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作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 16, 7 Livia o Falemai o le Falemai o Manzella, 7 Livia o le Falema'i Fa'apitoa. Catania, Catania, 95123, Italia;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, Italia; 3 Medical Oncology, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italia; 4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia; 5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italia; 6 Matagaluega o Saienisi Fa'afoma'i ma Tekonolosi Fa'aolaola, Iunivesite o Catania, Fa'asologa o Keneta Fa'afoma'i, Catania, Italia, 95123; 7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Fesootaiga: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, imeli [email protected]; [email protected] Fa'amoemoega: Suiga o le Germline i le BRCA1 ma le BRCA2 ma fa'amautuina le kanesa o le susu (BC), ovary (OC) ma isi mea e feso'ota'i ma le lamatiaga o le kanesa i le olaga atoa. O le su'eina o le gene BRCA o le ki lea i le iloiloina o le lamatiaga o tagata ta'ito'atasi, fa'apea fo'i ma le sailia o auala e puipuia ai i tagata soifua maloloina ma togafitiga fa'apitoa i tagata mama'i kanesa. O le a'afiaga o suiga o le BRCA1 ma le BRCA2 e eseese tele i itulagi fa'afanua, ma e ui o lo'o i ai fa'amaumauga i luga o suiga fa'ama'i BRCA i aiga Sicilian, o su'esu'ega e fa'atatau tonu i tagata i sasa'e o Sicily e le lava. O le fa'amoemoega o la matou su'esu'ega o le su'esu'eina lea o le a'afiaga ma le tufatufaina atu o suiga o le germline pathogenic BRCA i se vaega o tagata mama'i BC mai sasa'e o Sicily ma iloilo lo latou fesoota'iga ma uiga fa'apitoa o le BC e fa'aaoga ai le fa'asologa o le tupulaga fou. O le i ai o suiga e feso'ota'i ma le tulaga o le tumo ma le fa'asinomaga o le fa'ateleina. TAUNUU: I le aotelega, e 35 tagata mama'i (9%) sa i ai se suiga fa'ama'i BRCA, 17 (49%) i le BRCA1 ma le 18 (51%) i le BRCA2. O suiga o le BRCA1 e taatele i tagata mama'i BC e tolu-negative, ae o suiga o le BRCA2 e sili atu ona taatele i tagata mama'i luminal BC. Pe a fa'atusatusa i o tagata e le o ni tagata e feaveaʻi, o tagata e iai fesuiaiga o le BRCA1 e matua maualuga atu le tulaga o le tumo ma le faasinomaga o le tuputupu aʻe. Faaiuga: O a matou sailiga e maua ai se aotelega o le tulaga o le fesuiaʻiga o le BRCA i tagata mamaʻi BC mai sasaʻe o Sicily ma faʻamaonia ai le matafaioi a le auʻiliʻiliga NGS i le faʻailoaina o tagata mamaʻi e iai le BC tuʻufaʻasolo. I le aotelega, o nei faʻamaumauga e ogatusa ma faʻamaoniga muamua e lagolagoina ai le suʻesuʻeina o le BRCA mo le puipuia ma le togafitia lelei o le kanesa i tagata e feaveaʻi fesuiaiga.
O le kanesa o le susu (BC) o le kanesa sili ona taatele i le lalolagi atoa ma o le kanesa sili ona mataʻutia i fafine.1 O uiga faʻaletino e fuafua ai le vaʻaiga o le BC ma amioga faʻafomaʻi ua suʻesuʻeina ma le faʻamalamalamaina i le aluga o taimi. O le mea moni, o loʻo faʻaaogaina nei ni faʻailoga sui e faʻavasega ai le BC i ni vaega eseese o le molecular. O le estrogen (ER) ma/poʻo le progesterone receptor (PgR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplification, proliferation index Ki-67 ma le tumor grade (G).2 O le tuʻufaʻatasiga o nei fesuiaʻiga na faʻailoa mai ai vaega nei o le BC: 1) O tumo i le luminal, e faʻaalia ai le faʻaalia o le ER ma/poʻo le PgR, e 75% o BC. O nei tumo na vaevaeina atili i le Luminal A, pe a i lalo ifo o le 20% le Ki-67 ma le HER2 le lelei, ma le Luminal B, pe a tutusa pe sili atu le Ki-67 i le 20% ma i le i ai o le faʻateleina o le HER2, e tusa lava poʻo le a le faʻateleina o le faʻasinomaga; 2) tumo HER2+ e le lelei le ER ma le PgR ae faʻaalia le faʻateleina o le HER2. O lenei vaega e 10% o tumo uma o le susu; 3) O le kanesa o le susu e tolu-leaga (TNBC), lea e le faʻaalia ai le faʻaalia o le ER ma le PgR ma le faʻateleina o le HER2, e tusa ma le 15% o kanesa o le susu.2-4
I totonu o nei ituaiga BC, o le tulaga o le tumo ma le fa'asino o le tuputupu a'e o lo'o fa'atusalia ai biomarkers fa'alava e feso'ota'i tuusa'o ma tuto'atasi ma le malosi o le tumo ma le va'aiga o le lumana'i.5,6
I le fa’aopoopoga i foliga fa’aletino ua ta’ua i luga, o le matafaioi o suiga fa’ale-kenera ua tu’ufa’asolo mai e mafua ai le atina’eina o le BC ua fa’ateleina lona taua i nai tausaga ua tuana’i.7 E tusa ma le 1 i le 10 tumo o le susu e tu’ufa’asolo mai ona o suiga o le germline i ni kenera patino.8 E lua su’esu’ega tetele fa’ama’i pipisi e aofia ai le silia ma le 180,000 fafine ua fa’ailoa mai talu ai nei se vaega o kenera e valu (e pei o le ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, ma le RAD51D) e nafa ma le tu’ufa’asolo mai o le BC. I totonu o nei kenera, o le BRCA1 ma le BRCA2 (o le a ta’ua i lalo o le BRCA1/2) na fa’aalia ai le fesoota’iga sili ona malosi ma le atina’eina o tumo o le susu.9-12 O le mea moni, o suiga o le germline BRCA1/2 e fa’ateleina ai le lamatiaga o le BC i le olaga atoa fa’apea fo’i ma isi fa’ama’i pipisi, e aofia ai le ovarian, prostate, pancreatic, colorectal, ma le melanoma. Mai le 13 i le 80 tausaga, o le aofa’i o le BC e 72% i fafine e iai le BRCA1 pathogenic variant (PV) ma le 69% i fafine e iai le BRCA2. PV.14
E tāua tele, o se lomiga talu ai nei ua fautua mai ai o le lamatiaga o le BC e faalagolago i le ituaiga o PV. O le mea moni, pe a faatusatusa i fesuiaiga o le pathogenic truncating, o fesuiaiga mata'ina o missense, aemaise lava i le gene BRCA1, e fesootai ma le faaitiitia o le lamatiaga o le BC, aemaise lava i tamaitai matutua.15
O le iai o le BRCA1 po'o le BRCA2 PV sa feso'ota'i ma foliga eseese fa'ale-tino ma fa'ama'i.16,17 O BC e feso'ota'i ma le BRCA1 e masani ona ogaoga fa'afoma'i, e le lelei le eseesega, ma e matua fa'ateleina. O nei tumo e masani ona leaga fa'atolu ma e vave ona amata. O tumo e tutupu i gasegase ua suia le BRCA2 e masani ona fa'aalia ai ni tulaga feololo i le lelei le eseesega ma fa'ailoga fesuisuia'i o le tuputupu a'e. O nei tumo e sili atu ona taatele i le lumen B ma e masani ona tutupu i tagata matutua.16-18 E taua tele, o suiga i le BRCA1 ma le BRCA2 e fa'ateleina ai le maaleale i togafitiga fa'apitoa, e aofia ai masima platinum ma vaila'au fa'atatau e pei o le poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
I nai tausaga ua tuanaʻi, o le faʻatinoina o le next-generation sequencing (NGS) i faiga faʻafomaʻi ua mafai ai ona faʻateleina le aofaʻi o gasegase BC e faia suʻega molecular mo faʻamaʻi o le kanesa, e aofia ai le BRCA1/2.21 I le taimi lava e tasi, o faʻamatalaga e faʻavae i luga o taʻiala saʻo e uiga i talaʻaga o aiga, faʻamatalaga faʻapitoa, ma uiga faʻapitoa e faʻailoa atili ai tagata taʻitoʻatasi e agavaa mo le suʻega BRCA1/2.22,23 I lenei tulaga, o loʻo faʻaputuina faʻamaoniga i luga o le suʻega BRCA1/2 i tagata patino, ma faʻamamafa ai eseesega i itulagi faʻafanua.24–27 E ui o loʻo i ai lipoti i luga o le BC cohort i sisifo o Sicily, ae e itiiti ifo faʻamatalaga o loʻo maua i luga o le suʻega BRCA1/2 i le faitau aofaʻi i sasaʻe o Sicily.28,29
Matou te faʻamatalaina atu iinei ia taunuuga o le suʻesuʻega o le germline BRCA1/2 i gasegase BC mai sasaʻe o Sicily, ma faʻafesoʻotaʻi atili ai le iai o fesuiaʻiga o le BRCA1 poʻo le BRCA2 ma uiga autū o nei tumo.
Sa faia se suʻesuʻega toe tepa i tua i le "Nofoaga Autu mo Faʻataʻitaʻiga Oncology ma Hematology" i le Falemaʻi Policlinico. Rodolico - San Marco i Catania. Mai ia Ianuari 2017 e oʻo ia Mati 2021, e toʻa 455 gasegase e maua i le kanesa o le susu ma le kanesa o le ovarian, melanoma, pancreatic poʻo le prostate na faʻasino atu i la matou fale suʻesuʻe faʻamaʻi molecular mo suʻega faʻasolopito o le BRCA/2. Sa faia lenei suʻesuʻega e tusa ai ma le Tautinoga a Helsinki, ma sa tuʻuina atu e tagata auai uma le maliega tusitusia aʻo leʻi faia le suʻesuʻega molecular.
O uiga fa'asolopito ma fa'aletino (ER, PgR, tulaga HER2, Ki-67, ma le vasega) o le BC sa iloiloina i luga o le biopsy autu po'o fa'ata'ita'iga o taotoga, ma mafaufau i vaega malolosi o le tumo. E fa'atatau i nei uiga, na fa'avasegaina BCs e pei ona taua i lalo: luminal A (ER+ ma/po'o PgR+, HER2-, Ki-67<20%), luminal B (ER+ ma/po'o PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER ma/po'o PgR+, HER2+), HER2+ (ER ma PgR-, HER2+) po'o le triple negative (ER ma PgR-, HER2-).
A'o le'i iloiloina le tulaga o le fesuia'iga o le BRCA1 ma le BRCA2, na faia e se 'au e tele vaega e aofia ai se foma'i o le kanesa, se foma'i fa'asolopito o kenera, ma se foma'i mafaufau se feutagaiga fa'asolopito o kenera mo gasegase ta'itasi e iloa ai le i ai o le BRCA1 ma/po'o le BRCA1. po'o tagata ta'ito'atasi e maualuga le lamatiaga o le PV i le kenera BRCA2. Na faia le filifiliga o gasegase e tusa ai ma ta'iala a le Italian Society of Medical Oncology (AIOM) ma fautuaga a Sicilian i le lotoifale.30,31 O nei ta'iala e aofia ai: (i) tala'aga o aiga o suiga fa'ama'i ua iloa i kenera e ono a'afia ai (e pei o le BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) tane e iai le BC; (iii) i latou e iai le BC ma le OC; (iv) fafine e iai le BC <36 tausaga, TNBC <60 tausaga, po'o le BC e lua tausaga <50 tausaga; (v) tala'aga fa'afoma'i patino o le BC <50 tausaga ma le itiiti ifo ma le tasi le aiga muamua: (a) BC <50 tausaga; (b) e le mucinous ma e le o se tuaoi OC o so'o se matua; (c) BC e lua tausaga; (d) tane BC; (e) kanesa o le pancreas; (f) kanesa o le prostate; (vi) lua pe sili atu Talaaga patino o le BC > 50 tausaga ma talafaasolopito faaleaiga o le BC, OC, po o le kanesa o le pancreas mo aiga o aiga e aiga muamua le tasi i le isi (e aofia ai aiga o e aiga muamua le tasi i le isi); (vii) Talaaga patino o le OC ma le itiiti ifo ma le toatasi le aiga muamua le tasi: (a) BC <50 tausaga; (b) NOC; (c) BC e lua itu; (d) tane BC; (vii) fafine e maualuga le serous OC.
Sa aumaia se faʻataʻitaʻiga o le toto peripheral e 20 mL mai gasegase taʻitasi ma aoina i totonu o paipa EDTA (BD Biosciences). Sa vavaeʻeseina le DNA genomic mai faʻataʻitaʻiga o le toto atoa e 0.7 mL e faʻaaoga ai le QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italia) e tusa ai ma faʻatonuga a le kamupani gaosi ma faʻaaogaina i le Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ISA). Faʻatino le fuaina. O le fa'aleleia atili o sini ma le sauniuniga o le faletusi e fa'atinoina e le Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, ua sauni e uta i totonu o le Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit mo le sauniuniga otometi o le faletusi e tusa ai ma fa'atonuga a le kamupani gaosi. O le pusa e aofia ai ni vaita'ele se lua o le PCR primer e mafai ona fa'aaogaina e su'esu'e ai genes uma o le BRCA1 (NM_007300.3) ma le BRCA2 (NM_000059.3). I se fa'apu'upu'u, 15 µL o DNA fa'ata'ita'i ta'itasi ua fa'avaivaia (10 ng) na fa'aopoopo i luga o papatusi fa'ailoga mo le sauniuniga o le faletusi ma o reagents ma mea fa'aaogaina uma na uta i luga o le meafaigaluega Ion Chef™. Ona faia lea o le sauniuniga otometi o le faletusi ma le fa'aputuina o le faletusi fa'ailoga i luga o le meafaigaluega Ion Chef™. Ona iloiloina lea o le aofa'i o faletusi ua saunia e se Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, ISA) e tusa ai ma fa'atonuga a le kamupani gaosi. Mulimuli ane, ua tu'ufa'atasia faletusi i fua fa'atatau equimolar i totonu o paipa fa'ata'ita'i o le faletusi Ion Chef™ (paipa fa'ailoga). ma uta i luga o le meafaigaluega Ion Chef™. Sa faia le fa'asologa e fa'aaoga ai le meafaigaluega Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) e fa'aaoga ai le Ion 510 Chip (Thermo Fisher Scientific). Sa faia le au'ili'iliga o fa'amaumauga e Amplicon Suite (SmartSeq srl) ma le Ion Reporter Software.
O fa'aigoa uma o suiga eseese na mulimulita'i i ta'iala o lo'o iai nei a le Human Genome Variation Consortium, o lo'o maua i luga ole laiga (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). O le taua fa'aklinikal o suiga eseese o le BRCA1/2 na fa'amatalaina e fa'aaoga ai le fa'avasegaga o le International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) ma le fa'atalanoaina o fa'amaumauga eseese e pei o le ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, ma le UMD. O le fa'avasegaga e aofia ai vaega lamatia eseese e lima: benign (vaega I), likely benign (vaega II), variant of uncertain significance (VUS, vaega III), likely pathogenic (vaega IV), ma pathogenic (vaega V). Na iloiloina fo'i e VarSome le a'afiaga o fesuia'iga i le fausaga ma le galuega a le porotini, o se meafaigaluega fa'amatalaga e mafai ona maua ai fa'amaumauga e 30.32
Ina ia fa'atulaga le taua fa'aklinikal e ono tula'i mai i VUS ta'itasi, o nei fa'asologa o valo'aga o porotini fa'akomepiuta na fa'aaogaina: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ma le Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). O suiga na fa'avasegaina o le vasega 1 ma le 2 na manatu i ai o le ituaiga masani.
Na faʻamaonia e le Sanger sequencing le i ai o suiga taʻitasi o siama faʻamaʻi. I se aotelega, na mamanuina se paga o primers faʻapitoa mo suiga taʻitasi na iloa e ala i le faʻaaogaina o faʻasologa faʻasino o le gene BRCA1 ma le BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 ma le NG_012772.3, NM_000059.3, i le faasologa). O le mea lea, na faia ai le PCR faʻatatauina sosoo ai ma le Sanger sequencing.
O gasegase na maua i le su'ega e le'i maua le BRCA1/2 gene na faia su'ega e ala i le multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) e tusa ai ma fa'atonuga a le kamupani gaosi oloa e iloilo ai le iai o ni toe fa'atulagaina tetele o genomic (LGR). I se aotelega, o fa'ata'ita'iga o le DNA e fa'aleagaina ma e o'o atu i le 60 BRCA1 ma le BRCA2 gene-specific probes e fa'aaogaina, e ta'itasi ma iloa ai se fa'asologa fa'apitoa o le DNA e tusa ma le 60 nucleotides le umi. O oloa fa'ateleina o le probe, e aofia ai se seti tulaga ese o PCR amplicons, na su'esu'eina lea e ala i le capillary electrophoresis ma le polokalama Cofalyser.Net fa'atasi ai ma laulau talafeagai a le Cofalyser (www.mrcholland.com).
O fesuia'iga fa'aklinikal fa'ama'i na filifilia (vasega histological ma le Ki-67% proliferation index) na feso'ota'i ma le i ai o le BRCA1/2 PV, na fuafuaina e fa'aaoga ai le polokalama Prism v. 8.4 e fa'aaoga ai le suega sa'o a Fisher i le manatu o le p-value <0.05 e taua.
I le va o Ianuari 2017 ma Mati 2021, e 455 gasegase na su'esu'eina mo suiga o le siama germline BRCA1/2. Sa faia su'ega o suiga i le Nofoaga Autu mo Fa'ata'ita'iga Oncology ma Hematology a le Falema'i Policlinico. E tusa ai ma le ta'iala a Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Ianuari 2020), o le aofa'i atoa o gasegase i le Rodolico o Catania – San Marco e 389. E 389 gasegase na maua i le kanesa o le susu, 37 kanesa o le ovarian, 16 kanesa o le pancreas, 8 kanesa o le prostate ma le 5 melanoma. O le tufatufaina o gasegase e tusa ai ma le ituaiga o kanesa ma taunuuga o su'esu'ega o lo'o fa'aalia i le Ata 1.
O lo'o fa'aalia i le Ata 1 se siata fa'agasolo o lo'o fa'aalia ai se aotelega o le su'esu'ega. O gasegase e iai le kanesa o le susu, melanoma, pancreas, prostate, po'o le ovarian na faia ni su'ega mo ni fesuia'iga i totonu o kenera BRCA1 ma le BRCA2.
Fa'apu'upu'uga: PVs, suiga fa'ama'i; VUS, suiga e le mautinoa le taua; WT, fa'asologa o le BRCA1/2 ituaiga vao.
Sa matou taula’i ma le filiga a matou su’esu’ega i vaega o le kanesa o le susu. O le averesi o tausaga o gasegase e 49 tausaga (vaega 23-89) ma o le toatele o fafine (n=376, po’o le 97%).
O nei tagata suʻesuʻe, e 64 (17%) na iai ni fesuiaʻiga o le BRCA1/2 ma o fafine uma lava. E tolusefululima (9%) na iai le PV ma le 29 (7.5%) na iai le VUS. E sefulufitu (48.6%) o fesuiaʻiga faʻamaʻi e 35 na tutupu i le BRCA1 ma le 18 (51.4%) i le BRCA2, ae 5 VUS na tutupu i le BRCA1 (17.2%) ma le 24 (82.8%) i le BRCA2 (Ata 1 ma le 2). E leʻi iai le LGR i le auiliiliga o le MLPA.
Ata 2. Su'esu'ega o fesuia'iga o le BRCA1 ma le BRCA2 i le 389 o gasegase o le kanesa o le susu.(A) Tu'ufa'atasiga o fesuia'iga fa'ama'i (PV) (mumu), fesuia'iga e le mautinoa le taua (VUS) (moli), ma le WT (lanumoana) i le 389 o gasegase o le kanesa o le susu; (B) 389 gasegase o le kanesa o le susu E tolusefululima (9%) sa i ai fesuia'iga fa'ama'i BRCA1/2 (PV). I totonu oi latou, e 17 (48.6%) o ē tauaveina le BRCA1 PV (mumu pogisa) ma le 18 (51.4%) o ē tauaveina le BRCA2 (mumu vaivai); (C) 29 (7.5%) o tagata e 389 na tauaveina le VUS, 5 (17.2%) genes BRCA1 (moli pogisa) ma le 24 (82.8%) genes BRCA2 (moli vaivai).
Fa'apu'upu'uga: PVs, suiga fa'ama'i; VUS, suiga e le mautinoa le taua; WT, fa'asologa o le BRCA1/2 ituaiga vao.
Na matou suʻesuʻeina le aʻafiaga o ituaiga faʻa-molecular BC i gasegase e iai le BRCA1/2 PV. O le tufatufaina e aofia ai le 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2+, 2 (5.7%) HER2+ ma le 13 (37.1%) gasegase TNBC. I totonu o gasegase BRCA1-positive, e 5 (29.4%) e iai le luminal B BC, 2 (11.8%) e iai le faʻamaʻi HER2+, ma le 10 (58.8%) e iai le TNBC. O tumo e aunoa ma ni suiga o le BRCA1 o le luminal A poʻo le luminal B-HER2+ (Ata 3). I le vaega o le BRCA2-positive, e 10 (55.6%) tumo o le luminal B, 3 (16.7%) o le luminal B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC ma le 2 (11.1%) o le luminal A (Ata 3). Leai ni tumo HER2+. sa i ai i lenei vaega. O lea la, o fesuiaiga o le BRCA1 e taatele i gasegase TNBC, ae o suiga o le BRCA2 e sili ona taatele i tagata mamaʻi lumen B.
Ata 3 Aofa'i o ituaiga kanesa o le susu i gasegase e iai fesuiaiga fa'ama'i i le BRCA1 ma le BRCA2. O histograms o lo'o fa'aalia ai le tufatufaina o BRCA1- (mumu pogisa) ma le BRCA2- (mumu vaivai) PV i totonu o ituaiga molecular o gasegase kanesa o le susu. O numera o lo'o lipotia i totonu o pusa ta'itasi o lo'o fa'atusalia ai le pasene o gasegase e iai le BRCA1 ma le BRCA2 PV mo ituaiga kanesa ta'itasi o le susu.
Fa'apu'upu'uga: PVs, pathogenic variant; HER2+, human epidermal growth factor receptor 2 positive; TNBC, triple-negative breast cancer.
Mulimuli ane, na matou iloiloina le ituaiga ma le nofoaga o kene o le BRCA1 ma le BRCA2 PVs. I le BRCA1 PV, na matou matauina ai le 7 suiga o le nucleotide e tasi (SNVs), 6 tapeina, 3 faaluaina ma le 1 fa'aofiina. E na'o le tasi le suiga (c.5522delG) o lo'o fa'atusalia ai se mea fou na maua. O le BRCA1 PV e sili ona taatele na iloa i mataupu uma e lua o le c.5035_5039delCTAAT. O lenei suiga e aofia ai le tapeina o nucleotides e lima (CTAAT) i le BRCA1 exon 15, ma iu ai ina suia le amino acid leucine i le tyrosine i le codon 1679, ma ona o se suiga o le frameshift fa'atasi ai ma se codon taofi fa'aliliu na valoiaina e o'o atu ai i le vave motusia o le porotini. O isi suiga uma e na'o le tasi le mataupu na iloa. E taua tele, o se tasi o PV na lipotia mai sa i totonu o le vaega o le splice site consensus (c.4357+1G>T) (Laulau 1).
E tusa ai ma le BRCA2 PV, na matou matauina le 6 tapeina, 6 SNV ma le 2 faaluaina. E leai se tasi o suiga na maua e fou. E tolu fesuiaiga na toe tutupu i la matou faitau aofai, c.428dup ma le c.8487+1G>A na matauina i mataupu e 3, sosoo ai ma le c.5851_5854delAGTT na toe maua i mataupu e lua. O le suiga o le c.428dup e aofia ai le toe faia o le C i le exon 5 o le BRCA2, lea na valoia e fa'ailoa mai ai se porotini ua tipiina, e le galue. O le fesuiaiga o le c.8487+1G>A e tupu i le vaega intronic o le BRCA2 intron 19 (± 1,2) ma e a'afia ai le fa'asologa o le splicing consensus, ma i'u ai i le suia o le splicing ma i'u ai i le le masani ai po'o le leai o se porotini. O le c.5851_5854delAGTT pathogenic variant e mafua mai i le 4-nucleotide deletion mai nucleotide positions 5851 i le 5854 i le coding exon 10 o le gene BRCA2 ma i'u ai i le o se suiga fa'aliliu ma se codon taofi fa'asolo ua valoia (p.S1951WfsTer). E taua tele, e pei ona lipotia muamua, o suiga uma e lua c.631G>A ma le c.7008-2A>T na iloa i le ma'i lava e tasi.34 O le suiga muamua e aofia ai le suia o le adenosine (A) i le BRCA2 exon 7 i se nucleotide o lo'o i ai le guanine (G) e mafua ai le suiga o le valine i le isoleucine i le codon 211, isoleucine O le Amino acid o se amino acid e tutusa lelei lava ona uiga. O lenei suiga e a'afia ai le mRNA splicing masani. O le suiga lona lua o lo'o i totonu o se vaega intronic ma e mafua ai le suia faalua o le A i le thymine (T) a'o le'i faia le exon 13 o le gene o lo'o fa'ailoa mai ai le BRCA2. O le suiga c.7008-2A>T e ono fa'atupuina ai le tele o tusitusiga o umi eseese. E le gata i lea, i le vaega o BRCA2 PVs, e 4 mai le 18 suiga (22.2%) o le intronic.
Ona matou fa'afanua lea o suiga fa'aleagaina o le BRCA1/2 i vaega fa'atino ma vaega e fusifusia ai porotini (Ata 4). I le gene BRCA1, e 50% o PV na i ai i le vaega o le kanesa o le susu (BCCR), ae 22% o suiga na i ai i le vaega o le kanesa o le ovarian (OCCR) (Ata 4A). I ​​le BRCA2 PV, e 35.7% o suiga na i ai i le vaega o le BCCR ma e 42.8% o suiga na i ai i le OCCR (Ata 4B). Sosoo ai, na matou iloiloina le nofoaga o le PV i totonu o vaega o porotini BRCA1 ma le BRCA2. Mo le porotini BRCA1, na matou maua ai PV e tolu i le vaega o le loop ma le coiled coil, ma suiga e lua i le vaega o le BRCT (Ata 4A). Mo le porotini BRCA2, e 4 PV na fa'afanua i le vaega toe fai o le BRC, ae 3 suiga intronic ma le 3 exonic na iloa i le vaega o le oligo/oligosaccharide-binding (OB) ma le tower (T) (Ata 4B).
Ata 4 Fa'atusa fa'ata'ita'i o porotini BRCA1 ma le BRCA2 ma le nofoaga o suiga fa'ama'i. O lenei ata o lo'o fa'aalia ai le tufatufaina o suiga fa'ama'i BRCA1 (A) ma le BRCA2 (B) i tagata mama'i o le kanesa o le susu. O suiga fa'ale-exonic o lo'o fa'aalia i le lanumoana, a'o suiga intronic o lo'o fa'aalia i le moli. O le maualuga o le pa e fa'atusa i le aofa'i o mataupu. O porotini BRCA1 ma le BRCA2 ma a latou vaega fa'atino o lo'o lipotia mai. (A) O le porotini BRCA1 o lo'o i ai se vaega o le loop (RING) ma se fa'asologa o le nuclear localization (NLS), se vaega o le coiled-coil, se vaega o le SQ/TQ cluster (SCD), ma se vaega o le BRCA1 C-terminal (BRCT). (B) O le porotini BRCA2 o lo'o i ai le valu BRC repeats, se vaega o le DNA-binding ma se vaega helical (Helical), tolu oligonucleotide/oligosaccharide-binding (OB) folds, se vaega o le tower (T), ma se NLS i le itu C. O vaega e ta'ua o le Breast Cancer Cluster Region (BCCR) ma le Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) o lo'o fa'aalia i le pito i lalo. *O lo'o fa'atusa i suiga e fuafua ai le taofi kotona.
Ona matou suʻesuʻeina lea o foliga faʻapitoa o le BC lea e ono fesoʻotaʻi ma le i ai o le BRCA1/2 PV. Sa maua faʻamaumauga atoatoa o togafitiga faafomaʻi mo gasegase e 181 e leai se BRCA1/2 (e le o ni avefeʻau) ma i latou uma e avefeʻau (n = 35). Sa i ai se fesootaʻiga i le va o le fua faatatau o le tuputupu aʻe o le tumo ma le tulaga.
Na matou fuafuaina le tufatufaina o le Ki-67 e faʻatatau i le ogatotonu o la matou vaega (25%, vaega <10-90%). O tagata e iai le Ki-67 < 25% na faʻamatalaina o le "Ki-67 maualalo", ae o tagata taʻitoʻatasi e ≥ 25% na manatu o le "Ki-67 maualuga". O eseesega taua o le Ki-67 (p<0.01) na maua i le va o tagata e le o ni avefeʻau ma avefeʻau o le BRCA1 PV (Ata 5A).
Ata 5 Fesootaiga o le Ki-67 ma le tufatufaina o le vasega i fafine e maua i le kanesa o le susu ma e leai ma le BRCA1 ma le BRCA2 PVs.(A) Boxplot o loʻo faʻaalia ai le ogatotonu o tau o le Ki-67 i le 181 o gasegase e le o ni avefeʻau o le BC e faʻatusatusa i gasegase BRCA1 (18) poʻo le BRCA2 (17) PV. O tau o le P i lalo ifo o le 0.5 na manatu e taua tele i fuainumera.(B) Histogram o loʻo faʻatusalia ai le vaevaeina o gasegase e maua i le kanesa o le BC i vaega o le vasega histological (G2 ma le G3) e tusa ai ma le tulaga o le BRCA1 ma le BRCA2 mutation (tagata WT, avefeʻau o le BRCA1 ma le BRCA2 PVs).
E fa'apena fo'i, na matou su'esu'eina pe feso'ota'i le tulaga o le tumo ma le i ai o le BRCA1/2 PV. Talu ai ona sa leai se G1 BC i la matou faitau aofa'i, na matou vaevaeina ai gasegase i ni vaega se lua (G2 po'o le G3). E tusa ai ma taunu'uga o le Ki-67, na fa'aalia ai e le au'ili'iliga se feso'ota'iga taua fa'amau'a i le va o le tulaga o le tumo ma le fesuia'iga o le BRCA1, fa'atasi ai ma se vaega maualuga o tumo G3 i tagata e feavea'i le BRCA1 pe a fa'atusatusa i tagata e le o ni tagata e feavea'i (p<0.005) (Ata 5B).
O le alualu i luma i tekinolosi o le faʻasologa o le DNA ua mafai ai ona faia ni alualu i luma e leʻi mafaufauina i suʻega o kenera BRCA1/2, faatasi ai ma ni aafiaga taua mo gasegase e iai se talafaasolopito o le kanesa i le aiga. I le taimi nei, e tusa ma le 20,000 ituaiga o le BRCA1/2 ua faʻailoaina ma faʻavasegaina e tusa ai ma le American Society of Medical Genetics 35 ma le faiga o le ENIGMA.35,36 Ua lauiloa lelei o le fesuiaiga o le BRCA1/2 e matua eseese lava i itulagi eseese.37 I totonu o Italia, o le fua faatatau o le BRCA1/2 PVs e mai le 8% i le 37%, e faaalia ai le tele o le eseesega i totonu o atunuu.38,39 Faatasi ai ma le faitau aofai e toetoe lava 5 miliona, o Sisili o le itulagi lona lima sili ona tele i Italia i tulaga o le aofaiga o tagata e nonofo ai. E ui o loʻo iai faʻamaumauga i le tufatufaina atu o le BRCA1/2 i sisifo o Sisili, e leai se faʻamaoniga tele i le itu i sasaʻe o le motu.
O la matou suʻesuʻega o se tasi lea o lipoti muamua e uiga i le aʻafiaga o le BRCA1/2 PV i gasegase BC i sasaʻe o Sicily.28 Na matou taulaʻi la matou suʻesuʻega i le BC, auā o le faʻamaʻi sili lea ona taatele i la matou vaega.
I le faia o suʻega i gasegase e 389 o le BC, e 9% na tauaveina BRCA1/2 PVs, e tutusa le tufatufaina i le va o le BRCA1 ma le BRCA2. O nei taunuuga e ogatasi ma na lipotia muamua i le faitau aofaʻi o tagata Italia.28 O le mea e malie ai, e 3% (13/389) o la matou vaega o alii. O lenei fua faatatau e maualuga atu nai lo le mea na faamoemoeina mo le kanesa o le susu o alii (1% o BCs uma),40 o loʻo atagia mai ai la matou filifiliga o faitau aofaʻi e faʻavae i luga o le lamatiaga o le fesuiaʻiga o le BRCA1/2. Peitaʻi, e leai se tasi o nei alii na atiaʻe se BRCA1/2 PV, o lea na avea ai i latou ma sui tauva mo nisi suʻesuʻega faʻamolekula e faʻateʻaina ai le iai o fesuiaʻiga e le masani ai e pei o le PALB2, RAD51C ma le D, faatasi ai ma isi. O suiga e le o mautinoa le taua na maua i le 7% o mataupu na manino ai le BRCA2 VUS. E oʻo lava i lenei taunuuga e ogatasi ma faʻamaoniga na iai muamua.28,41,42
Ina ua matou iloiloina le tufatufaina o ituaiga molecular BC i fafine mutant BRCA1/2, na matou faʻamaonia ai ni sootaga ua iloa i le va o le TNBC ma le BRCA1 PV (58.8%) ma le va o le luminal B BC ma le BRCA2 PV (55.6%).16,43 O tumo luminal A ma le HER2+ i totonu o ē tauaveina le BRCA1 ma le BRCA2 PV e ogatasi ma faʻamaumauga tusitusia o loʻo iai nei.16,43
Ona matou taula’i atu lea i le ituaiga ma le nofoaga o le BRCA1/2 PV. I la matou vaega, o le BRCA1 PV e sili ona taatele o le c.5035_5039delCTAAT. E ui lava ina sa faia e Incorvaia ma isi. e le'i fa'amatalaina lenei fesuiaiga i la latou vaega Sicilian, o isi tusitala na lipotia mai o se germline BRCA1 PV.34 E tele BRCA1 PV na maua i la matou vaega - e pei o le c.181T>G, c.514del, c.3253dupA ma le c.5266dupC - ia na matauina i Sicily.28 O nei mea, e lua fesuiaiga o le BRCA1 founder (c.181T>G ma le c.5266dupC) e masani ona maua i tagata Iutaia Ashkenazi o Europa i Sasa'e ma Tutotonu (Polani, Czech), Slovenian, Austrian, Hungarian, Belarusian ma Siamani), 44,45 ma, i le Iunaite Setete ma Atenitina, na fa'amatalaina talu ai nei o se "recurrent germline variant" i tagata mama'i Italia ma BC ma OC. O le 34c.514del variant na fa'ailoa muamua i le 8 tagata mama'i kanesa o le susu mai le itu i matu o Sicily i Palermo ma Messina. O le mea e malie ai, e o'o lava ia Incorvaia ma isi. na maua le c.3253dupA variant i nisi o aiga i Catania.28 O BRCA2 PVs sili ona lauiloa o le c.428dup, c.5851_5854delAGTT ma le intronic variant c.8487+1G>A, lea ua lipotia auiliili 28 i se ma’i i Palermo ma le c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV na matauina i totonu o aiga i le itu i matu sisifo o Sicily, aemaise lava i itulagi o Trapani ma Palermo, ae o le c.5851_5854delAGTT PV na matauina i totonu o aiga i le itu i matu sisifo o Sicily. O le 8487+1G>A variant sa sili atu ona taatele i tagata mai Messina, Palermo, ma Caltanissetta.28 Rebbeck et al. na faʻamatalaina muamua le suiga o le c.5851_5854delAGTT i Colombia.37 O le isi BRCA2 PV, c.631+1G>A, ua maua i gasegase BC ma OC mai Sicily (Agrigento, Siracusa ma Ragusa).28 E taua tele, na matou matauina le ola faʻatasi o fesuiaiga e lua o le BRCA2 (BRCA2 c.631G>A ma le c.7008-2A>T) i le gasegase lava e tasi, lea na matou manatu na vaeluaina i le cis mode, e pei ona lipotia muamua faapena.34,46 O nei fesuiaiga o le BRCA2 e masani ona matauina i le itulagi Italia ma ua maua e faʻalauiloa ai ni codons taofi vave, e aʻafia ai le feʻaveaʻi o le messenger RNA ma mafua ai ona le manuia le porotini BRCA2.47,48
Na matou fa'afanua fo'i BRCA1 ma BRCA2 PVs i vaega e ono o le OCCR ma le BCCR o vaega o porotini ma kene. O nei vaega na fa'amatalaina e Rebbeck ma isi o ni vaega lamatia mo le atina'eina o le kanesa o le ovarian ma le susu.49 Peita'i, o fa'amaoniga e fa'atatau i le fesoota'iga i le va o le nofoaga o suiga o le germline ma le lamatiaga o le kanesa o le susu po'o le ovarian o lo'o finauina pea.28,50-52 I la matou faitau aofa'i, o BRCA1 PVs sa tele lava ina i ai i le vaega o le BCCR, ae o BRCA2 PVs sa tele lava ina i ai i le vaega o le OCCR. Peita'i, matou te le'i mafai ona maua se fesoota'iga i le va o vaega e ono o le OCCR ma le BCCR ma foliga o le BC. Atonu e mafua lea i le fa'atapula'aina o le aofa'i o gasegase e iai suiga o le BRCA1/2. Mai se va'aiga o le vaega o porotini, o BRCA1 PVs e tufatufa atu i le porotini atoa, ma o suiga o le BRCA2 e sili ona maua i le vaega toe fai o le BRC.
I le iuga, na matou faʻafesoʻotaʻi foliga faʻapitoa o le BC ma le BRCA1/2 PV. Ona o le tapulaʻa o gasegase na aofia ai, na matou maua ai se fesoʻotaʻiga taua i le va o le Ki-67 ma le tulaga o le tumo. E ui o le iloiloga ma le faʻamatalaina o le Ki-67 o loʻo finauina pea, e mautinoa lava o le maualuga o le fua faatatau o le faʻateleina e fesoʻotaʻi ma le faʻateleina o le lamatiaga o le toe tupu mai o le faʻamaʻi ma le faʻaitiitia o le ola. I le taimi nei, o le tapulaʻa mo le iloa o le eseesega i le va o le "maualuga" ma le "maualalo" Ki-67 e 20%. Peitaʻi, o lenei tapulaʻa e le faʻatatau i la matou faitau aofaʻi o gasegase o le BRCA1/2 mutation, lea e iai le tau averesi o le Ki-67 e 25%. O lenei aga i le maualuga o le fua faatatau o le Ki-67 e mafai ona faʻamatalaina e ala i le aʻafia i la matou vaega luminal B ma le TNBC, lea e naʻo ni nai tumo luminal A na iai. Peitaʻi, o nisi faʻamaoniga e foliga mai o le maualuga o le tapulaʻa o le Ki-67 (25–30%) e ono sili atu ona faʻavasegaina gasegase e tusa ai ma a latou vaʻaiga.53,54 Mai taunuʻuga o la matou suʻesuʻega, o se fesoʻotaʻiga taua e le o se mea e ofo ai. E tupu i le va o le maualuga o le Ki-67 ma tulaga ma le iai o BRCA1 PV. O le mea moni, o tumo e fesoʻotaʻi ma le BRCA1 e masani lava i le TNBC ma e sili atu ona ogaoga ona foliga.16,17
I le faaiuga, o lenei suʻesuʻega o loʻo tuʻuina atu ai se lipoti i le tulaga o le fesuiaʻiga o le BRCA1/2 i se vaega o le BC mai sasaʻe o Sicily. I le aotelega, o a matou sailiga e ogatasi ma faʻamaoniga ua iai muamua, i tulaga uma o le taatele o le fesuiaʻiga ma foliga faʻapitoa i le BC. O nisi suʻesuʻega i le tele o tagata mamaʻi BRCA1/2-mutant BC, e pei o le faʻaaogaina o le multigenome expanded mutational analysis, e manaʻomia e iloilo ai le iai o PV e eseese ma e le tele se taimi e tupu ai nai lo le BRCA1/2. O le a mafai ai ona iloa ma pulea lelei le faʻateleina o le aofaʻi o tagata o loʻo lamatia i le kanesa ona o fesuiaʻiga o kenera.
Na matou faʻamaonia na sainia e gasegase le maliega faʻamaonia e faʻasaʻoloto a latou faʻataʻitaʻiga o le tumo e aunoa ma le faʻailoaina o latou suafa mo faʻamoemoega o suʻesuʻega. Na sainia e gasegase uma le maliega tusitusia e tusa ai ma le Tautinoga a Helsinki. E tusa ai ma le faiga faʻavae a le AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", o lenei suʻesuʻega na tuusaunoa mai le iloiloga tau amio ona o le auiliiliga o le BRCA1/2 na faia e tusa ai ma faiga faʻapitoa ma na tuʻuina atu e gasegase uma le maliega tusitusia. E malilie foʻi gasegase i le faʻaaogaina o a latou faʻamatalaga mo faʻamoemoega o suʻesuʻega.
Matou te fa’afetai atu i le Polofesa Paolo Vigneri mo lana fesoasoani i le tausiga o gasegase o le kanesa o le susu e pei ona talosagaina e le Komiti o Amioga Mama.
Ua lipotia mai e Federica Martorana le mamalu o galuega mai Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Ua tautino mai e isi tusitala e leai ni feteenaiga o manaoga i lenei galuega.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, ma isi. Global Cancer Statistics 2020: Ua fuafua e le GLOBOCAN le a'afiaga ma le oti o kanesa e 36 i atunuu e 185 i le lalolagi atoa. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660