Javascript lagi dipatèni ing browser Panjenengan. Sawetara fitur saka situs web iki ora bakal bisa nalika javascript dipatèni.
Ndhaftar karo rincian tartamtu lan tamba tartamtu saka kapentingan lan kita bakal cocog informasi sing nyedhiyani karo artikel ing database ekstensif kita lan sakcepete ngirim email salinan PDF.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 17 Klinik Kedokteran Universitas Manzella, 17 Livia Catania, Catania, 95123, Italia;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, Italia; 3 Onkologi Medis, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italia; 4 Genetika Medis, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia; 5 Genetika Kedokteran, ASP, Syracuse, 96100, Italia; 6 Departemen Ilmu Biomedis lan Bioteknologi, Universitas Catania, Genetika Medis, Catania, Italia, 95123; 7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Komunikasi: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected]; [email dilindhungi] Tujuan: Mutasi Germline ing BRCA1 lan BRCA2 lan kanker payudara (BC), ovarium (OC) lan liyane sing ana gandhengane karo risiko kanker seumur hidup. Pengujian gen BRCA minangka kunci kanggo netepake risiko individu, uga kanggo nemokake cara pencegahan ing operator sing sehat lan perawatan sing cocog ing pasien kanker. Swara varian ing kulawarga Sisilia, studi khusus nargetake populasi ing sisih wétan Sisilia kurang.Tujuan saka panliten iki yaiku kanggo nyelidiki kedadeyan lan distribusi owah-owahan germline patogen BRCA ing kohort pasien SM saka Sisilia wétan lan kanggo netepake asosiasi karo sipat BC spesifik nggunakake urutan generasi sabanjure. Pasien 35 (9%) duwe varian patogen BRCA, 17 (49%) ing BRCA1 lan 18 (51%) ing BRCA2. ringkesan status mutasi BRCA ing pasien SM saka sisih wétan Sisilia lan konfirmasi peran analisis NGS kanggo ngenali pasien kanthi BC.
Kanker payudara (BC) minangka ganas sing paling umum ing saindenging jagad lan kanker paling mateni ing wanita.1 Fitur biologis sing nemtokake prognosis BC lan prilaku klinis wis diteliti sacara ekstensif lan sebagian dijlentrehake liwat wektu. Nyatane, sawetara penanda pengganti saiki digunakake kanggo nggolongake BC dadi subtipe molekul sing beda. Yaiku reseptor estrogen (ER) lan / utawa progesteron faktor pertumbuhan manungsa (PgR2) amplifikasi, indeks proliferasi Ki-67 lan kelas tumor (G).2 Kombinasi saka variabel kasebut nemtokake kategori BC ing ngisor iki: 1) Tumor luminal, nuduhake ekspresi ER lan / utawa PgR, nyatakake 75% saka BC. ing ngarsane amplifikasi HER2, preduli saka indeks proliferasi; 2) Tumor HER2+ sing ER lan PgR negatif nanging nuduhake amplifikasi HER2. Klompok iki nyathet 10% saka kabeh tumor payudara; 3) Kanker payudara triple-negatif (TNBC), sing ora nuduhake ekspresi ER lan PgR lan amplifikasi HER2, kira-kira 15% saka kanker payudara.2-4
Ing antarane subtipe SM iki, kelas tumor lan indeks proliferasi makili biomarker cross-sectional sing langsung lan independen digandhengake karo agresivitas tumor lan prognosis.5,6
Saliyane fitur biologis sing kasebut ing ndhuwur, peran owah-owahan genetik sing diwarisake sing nyebabake pangembangan BC dadi tambah penting sajrone sawetara taun kepungkur.7 Kira-kira 1 saka 10 tumor payudara diwarisake amarga owah-owahan germline ing gen spesifik.8 Loro studi epidemiologis gedhe sing nglibatake luwih saka 180.000 wanita, BRARD1, gen BARD anyar-anyar iki, 1. CHK2, PALB2, RAD51C, lan RAD51D) utamane tanggung jawab kanggo turun temurun BC. Ing antarane gen kasebut, BRCA1 lan BRCA2 (sabanjuré diarani BRCA1/2) nuduhake korélasi sing paling kuat karo perkembangan tumor payudara. pankreas, kolorektal, lan melanoma. Saka umur 13 nganti 80 taun, insiden kumulatif BC yaiku 72% ing wanita kanthi varian patogen BRCA1 (PV) lan 69% ing wanita kanthi BRCA2 PV.14
Utamane, publikasi anyar nyaranake yen risiko BC gumantung saka jinis PV. Nyatane, dibandhingake karo varian truncating patogen, varian missense sing mencolok, utamane ing gen BRCA1, digandhengake karo nyuda resiko BC, utamane ing wanita tuwa.15
Anane BRCA1 utawa BRCA2 PV digandhengake karo fitur biologis lan klinikopatologis sing beda.16,17 BC sing gegandhengan karo BRCA1 cenderung agresif sacara klinis, dibedakake kanthi apik, lan proliferatif banget. indeks proliferatif.Tumor iki luwih umum ing lumen B lan biasane dumadi ing wong diwasa lawas.16-18 Utamane, mutasi ing BRCA1 lan BRCA2 nambah sensitivitas kanggo perawatan tartamtu, kalebu uyah platinum lan obat-obatan sing ditargetake kayata poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
Ing sawetara taun kepungkur, implementasine sequencing generasi sabanjure (NGS) ing praktik klinis wis nambah jumlah pasien SM sing bisa ngalami tes molekuler kanggo sindrom kerentanan kanker, kalebu BRCA1 / 2.21 Ing wektu sing padha, definisi adhedhasar kritéria sing tepat babagan riwayat kulawarga, demografi, lan karakteristik klinikopatologis kanggo luwih ngenali individu sing layak kanggo nguji BRCA1/2 ing konteks BRCA1/2 iki. Screening BRCA1 / 2 ing populasi tartamtu, nyorot beda antarane wilayah geografis.24-27 Sanajan ana laporan babagan kohort SM ing Sisilia sisih kulon, luwih sithik data kasedhiya ing screening BRCA1 / 2 ing populasi Sisilia wétan.28,29
Kita njlèntrèhaké ing kene asil screening germline BRCA1 / 2 ing pasien SM saka sisih wétan Sisilia, luwih ngubungake anané mutasi BRCA1 utawa BRCA2 kanthi fitur klinikopatologis utama tumor kasebut.
Panaliten retrospektif ditindakake ing "Pusat Onkologi Eksperimen lan Hematologi" ing Rumah Sakit Policlinico.Rodolico - San Marco ing Catania.Saka Januari 2017 nganti Maret 2021, total 455 pasien sing nandhang payudara lan ovarium, melanoma, pankreas utawa kanker prostat dirujuk menyang laboratorium diagnostik molekuler BRCA / 2 iki. saka Helsinki, lan kabeh peserta nyedhiyakake persetujuan sing ditulis sadurunge analisis molekuler.
Karakteristik histologis lan biologis (ER, PgR, status HER2, Ki-67, lan kelas) saka BC ditaksir ing biopsi inti utawa sampel bedhah, mung nimbang komponen tumor sing agresif.Adhedhasar karakteristik kasebut, BC diklasifikasikake kaya ing ngisor iki: luminal A (ER + lan / utawa PgR +, HER2-, Ki-67 / ER + 20%), luminal, Ki-67 / + ER (20%) Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER lan/utawa PgR+, HER2+), HER2+ (ER lan PgR-, HER2+) utawa triple negatif (ER lan PgR-, HER2-).
Sadurunge netepake status mutasi BRCA1 lan BRCA2, tim multidisiplin kalebu ahli onkologi, ahli genetika, lan psikolog nindakake konsultasi genetika tumor kanggo saben pasien kanggo nemtokake anané BRCA1 lan/utawa BRCA1. utawa individu kanthi risiko dhuwur PV ing gen BRCA2. Pilihan pasien ditindakake miturut pedoman Italian Society of Medical Oncology (AIOM) lan rekomendasi Sisilia lokal.30,31 Kriteria kasebut kalebu: (i) riwayat kulawarga varian patogen sing dikenal ing gen kerentanan (contone, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) lanang karo BC; (iii) sing duwe BC lan OC; (iv) wanita karo SM <36 taun, TNBC <60 taun, utawa bilateral SM <50 taun; (v) riwayat medis pribadi BC <50 taun lan paling ora siji relatif tingkat siji: (a) SM < 50 taun; (b) non-mucinous lan non-borderline OC saka sembarang umur; (c) bilateral BC; (d) BC lanang; (e) kanker pankreas; (f) kanker prostat; (vi) loro utawa luwih Riwayat pribadi SM> 50 taun lan riwayat kulawarga SM, OC, utawa kanker pankreas kanggo sanak-sedulur sing sanak sadulur siji-sijine (kalebu sanak-sedulure kang sadulure gelar siji); (vii) Riwayat pribadhi OC lan paling ora siji sadulur tingkat siji: (a) SM <50 taun; (b) NOC; (c) bilateral BC; (d) BC lanang; (vii) wadon karo OC serous dhuwur-bahan.
Sampel getih periferal 20 mL dijupuk saka saben pasien lan diklumpukake menyang tabung EDTA (BD Biosciences). DNA genomik diisolasi saka 0,7 mL sampel getih kanthi nggunakake Kit Isolasi Kit QIAsymphony DSP DNA Midi Kit (QIAGEN, Hilden, Italia) miturut instruksi pabrikan lan ngliwati Qubitor® 3. MA, USA) Nindakake kuantifikasi. Pengayaan target lan persiapan perpustakaan ditindakake dening Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, siap dimuat menyang Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit kanggo persiapan perpustakaan otomatis miturut instruksi pabrikan. Sedhela, 15 µL saka saben DNA sampel sing diencerke (10 ng) ditambahake menyang piring barcode kanggo persiapan perpustakaan lan kabeh reagen lan bahan konsumsi dimuat ing instrumen Ion Chef™. Persiapan perpustakaan otomatis lan pooling perpustakaan sampel barcoded banjur ditindakake ing instrumen Ion Chef™. Jumlah perpustakaan sing disiapake banjur ditaksir dening Flur ® 3. Scientific, Waltham, MA, USA) miturut instruksi pabrikan. Pungkasane, perpustakaan digabungake ing rasio equimolar ing tabung sampel perpustakaan Ion Chef™ (tabung barcoded) lan dimuat ing instrumen Ion Chef™. Sequencing ditindakake nggunakake Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) nggunakake instrumen Scientific Fisher Ion0 (Thermo Fisher Scientific). (Thermo Fisher Scientific).Analisis data ditindakake dening Amplicon Suite (SmartSeq srl) lan Ion Reporter Software.
Kabeh nomenklatur varian ngetutake pedoman saiki saka Konsorsium Variasi Genome Manungsa, kasedhiya online (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen).Penting klinis saka varian BRCA1/2 ditetepake nggunakake klasifikasi International Consortium ENIGMA (Jaringan Berbasis Bukti kanggo Interpretasi Germline Mutant Alleles, https: //orgenii alleles, https://organime. ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, lan UMD. Klasifikasi kalebu limang kategori risiko sing béda: jinak (kategori I), kemungkinan jinak (kategori II), varian sing ora pati penting (VUS, kategori III), kemungkinan patogen (kategori IV), lan patogenik (kategori V). 30 database.32
Kanggo nemtokake makna klinis potensial kanggo saben VUS, algoritma prediksi protein komputasi ing ngisor iki digunakake: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) lan Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php) .Varian diklasifikasikaké minangka kelas 1 lan 2 dianggep jinis alam bébas.
Urutan Sanger ngonfirmasi anané saben varian patogen. Sedhela, sepasang primer spesifik dirancang kanggo saben varian sing dideteksi kanthi nggunakake urutan referensi gen BRCA1 lan BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 lan NG_012772.3, NM_000059.3, NM_000059.3). urutane.
Patients sing dites negatif kanggo gen BRCA1 / 2 dites dening multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) miturut instruksi pabrik kanggo netepke anané genomic rearrangements (LGR) gedhe. length.Probe amplifikasi probe, dumadi saka pesawat unik saka amplicons PCR, banjur analisa dening elektroforesis kapiler lan piranti lunak Cofalyser.Net magepokan karo tabel Cofalyser batch-tartamtu cocok (www.mrcholland.com).
Variabel clinicopathological sing dipilih (kelas histologis lan indeks proliferasi Ki-67%) digandhengake karo anané BRCA1 / 2 PV, diwilang nggunakake piranti lunak Prism v. 8.4 nggunakake tes pas Fisher kanthi asumsi p-value <0.05 dadi signifikan.
Antarane Januari 2017 lan Maret 2021, 455 pasien disaring kanggo mutasi germline BRCA1 / 2. Pengujian mutasi ditindakake ing Pusat Onkologi Eksperimen lan Hematologi Rumah Sakit Policlinico.Miturut pedoman Sisilia (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.hìtm-Veneer1. 2020), ing Rodolico saka Catania - San Marco" sakabèhé, 389 pasien Ana kanker payudara, 37 kanker ovarium, 16 kanker pankreas, 8 kanker prostat lan 5 melanoma. Distribusi pasien miturut jinis kanker lan asil analisis ditampilake ing Gambar 1.
Gambar 1 nuduhake diagram alur sing nuduhake ringkesan studi.Pasien sing duwe tumor payudara, melanoma, pankreas, prostat, utawa ovarium diuji mutasi ing gen BRCA1 lan BRCA2.
Singkatan: PV, varian patogen; VUS, varian saka pinunjul ora mesthi; WT, jinis liar BRCA1/2 urutan.
Kita kanthi selektif fokus sinau babagan kohort kanker payudara. Pasien duwe umur rata-rata 49 taun (kisaran 23-89) lan umume wanita (n = 376, utawa 97%).
Saka subyek kasebut, 64 (17%) duwe mutasi BRCA1 / 2 lan kabeh wadon. Telung puluh lima (9%) duwe PV lan 29 (7,5%) duwe VUS. BRCA2 (Gambar 1 lan 2) .LGR ora ana ing analisis MLPA.
Gambar 2. Analisis mutasi BRCA1 lan BRCA2 ing 389 pasien kanker payudara. (A) Distribusi varian patogen (PV) (abang), varian sing ora mesthi (VUS) (oranye), lan WT (biru) ing 389 pasien kanker payudara; (B) 389 pasien kanker payudara Telung puluh lima (9%) duwe varian patogen BRCA1 / 2 (PV). Antarane, 17 (48,6%) yaiku operator PV BRCA1 (abang peteng) lan 18 (51,4%) yaiku operator BRCA2 (abang cahya); (C) 29 (7,5%) saka 389 subyek nggawa VUS, 5 (17,2%) gen BRCA1 (oranye peteng) lan 24 (82,8%) gen BRCA2 (oranye cahya).
Singkatan: PV, varian patogen; VUS, varian saka pinunjul ora mesthi; WT, jinis liar BRCA1/2 urutan.
Sabanjure kita nyelidiki prevalensi subtipe molekul BC ing pasien karo BRCA1 / 2 PV. Distribusi kasebut kalebu 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + lan 13 (37.1%) pasien BRTNBC 1-positif (37.1%) (37.1%) pasien BRTNBC 1-positif. luminal B BC, 2 (11.8%) duwe penyakit HER2 +, lan 10 (58.8%) duwe TNBC.Tumor tanpa mutasi BRCA1 yaiku luminal A utawa luminal B-HER2 + (Gambar 3). Ing subkelompok positif BRCA2, 10 (55.6%) tumor luminal B, 16.6%) yaiku luminal B, 16.7%). TNBC lan 2 (11.1%) padha luminal A (Gambar 3). Ora ana tumor HER2 + ing grup iki. Mangkono, mutasi BRCA1 umume ing pasien TNBC, dene owah-owahan BRCA2 luwih dominan ing individu lumen B.
Gambar 3 Prevalensi subtipe kanker payudara ing pasien kanthi varian patogen ing BRCA1 lan BRCA2.Histogram sing nuduhake distribusi BRCA1- (abang peteng) lan BRCA2- (abang cahya) ing antarane subtipe molekuler pasien kanker payudara. Nomer sing dilapurake ing saben kothak nuduhake persentase pasien karo BRCA1 lan BRCA2 PV kanggo saben subtipe kanker payudara.
Singkatan: PV, varian patogen; HER2+, reseptor faktor pertumbuhan epidermis manungsa 2 positif; TNBC, kanker payudara triple-negatif.
Sabanjure, kita nemtokake jinis lan lokalisasi gen saka BRCA1 lan BRCA2 PVs. Ing BRCA1 PV, kita diamati 7 varian nukleotida tunggal (SNVs), 6 pambusakan, 3 duplikasi lan 1 sisipan. Mung siji mutasi (c.5522delG) minangka panemuan anyar. c.5035_5039delCTAAT. Owah-owahan iki nyakup pambusakan limang nukleotida (CTAAT) ing BRCA1 exon 15, sing nyebabake substitusi asam amino leucine dening tirosin ing kodon 1679, lan amarga owah-owahan kerangka terjemahan kanthi prediksi kodon mandheg alternatif, ora ana siji protein sing bisa dideteksi mung siji owah-owahan. saka PV sing dilaporake dumunung ing wilayah konsensus situs splice (c.4357 + 1G> T) (Tabel 1).
Babagan BRCA2 PV, kita mirsani 6 pambusakan, 6 SNV lan 2 duplikasi. Ora ana owah-owahan sing ditemokake minangka novel. Telung mutasi sing kedadeyan maneh ing populasi kita, c.428dup lan c.8487+1G>A diamati ing 3 subyek, ngiring dening c.5851_5854del.AGltering2 kasus ret. mbaleni C ing exon 5 saka BRCA2, diprediksi bakal encode protein sing dipotong, non-fungsional. Mutasi c.8487+1G>A dumadi ing wilayah intronik BRCA2 intron 19 (± 1,2) lan mengaruhi urutan konsensus splicing, sing nyebabake splicing sing diowahi sing nyebabake variasi protein cTT5.58 sing ora normal utawa ora ana. amarga pambusakan 4-nukleotida saka posisi nukleotida 5851 dadi 5854 ing kodhe exon 10 saka gen BRCA2 lan ngasilake frameshift translasi kanthi kodon stop alternatif sing diprediksi (p.S1951WfsTer). sabar.34 Mutasi pisanan nyakup panggantos adenosin (A) ing BRCA2 exon 7 kanthi guanine (G) sing ngemot nukleotida sing nyebabake owah-owahan valine dadi isoleucine ing kodon 211, isoleucine Asam amino minangka asam amino kanthi sifat sing padha banget. Owah-owahan iki mengaruhi splicing mRNA normal lan asil saka intronic AT kaping pindho ing wilayah AT ganda. substitusi sadurunge exon 13 saka gen enkoding BRCA2. Owah-owahan c.7008-2A>T bisa ngasilake pirang-pirang transkrip kanthi dawa sing beda-beda.
Kita banjur nggambar mutasi BRCA1 / 2 sing ngrusak ing domain fungsional lan wilayah sing ngiket protein (Gambar 4). Ing gen BRCA1, 50% PV dumunung ing wilayah kluster kanker payudara (BCCR), dene 22% mutasi dumunung ing wilayah kluster kanker ovarium (OCCR) (Gambar 4A). 42,8% saka mutasi dumunung ing OCCR (Fig. 4B) .Sabanjure, kita ngevaluasi lokasi PV ing domain protein BRCA1 lan BRCA2. Kanggo protein BRCA1, kita nemokake telung PV ing domain loop lan coiled coil, lan rong mutasi ing domain BRCT (Fig. 4A, kanggo protein PVRC 4). intronik lan 3 owah-owahan eksonik dideteksi ing domain oligo / oligosakarida (OB) lan menara (T) (Gambar 4B).
Gambar 4 Perwakilan skematis protein BRCA1 lan BRCA2 lan lokalisasi varian patogen. Angka iki nuduhake distribusi varian patogen BRCA1 (A) lan BRCA2 (B) ing pasien kanker payudara. domain (RING) lan urutan lokalisasi nuklir (NLS), domain coiled-coil, domain kluster SQ/TQ (SCD), lan domain BRCA1 C-terminal (BRCT). NLS ing sisih C. Wilayah sing diarani Wilayah Kluster Kanker Payudara (BCCR) lan Wilayah Kluster Kanker Ovarium (OCCR) ditampilake ing sisih ngisor.*Nggambarake mutasi sing nemtokake kodon mandeg.
Kita banjur nyelidiki fitur clinicopathological BC sing bisa ana hubungane karo anané BRCA1 / 2 PV. Cathetan klinis lengkap kasedhiya kanggo 181 pasien BRCA1 / 2-negatif (non-carrier) lan kabeh operator (n = 35). Ana korélasi antarane tingkat proliferasi tumor lan kelas.
Kita ngetung distribusi Ki-67 adhedhasar median kohort kita (25%, kisaran <10-90%).Subjek karo Ki-67 <25% ditetepake minangka "Ki-67 kurang", nalika individu kanthi nilai ≥ 25% dianggep "Ki-67 dhuwur". Operator PV (Gambar 5A).
Gambar 5 Korelasi Ki-67 kanthi distribusi kelas ing wanita kanker payudara kanthi lan tanpa BRCA1 lan BRCA2 PVs.(A) Boxplot nuduhake nilai rata-rata Ki-67 ing 181 pasien BC non-carrier versus BRCA1 (18) utawa BRCA2 (17) pasien PV. Nilai P ing ngisor 0.5B dianggep pasien kanker sing signifikan (B) dianggep minangka penugasan statistik ing pasien kanker ing ngisor 0.5B (BC) kelompok kelas histologis (G2 lan G3) miturut BRCA1 lan BRCA2 status mutasi (subyek WT, BRCA1 lan BRCA2 PVs operator).
Mangkono uga, kita mriksa apa kelas tumor ana hubungane karo anané BRCA1 / 2 PV. Wiwit G1 BC ora ana ing populasi kita, kita dibagi pasien dadi rong klompok (G2 utawa G3). Konsisten karo asil Ki-67, analisis kasebut nuduhake korélasi sing signifikan sacara statistik antarane kelas tumor lan mutasi BRCA1, kanthi proporsi sing luwih dhuwur saka tumors G3 Kemajuan teknologi urutan DNA wis ngaktifake kemajuan sing durung ana sadurunge ing tes genetik BRCA1 / 2, kanthi implikasi penting kanggo pasien sing duwe riwayat kulawarga kanker. Nganti saiki, kira-kira 20.000 varian BRCA1 / 2 wis diidentifikasi lan diklasifikasikake miturut American Society of Medical Genetics 35 lan sistem ENIGMA. regions.37 Ing Italia, tingkat BRCA1 / 2 PVs kisaran saka 8% kanggo 37%, nuduhake variability intra-negara sudhut.38,39 Kanthi populasi meh 5 yuta, Sisilia minangka wilayah paling gedhe nomer lima ing Italia saka segi jumlah pedunung. Sanajan data ana ing distribusi BRCA1 / 2 ing sisih kulon Sicitensis ora ana bukti ing sisih kulon Sicitensias pulo.
Sinau kita minangka salah sawijining laporan pisanan babagan kedadeyan BRCA1 / 2 PV ing pasien SM ing sisih wétan Sisilia.28 Kita fokus analisis ing SM, amarga iki minangka penyakit sing paling umum ing kelompok kita.
Nalika nguji pasien 389 SM, 9% nggawa BRCA1 / 2 PVs, disebarake merata antarane BRCA1 lan BRCA2. Hasil iki konsisten karo sing sadurunge dilapurake ing populasi Italia.28 Apike, 3% (13/389) saka kohort kita lanang. resiko.Nanging, ora ana wong iki ngembangaken BRCA1 / 2 PV, supaya padha calon kanggo analisis molekul luwih kanggo ngilangi ngarsane mutasi kurang umum kayata PALB2, RAD51C lan D, antarane liyane.Varian saka pinunjul boten mesthi padha dijupuk ing 7% saka subyek kang BRCA2 VUS ana bukti.
Nalika kita nganalisa distribusi subtipe molekul BC ing wanita mutan BRCA1 / 2, kita dikonfirmasi asosiasi sing dikenal antarane TNBC lan BRCA1 PV (58,8%) lan antarane luminal B BC lan BRCA2 PV (55,6%).
Kita banjur fokus ing jinis lan lokasi BRCA1 / 2 PV. Ing kohort kita, BRCA1 PV paling umum ana c.5035_5039delCTAAT. Senajan Incorvaia et al. ora njlèntrèhaké varian iki ing kohort Sisilia sing, penulis liyane wis kacarita minangka germline BRCA1 PV.34 Sawetara BRCA1 PVs ditemokaké ing kohort kita - contone c.181T> G, c.514del, c.3253dupA lan c.5266dupC - kang wis diamati BRCA1 saka rong mutations iki. (c.181T>G lan c.5266dupC) umume ditemokake ing wong Yahudi Ashkenazi ing Eropah Timur lan Tengah (Polandia, Ceko), Slovenia, Austria, Hungaria, Belarusia lan Jerman ), 44,45 lan, ing Amerika Serikat lan Argentina, bubar ditetepake minangka "varian germline ambalan" ing pasien Italia karo kanker payudara 134c lan OC. pasien saka sisih lor Sisilia ing Palermo lan Messina. Menarik, malah Incorvaia et al. nemokake varian c.3253dupA ing sawetara kulawarga ing Catania.28 PV BRCA2 sing paling wakil yaiku c.428dup, c.5851_5854delAGTT lan varian intronic c.8487+1G>A, sing wis dilaporake kanthi luwih rinci 28 ing pasien ing Palermo karo c.5858dup c.4258dup. diamati ing rumah tangga ing sisih lor-kulon Sisilia, utamane ing wilayah Trapani lan Palermo, dene c.5851_5854delAGTT PV diamati ing rumah tangga ing sisih lor-kulon Sisilia. Varian 8487+1G>A luwih umum ing subyek saka Messina, Palermo, lan Caltanissetta.28 Rebbeck et al. sadurunge diterangake owah-owahan c.5851_5854delAGTT ing Kolombia.37 PV BRCA2 liyane, c.631 + 1G> A, wis ditemokake ing pasien SM lan OC saka Sisilia (Agrigento, Siracusa lan Ragusa). ing pasien sing padha, sing dianggep dipisahake ing mode cis, kaya sing dilaporake sadurunge.34,46 Mutasi uble BRCA2 iki pancen kerep diamati ing wilayah Italia lan ditemokake ngenalake kodon mandheg prematur, nyebabake splicing RNA utusan lan nyebabake protein BRCA2 gagal.47,48
Kita uga memetakan PV BRCA1 lan BRCA2 ing wilayah OCCR lan BCCR saka domain protein lan gen. Wilayah kasebut diterangake dening Rebbeck et al. minangka wilayah risiko kanggo ngembangake kanker ovarium lan payudara, masing-masing.49 Nanging, bukti babagan asosiasi antara lokasi varian germline lan risiko kanker payudara utawa ovarium tetep kontroversial.28,50-52 Ing populasi kita, BRCA1 PVs umume dumunung ing wilayah BCCR, dene BRCA2 PVs padha umume ana ing OCCR, sembarang wilayah sing ora bisa ditemokake ing OCCR, kita nemokake asosiasi sing ora bisa ditemokake ing OCCR. lan wilayah BCCR lan fitur BC. Iki bisa uga amarga jumlah pasien sing winates kanthi mutasi BRCA1 / 2. Saka perspektif domain protein, BRCA1 PVs disebarake ing sadawane kabeh protein, lan owah-owahan BRCA2 luwih disenengi ing domain ulang BRC.
Pungkasan, kita ngubungake fitur klinikopatologi BC karo BRCA1 / 2 PV. Amarga jumlah pasien sing diwatesi, kita mung nemokake korélasi sing signifikan antara Ki-67 lan kelas tumor. Sanajan penilaian lan interpretasi Ki-67 tetep rada kontroversial, mesthine yen tingkat proliferasi sing dhuwur digandhengake karo tambah risiko kambuh penyakit lan nyuda "tanggal mati" lan nyuda "kelangsungan urip". Ki-67 20%. Nanging, ambang iki ora ditrapake kanggo populasi pasien mutasi BRCA1 / 2, sing nduweni nilai rata-rata Ki-67 25%. Tren iki ing tingkat Ki-67 sing dhuwur bisa diterangake kanthi prevalensi ing luminal B lan kohort TNBC, sing sawetara tumor luminal A ana. stratify patients miturut prognosis sing.53,54 Saka asil analisis kita, korélasi sing signifikan ora nggumunake.Kedadeyan antarane dhuwur Ki-67 lan gelar lan anané BRCA1 PV. Nyatane, tumor sing gegandhengan karo BRCA1 khas TNBC lan nuduhake fitur sing luwih agresif.16,17
Kesimpulane, panliten iki nyedhiyakake laporan babagan status mutasi BRCA1 / 2 ing kohort SM saka sisih wétan Sisilia. Sakabèhé, temuan kita konsisten karo bukti sing wis ana, ing babagan prevalensi mutasi lan fitur klinikopatologis ing SM. béda lan kurang kerep tinimbang BRCA1 / 2. Iki bakal ngidini identifikasi lan manajemen sing tepat saka tambah akeh subyek kanthi risiko kanker amarga mutasi genetik.
Kita ngonfirmasi manawa pasien mlebu persetujuan informed kanggo ngeculake sampel tumor kanthi anonim kanggo tujuan riset.Kabeh pasien mlebu persetujuan informed sing ditulis miturut Pranyatan Helsinki.Miturut kabijakan AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", panliten iki dibebasake saka review etika amarga kabeh pasien kasebut menehi idin klinis lan analisa praktik sing ditulis BRCA1 / 2. idin kanggo nggunakake data kanggo tujuan riset.
Kita matur nuwun marang Prof. Paolo Vigneri kanggo pitulungan ing perawatan pasien kanker payudara kaya sing dijaluk dening Komite Etika.
Federica Martorana nglaporake honoraria saka Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Penulis liyane nyatakake ora ana konflik kepentingan ing karya iki.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN ngira-ngira kedadeyan lan mortalitas 36 kanker ing 185 negara ing saindenging jagad.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.32226/60.33