Ang Javascript sa pagkakaron gi-disable sa imong browser. Ang ubang mga feature niini nga website dili mogana kon ang javascript gi-disable.
Pagrehistro sa imong piho nga mga detalye ug piho nga tambal nga interesado ug among ipares ang impormasyon nga imong gihatag sa mga artikulo sa among halapad nga database ug ipadala dayon kanimo ang usa ka PDF nga kopya.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 sa Departamento sa Medisina ug 7 sa Manzella2 Livia Catania, Catania, 95123, Italy;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania , 95123, Italy; 3 Medical Oncology, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy; 4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italy; 5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italy; 6 Departamento sa Biomedical ug Biotechnology Sciences, Unibersidad sa Catania, Medical Genetics, Catania, Italy, 95123; 7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italy Komunikasyon: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected]; [email protected] Katuyoan: Germline mutations sa BRCA1 ug BRCA2 ug naestablisar nga breast cancer (BC), ovary (OC) ug uban pa nga nalangkit sa tibuok kinabuhi nga risgo sa cancer.Pagsulay sa BRCA gene kay yawe sa pag-assess sa indibidwal nga risgo, ingon man sa pagpangita sa mga pamaagi sa paglikay sa himsog nga mga carrier ug pagpahaom sa mga pagtambal sa mga pasyente sa kanser. Labaw sa mga variant sa mga pamilyang Sicilian, kulang ang mga pagtuon nga espesipikong nagpunting sa mga populasyon sa silangang Sicily.Ang tumong sa among pagtuon mao ang pag-imbestigar sa insidente ug pag-apod-apod sa BRCA pathogenic germline alterations sa usa ka grupo sa mga pasyente sa BC gikan sa silangang Sicily ug aron masusi ang ilang pagpakig-uban sa piho nga mga kinaiya sa BC gamit ang sunod-sunod nga henerasyon nga pagkasunodsunod.Ang presensya sa mga pagbag-o sa grado sa tumor. 35 nga mga pasyente (9%) adunay BRCA pathogenic variant, 17 (49%) sa BRCA1 ug 18 (51%) sa BRCA2.BRCA1 mga pag-usab kay kaylap sa triple-negatibo nga BC mga pasyente, samtang BRCA2 mutations mas komon sa luminal BC mga pasyente.Kon itandi sa non-carriers, mga subject nga adunay mas taas nga BRCA1 nga mga variant. overview sa BRCA mutational status sa BC nga mga pasyente gikan sa silangang Sicily ug kumpirmahi ang papel sa NGS analysis sa pag-ila sa mga pasyente nga adunay hereditary BC.Sa kinatibuk-an, kini nga mga datos nahiuyon sa miaging ebidensya nga nagsuporta sa BRCA screening alang sa husto nga pagpugong ug pagtambal sa kanser sa mutation carriers.
Ang kanser sa suso (BC) mao ang labing komon nga malignancy sa tibuok kalibutan ug ang pinakakamatay nga kanser sa mga babaye.1 Ang biolohikal nga mga bahin nga nagtino sa prognosis sa BC ug klinikal nga kinaiya kay kaylap nga gitun-an ug partially elucidated sa paglabay sa panahon. Sa pagkatinuod, daghang mga surrogate marker ang gigamit karon sa pagklasipikar sa BC ngadto sa lain-laing mga molekular nga subtypes. Sila mao ang estrogen (ER) ug/o progesterone nga receptor sa tawo (PgR2) receptor nga receptor2 (2) amplification, proliferation index Ki-67 ug tumor grade (G).2 Ang kombinasyon niini nga mga baryable nagpaila sa mosunod nga BC nga mga kategoriya: 1) Luminal tumor, nga nagpakita sa ER ug/o PgR nga ekspresyon, mikabat sa 75% sa BCs.Kini nga mga tumor gibahin pa ngadto sa Luminal A, sa dihang ang Ki-67 ubos sa 20% ug Luminal B2, ug ang Luminal B2, ug ang Luminal B2, ug ang Luminal B2, ug ang Luminal B2, negatibo sa presensya sa HER2 amplification, walay sapayan sa proliferation index; 2) HER2+ nga mga tumor nga negatibo sa ER ug PgR apan nagpakita sa pagpadako sa HER2. Kini nga grupo adunay 10% sa tanan nga mga tumor sa suso; 3) Ang triple-negative nga kanser sa suso (TNBC), nga wala magpakita sa ER ug PgR nga ekspresyon ug HER2 amplification, naglangkob sa mga 15% sa mga kanser sa suso.2-4
Taliwala niini nga mga subtype sa BC, ang grado sa tumor ug indeks sa pagdaghan nagrepresentar sa mga cross-sectional biomarker nga direkta ug independente nga nalangkit sa pagkaagresibo sa tumor ug prognosis.5,6
Dugang pa sa nahisgotan na nga biological features, ang papel sa napanunod nga genetic alterations nga nagdala ngadto sa pagpalambo sa BC nahimong mas importante sa milabay nga pipila ka mga tuig.7 Mga 1 sa 10 ka mga tumor sa suso ang napanunod tungod sa germline alterations sa piho nga mga gene.8 Duha ka dagkong epidemiological nga mga pagtuon nga naglambigit sa labaw pa sa 180,000 ka mga babaye nga bag-o lang nakaila sa usa ka grupo sa 180,000 ka mga babaye, BRCA2 walo ka gene (ie, BRCA2 nga gene bag-ohay lang nakaila sa usa ka grupo sa e, e, BRCA2 nga gene CHK2, PALB2, RAD51C, ug RAD51D) nag-una nga responsable sa hereditary BC. Taliwala niini nga mga gene, BRCA1 ug BRCA2 (gitawag dinhi nga BRCA1/2) nagpakita sa pinakalig-on nga correlation sa pagpalambo sa mga tumor sa suso. pancreatic, colorectal, ug melanoma.Gikan sa edad nga 13 hangtod 80 ka tuig, ang cumulative nga insidente sa BC mao ang 72% sa mga babaye nga adunay BRCA1 pathogenic variant (PV) ug 69% sa mga babaye nga adunay BRCA2 PV.14
Talagsaon, ang usa ka bag-o nga publikasyon nagsugyot nga ang risgo sa BC nagdepende sa matang sa PV. Sa pagkatinuod, kon itandi sa pathogenic truncating variants, ang glaring missense variants, ilabina sa BRCA1 gene, nalangkit sa pagkunhod sa risgo sa BC, ilabi na sa mga tigulang nga babaye.15
Ang presensya sa BRCA1 o BRCA2 PV nalangkit sa lain-laing biological ug clinicopathological features.16,17 BRCA1-associated BCs lagmit nga clinically aggressive, poorly differentiated, ug very proliferative.Kini nga mga tumor kasagaran triple negatibo ug adunay sayo nga edad sa pagsugod.Tumors nga mahitabo sa BRCA2-typically mutated variables nga mga pasyente proliferative indices.Kini nga mga tumor mas komon sa lumen B ug kasagaran mahitabo sa mas edaran nga mga hamtong.16-18 Ilabi na, ang mutasyon sa BRCA1 ug BRCA2 nagdugang sa pagkasensitibo sa piho nga mga pagtambal, lakip ang platinum salts ug mga target nga tambal sama sa poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
Sa milabay nga pipila ka tuig, ang pagpatuman sa sunod nga henerasyon nga sequencing (NGS) sa clinical practice nakapahimo sa nagkadaghang mga pasyente sa BC nga mopailalom sa molekular nga pagsulay alang sa cancer susceptibility syndromes, lakip na ang BRCA1/2.21 Sa samang paagi, mga kahulugan base sa tukma nga criteria mahitungod sa family history , demographic, ug clinicopathological nga mga kinaiya aron mas mailhan ang mga indibidwal nga takus sa BRCA1/2 testing Sa niini nga konteksto sa BRCA1/2. BRCA1 / 2 screening sa piho nga mga populasyon, nagpasiugda sa mga kalainan sa tibuok geographic nga mga rehiyon.24-27 Bisan tuod adunay mga taho sa BC cohort sa kasadpang Sicily, mas diyutay nga datos ang anaa sa BRCA1 / 2 screening sa silangang populasyon sa Sicily.28,29
Gihubit namo dinhi ang mga resulta sa germline BRCA1 / 2 screening sa mga pasyente sa BC gikan sa silangang Sicily, dugang nga pag-correlate sa presensya sa BRCA1 o BRCA2 mutations uban sa mga nag-unang clinicopathological nga bahin niini nga mga tumor.
Usa ka retrospective nga pagtuon ang gihimo sa "Center for Experimental Oncology and Hematology" sa Policlinico Hospital.Rodolico - San Marco sa Catania.Gikan sa Enero 2017 hangtod Marso 2021, adunay kinatibuk-an nga 455 nga mga pasyente nga adunay suso ug ovarian, melanoma, pancreatic o prostate cancer nga gi-refer sa among BRCA / 2 nga diagnostic nga laboratoryo nga gi-refer sa among BRCA / 2 nga diagnostic nga laboratoryo. sa Helsinki, ug ang tanan nga mga partisipante naghatag og sinulat nga nahibal-an nga pagtugot sa wala pa ang pag-analisar sa molekula.
Ang histological ug biological nga mga kinaiya (ER, PgR, HER2 status, Ki-67, ug grado) sa BC gi-assess sa core biopsy o surgical sample, nga gikonsiderar lamang ang agresibo nga mga sangkap sa tumor.Base niini nga mga kinaiya, ang mga BC giklasipikar ingon sa mosunod: luminal A (ER + ug / o PgR +, HER2-, Ki-67 / ER +, HER2-, Ki-67<20%) Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER ug/o PgR+, HER2+), HER2+ (ER ug PgR-, HER2+) o triple negatibo (ER ug PgR-, HER2-).
Sa wala pa masusi ang kahimtang sa mutation sa BRCA1 ug BRCA2, usa ka grupo nga multidisiplinaryo lakip ang usa ka oncologist, usa ka geneticist, ug usa ka psychologist nagpahigayon usa ka konsultasyon sa genetics sa tumor alang sa matag pasyente aron mahibal-an ang presensya sa BRCA1 ug / o BRCA1. o mga indibidwal nga adunay taas nga risgo sa PV sa BRCA2 gene.Ang pagpili sa pasyente gihimo sumala sa mga giya sa Italian Society of Medical Oncology (AIOM) ug mga rekomendasyon sa lokal nga Sicilian.30,31 Kini nga mga criteria naglakip sa: (i) family history sa nailhan nga pathogenic variants sa susceptibility genes (eg, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) mga lalaki nga adunay BC; (iii) kadtong adunay BC ug OC; (iv) mga babaye nga adunay BC <36 ka tuig, TNBC <60 ka tuig, o bilateral BC <50 ka tuig; (v) personal nga medikal nga kasaysayan sa BC <50 ka tuig ug labing menos usa ka first-degree nga paryente: (a) BC < 50 ka tuig; (b) non-mucinous ug non-borderline OC sa bisan unsa nga edad; (c) bilateral BC; (d) lalaki BC; (e) kanser sa pancreatic; (f) kanser sa prostate; (vi) duha o labaw pa nga Personal nga kasaysayan sa BC> 50 ka tuig ug kasaysayan sa pamilya sa BC, OC, o pancreatic cancer alang sa mga paryente nga first-degree nga mga paryente sa usag usa (lakip ang mga paryente diin siya ang first-degree nga mga paryente); (vii) Personal nga kasaysayan sa OC ug labing menos usa ka first-degree nga paryente: (a) BC <50 ka tuig; (b) NOC; (c) bilateral BC; (d) lalaki BC; (vii) babaye nga adunay taas nga grado nga serous OC.
Usa ka 20 mL nga peripheral blood sample ang nakuha gikan sa matag pasyente ug gikolekta ngadto sa EDTA tubes (BD Biosciences). Ang Genomic DNA gi-isolate gikan sa 0.7 mL whole blood samples gamit ang QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italy) sumala sa instruksyon sa tiggama ug gipasa sa usa ka Qubitor® 3. MA, USA) Ipahigayon ang quantification. Ang target nga pagpalambo ug pag-andam sa librarya gihimo sa Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, andam nga ikarga sa Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit para sa automated library nga pag-andam sumala sa instruksyon sa tiggama. genes.Sa mubo, 15 µL sa matag lasaw nga sample DNA (10 ng) gidugang ngadto sa barcoded plates alang sa pag-andam sa library ug ang tanang reagents ug consumables gikarga sa Ion Chef™ instrument. Ang automated library nga pag-andam ug barcoded sample library pooling dayon gihimo sa Ion Chef™ instrument. Ang gidaghanon sa giandam nga librarya dayon gi-assess pinaagi sa Qubitor® 3. Scientific, Waltham, MA, USA) sumala sa mga instruksyon sa tiggama. Sa kataposan, ang mga librarya gihiusa sa equimolar ratios sa Ion Chef™ library sample tubes (barcoded tubes) ug gikarga ngadto sa Ion Chef™ nga instrumento. Ang sequencing gihimo gamit ang Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) gamit ang Scientific Fisher nga instrumento (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific).Ang pagtuki sa datos gihimo sa Amplicon Suite (SmartSeq srl) ug Ion Reporter Software.
Ang tanang variant nomenclature misunod sa kasamtangang mga giya sa Human Genome Variation Consortium, nga anaa online (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). ARUP, BRCAEXCHANGE , ClinVar, IARC_LOVD, ug UMD.Ang klasipikasyon naglakip sa lima ka lahi nga mga kategoriya sa risgo: benign (kategorya I), lagmit benign (kategorya II), variant sa dili sigurado nga kahulogan (VUS, kategorya III), lagmit pathogenic (kategorya IV), ug pathogenic (kategorya V). 30 mga database.32
Sa paghatag ug potensyal nga klinikal nga kahulogan sa matag VUS, ang mosunod nga computational protein prediction algorithms gigamit: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ug Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php).Ang mga variant nga giklasipikar sa klase 1 ug 2 giisip nga wild type.
Gipamatud-an sa Sanger sequencing ang presensya sa matag pathogenic nga variant.Sa makadiyot, usa ka parisan sa espesipikong mga primer ang gidisenyo alang sa matag namatikdan nga variant pinaagi sa paggamit sa BRCA1 ug BRCA2 gene reference sequences (NG_005905.2, NM_007294.3 ug NG_012772.3, NM_000059.3) Ang Rrefore gisundan sa PC. pagkasunodsunod.
Ang mga pasyente nga negatibo sa BRCA1/2 gene gisulayan sa multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) sumala sa instruksiyon sa tiggama aron masusi ang presensya sa dagkong genomic rearrangements (LGR). length.Probe amplification nga mga produkto, nga gilangkuban sa usa ka talagsaon nga set sa PCR amplicons, dayon analisa sa capillary electrophoresis ug sa Cofalyser.Net software inubanan sa angay nga batch-specific Cofalyser lamesa (www.mrcholland.com).
Ang pinili nga clinicopathological variables (histological grade ug Ki-67% proliferation index) nalangkit sa presensya sa BRCA1 / 2 PV, nga gikalkulo gamit ang Prism software v. 8.4 gamit ang eksaktong pagsulay ni Fisher nga nagtuo nga p-value <0.05 nga mahinungdanon.
Tali sa Enero 2017 ug Marso 2021, 455 ka mga pasyente ang gi-screen alang sa germline BRCA1/2 mutations. Ang mutation testing gihimo sa Policlinico Hospital's Center for Experimental Oncology and Hematology. Sumala sa Sicilian guideline (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep-1.hìna.it/Indicep1.hìna. 2020), ang Rodolico sa Catania – San Marco” sa kinatibuk-an, 389 ka pasyente Adunay breast cancer, 37 ovarian cancer, 16 pancreatic cancer, 8 prostate cancer ug 5 melanoma.
Ang Figure 1 nagpakita sa usa ka flow chart nga nagpakita sa usa ka kinatibuk-ang panglantaw sa pagtuon.Ang mga pasyente nga adunay suso, melanoma, pancreatic, prostate, o ovarian tumor gisulayan alang sa mutasyon sa BRCA1 ug BRCA2 genes.
Minubo: PVs, pathogenic variant; VUS, variant sa dili sigurado nga kahulogan; WT, wild-type nga BRCA1/2 nga han-ay.
Gipili namo nga gipunting ang among mga pagtuon sa mga grupo sa kanser sa suso. Ang mga pasyente adunay median nga edad nga 49 ka tuig (range 23-89) ug kadaghanan mga babaye (n = 376, o 97%).
Niini nga mga subject, 64 (17%) ang adunay BRCA1/2 mutations ug tanan babaye. Katloan ug lima (9%) adunay PV ug 29 (7.5%) adunay VUS. Napulog-pito (48.6%) sa 35 pathogenic variants nahitabo sa BRCA1 ug 18 (51.4%) sa BRCA2, samtang 5.2% sa BRCA2 (2.8%) sa BRCA12 (17.8%) ug BRCA12 (17). BRCA2 (Figures 1 ug 2). Wala ang LGR sa pagtuki sa MLPA.
Figure 2. Pag-analisar sa BRCA1 ug BRCA2 mutations sa 389 ka mga pasyente sa kanser sa suso.(A) Distribution sa pathogenic variants (PV) (red), variants of uncertain significance (VUS) (orange), ug WT (blue) sa 389 breast cancer patients; (B) 389 ka mga pasyente sa kanser sa suso Katloan ug lima (9%) ang adunay BRCA1/2 pathogenic variants (PVs). Lakip niini, 17 (48.6%) ang BRCA1 PV carriers (dark red) ug 18 (51.4%) ang BRCA2 carriers (light red); (C) 29 (7.5%) sa 389 nga mga subject nagdala sa VUS, 5 (17.2%) BRCA1 genes (dark orange) ug 24 (82.8%) BRCA2 genes (light orange).
Minubo: PVs, pathogenic variant; VUS, variant sa dili sigurado nga kahulogan; WT, wild-type nga BRCA1/2 nga han-ay.
Sunod namong gisusi ang pagkaylap sa BC molecular subtypes sa mga pasyente nga adunay BRCA1 / 2 PV. Ang pag-apod-apod naglakip sa 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ ug 13 (37.1%) nga mga pasyente sa BRTNBC 1.9. luminal B BC, 2 (11.8%) adunay HER2 + nga sakit, ug 10 (58.8%) adunay TNBC. Ang mga tumor nga walay BRCA1 mutation mao ang luminal A o luminal B-HER2 + (Figure 3). Ang TNBC ug 2 (11.1%) mao ang luminal A (Figure 3). Walay mga tumor sa HER2 + nga anaa niini nga grupo. Busa, ang mga mutation sa BRCA1 kaylap sa mga pasyente sa TNBC, samtang ang mga pagbag-o sa BRCA2 kay nag-una sa lumen B nga mga indibidwal.
Figure 3 Prevalence sa breast cancer subtypes sa mga pasyente nga adunay pathogenic variants sa BRCA1 ug BRCA2.Histograms nga nagpakita sa pag-apod-apod sa BRCA1- (dark red) ug BRCA2- (light red) PVs sa mga molekula nga subtypes sa mga pasyente sa breast cancer.Ang mga numero nga gitaho sulod sa matag kahon nagrepresentar sa porsyento sa mga pasyente nga adunay BRCA1 ug BRCA2 subtype nga PV alang sa matag breast cancer subtype.
Minubo: PVs, pathogenic variant; HER2+, human epidermal growth factor receptor 2 positibo; TNBC, triple-negative nga kanser sa suso.
Pagkahuman, among gi-assess ang tipo ug gene localization sa BRCA1 ug BRCA2 PVs.Sa BRCA1 PV, among naobserbahan ang 7 single nucleotide variants (SNVs), 6 deletion, 3 duplications ug 1 insertion.Usa ra ka mutation (c.5522delG) ang nagrepresentar sa bag-ong nadiskobrehan. c.5035_5039delCTAAT.Kini nga pagbag-o naglakip sa pagtangtang sa lima ka nucleotides (CTAAT) sa BRCA1 exon 15, nga miresulta sa pag-ilis sa amino acid nga leucine pinaagi sa tyrosine sa codon 1679, ug tungod sa usa ka paghubad nga frameshift nga adunay gitagna nga alternatibo nga paghunong sa codon nga moresulta sa usa ka ahat nga protina. sa gikataho nga mga PV nahimutang sa splice site consensus region (c.4357+1G>T) (Table 1).
Mahitungod sa BRCA2 PV, among naobserbahan ang 6 ka pagtangtang, 6 ka SNV ug 2 ka duplikasyon. Walay bisan usa sa mga kausaban nga nakit-an kay nobela. Tulo ka mutasyon ang nagbalikbalik sa among populasyon, c.428dup ug c.8487+1G>A nga naobserbahan sa 3 ka subject, gisundan sa c.5851_5854delup alterasyon sa duha ka mga kaso. pagsubli sa C sa exon 5 sa BRCA2, gitagna nga mag-encode sa usa ka truncated, non-functional nga protina.Ang c.8487+1G>A mutation mahitabo sa intronic nga rehiyon sa BRCA2 intron 19 (± 1,2) ug makaapekto sa splicing consensus sequence, nga moresulta sa giusab nga splicing nga moresulta sa_5.AG58 nga protina nga dili normal o absent. tungod sa 4-nucleotide deletion gikan sa nucleotide positions 5851 ngadto sa 5854 sa coding exon 10 sa BRCA2 gene ug moresulta sa translasyon nga frameshift nga adunay gitagna nga alternatibong stop codon (p.S1951WfsTer). pasyente.34 Ang unang mutation naglakip sa pag-ilis sa adenosine (A) sa BRCA2 exon 7 nga adunay guanine (G) nga adunay nucleotide nga miresulta sa usa ka pagbag-o sa valine ngadto sa isoleucine sa codon 211, isoleucine Ang Amino acid usa ka amino acid nga adunay susama kaayo nga mga kabtangan.Kini nga pagbag-o makaapekto sa normal nga mRNA nga splicing nga nahimutang sa usa ka intronic nga rehiyon ug ang ikaduha nga AT. pag-ilis sa wala pa ang exon 13 sa gene nga nag-encode sa BRCA2. Ang pagbag-o sa c.7008-2A>T mahimong makamugna og daghang mga transcript sa lain-laing mga gitas-on. Dugang pa, sa grupo sa BRCA2 PVs, 4 sa 18 ka kausaban (22.2%) kay intronic.
Dayon among gimapa ang BRCA1/2 deleterious mutations sa functional domains ug protein-binding regions (Fig. 4). Sa BRCA1 gene, 50% sa PVs nahimutang sa breast cancer cluster region (BCCR), samtang ang 22% sa mga mutasyon nahimutang sa ovarian cancer cluster region (OCCR) (Fig. 4A). Ang 42.8% sa mga mutasyon nahimutang sa OCCR (Fig. 4B). Sunod, among gisusi ang nahimutangan sa PV sulod sa BRCA1 ug BRCA2 nga mga domain sa protina. Alang sa BRCA1 nga protina, nakit-an namo ang tulo ka PVs sa loop ug coiled coil domains, ug duha ka mutasyon sa BRCT domain (Fig. 4A, alang sa 4 PVRC nga protina) nga gisubli. Ang intronic ug 3 exonic nga mga pagbag-o nakit-an sa oligo / oligosaccharide-binding (OB) ug tower (T) nga mga domain (Figure 4B).
Figure 4 Schematic representation sa BRCA1 ug BRCA2 nga mga protina ug localization sa pathogenic nga mga variant.Kini nga numero nagpakita sa pag-apod-apod sa BRCA1 (A) ug BRCA2 (B) pathogenic variants sa mga pasyente sa kanser sa suso.Exonic mutations gipakita sa asul, samtang ang intronic variants gipakita sa orange.Ang bar gitas-on nagrepresentar sa gidaghanon sa mga kaso.Ang BRCA1 ug BRCA2 (B) ang ilang mga functional loops protina ang gitaho. domain (RING) ug usa ka nuclear localization sequence (NLS), usa ka coiled-coil domain, usa ka SQ/TQ cluster domain (SCD), ug usa ka BRCA1 C-terminal domain (BRCT).(B) Ang BRCA2 nga protina adunay walo ka BRC repeats, usa ka DNA-binding domain nga adunay helical domain (Helical), tulo ka oligonucleotide/oligosaccharide (aB) NLS sa C nga bahin.Ang mga lugar nga gitawag og Breast Cancer Cluster Region (BCCR) ug Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) gipakita sa ubos.*Nagrepresentar sa mutasyon nga nagdeterminar sa stop codons.
Gisusi dayon namo ang mga bahin sa clinicopathological sa BC nga mahimong may kalabutan sa presensya sa BRCA1 / 2 PV. Ang kompleto nga clinical records anaa alang sa 181 BRCA1 / 2-negatibo nga mga pasyente (non-carriers) ug tanan nga mga carrier (n = 35) .Adunay correlation tali sa tumor proliferation rate ug grado.
Among gikalkulo ang pag-apod-apod sa Ki-67 base sa median sa among cohort (25%, range <10-90%). Ang mga subject nga adunay Ki-67 < 25% gihubit nga "ubos nga Ki-67", samtang ang mga indibidwal nga adunay mga bili ≥ 25% giisip nga "taas nga Ki-67". Mga tigdala sa PV (Fig. 5A).
Figure 5 Correlation of Ki-67 with grade distribution sa breast cancer women with and without BRCA1 and BRCA2 PVs.(A) Boxplot nga nagpakita sa median Ki-67 values ​​​​sa 181 non-carrier BC nga mga pasyente kumpara sa BRCA1 (18) o BRCA2 (17) PV nga mga pasyente.P values ​​ubos sa 0.5B ang gikonsiderar nga statistically signing sa iyang mga pasyente sa 0.5 nga BC. histological grade groups (G2 ug G3) sumala sa BRCA1 ug BRCA2 mutation status (WT subjects, BRCA1 ug BRCA2 PVs carriers).
Sa samang paagi, among gisusi kon ang tumor grade may kalabotan sa presensya sa BRCA1/2 PV. Tungod kay ang G1 BC wala diha sa among populasyon, among gibahin ang mga pasyente ngadto sa duha ka grupo (G2 o G3). (Hulagway 5B).
Ang mga pag-uswag sa teknolohiya sa pagsunud-sunod sa DNA nakapahimo sa wala pa nakit-an nga mga pag-uswag sa BRCA1 / 2 genetic nga pagsulay, nga adunay hinungdanon nga mga implikasyon alang sa mga pasyente nga adunay kasaysayan sa pamilya sa kanser. rehiyon.37 Sulod sa Italy, ang rate sa BRCA1/2 PVs gikan sa 8% ngadto sa 37%, nga nagpakita sa halapad nga intra-nasud variability.38,39 Uban sa populasyon nga hapit 5 milyon, Sicily mao ang ikalima nga kinadak-ang rehiyon sa Italy sa mga termino sa gidaghanon sa mga lumulupyo.
Ang among pagtuon maoy usa sa unang mga taho sa insidente sa BRCA1/2 PV sa mga pasyente sa BC sa silangang Sicily.28 Gipunting namo ang among pagtuki sa BC, tungod kay kini mao ang labing komon nga sakit sa among grupo.
Kung gisulayan ang 389 nga mga pasyente sa BC, 9% ang nagdala sa BRCA1 / 2 PVs, parehas nga giapod-apod tali sa BRCA1 ug BRCA2.Kini nga mga resulta nahiuyon sa kaniadto nga gitaho sa populasyon sa Italya.28 Makaiikag, 3% (13/389) sa among grupo ang mga lalaki. risgo.Bisan pa, walay usa niini nga mga tawo ang nakaugmad ug BRCA1/2 PV, mao nga sila mga kandidato alang sa dugang nga molekular nga pagtuki aron isalikway ang presensya sa dili kaayo komon nga mutasyon sama sa PALB2, RAD51C ug D, ug uban pa. Ang mga variant sa dili sigurado nga kahulogan nakuha sa 7% sa mga subject diin ang BRCA2 VUS mao ang dayag.
Sa dihang among gisusi ang pag-apod-apod sa BC molecular subtypes sa BRCA1 / 2 mutant nga mga babaye, among gikumpirma ang nahibal-an nga mga asosasyon tali sa TNBC ug BRCA1 PV (58.8%) ug tali sa luminal B BC ug BRCA2 PV (55.6%).16,43 Ang luminal A ug HER2 + nga mga tumor sa BRCA1 ug BRCA2 PV nga mga data carrier nahiuyon sa kasamtangan nga mga literatura sa BRCA1 ug BRCA2 PV 16.
Gipunting dayon namo ang tipo ug lokasyon sa BRCA1/2 PV.Sa among grupo, ang labing komon nga BRCA1 PV mao ang c.5035_5039delCTAAT.Bisan pa ang Incorvaia et al. wala naghulagway niini nga variant sa ilang Sicilian cohort, ang ubang mga awtor nagtaho niini isip germline BRCA1 PV.34 Daghang BRCA1 PVs ang nakit-an sa among cohort - eg c.181T>G, c.514del, c.3253dupA ug c.5266dupC - nga nakita sa BRCA1 nga mga mutasyon sa Sicily. (c.181T>G ug c.5266dupC) kasagarang makita sa Ashkenazi Jews sa Eastern ug Central Europe (Poland, Czech), Slovenian, Austrian, Hungarian, Belarusian ug German ), 44,45 ug, sa Estados Unidos ug Argentina, bag-o lang gihubit nga usa ka "balikbalik nga germline variant" sa mga pasyente nga Italyano nga adunay 4del14c ug OC. mga pasyente gikan sa amihanang Sicily sa Palermo ug Messina. Makaiikag, bisan ang Incorvaia et al. nakit-an ang c.3253dupA nga variant sa pipila ka mga pamilya sa Catania.28 Ang labing representante nga BRCA2 PVs mao ang c.428dup, c.5851_5854delAGTT ug ang intronic nga variant c.8487+1G>A, nga gitaho sa mas detalyado nga 28 sa usa ka pasyente sa Palermo nga adunay c.4258dup,_AG858dup. naobserbahan sa mga panimalay sa amihanan-kasadpang Sicily, nag-una sa mga rehiyon sa Trapani ug Palermo, samtang ang c.5851_5854delAGTT PV naobserbahan sa mga panimalay sa amihanan-kasadpang Sicily. kaniadto gihulagway ang c.5851_5854delAGTT nga pagbag-o sa Colombia.37 Laing BRCA2 PV, c.631+1G>A, nakit-an sa BC ug OC nga mga pasyente gikan sa Sicily (Agrigento, Siracusa ug Ragusa). sa parehas nga pasyente, nga among gituohan nga gilain sa cis mode, ingon sa gitaho kaniadto nga ingon niana.34,46 Kini nga mga mutation sa BRCA2 sa tinuud kanunay nga naobserbahan sa rehiyon sa Italya ug nakit-an nga nagpaila sa mga ahat nga paghunong sa mga codon, nga nakaapekto sa pagsabwag sa messenger RNA ug hinungdan sa pagkapakyas sa protina sa BRCA2.47,48
Gimapa usab namo ang BRCA1 ug BRCA2 PVs sa putative OCCR ug BCCR nga mga rehiyon sa mga domain sa protina ug mga gene. Kini nga mga rehiyon gihulagway ni Rebbeck et al. ingon nga mga lugar nga peligro alang sa pagpalambo sa ovarian ug kanser sa suso, matag usa.49 Bisan pa, ang ebidensya bahin sa panag-uban tali sa lokasyon sa mga variant sa germline ug ang risgo sa kanser sa suso o ovarian nagpabilin nga kontrobersyal.28,50-52 Sa among populasyon, ang BRCA1 PVs kasagaran nahimutang sa BCCR nga rehiyon, samtang ang BRCA2 PVs kasagarang nahimutang sa taliwala sa OCCR, bisan unsang rehiyon nga wala makit-an sa OCCR. ug mga rehiyon sa BCCR ug mga bahin sa BC. Mahimo kini tungod sa limitado nga gidaghanon sa mga pasyente nga adunay mutation sa BRCA1 / 2. Gikan sa usa ka panan-aw sa domain sa protina, ang mga BRCA1 PV giapod-apod sa tibuuk nga protina, ug ang mga pagbag-o sa BRCA2 mas gusto nga makit-an sa BRC repeat domain.
Sa katapusan, among gi-correlate ang BC clinicopathological features sa BRCA1 / 2 PV. Tungod sa limitado nga gidaghanon sa mga pasyente nga gilakip, nakit-an lamang namo ang usa ka mahinungdanon nga correlation tali sa Ki-67 ug tumor grade. Ang Ki-67 mao ang 20%. Bisan pa, kini nga threshold wala magamit sa among BRCA1 / 2 mutation nga populasyon sa pasyente, nga adunay median nga Ki-67 nga kantidad nga 25%. Kini nga uso sa taas nga rate sa Ki-67 mahimong ipasabut sa pagkaylap sa among luminal B ug TNBC cohorts, diin pipila ka mga luminal A nga tumor ang naa. pag-stratify sa mga pasyente sumala sa ilang prognosis.53,54 Gikan sa mga resulta sa among pag-analisa, ang usa ka mahinungdanong correlation dili ikatingala.Nahitabo tali sa taas nga Ki-67 ug mga grado ug sa presensya sa BRCA1 PV.Sa pagkatinuod, ang mga tumor nga may kalabutan sa BRCA1 tipikal sa TNBC ug nagpakita sa mas agresibo nga mga bahin.16,17
Sa konklusyon, kini nga pagtuon naghatag og usa ka taho sa mutational status sa BRCA1 / 2 sa usa ka BC cohort gikan sa sidlakang Sicily. lahi ug dili kaayo kanunay kay sa BRCA1/2. Kini magtugot sa pag-ila ug hustong pagdumala sa nagkadaghang mga subject sa dugang risgo sa kanser tungod sa genetic mutation.
Among gikumpirma nga ang mga pasyente mipirma sa gipahibalo nga pagtugot nga buhian ang ilang mga sample sa tumor nga dili nagpakilala alang sa mga katuyoan sa panukiduki.Ang tanan nga mga pasyente mipirma sa sinulat nga nahibal-an nga pagtugot sumala sa Deklarasyon sa Helsinki. Sumala sa palisiya sa AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", kini nga pagtuon wala’y labot sa etikal nga pagrepaso tungod kay ang BRCA1 / 2 nagpahibalo sa pag-analisar sa klinika ug gihimo usab ang tanan nga mga pasyente nga gipahibalo sa klinikal nga pag-analisar. pag-uyon sa paggamit sa ilang datos alang sa mga katuyoan sa panukiduki.
Nagpasalamat kami ni Prof. Paolo Vigneri sa iyang tabang sa pag-atiman sa mga pasyente sa kanser sa suso nga gihangyo sa Ethics Committee.
Si Federica Martorana nagtaho sa honoraria gikan sa Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Ang ubang mga tagsulat mideklarar nga walay panagsumpaki sa interes niini nga buhat.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN nagbanabana sa insidente ug mortalidad sa 36 ka mga kanser sa 185 ka nasod sa tibuok kalibotan.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.32226/caac.