်ရာ အစီရင်ခံစာကို ပံ့ပိုးပေးပါသည်။ ယေဘုယျအားဖြင့်၊ ကျွန်ုပ်တို့၏တွေ့ရှိချက်များသည် ဗီဇပြောင်းလဲပျံ့နှံ့မှုပျံ့နှံ့မှုနှုန်းနှင့် BC ရှိ clinicopathological features နှစ်မျိုးလုံးတွင် နှစ်မျိုးလုံးနှင့် ကိုက်ညီပါသည်။ နောက်ထပ်လေ့လာမှုများသည် BRCA1/2-mutant အမျိုးအစား BC လူနာများကို ချဲ့ထွင်ထားသည့် BC အမျိုးအစားခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုအဖြစ် ကွဲပြားသောလူနာများကို ချဲ့ထွင်ခြင်း၊ BRCA1/2 ထက်ထူးခြားပြီး မကြာခဏနည်းသော PV များပါဝင်မှုကို အကဲဖြတ်ပါ။ ၎င်းသည် မျိုးရိုးဗီဇပြောင်းလဲမှုကြောင့် ကင်ဆာဖြစ်နိုင်ခြေပိုများသောဘာသာရပ်အရေအတွက်ကို ခွဲခြားသတ်မှတ်ခြင်းနှင့် သင့်လျော်သောစီမံခန့်ခွဲမှုကို ခွင့်ပြုပေးမည်ဖြစ်သည်။
လူနာများသည် သုတေသနရည်ရွယ်ချက်အတွက် ၎င်းတို့၏အကျိတ်နမူနာများကို အမည်ဝှက်ထုတ်ရန် အသိပေးသဘောတူချက်ကို လက်မှတ်ရေးထိုးခဲ့ကြောင်း အတည်ပြုခဲ့သည်။ လူနာအားလုံးသည် Helsinki ကြေငြာစာတမ်းအရ သဘောတူညီချက်ကို လက်မှတ်ရေးထိုးခဲ့သည်။ AOU Policlinico “G.Rodolico – S.Marco” ၏ မူဝါဒအရ၊ ဤလေ့လာမှုသည် ကျင့်ဝတ်ဆိုင်ရာ ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုမှ ကင်းလွတ်ခွင့်ရပြီး BRCA1/2 အရ လူနာများအားလုံးကို ကျင့်ဝတ်ဆိုင်ရာ ပြန်လည်သုံးသပ်ချက်အဖြစ် BRCA1/2 အရ အကြောင်းကြားထားသောကြောင့်၊ ခွင့်ပြုချက်။လူနာများသည် သုတေသနရည်ရွယ်ချက်အတွက် ၎င်းတို့၏ဒေတာကိုအသုံးပြုရန်လည်း သဘောတူညီပါသည်။
ကျင့်ဝတ်ကော်မတီမှ တောင်းဆိုထားသည့်အတိုင်း ရင်သားကင်ဆာလူနာများအား ပြုစုစောင့်ရှောက်ရာတွင် ပါမောက္ခ Paolo Vigneri အား ကျေးဇူးတင်ရှိပါသည်။
Federica Martorana သည် Istituto Gentili၊ Eli Lilly၊ Novartis၊ Pfizer တို့မှ Honoraria ကို အစီရင်ခံပါသည်။ အခြားစာရေးဆရာများသည် ဤအလုပ်တွင် အကျိုးစီးပွား ကွဲလွဲမှုမရှိဟု ကြေငြာထားသည်။
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020- GLOBOCAN သည် ကမ္ဘာတစ်ဝှမ်းရှိ နိုင်ငံပေါင်း 185 တွင် ကင်ဆာ 36 မျိုး ဖြစ်ပွားမှုနှင့် သေဆုံးမှုအား ခန့်မှန်းသည်။CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.0ca3:209-249.0ac3:209-249.0ac3.
ပို့စ်အချိန်- ဧပြီလ 15-2022
