جاوا اسڪرپٽ هن وقت توهان جي برائوزر ۾ غير فعال آهي. جڏهن جاوا اسڪرپٽ غير فعال هوندو ته هن ويب سائيٽ جون ڪجهه خاصيتون ڪم نه ڪنديون.
پنهنجي مخصوص تفصيلن ۽ دلچسپي جي مخصوص دوا سان رجسٽر ٿيو ۽ اسان توهان جي مهيا ڪيل معلومات کي اسان جي وسيع ڊيٽابيس ۾ موجود مضمونن سان ملائينداسين ۽ فوري طور تي توهان کي هڪ PDF ڪاپي اي ميل ڪنداسين.
作者 اسٽيلا S، Vitale SR، Martorana F، Massimino M، Pavone G، Lanzafame K، Bianca S، Barone C، Gorgone C، Fichera M، Manzella L
اسٽيفنيا اسٽيلا، 1,2 سلويا ريتا ويٽيل، 1,2 فيڊريڪا مارٽورانا، 1,2 مائيڪل ماسيمينو، 1,2 گيوليانا پاوون، 3 ڪيٽيا لانزافام، 3 سيباسٽانو بيانڪا، 4 چيارا بارون، 5 ڪرسٽينا گورگن، 6 مارڪو فيچرا، 6 مارڪو فيچرا، سي 1، 7، سي 7 جي ايڪسپوري، مانزيلا ڊپارٽمينٽ 1، 1، 2 دوائون، Catania يونيورسٽي، Catania، 95123، اٽلي؛ 2 سينٽر فار تجرباتي آنڪولوجي ۽ هيماتولوجي، AOU Policlinico “G. Rodolico – San Marco”، Catania , 95123, Italy; 3 ميڊيڪل آنڪولوجي، AOU Policlinico “G. Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italy; 4 ميڊيڪل جينياتي، ARNAS Garibaldi، Catania، 95123، اٽلي؛ 5 ميڊيسن جينيٽڪس، اي ايس پي، سيراڪيوز، 96100، اٽلي؛ 6 بايوميڊيڪل ۽ بايو ٽيڪنالاجي سائنسز جو کاتو، ڪيٽينيا يونيورسٽي، ميڊيڪل جينيٽڪس، ڪيٽينيا، اٽلي، 95123؛ 7 اواسي ريسرچ انسٽيٽيوٽ-آئي آر سي سي ايس، ٽروئنا، 94018، اٽلي ڪميونيڪيشن: اسٽيفنيا اسٽيلا، ٽيليفون +39 095 378 1946، اي ميل [email protected]؛ [email protected] مقصد: BRCA1 ۽ BRCA2 ۾ جراثيم جي تبديليون ۽ قائم ٿيل سيني جي ڪينسر (BC)، اووري (OC) ۽ ٻين ۾ ڪينسر جي زندگي جي خطري سان لاڳاپيل. BRCA جين جي جانچ انفرادي خطري جو جائزو وٺڻ لاءِ اهم آهي، انهي سان گڏ صحتمند ڪيريئرز ۾ روڪٿام جا طريقا ڳولڻ ۽ ڪينسر جي مريضن ۾ علاج جي ترتيب ڏيڻ لاءِ. BRCA1 ۽ BRCA2 تبديلين جي پکيڙ جاگرافيائي علائقن ۾ وڏي پيماني تي مختلف آهي، ۽ جيتوڻيڪ سسلي خاندانن ۾ BRCA جي بيماري وارين قسمن تي ڊيٽا موجود آهي، خاص طور تي اوڀر سسلي ۾ آبادي کي نشانو بڻائڻ واري مطالعي جي کوٽ آهي. اسان جي مطالعي جو مقصد اوڀر سسلي مان BC مريضن جي هڪ گروپ ۾ BRCA جي بيماري واري جراثيم جي تبديلين جي واقعن ۽ ورڇ جي جاچ ڪرڻ ۽ ايندڙ نسل جي ترتيب استعمال ڪندي مخصوص BC خاصيتن سان انهن جي وابستگي جو جائزو وٺڻ هو. تبديلين جي موجودگي ٽيومر گريڊ ۽ پکيڙ انڊيڪس سان لاڳاپيل هئي. نتيجا: مجموعي طور تي، 35 مريضن (9٪) ۾ BRCA جي بيماري واري قسم هئي، 17 (49٪) BRCA1 ۾ ۽ 18 (51٪) BRCA2 ۾. BRCA1 تبديليون ٽرپل-منفي BC مريضن ۾ عام آهن، جڏهن ته BRCA2 ميوٽيشنز وڌيڪ عام آهن. لومينل بي سي مريضن ۾. غير ڪيريئرز جي مقابلي ۾، بي آر سي اي 1 مختلف قسمن وارن مضمونن ۾ ٽيومر گريڊ ۽ پروليفريٽو انڊيڪس تمام گهڻو وڌيڪ هو. نتيجو: اسان جا نتيجا اوڀر سسلي جي بي سي مريضن ۾ بي آر سي اي ميوٽيشنل حيثيت جو هڪ جائزو مهيا ڪن ٿا ۽ موروثي بي سي سان مريضن جي سڃاڻپ ۾ اين جي ايس تجزيي جي ڪردار جي تصديق ڪن ٿا. مجموعي طور تي، اهي ڊيٽا ميوٽيشن ڪيريئرز ۾ ڪينسر جي مناسب روڪٿام ۽ علاج لاءِ بي آر سي اي اسڪريننگ جي حمايت ڪندڙ پوئين ثبوتن سان مطابقت رکن ٿا.
ڇاتي جو ڪينسر (BC) دنيا ۾ سڀ کان وڌيڪ عام خرابي آهي ۽ عورتن ۾ سڀ کان وڌيڪ خطرناڪ ڪينسر آهي. 1 حياتياتي خاصيتون جيڪي BC جي اڳڪٿي ۽ ڪلينڪل رويي کي طئي ڪن ٿيون انهن جو وڏي پيماني تي مطالعو ڪيو ويو آهي ۽ وقت سان گڏ جزوي طور تي واضح ڪيو ويو آهي. حقيقت ۾، ڪيترائي سروگيٽ مارڪر هن وقت BC کي مختلف ماليڪيولر ذيلي قسمن ۾ درجه بندي ڪرڻ لاءِ استعمال ڪيا ويندا آهن. اهي ايسٽروجن (ER) ۽/يا پروجيسٽرون ريڪٽر (PgR)، انساني ايپيڊرمل گروٿ فيڪٽر ريڪٽر 2 (HER2) ايمپليفڪيشن، پروليفريشن انڊيڪس Ki-67 ۽ ٽيومر گريڊ (G) آهن.2 انهن متغيرن جي ميلاپ هيٺ ڏنل BC زمرن جي سڃاڻپ ڪئي: 1) لومينل ٽيومر، ER ۽/يا PgR اظهار ڏيکاريندي، BCs جو 75٪ هئا. انهن ٽيومر کي وڌيڪ لومينل A ۾ ورهايو ويو، جڏهن Ki-67 20٪ کان گهٽ ۽ HER2 منفي هو، ۽ لومينل B، جڏهن Ki-67 20٪ جي برابر يا ان کان مٿي هو ۽ HER2 ايمپليفڪيشن جي موجودگي ۾، پروليفريشن انڊيڪس جي پرواهه ڪرڻ کان سواءِ؛ 2) HER2+ ٽاميون جيڪي ER ۽ PgR منفي آهن پر HER2 امپليفڪيشن ڏيکارين ٿيون. هي گروپ سڀني سيني جي ٽامي جو 10٪ آهي؛ 3) ٽرپل-نيگيٽو بريسٽ ڪينسر (TNBC)، جيڪو ER ۽ PgR اظهار ۽ HER2 امپليفڪيشن نه ٿو ڏيکاري، تقريبن 15٪ سيني جي ڪينسر جو سبب بڻجن ٿا.2-4
انهن BC ذيلي قسمن ۾، ٽيومر گريڊ ۽ پروليفريشن انڊيڪس ڪراس-سيڪشنل بايو مارڪرز جي نمائندگي ڪن ٿا جيڪي سڌو سنئون ۽ آزاد طور تي ٽيومر جي جارحيت ۽ پروگنوسس سان لاڳاپيل آهن.5,6
مٿي ذڪر ڪيل حياتياتي خاصيتن کان علاوه، گذريل ڪجهه سالن ۾ BC جي ترقي جي طرف وٺي ويندڙ وراثتي جينياتي تبديلين جو ڪردار وڌيڪ اهم ٿي ويو آهي. 7 تقريبن 10 مان 1 سيني جي ٽامي مخصوص جين ۾ جراثيم جي تبديلين جي ڪري وراثت ۾ ملي ٿي. 8 180,000 کان وڌيڪ عورتن تي مشتمل ٻه وڏا ايپيڊميولوجيڪل مطالعي تازو ئي اٺ جين جي هڪ گروپ (يعني، ATM، BARD1، BRCA1، BRCA2، CHK2، PALB2، RAD51C، ۽ RAD51D) جي سڃاڻپ ڪئي آهي جيڪي بنيادي طور تي موروثي BC لاءِ ذميوار آهن. انهن جين مان، BRCA1 ۽ BRCA2 (هتي BRCA1/2 جي نالي سان حوالو ڏنو ويو آهي) سيني جي ٽامي جي ترقي سان مضبوط ترين لاڳاپو ڏيکاريو. 9-12 حقيقت ۾، جراثيم BRCA1/2 ميوٽيشنز BC جي زندگي جي خطري کي خاص طور تي وڌائين ٿا ۽ گڏوگڏ ٻين خرابين، جن ۾ رحم، پروسٽيٽ، پينڪريٽڪ، ڪولوريڪٽل، ۽ ميلانوما شامل آهن. 13 کان 80 سالن جي عمر تائين، BRCA1 پيٿوجينڪ قسم (PV) سان عورتن ۾ BC جو مجموعي واقعو 72٪ آهي. ۽ BRCA2 PV سان عورتن ۾ 69٪.14
خاص طور تي، هڪ تازي اشاعت مان معلوم ٿئي ٿو ته BC جو خطرو PV جي قسم تي منحصر آهي. حقيقت ۾، پيٿوجينڪ ٽرنڪيٽنگ مختلف قسمن جي مقابلي ۾، واضح غلط فهم مختلف قسم، خاص طور تي BRCA1 جين ۾، BC جي گهٽ خطري سان لاڳاپيل آهن، خاص طور تي وڏي عمر جي عورتن ۾.15
BRCA1 يا BRCA2 PV جي موجودگي مختلف حياتياتي ۽ ڪلينڪوپيٿولوجيڪل خاصيتن سان لاڳاپيل هئي. 16,17 BRCA1 سان لاڳاپيل BCs ڪلينڪ طور تي جارحانه، خراب طور تي مختلف، ۽ تمام گهڻو وڌندڙ هوندا آهن. اهي ٽاميون عام طور تي ٽي ڀيرا منفي هوندا آهن ۽ انهن جي شروعات جي شروعاتي عمر هوندي آهي. BRCA2-ميوٽيڊ مريضن ۾ ٿيندڙ ٽيومر عام طور تي اعتدال پسند کان چڱي طرح مختلف گريڊ ۽ متغير وڌندڙ انڊيڪس ڏيکاريندا آهن. اهي ٽاميون لومن B ۾ وڌيڪ عام آهن ۽ عام طور تي وڏي عمر وارن بالغن ۾ ٿينديون آهن. 16-18 خاص طور تي، BRCA1 ۽ BRCA2 ۾ ميوٽيشنز مخصوص علاجن جي حساسيت کي وڌائين ٿا، جن ۾ پلاٽينم سالٽ ۽ ٽارگيٽڊ دوائون جهڙوڪ پولي (ADP-ribose) پوليمريز انابيٽرز (PARPi) شامل آهن. 19,20
گذريل ڪجھ سالن کان، ڪلينڪل پريڪٽس ۾ ايندڙ نسل جي ترتيب (NGS) جي لاڳو ڪرڻ سان BC مريضن جي وڌندڙ تعداد کي ڪينسر جي حساسيت سنڊروم لاءِ ماليڪيولر ٽيسٽنگ ڪرڻ جي قابل بڻايو ويو آهي، جنهن ۾ BRCA1/2.21 شامل آهن. ساڳئي وقت، خانداني تاريخ، ڊيموگرافڪ، ۽ ڪلينڪوپيٿولوجيڪل خاصيتن جي حوالي سان صحيح معيارن تي ٻڌل تعريفون BRCA1/2 ٽيسٽنگ جي لائق فردن کي بهتر طور تي سڃاڻڻ لاءِ. 22,23 هن حوالي سان، مخصوص آبادي ۾ BRCA1/2 اسڪريننگ تي ثبوت گڏ ٿي رهيا آهن، جاگرافيائي علائقن ۾ فرق کي اجاگر ڪري رهيا آهن. 24-27 جيتوڻيڪ مغربي سسلي ۾ BC ڪوهورٽ تي رپورٽون آهن، اوڀر سسلي آبادي ۾ BRCA1/2 اسڪريننگ تي گهٽ ڊيٽا موجود آهن. 28,29
اسين هتي اوڀر سسلي جي BC مريضن ۾ جراثيم لائن BRCA1/2 اسڪريننگ جا نتيجا بيان ڪريون ٿا، جيڪي BRCA1 يا BRCA2 ميوٽيشنز جي موجودگي کي انهن ٽيومر جي مکيه ڪلينڪوپيٿولوجيڪل خاصيتن سان وڌيڪ لاڳاپيل ڪن ٿا.
پولي ڪلينڪو اسپتال روڊوليڪو - سين مارڪو ڪيٽينيا ۾ "تجربيڪار آنڪولوجي ۽ هيماتولوجي سينٽر" ۾ هڪ پوئتي موٽڻ وارو مطالعو ڪيو ويو. جنوري 2017 کان مارچ 2021 تائين، سينو ۽ رحم، ميلانوما، پينڪريٽڪ يا پروسٽيٽ ​​ڪينسر سان ڪل 455 مريضن کي BRCA/2 جينياتي جانچ لاءِ اسان جي ماليڪيولر تشخيصي ليبارٽري ڏانهن موڪليو ويو. هي مطالعو هيلسنڪي جي اعلان جي مطابق ڪيو ويو، ۽ سڀني شرڪت ڪندڙن ماليڪيولر تجزيي کان اڳ تحريري باخبر رضامندي فراهم ڪئي.
BC جي هسٽولوجيڪل ۽ حياتياتي خاصيتن (ER، PgR، HER2 اسٽيٽس، Ki-67، ۽ گريڊ) جو جائزو ڪور بايوپسي يا سرجري جي نمونن تي ڪيو ويو، صرف جارحاڻي ٽيومر اجزاء کي غور ڪندي. انهن خاصيتن جي بنياد تي، BCs کي هيٺ ڏنل طور تي درجه بندي ڪيو ويو: luminal A (ER+ ۽/يا PgR+، HER2-، Ki-67<20%)، luminal B (ER+ ۽/يا PgR+، HER2-، Ki-67≥20%)، luminal B-HER2+ (ER ۽/يا PgR+، HER2+)، HER2+ (ER ۽ PgR-، HER2+) يا ٽرپل نيگيٽو (ER ۽ PgR-، HER2-).
BRCA1 ۽ BRCA2 ميوٽيشن اسٽيٽس جو جائزو وٺڻ کان اڳ، هڪ آنڪولوجسٽ، هڪ جينياتي ماهر، ۽ هڪ نفسيات دان سميت هڪ گھڻ-ڊسپلينري ٽيم هر مريض لاءِ ٽيومر جينياتي صلاح مشوري ڪئي ته جيئن BRCA1 ۽/يا BRCA1 جي موجودگي جو تعين ڪري سگهجي. يا BRCA2 جين ۾ PV جي اعلي خطري وارن فردن. مريضن جي چونڊ اطالوي سوسائٽي آف ميڊيڪل آنڪولوجي (AIOM) جي هدايتن ۽ مقامي سسلين سفارشن جي مطابق ڪئي وئي. 30,31 انهن معيارن ۾ شامل آهن: (i) حساسيت جين ۾ سڃاتل پيٿوجنڪ مختلف قسمن جي خانداني تاريخ (مثال طور، BRCA1، BRCA2، TP53، PTEN)؛ (ii) BC سان مرد؛ (iii) BC ۽ OC سان گڏ مرد؛ (iv) BC سان عورتون <36 سال، TNBC <60 سال، يا ٻہ طرفي BC <50 سال؛ (v) BC جي ذاتي طبي تاريخ <50 سال ۽ گهٽ ۾ گهٽ هڪ پهرين درجي جي مائٽ: (a) BC <36 سال، TNBC <60 سال، يا ٻہ طرفي BC <50 سال؛ (v) BC سانن جي ذاتي طبي تاريخ: (a) BC <50 سال؛ (b) ڪنهن به عمر جي غير بلغمي ۽ غير سرحد واري OC؛ (c) ٻہ طرفي BC؛ (d) مرد BC؛ (e) پينڪريٽڪ ڪينسر؛ (f) پروسٽيٽ ​​ڪينسر؛ (vi) ٻه يا وڌيڪ BC جي ذاتي تاريخ > 50 سالن ۽ BC، OC، يا پينڪريٽڪ ڪينسر جي خانداني تاريخ انهن مائٽن لاءِ جيڪي هڪ ٻئي جا فرسٽ ڊگري مائٽ آهن (انهن مائٽن سميت جن سان هوءَ فرسٽ ڊگري مائٽ آهي)؛ (vii) OC جي ذاتي تاريخ ۽ گهٽ ۾ گهٽ هڪ فرسٽ ڊگري مائٽ: (a) BC <50 سال؛ (b) NOC؛ (c) ٻطرفو BC؛ (d) مرد BC؛ (vii) اعليٰ درجي جي سيرس OC واري عورت.
هر مريض کان 20 ايم ايل پردي رت جو نمونو حاصل ڪيو ويو ۽ EDTA ٽيوب (BD بايو سائنسز) ۾ گڏ ڪيو ويو. جينومڪ ڊي اين اي کي ٺاهيندڙ جي هدايتن مطابق QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN، Hilden، Italy) استعمال ڪندي 0.7 ايم ايل پوري رت جي نمونن مان الڳ ڪيو ويو ۽ هڪ Qubit® 3.0 فلوروميٽر (Thermo Fisher Scientific، Waltham، MA، USA) ذريعي منظور ڪيو ويو. ٽارگيٽ افزودگي ۽ لائبريري جي تياري Oncomine™ BRCA ريسرچ ايسي شيف پاران ڪئي ويندي آهي، جيڪا ٺاهيندڙ جي هدايتن مطابق خودڪار لائبريري جي تياري لاءِ Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 ڪٽ ۾ لوڊ ٿيڻ لاءِ تيار آهي. ڪٽ ۾ ٻه ملٽي پلڪس PCR پرائمر پول شامل آهن جيڪي سڀني BRCA1 (NM_007300.3) ۽ BRCA2 (NM_000059.3) جين جي مطالعي لاءِ استعمال ٿي سگهن ٿا. مختصر طور تي، لائبريري جي تياري لاءِ بارڪوڊ ٿيل پليٽن ۾ هر هڪ ٺهيل نموني DNA (10 ng) جو 15 µL شامل ڪيو ويو ۽ سڀئي ريجنٽس ۽ استعمال ٿيندڙ شيون Ion Chef™ اوزار تي لوڊ ڪيون ويون. پوءِ خودڪار لائبريري جي تياري ۽ بارڪوڊ ٿيل نموني لائبريري پولنگ Ion Chef™ اوزار تي ڪئي وئي. پوءِ تيار ڪيل لائبريرين جي تعداد جو اندازو Qubit® 3.0 فلوروميٽر (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) پاران ٺاهيندڙ جي هدايتن مطابق ڪيو ويو. آخرڪار، لائبريريون Ion Chef™ لائبريري نموني ۾ برابر تناسب ۾ گڏ ڪيون ويون آهن. ٽيوب (بارڪوڊ ٿيل ٽيوب) ۽ آئن شيف ™ اوزار تي لوڊ ڪيو ويو. تسلسل هڪ آئن ٽورينٽ S5 (ٿرمو فشر سائنٽيفڪ) اوزار (ٿرمو فشر سائنٽيفڪ) استعمال ڪندي آئن 510 چپ (ٿرمو فشر سائنٽيفڪ) استعمال ڪندي ڪيو ويو. ڊيٽا تجزيو ايمپليڪون سوٽ (اسمارٽ سيڪ ايس آر ايل) ۽ آئن رپورٽر سافٽ ويئر پاران ڪيو ويو.
سڀني قسمن جي نالن انساني جينوم ويريشن ڪنسورشيم جي موجوده هدايتن تي عمل ڪيو، جيڪو آن لائن دستياب آهي (HGVS، http://www.hgvs.org/mutnomen). BRCA1/2 قسمن جي ڪلينڪل اهميت کي بين الاقوامي ڪنسورشيم ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles، https://enigmaconsortium.org/) جي درجه بندي ۽ مختلف ڊيٽابيس جهڙوڪ ARUP، BRCAEXCHANGE، ClinVar، IARC_LOVD، ۽ UMD جي صلاح سان بيان ڪيو ويو. درجه بندي ۾ پنج مختلف خطري جا درجا شامل آهن: بي نظير (ڪيٽيگري I)، ممڪن طور تي بي نظير (ڪيٽيگري II)، غير يقيني اهميت جو قسم (VUS، ڪيٽيگري III)، ممڪن طور تي پيٿوجينڪ (ڪيٽيگري IV)، ۽ پيٿوجينڪ (ڪيٽيگري V). VarSome پروٽين جي جوڙجڪ ۽ ڪم تي ميوٽيشنز جي اثر جو تجزيو پڻ ڪيو، هڪ معلوماتي اوزار جنهن ۾ 30 ڊيٽابيس تائين رسائي آهي.32
هر VUS کي امڪاني ڪلينڪل اهميت ڏيڻ لاءِ، هيٺيان ڪمپيوٽيشنل پروٽين جي اڳڪٿي الگورتھم استعمال ڪيا ويا: ميوٽيشن ٽيسٽر، 33 پروين-ايسفٽ (http://provean.jcvi.org/index.php)، پوليفن-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ۽ الائن-جي وي جي ڊي (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). ڪلاس 1 ۽ 2 جي طور تي درجه بندي ڪيل مختلف قسمن کي جهنگلي قسم سمجهيو ويندو هو.
سينگر سيڪوئنسنگ هر پيٿوجينڪ قسم جي موجودگي جي تصديق ڪئي. مختصر طور تي، BRCA1 ۽ BRCA2 جين ريفرنس سيڪوئنس (NG_005905.2، NM_007294.3 ۽ NG_012772.3، NM_000059.3، ترتيب وار) استعمال ڪندي هر هڪ دريافت ٿيل قسم لاءِ مخصوص پرائمر جو هڪ جوڙو ٺاهيو ويو. تنهن ڪري، نشانو بڻايل PCR سينگر سيڪوئنسنگ کان پوءِ ڪيو ويو.
جن مريضن جو BRCA1/2 جين لاءِ منفي ٽيسٽ ڪيو ويو، انهن کي ٺاهيندڙ جي هدايتن مطابق ملٽي پلڪس ليگيشن-انحصار پروب ايمپليفڪيشن (MLPA) ذريعي ٽيسٽ ڪيو ويو ته جيئن وڏي جينومڪ ري آرنجمينٽس (LGR) جي موجودگي جو جائزو ورتو وڃي. مختصر طور تي، ڊي اين اي جا نمونا ڊينيچر ڪيا ويندا آهن ۽ 60 BRCA1 ۽ BRCA2 جين-مخصوص پروب استعمال ڪيا ويندا آهن، هر هڪ هڪ مخصوص ڊي اين اي تسلسل کي ڳولي ٿو جيڪو تقريبن 60 نيوڪليوٽائيڊس جي ڊيگهه ۾ آهي. پروب ايمپليفڪيشن پراڊڪٽس، جن ۾ PCR ايمپليڪن جو هڪ منفرد سيٽ شامل آهي، پوءِ ڪيپيلري اليڪٽرروفورسس ۽ Cofalyser.Net سافٽ ويئر پاران مناسب بيچ-مخصوص ڪوفاليزر ٽيبل (www.mrcholland.com) سان گڏ تجزيو ڪيو ويو.
چونڊيل ڪلينڪوپيٿولوجيڪل متغير (هسٽولوجيڪل گريڊ ۽ Ki-67٪ پرورش انڊيڪس) BRCA1/2 PV جي موجودگي سان لاڳاپيل هئا، جن جو حساب پرزم سافٽ ويئر v. 8.4 استعمال ڪندي فشر جي صحيح ٽيسٽ استعمال ڪندي ڪيو ويو، فرض ڪيو ويو ته p-value <0.05 اهم آهي.
جنوري 2017 ۽ مارچ 2021 جي وچ ۾، 455 مريضن جي جراثيم لائن BRCA1/2 ميوٽيشنز لاءِ اسڪريننگ ڪئي وئي. پولي ڪلينڪو اسپتال جي سينٽر فار ايڪسپيريمينٽل آنڪولوجي اينڊ هيماتولوجي ۾ ميوٽيشن ٽيسٽنگ ڪئي وئي. سسلين گائيڊ لائن (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm، N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020) جي مطابق، ڪيٽينيا جي روڊوليڪو - سين مارڪو" مجموعي طور تي، 389 مريض سيني جو ڪينسر، 37 رحم جو ڪينسر، 16 پينڪريٽڪ ڪينسر، 8 پروسٽيٽ ​​ڪينسر ۽ 5 ميلانوما هئا. ڪينسر جي قسم ۽ تجزيي جي نتيجن جي مطابق مريضن جي ورڇ شڪل 1 ۾ ڏيکاريل آهي.
شڪل 1 هڪ فلو چارٽ ڏيکاري ٿو جيڪو مطالعي جو جائزو ڏيکاري ٿو. سينو، ميلانوما، پينڪريٽڪ، پروسٽيٽ، يا اوورين ٽيومر وارن مريضن کي BRCA1 ۽ BRCA2 جين ۾ ميوٽيشنز لاءِ آزمايو ويو.
مخففات: PVs، پيٿوجينڪ قسم؛ VUS، غير يقيني اهميت جو قسم؛ WT، جهنگلي قسم BRCA1/2 تسلسل.
اسان پنهنجي مطالعي کي چونڊيل طور تي ڇاتي جي ڪينسر جي گروپن تي مرکوز ڪيو. مريضن جي وچين عمر 49 سال هئي (حد 23-89) ۽ گهڻو ڪري عورتون هيون (n=376، يا 97٪).
انهن مضمونن مان، 64 (17٪) ۾ BRCA1/2 ميوٽيشنز هئا ۽ سڀئي عورتون هيون. پنجٽيهه (9٪) ۾ PV ۽ 29 (7.5٪) ۾ VUS هئا. 35 پيٿوجينڪ قسم مان سترهن (48.6٪) BRCA1 ۾ ۽ 18 (51.4٪) BRCA2 ۾ واقع ٿيا، جڏهن ته 5 VUS BRCA1 (17.2٪) ۽ 24 (82.8٪) BRCA2 ۾ واقع ٿيا (شڪل 1 ۽ 2). MLPA تجزيي ۾ LGR موجود نه هو.
شڪل 2. 389 سيني جي ڪينسر جي مريضن ۾ BRCA1 ۽ BRCA2 ميوٽيشنز جو تجزيو. (الف) 389 سيني جي ڪينسر جي مريضن ۾ روگجنڪ قسم (PV) (ڳاڙهو)، غير يقيني اهميت جي مختلف قسمن (VUS) (نارنگي)، ۽ WT (نيرو) جي ورڇ؛ (ب) 389 سيني جي ڪينسر جي مريضن ۾ پنجٽيهه (9٪) ۾ BRCA1/2 روگجنڪ قسم (PVs) هئا. انهن مان، 17 (48.6٪) BRCA1 PV ڪيريئر (ڪارو ڳاڙهو) ۽ 18 (51.4٪) BRCA2 ڪيريئر (هلڪو ڳاڙهو) هئا؛ (ج) 389 مضمونن مان 29 (7.5٪) VUS، 5 (17.2٪) BRCA1 جين (ڪارو نارنگي) ۽ 24 (82.8٪) BRCA2 جين (هلڪو نارنگي) کڻي ويا.
مخففات: PVs، پيٿوجينڪ قسم؛ VUS، غير يقيني اهميت جو قسم؛ WT، جهنگلي قسم BRCA1/2 تسلسل.
اسان اڳتي هلي BRCA1/2 PV وارن مريضن ۾ BC ماليڪيولر ذيلي قسمن جي پکڙجڻ جي جاچ ڪئي. ورڇ ۾ 2 (5.7%) luminal A، 15 (42.9%) luminal B، 3 (8.6%) luminal B-HER2+، 2 (5.7%) HER2+ ۽ 13 (37.1%) TNBC مريض شامل هئا. BRCA1-مثبت مريضن مان، 5 (29.4%) luminal B BC، 2 (11.8%) humanal HER2+ بيماري هئي، ۽ 10 (58.8%) TNBC هئي. BRCA1 ميوٽيشن کان سواءِ ٽيومر يا ته luminal A يا luminal B-HER2+ هئا (شڪل 3). BRCA2-مثبت ذيلي گروپ ۾، 10 (55.6%) ٽيومر luminal B هئا، 3 (16.7%) luminal B-HER2+ هئا، 3 (16.7%) TNBC ۽ 2 (11.1%) هئا. لومينل اي (شڪل 3). هن گروپ ۾ ڪو به HER2+ ٽيومر موجود نه هو. تنهن ڪري، TNBC مريضن ۾ BRCA1 ميوٽيشنز عام آهن، جڏهن ته BRCA2 تبديليون لومين بي فردن ۾ غالب آهن.
شڪل 3 BRCA1 ۽ BRCA2 ۾ پيٿوجينڪ قسم وارن مريضن ۾ چھاتی جي ڪينسر جي ذيلي قسمن جي پکيڙ. هسٽوگرام جيڪي چھاتی جي ڪينسر جي مريضن جي ماليڪيولر ذيلي قسمن ۾ BRCA1- (ڪارو ڳاڙهو) ۽ BRCA2- (هلڪو ڳاڙهو) PVs جي ورڇ ڏيکارين ٿا. هر دٻي ۾ رپورٽ ڪيل انگ هر چھاتی جي ڪينسر جي ذيلي قسم لاءِ BRCA1 ۽ BRCA2 PV سان مريضن جي سيڪڙو جي نمائندگي ڪن ٿا.
مخففات: پي وي، پيٿوجينڪ قسم؛ HER2+، انساني ايپيڊرمل واڌ جو عنصر ريڪٽر 2 مثبت؛ ٽي اين بي سي، ٽرپل-منفي بريسٽ ڪينسر.
تنهن کان پوءِ، اسان BRCA1 ۽ BRCA2 PVs جي قسم ۽ جين لوڪلائيزيشن جو جائزو ورتو. BRCA1 PV ۾، اسان 7 سنگل نيوڪليوٽائيڊ مختلف قسمن (SNVs)، 6 حذف، 3 نقل ۽ 1 داخل ڪرڻ جو مشاهدو ڪيو. صرف هڪ ميوٽيشن (c.5522delG) هڪ نئين دريافت جي نمائندگي ڪري ٿو. ٻنهي مضمونن ۾ سڀ کان وڌيڪ عام BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT هو. هن تبديلي ۾ BRCA1 ايڪسون 15 ۾ پنج نيوڪليوٽائيڊس (CTAAT) جو حذف شامل آهي، جنهن جي نتيجي ۾ ڪوڊون 1679 تي ٽائروسائن پاران امينو ايسڊ ليوسين جي متبادل جي نتيجي ۾، ۽ هڪ پيش گوئي ڪيل متبادل اسٽاپ ڪوڊون سان ترجمي جي فريم شفٽ جي ڪري پروٽين جي وقت کان اڳ ٽرنڪشن جو سبب بڻجندي آهي. ٻيون سڀئي تبديليون صرف هڪ ڪيس ۾ ڳوليون ويون آهن. قابل ذڪر طور تي، رپورٽ ٿيل PVs مان هڪ اسپلائس سائيٽ اتفاق راءِ واري علائقي (c.4357+1G>T) (ٽيبل 1) ۾ واقع هو.
BRCA2 PV جي حوالي سان، اسان 6 حذف، 6 SNV ۽ 2 نقل ڏٺا. مليل تبديلين مان ڪا به نئين ناهي. اسان جي آبادي ۾ ٽي ميوٽيشن ٻيهر ٿيا، c.428dup ۽ c.8487+1G>A 3 مضمونن ۾ مشاهدو ڪيو ويو، ان کان پوءِ c.5851_5854delAGTT ٻن ڪيسن ۾ حاصل ڪيو ويو. c.428dup تبديلي ۾ BRCA2 جي ايڪسون 5 ۾ C جو ورجاءُ شامل آهي، جيڪو هڪ ڪٽيل، غير فعال پروٽين کي انڪوڊ ڪرڻ جي اڳڪٿي ڪئي وئي آهي. c.8487+1G> هڪ ميوٽيشن BRCA2 انٽرون 19 (± 1,2) جي اندروني علائقي ۾ ٿئي ٿو ۽ اسپلسنگ اتفاق راءِ کي متاثر ڪري ٿو، جنهن جي نتيجي ۾ اسپلسنگ ۾ تبديلي اچي ٿي جنهن جي نتيجي ۾ غير معمولي يا غير حاضر پروٽين پيدا ٿئي ٿي. c.5851_5854delAGTT پيٿوجينڪ قسم ڪوڊنگ ايڪسون 10 ۾ نيوڪليوٽائيڊ پوزيشن 5851 کان 5854 تائين 4-نيوڪليوٽائيڊ ڊيليٽيشن جي ڪري آهي. BRCA2 جين ۽ نتيجي ۾ هڪ اڳڪٿي ڪيل متبادل اسٽاپ ڪوڊون (p.S1951WfsTer) سان هڪ ٽرانسليشنل فريم شفٽ پيدا ٿئي ٿي. خاص طور تي، جيئن اڳ ۾ ٻڌايو ويو آهي، ٻئي تبديليون c.631G>A ۽ c.7008-2A>T ساڳئي مريض ۾ ڳوليون ويون.34 پهرين ميوٽيشن ۾ BRCA2 ايڪسون 7 ۾ ​​ايڊينوسين (A) کي گوانائن (G) سان تبديل ڪرڻ شامل آهي جنهن ۾ نيوڪليوٽائيڊ شامل آهي جنهن جي نتيجي ۾ ڪوڊون 211 تي ويلائن کي آئسوليوسين ۾ تبديل ڪيو ويو آهي، آئسوليوسين امينو ايسڊ هڪ امينو ايسڊ آهي جيڪو تمام گهڻو ملندڙ خاصيتون رکي ٿو. هي تبديلي عام mRNA اسپلائسنگ کي متاثر ڪري ٿي. ٻيو قسم هڪ اندروني علائقي ۾ واقع آهي ۽ BRCA2 کي انڪوڊ ڪندڙ جين جي ايڪسون 13 کان اڳ ڊبل A کان ٿائمين (T) متبادل جي نتيجي ۾ ٿئي ٿو. c.7008-2A>T تبديلي مختلف ڊيگهه جا ڪيترائي ٽرانسڪرپٽ پيدا ڪري سگهي ٿي. وڌيڪ، BRCA2 PVs جي گروپ ۾، 18 مان 4 تبديليون (22.2٪) هيون اندروني.
پوءِ اسان فنڪشنل ڊومينز ۽ پروٽين-بائنڊنگ علائقن ۾ BRCA1/2 نقصانڪار ميوٽيشنز کي ميپ ڪيو (شڪل 4). BRCA1 جين ۾، 50٪ PVs بريسٽ ڪينسر ڪلسٽر ريجن (BCCR) ۾ واقع هئا، جڏهن ته 22٪ ميوٽيشنز اوورين ڪينسر ڪلسٽر ريجن (OCCR) ۾ واقع هئا (شڪل 4A). BRCA2 PV ۾، 35.7٪ قسمون BCCR ريجن ۾ واقع هيون ۽ 42.8٪ ميوٽيشنز OCCR (شڪل 4B) ۾ واقع هيون. اڳيون، اسان BRCA1 ۽ BRCA2 پروٽين ڊومينز اندر PV جي جڳھ جو جائزو ورتو. BRCA1 پروٽين لاءِ، اسان لوپ ۽ ڪوئلڊ ڪوئل ڊومينز ۾ ٽي PVs، ۽ BRCT ڊومين ۾ ٻه ميوٽيشنز (شڪل 4A) ڏٺا. BRCA2 پروٽين لاءِ، 4 PVs BRC ريپٽ ڊومين سان ميپ ڪيا ويا، جڏهن ته 3 انٽرونڪ ۽ 3 ايڪسونڪ تبديليون اوليگو/اوليگوساڪرائڊ-بائنڊنگ (OB) ۽ ٽاور (T) ڊومينز ۾ ڳوليون ويون (شڪل 4B).
شڪل 4 BRCA1 ۽ BRCA2 پروٽين جي اسڪيميٽڪ نمائندگي ۽ پيٿوجينڪ مختلف قسمن جي مقامي ڪرڻ. هي انگ ڇهين جي ڪينسر جي مريضن ۾ BRCA1 (A) ۽ BRCA2 (B) پيٿوجينڪ مختلف قسمن جي ورڇ ڏيکاري ٿو. ايڪسونڪ ميوٽيشنز نيري رنگ ۾ ڏيکاريا ويا آهن، جڏهن ته اندروني مختلف قسمن نارنگي رنگ ۾ ڏيکاريا ويا آهن. بار جي اوچائي ڪيسن جي تعداد جي نمائندگي ڪري ٿي. BRCA1 ۽ BRCA2 پروٽين ۽ انهن جي فنڪشنل ڊومينز جي رپورٽ ڪئي وئي آهي. (A) BRCA1 پروٽين ۾ هڪ لوپ ڊومين (RING) ۽ هڪ نيوڪليئر لوڪلائيزيشن تسلسل (NLS)، هڪ ڪوئلڊ ڪوئل ڊومين، هڪ SQ/TQ ڪلسٽر ڊومين (SCD)، ۽ هڪ BRCA1 C-ٽرمينل ڊومين (BRCT) شامل آهن. (B) BRCA2 پروٽين ۾ اٺ BRC ريپيٽس، هڪ DNA-بائنڊنگ ڊومين هڪ هيليڪل ڊومين (هيليڪل) سان، ٽي اوليگونيوڪليوٽيڊ/اوليگوساڪرائڊ-بائنڊنگ (OB) فولڊ، هڪ ٽاور ڊومين (T)، ۽ C پاسي تي هڪ NLS شامل آهن. بريسٽ ڪينسر ڪلسٽر ريجن (BCCR) ۽ اوورين ڪينسر ڪلسٽر ريجن (OCCR) نالي علائقا ڏيکاريا ويا آهن. هيٺان.* ميوٽيشنز جي نمائندگي ڪري ٿو جيڪي اسٽاپ ڪوڊون جو تعين ڪن ٿا.
پوءِ اسان BC ڪلينڪوپيٿولوجيڪل خاصيتن جي جاچ ڪئي جيڪي شايد BRCA1/2 PV جي موجودگي سان لاڳاپيل هجن. 181 BRCA1/2-منفي مريضن (غير ڪيريئرز) ۽ سڀني ڪيريئرز (n = 35) لاءِ مڪمل ڪلينڪل رڪارڊ موجود هئا. ٽيومر جي واڌ جي شرح ۽ گريڊ جي وچ ۾ هڪ تعلق هو.
اسان پنهنجي ڪوهورٽ جي ميڊين (25٪، رينج <10-90٪) جي بنياد تي Ki-67 جي ورڇ جو حساب لڳايو. Ki-67 <25٪ وارن مضمونن کي "گهٽ Ki-67" طور بيان ڪيو ويو، جڏهن ته ≥ 25٪ جي قدرن وارن فردن کي "هاءِ Ki-67" سمجهيو ويو. غير ڪيريئرز ۽ BRCA1 PV ڪيريئرز (شڪل 5A) جي وچ ۾ اهم Ki-67 فرق (p <0.01) مليا.
شڪل 5 BRCA1 ۽ BRCA2 PVs سان ۽ بغير سيني جي ڪينسر جي عورتن ۾ گريڊ ورڇ سان Ki-67 جو لاڳاپو. (A) BRCA1 (18) يا BRCA2 (17) PV مريضن جي مقابلي ۾ 181 غير ڪيريئر BC مريضن ۾ وچين Ki-67 قدر ڏيکاريندڙ باڪس پلاٽ. 0.5 کان هيٺ P قدرن کي شمارياتي طور تي اهم سمجهيو ويو. (B) هسٽوگرام BRCA1 ۽ BRCA2 ميوٽيشن اسٽيٽس (WT مضمون، BRCA1 ۽ BRCA2 PVs ڪيريئرز) جي مطابق هسٽولوجيڪل گريڊ گروپن (G2 ۽ G3) ۾ BC ڪينسر جي مريضن جي تفويض جي نمائندگي ڪري ٿو.
ساڳئي طرح، اسان جانچ ڪئي ته ڇا ٽيومر گريڊ BRCA1/2 PV جي موجودگي سان لاڳاپيل آهي. جيئن ته G1 BC اسان جي آبادي ۾ غير حاضر هو، اسان مريضن کي ٻن گروپن ۾ ورهايو (G2 يا G3). Ki-67 جي نتيجن سان مطابقت رکندڙ، تجزيو ٽيومر گريڊ ۽ BRCA1 ميوٽيشن جي وچ ۾ هڪ شمارياتي طور تي اهم لاڳاپو ظاهر ڪيو، غير ڪيريئرز جي مقابلي ۾ BRCA1 ڪيريئرز ۾ G3 ٽيومر جو وڌيڪ تناسب (p<0.005) (شڪل 5B).
ڊي اين اي سيڪوئنسنگ ٽيڪنالاجي ۾ ترقي BRCA1/2 جينياتي جانچ ۾ بي مثال ترقي کي فعال بڻايو آهي، جنهن ۾ ڪينسر جي خانداني تاريخ وارن مريضن لاءِ اهم نتيجا آهن. اڄ تائين، تقريبن 20.000 BRCA1/2 مختلف قسمن جي سڃاڻپ ڪئي وئي آهي ۽ آمريڪي سوسائٽي آف ميڊيڪل جينيٽڪس 35 ۽ ENIGMA سسٽم جي مطابق درجه بندي ڪئي وئي آهي. 35,36 اهو مشهور آهي ته BRCA1/2 ميوٽيشنل اسپيڪٽرم جاگرافيائي علائقن ۾ وڏي پيماني تي مختلف آهي. 37 اٽلي اندر، BRCA1/2 PVs جي شرح 8٪ کان 37٪ تائين هئي، جيڪا ملڪ جي اندر وسيع تبديلي ڏيکاري ٿي. 38,39 تقريبن 5 ملين جي آبادي سان، سسلي اٽلي ۾ رهاڪن جي تعداد جي لحاظ کان پنجون وڏو علائقو آهي. جيتوڻيڪ مغربي سسلي ۾ BRCA1/2 جي ورڇ تي ڊيٽا موجود آهي، ٻيٽ جي اوڀر واري حصي ۾ ڪو به وسيع ثبوت ناهي.
اسان جو مطالعو اوڀر سسلي ۾ BC جي مريضن ۾ BRCA1/2 PV جي واقعن تي پهرين رپورٽن مان هڪ آهي. 28 اسان پنهنجو تجزيو BC تي مرکوز ڪيو، ڇاڪاڻ ته هي اسان جي ڪوهورٽ ۾ سڀ کان وڌيڪ عام بيماري آهي.
جڏهن 389 BC مريضن جي جانچ ڪئي وئي، ته 9٪ BRCA1/2 PVs کڻي ويا، جيڪي BRCA1 ۽ BRCA2 جي وچ ۾ برابر ورهايل هئا. اهي نتيجا اطالوي آبادي ۾ اڳ ۾ رپورٽ ڪيل ماڻهن سان مطابقت رکن ٿا.28 دلچسپ ڳالهه اها آهي ته، اسان جي ڪوهورٽ جو 3٪ (13/389) مرد هئا. هي شرح مردن جي سيني جي ڪينسر لاءِ توقع کان وڌيڪ آهي (سڀني BCs جو 1٪)، 40 BRCA1/2 ميوٽيشن خطري جي بنياد تي آبادي جي اسان جي چونڊ کي ظاهر ڪري ٿو. بهرحال، انهن مان ڪنهن به مرد BRCA1/2 PV ترقي نه ڪئي، تنهن ڪري اهي گهٽ عام ميوٽيشنز جهڙوڪ PALB2، RAD51C ۽ D جي موجودگي کي رد ڪرڻ لاءِ وڌيڪ ماليڪيولر تجزيي لاءِ اميدوار هئا، ٻين جي وچ ۾. غير يقيني اهميت جا مختلف قسم 7٪ مضمونن ۾ حاصل ڪيا ويا جن ۾ BRCA2 VUS واضح هو. جيتوڻيڪ هي نتيجو اڳ ۾ موجود ثبوتن سان مطابقت رکي ٿو.28,41,42
جڏهن اسان BRCA1/2 ميوٽنٽ عورتن ۾ BC ماليڪيولر ذيلي قسمن جي ورڇ جو تجزيو ڪيو، ته اسان TNBC ۽ BRCA1 PV (58.8%) ۽ luminal B BC ۽ BRCA2 PV (55.6%) جي وچ ۾ سڃاتل اتحادن جي تصديق ڪئي. 16,43 BRCA1 ۽ BRCA2 PV ڪيريئرز ۾ luminal A ۽ HER2+ ٽيومر موجوده ادب جي ڊيٽا سان مطابقت رکن ٿا. 16,43
پوءِ اسان BRCA1/2 PV جي قسم ۽ جڳھ تي ڌيان ڏيون ٿا. اسان جي ڪوهورٽ ۾، سڀ کان عام BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT هو. جيتوڻيڪ انڪورويا وغيره. هن قسم کي پنهنجي سسلين ڪوهورٽ ۾ بيان نه ڪيو، ٻين ليکڪن ان کي هڪ جراثيم لائن BRCA1 PV طور رپورٽ ڪيو آهي. 34 اسان جي ڪوهورٽ ۾ ڪيترائي BRCA1 PV مليا - مثال طور c.181T>G، c.514del، c.3253dupA ۽ c.5266dupC - جيڪي سسلي ۾ ڏٺا ويا آهن. 28 انهن مان، ٻه BRCA1 باني ميوٽيشنز (c.181T>G ۽ c.5266dupC) عام طور تي مشرقي ۽ وچ يورپ (پولينڊ، چيڪ)، سلووينائي، آسٽريائي، هنگري، بيلاروسي ۽ جرمن) جي اشڪنازي يهودين ۾ مليا آهن، 44,45 ۽، آمريڪا ۽ ارجنٽائن ۾، تازو ئي BC ۽ OC سان اطالوي مريضن ۾ "بار بار جراثيم لائن قسم" جي طور تي بيان ڪيو ويو آهي. 34c.514del قسم اڳ ۾ پالرمو ۽ ميسينا ۾ اتر سسلي جي 8 سيني جي ڪينسر جي مريضن ۾ سڃاڻپ ڪئي وئي هئي. دلچسپ ڳالهه اها آهي ته، انڪوروايا ۽ ٻيا به. ڪيٽينيا ۾ ڪجهه خاندانن ۾ c.3253dupA قسم مليو.28 سڀ کان وڌيڪ نمائندگي ڪندڙ BRCA2 PVs c.428dup، c.5851_5854delAGTT ۽ اندروني قسم c.8487+1G>A آهن، جن کي پالرمو ۾ هڪ مريض ۾ c.428dup، c.5851_5854delAGTT سان وڌيڪ تفصيل سان رپورٽ ڪيو ويو آهي 28 PV اتر اولهه سسلي جي گهرن ۾ ڏٺو ويو، خاص طور تي ٽراپاني ۽ پالرمو علائقن ۾، جڏهن ته c.5851_5854delAGTT PV اتر اولهه سسلي جي گهرن ۾ ڏٺو ويو. 8487+1G>A قسم ميسينا، پالرمو ۽ ڪيلٽانيسٽا جي مضمونن ۾ وڌيڪ عام هو.28 ريبڪ ۽ ٻيا. اڳ ۾ ڪولمبيا ۾ c.5851_5854delAGTT تبديلي بيان ڪئي وئي آهي. 37 هڪ ٻيو BRCA2 PV، c.631+1G>A، سسلي (Agrigento، Siracusa ۽ Ragusa) جي BC ۽ OC مريضن ۾ مليو آهي. 28 قابل ذڪر طور تي، اسان ساڳئي مريض ۾ ٻن BRCA2 مختلف قسمن (BRCA2 c.631G>A ۽ c.7008-2A>T) جي گڏيل وجود جو مشاهدو ڪيو، جنهن کي اسان cis موڊ ۾ الڳ ٿيل سمجهيو، جيئن اڳ ۾ رپورٽ ڪيو ويو هو. 34,46 اهي BRCA2 uble ميوٽيشنز واقعي اطالوي علائقي ۾ اڪثر ڏٺيون وينديون آهن ۽ وقت کان اڳ اسٽاپ ڪوڊون متعارف ڪرائڻ لاءِ مليا آهن، ميسينجر آر اين اي اسپلائسنگ کي متاثر ڪن ٿا ۽ BRCA2 پروٽين کي ناڪام ڪرڻ جو سبب بڻجن ٿا. 47,48
اسان پروٽين ڊومينز ۽ جينز جي فرضي OCCR ۽ BCCR علائقن ۾ BRCA1 ۽ BRCA2 PVs کي پڻ نقشو ڪيو. انهن علائقن کي ربيڪ ۽ ٻين پاران ترتيب وار رحم ۽ سيني جي ڪينسر جي ترقي لاءِ خطري وارن علائقن جي طور تي بيان ڪيو ويو هو. 49 بهرحال، جراثيم جي مختلف قسمن جي جڳهه ۽ چھاتی يا رحم جي ڪينسر جي خطري جي وچ ۾ ايسوسيئيشن بابت ثبوت متنازع رهي ٿو. 28,50-52 اسان جي آبادي ۾، BRCA1 PVs بنيادي طور تي BCCR علائقي ۾ واقع هئا، جڏهن ته BRCA2 PVs بنيادي طور تي OCCR علائقي ۾ واقع هئا. بهرحال، اسان فرضي OCCR ۽ BCCR علائقن ۽ BC خاصيتن جي وچ ۾ ڪو به تعلق نه ڳولي سگهياسين. اهو شايد BRCA1/2 ميوٽيشنز سان مريضن جي محدود تعداد جي ڪري هجي. پروٽين ڊومين جي نقطي نظر کان، BRCA1 PVs پوري پروٽين سان گڏ ورهايل آهن، ۽ BRCA2 تبديليون ترجيحي طور تي BRC ريپٽ ڊومين ۾ مليون آهن.
آخرڪار، اسان BC ڪلينڪوپيٿولوجيڪل خاصيتن کي BRCA1/2 PV سان ڳنڍيو. مريضن جي محدود تعداد جي ڪري، اسان صرف Ki-67 ۽ ٽيومر گريڊ جي وچ ۾ هڪ اهم لاڳاپو ڳولي لڌو. جيتوڻيڪ Ki-67 جو جائزو ۽ تشريح ڪجهه حد تائين تڪراري رهي ٿي، اهو يقيني آهي ته اعلي پروليفريٽو شرحون بيماري جي ٻيهر ٿيڻ ۽ بقا ۾ گهٽتائي جي وڌندڙ خطري سان لاڳاپيل آهن. اڄ تائين، "هاءِ" ۽ "گهٽ" Ki-67 جي وچ ۾ فرق ڪرڻ لاءِ ڪٽ آف 20٪ آهي. بهرحال، هي حد اسان جي BRCA1/2 ميوٽيشن مريضن جي آبادي تي لاڳو نٿي ٿئي، جنهن جي وچين Ki-67 قدر 25٪ آهي. اعليٰ Ki-67 جي شرحن ۾ هي رجحان اسان جي لومينل B ۽ TNBC ڪوهورٽس ۾ پکڙجڻ سان وضاحت ڪري سگهجي ٿو، جن مان ڪجھ لومينل A ٽيومر موجود هئا. بهرحال، ڪجهه ثبوت اهو ظاهر ڪن ٿا ته هڪ اعلي Ki-67 ڪٽ آف (25-30٪) مريضن کي انهن جي اڳڪٿي جي مطابق بهتر طور تي stratify ڪري سگهي ٿو. 53,54 اسان جي تجزيي جي نتيجن مان، هڪ اهم لاڳاپو حيران ڪندڙ نه آهي. اعليٰ جي وچ ۾ ٿئي ٿو Ki-67 ۽ گريڊ ۽ BRCA1 PV جي موجودگي. حقيقت ۾، BRCA1 سان لاڳاپيل ٽاميون TNBC جا عام آهن ۽ وڌيڪ جارحاڻي خاصيتون ڏيکارين ٿا.16,17
نتيجي ۾، هي مطالعو اوڀر سسلي جي هڪ BC ڪوهورٽ ۾ BRCA1/2 جي ميوٽيشنل حيثيت تي هڪ رپورٽ فراهم ڪري ٿو. مجموعي طور تي، اسان جا نتيجا اڳ ۾ موجود ثبوتن سان مطابقت رکن ٿا، ٻنهي ۾ ميوٽيشن جي اڳڀرائي ۽ BC ۾ ڪلينڪوپيٿولوجيڪل خاصيتون. BRCA1/2-ميوٽنٽ BC مريضن جي وڏي آبادي ۾ وڌيڪ مطالعي، جهڙوڪ ملٽي جينوم وڌايل ميوٽيشنل تجزيو استعمال ڪندي، PVs جي موجودگي جو جائزو وٺڻ لاءِ وارنٽي ڪئي وئي آهي جيڪي BRCA1/2 کان مختلف ۽ گهٽ بار بار آهن. هي جينياتي ميوٽيشنز جي ڪري ڪينسر جي وڌندڙ خطري ۾ مضمونن جي وڌندڙ تعداد جي سڃاڻپ ۽ مناسب انتظام جي اجازت ڏيندو.
اسان تصديق ڪئي ته مريضن تحقيق جي مقصدن لاءِ گمنام طور تي پنهنجي ٽيومر جا نمونا جاري ڪرڻ لاءِ باخبر رضامندي تي دستخط ڪيا. سڀني مريضن هيلسنڪي جي اعلان مطابق تحريري باخبر رضامندي تي دستخط ڪيا. AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco" جي پاليسي موجب، هن مطالعي کي اخلاقي جائزي کان مستثنيٰ ڪيو ويو ڇاڪاڻ ته BRCA1/2 تجزيو ڪلينڪل مشق جي مطابق ڪيو ويو هو ۽ سڀني مريضن تحريري باخبر رضامندي ڏني هئي. مريض پڻ تحقيق جي مقصدن لاءِ پنهنجي ڊيٽا جي استعمال جي رضامندي ڏين ٿا.
اسان پروفيسر پاولو ويگنيري جو شڪريو ادا ڪريون ٿا ته هن اخلاقي ڪميٽي جي درخواست تي ڇاتي جي ڪينسر جي مريضن جي سنڀال ۾ مدد ڪئي.
فيڊريڪا مارٽورانا ايسٽيٽو جينٽيلي، ايلي للي، نووارٽس، فائزر کان اعزازي رپورٽ ڪري ٿي. ٻيا ليکڪ هن ڪم ۾ دلچسپي جي ڪنهن به ٽڪراءَ جو اعلان نٿا ڪن.
1. سنگ ايڇ، فيرلي جي، سيگل آر ايل، وغيره. گلوبل ڪينسر اسٽيٽسٽڪس 2020: گلوبوڪن دنيا جي 185 ملڪن ۾ 36 ڪينسر جي واقعن ۽ موت جو اندازو لڳائي ٿو. سي اي ڪينسر جي ڪلين.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660