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作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 16, 7 Livia o Falemai o le Falemai o Manzella, 7 Livia o le Falema'i Fa'apitoa. Catania, Catania, 95123, Italia;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, Italia; 3 Medical Oncology, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italia; 4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia; 5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italia; 6 Matagaluega o Biomedical and Biotechnology Sciences, Iunivesite o Catania, Medical Genetics, Catania, Italia, 95123; 7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Fesootaiga: Stefania Stella, telefoni +39 095 378 1946, imeli [imeli puipuia]; [imeli puipuia] Faamoemoega: Germline suiga i le BRCA1 ma BRCA2 ma faavaeina le kanesa o le susu (BC), ovary (OC) ma isi e fesootai ma se olaga lamatia o le kanesa. O le su'ega mo le BRCA gene o le ki lea i le iloiloina o tulaga lamatia o le tagata lava ia, faapea foi ma le sailia o auala puipuia i feavea'i soifua maloloina ma su'esu'ega togafitiga i tagata gasegase o le kanesa. O suiga i aiga Sicilian, o suʻesuʻega faʻapitoa e faʻatatau i le faitau aofaʻi o tagata i sasaʻe o Sicily e leai. O le faʻamoemoe o la matou suʻesuʻega o le suʻesuʻeina lea o le aʻafiaga ma le tufatufaina o BRCA pathogenic germline alterations i se vaega o tagata BC mai Sicily i sasaʻe ma iloilo lo latou fesoʻotaʻiga ma uiga patino BC e faʻaaoga ai le faasologa o augatupulaga e sosoo ai. 35 gasegase (9%) sa i ai se BRCA pathogenic variant, 17 (49%) i BRCA1 ma 18 (51%) i BRCA2.BRCA1 suiga e taatele i maʻi BC tolu-leaga, ae o suiga BRCA2 e sili atu ona taatele i luminal BC maʻi. Pe a faatusatusa i tagata e le o feaveaʻi, mataupu e maua ai tulaga maualuga BRCA1. vaʻaiga lautele o le BRCA suiga tulaga i BC maʻi mai Sicily i sasaʻe ma faʻamaonia le matafaioi a le NGS suʻesuʻega i le faʻamaoniaina o tagata mamaʻi e maua i le BC. I le aotelega, o nei faʻamatalaga e ogatasi ma faʻamaoniga muamua e lagolagoina ai le suʻesuʻeina o le BRCA mo le puipuia lelei ma le togafitiga o le kanesa i tagata feaveaʻi.
O le kanesa o le susu (BC) o le faʻamaʻi sili ona taatele i le lalolagi atoa ma o le kanesa sili ona oti i fafine.1 O mea faʻapitoa e iloa ai le BC prognosis ma amioga faʻapitoa na suʻesuʻeina lautele ma faʻamalamalamaina se vaega i le taimi. faʻateleina, faʻasologa o le Ki-67 ma le tumo grade (G) .2 O le tuʻufaʻatasia o nei fesuiaiga na iloa ai vaega nei o le BC: 1) Tumo luminal, faʻaalia le ER ma / poʻo le PgR faʻamatalaga, e tusa ma le 75% o le BCs. O nei tumo na toe vaevaeina i Luminal A, pe a Ki-67 i lalo ifo o le 20% ma le HER0 le lelei, ma le Ki-67 i lalo ole 20% ma le HER0 HER0, ma le Ki-67 i lalo ole 20% ma le Luminal B2, ma le HER0 le lelei. i le i ai o le faʻalauteleina o le HER2, e tusa lava po o le a le faʻasologa o faʻasologa; 2) HER2 + tuma o le ER ma le PgR le lelei ae faʻaalia le faʻalauteleina o le HER2. O lenei vaega e maua ai le 10% o tuma uma o susu; 3) Le kanesa o le susu e tolu-leaga (TNBC), lea e le o faʻaalia ai le faʻaaliga ER ma le PgR ma le faʻalauteleina o le HER2, e tusa ma le 15% o kanesa o le susu.2-4
I totonu o nei BC subtypes, o le tumor grade ma le faʻateleina faʻailoga o loʻo faʻatusalia ai biomarkers cross-sectional e fesoʻotaʻi tuusaʻo ma tutoʻatasi ma le faʻamalosi ma le faʻamaʻi.5,6
I le faʻaopoopoga i uiga faʻapitoa o loʻo taʻua i luga, o le matafaioi o suiga faʻasolosolo faʻasolosolo e taʻitaʻia ai le atinaʻeina o le BC ua faʻateleina le taua i nai tausaga ua tuanaʻi.7 E uiga i le 1 i le 10 o le susu o le susu e tuʻufaʻatasia ona o suiga ole germline i genes patino.8 E lua suʻesuʻega faʻamaʻi tele e aofia ai le sili atu i le 180,000 fafine, o le 180,000 faʻataʻitaʻiga o le BRARD, BRCA talu ai nei na iloa ai se vaega o le e, BRCA 2 genes (1, BRCA 2 genes, BRARD, 18,000 fafine talu ai nei na iloa ai se vaega o le e, BRCA2 genes, BRARD, 1, 8,000,000,000,000,000,000). CHK2, PALB2, RAD51C, ma le RAD51D) e nafa ma le gafa BC. Faatasi ai ma nei kenera, BRCA1 ma BRCA2 (o loʻo taʻua mulimuli ane o le BRCA1 / 2) na faʻaalia ai le fesoʻotaʻiga sili ona malosi ma le atinaʻeina o le susu o le susu. pancreatic, colorectal, ma le melanoma.Mai le 13 i le 80 tausaga, o le fa'atuputeleina o le BC e 72% i fafine e iai le BRCA1 pathogenic variant (PV) ma le 69% i fafine e iai le BRCA2 PV.14
E le gata i lea, o se lomiga talu ai nei o loʻo fautua mai ai o le lamatiaga o le BC e faʻalagolago i le ituaiga o PV. O le mea moni, pe a faʻatusatusa i fesuiaiga o le faʻamaʻiina o le pathogenic, o le faʻamalamalamaina o suiga sese, aemaise lava i le BRCA1 gene, e fesoʻotaʻi ma le faʻaitiitia o le lamatiaga o le BC, aemaise lava i fafine matutua.15
O le i ai o le BRCA1 poʻo le BRCA2 PV na fesoʻotaʻi ma uiga eseese o meaola ma clinicopathological.16,17 BRCA1-fesoʻotaʻi BCs e masani ona faʻamalosi i le falemaʻi, e le lelei le eseesega, ma le maualuga tele. faʻailoga faʻateleina.O nei tuma e sili atu ona taatele i le lumen B ma e masani ona tupu i tagata matutua matutua.16-18 Faʻapitoa, o suiga ile BRCA1 ma BRCA2 faʻateleina le lagona i togafitiga faʻapitoa, e aofia ai masima platinum ma vailaʻau faʻatatau e pei ole poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
I nai tausaga ua tuanaʻi, o le faʻatinoina o le faʻasologa o augatupulaga e sosoo ai (NGS) i faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga ua mafai ai ona faʻateleina le numera o tagata gasegase BC e faʻataʻitaʻiina suʻega mole mole faʻamaʻi pipisi o le kanesa, e aofia ai BRCA1 / 2.21 Faʻatasi, faʻamatalaga e faʻavae i luga o tuʻutuʻuga saʻo e uiga i talaʻaga o aiga , demographic, ma clinicopathological uiga e faʻamaonia atili ai le faʻamaoniaina o tagata taʻitoʻatasi i luga o lenei BRCA12. BRCA1 / 2 suʻesuʻega i tagata faʻapitoa, faʻaalia ai eseesega i itulagi faʻafanua.24-27 E ui lava o loʻo i ai lipoti i luga o le BC cohort i sisifo o Sicily, e itiiti faʻamaumauga o loʻo maua ile BRCA1 / 2 suʻesuʻega i le itu i sasae o Sicily population.28,29
Matou te faʻamatalaina iinei iʻuga o le germline BRCA1 / 2 suʻesuʻega i tagata BC mai sasaʻe Sicily, faʻaopoopoina le i ai o suiga BRCA1 poʻo BRCA2 faʻatasi ai ma uiga autu o le falemaʻi o nei tuma.
O se suʻesuʻega i tua na faia i le "Center for Experimental Oncology and Hematology" i le Falemai Policlinico.Rodolico - San Marco i Catania.Mai Ianuari 2017 ia Mati 2021, o le aofaʻi o 455 maʻi ma susu ma ovarian, melanoma, pancreatic poʻo le kanesa prostate na faʻatautaia mo la matou suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga a le BRCA / Decla faʻataʻitaʻiga. o Helsinki, ma tagata uma na auai na tuʻuina atu faʻamatalaga tusitusia faʻamaonia aʻo leʻi faia suʻesuʻega mole.
O uiga faʻasolopito ma meaola (ER, PgR, HER2 tulaga, Ki-67, ma le vasega) o le BC na suʻesuʻeina i luga ole biopsy autu poʻo faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga, e mafaufau ai naʻo vaega tumo faʻamalosi. E faʻavae i luga o nei uiga, na faʻavasegaina BC e pei ona taua i lalo: luminal A (ER + ma / poʻo PgR +, HER2-, Ki-67 + ER-20%), HER2-, Ki-67<20% ER + Ki-67≥20%), luminal B-HER2 + (ER ma / poʻo PgR +, HER2 +), HER2 + (ER ma PgR-, HER2 +) poʻo le tolu faʻaletonu (ER ma PgR-, HER2-).
A'o le'i iloiloina le tulaga o suiga o le BRCA1 ma le BRCA2, sa faia e se vaega multidisciplinary e aofia ai le oncologist, se kenera, ma se foma'i mafaufau, sa faia se feutagaiga o le tumo genetics mo ma'i taitasi e iloa ai le i ai o le BRCA1 ma/poo le BRCA1. poʻo tagata taʻitoʻatasi e maualuga le lamatiaga o le PV i le gene BRCA2. O le filifiliga o le maʻi na faia e tusa ai ma taʻiala a le Italian Society of Medical Oncology (AIOM) ma fautuaga a Sicilian i le lotoifale.30,31 O nei taʻiala e aofia ai: (i) talafaasolopito o aiga o eseesega faʻamaʻi ua iloa i genes susceptibility (eg, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) tane e iai le BC; (iii) i latou e iai BC ma OC; (iv) fafine e iai BC <36 tausaga, TNBC <60 tausaga, po'o lua BC <50 tausaga; (v) tala'aga fa'afoma'i a le tagata lava ia i le BC <50 tausaga ma le itiiti ifo ma le tasi le tulaga muamua o lona aiga: (a) BC <50 tausaga; (b) OC e lē mucinous ma lē tuaoia o so o se matua; (c) BC; (d) tane BC; (e) kanesa pancreatic; (f) kanesa prostate; (vi) lua pe sili atu Tala fa'asolopito o le BC > 50 tausaga ma le tala fa'asolopito o le aiga o BC, OC, po'o le kanesa pancreatic mo aiga o lo'o tauaiga muamua le tasi i le isi (e aofia ai aiga o lo'o avea ai o ia ma aiga muamua); (vii) Tala'aga patino o le OC ma le itiiti ifo ma le tasi le tikeri muamua: (a) BC <50 tausaga; (b) NOC; (c) BC; (d) tane BC; (vii) tama'ita'i e maualuga le maualuga o le OC.
O le 20 mL faʻataʻitaʻiga toto toto na maua mai tagata maʻi taʻitasi ma aoina i totonu o le EDTA tubes (BD Biosciences). Genomic DNA na vavae ese mai le 0.7 mL faʻataʻitaʻiga toto atoa e faʻaaoga ai le QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italia) e tusa ai ma faʻatonuga a le gaosiga ma pasia se Qubitor® 3. MA, ISA) Faia le faʻatusatusaga. O le fa'atamaoaigaina o sini ma le tapenaga o le faletusi o lo'o fa'atinoina e le Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, ua sauni e utaina i totonu o le Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit mo tapenaga fa'akomepiuta faletusi e tusa ai ma fa'atonuga a le kamupani gaosi mea. genes.Faapuupuu, 15 µL o DNA faʻataʻitaʻiga taʻitasi taʻitasi (10 ng) na faʻaopoopoina i papatusi faʻapipiʻi mo le tapenaina o faletusi ma faʻapipiʻi uma mea faʻapipiʻi ma mea faʻaaogaina i luga o le meafaigaluega a le Ion Chef. Scientific, Waltham, MA, ISA) e tusa ai ma faʻatonuga a le gaosiga. Mulimuli ane, o faletusi e tuʻufaʻatasia i faʻatusatusaga tutusa i le Ion Chef ™ faletusi faʻataʻitaʻiga tubes (barcoded tubes) ma uta i luga o le meafaigaluega Ion Chef ™. Na faia le faʻasologa i le faʻaaogaina o le Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) meafaigaluega Scientific Fisher Scientific Ion0. (Thermo Fisher Scientific) .Fa'amatalaga fa'amaumauga na faia e le Amplicon Suite (SmartSeq srl) ma le Ion Reporter Software.
O nomenclature eseese uma na mulimuli i taʻiala o loʻo i ai nei a le Human Genome Variation Consortium, avanoa i luga ole laiga (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) .O le taua o le falemaʻi o BRCA1 / 2 variants na faʻamalamalamaina e faʻaaoga ai le faʻavasegaina o le International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://orgeni Alleles) ma faʻamatalaga eseese. ARUP, BRCAEXCHANGE , ClinVar, IARC_LOVD, ma UMD.O le faavasegaga e aofia ai vaega tulaga lamatia e lima: benign (vaega I), e foliga mai e le lelei (vaega II), fesuiaiga o le le mautinoa taua (VUS, vaega III), ono pathogenic (vaega IV), ma pathogenic (vaega V). 30 fa'amaumauga.32
Ina ia tuʻuina atu le taua o le falemaʻi i VUS taʻitasi, o loʻo faʻaogaina ai faʻamatalaga faʻasologa o porotini faʻapitoa: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ma Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php)
Sanger sequencing na faʻamaonia ai le i ai o faʻamaʻi pipisi taʻitasi. Faʻapuupuu, o se pea o primers patino na mamanuina mo suiga taʻitasi ua iloa e ala i le faʻaaogaina o le BRCA1 ma BRCA2 gene faʻasologa faʻasologa (NG_005905.2, NM_007294.3 ma NG_012772.3, NM_000059.3 faʻataʻitaʻiga, sosoo ai ma le Sanger). fa'asologa.
O ma'i na su'esu'eina le lelei mo le BRCA1/2 gene na fa'ata'ita'iina e le multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) e tusa ai ma fa'atonuga a le gaosi oloa e iloilo ai le i ai o le tele o genomic rearrangements (LGR). Fa'apuupuu, DNA fa'ata'ita'iga ua denatured ma e o'o atu i le 60 BRCA1 ma BRCA2 gene-specific su'esu'ega e fa'aogaina fa'apitoa su'esu'ega DNA0, ta'itasi ta'itasi. length.Probe amplification oloa, e aofia ai se seti tulaga ese o PCR amplicons, ona suʻesuʻeina lea e le capillary electrophoresis ma e le Cofalyser.Net polokalama faʻatasi ma le laulau Cofalyser faʻapitoa faʻapitoa (www.mrcholland.com).
O fesuiaiga o le falemaʻi filifilia (faʻasologa o talafaasolopito ma le Ki-67% faʻasologa faʻasologa) na fesoʻotaʻi ma le i ai o le BRCA1 / 2 PV, faʻatatau i le faʻaogaina o le Prism software v. 8.4 faʻaaoga le suʻega saʻo a Fisher e manatu e taua le p-value <0.05.
I le va o Ianuari 2017 ma Mati 2021, 455 tagata gasegase na suʻesuʻeina mo suiga ole germline BRCA1 / 2. Na faia suʻesuʻega i le Falemaʻi Policlinico Center for Experimental Oncology and Hematology. E tusa ai ma le taʻiala a Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.hìtm, NV2. 2020), o le Rodolico o Catania - San Marco "i le aotelega, 389 gasegase Sa i ai le kanesa o le susu, 37 ovarian cancer, 16 pancreatic cancer, 8 prostate cancer ma 5 melanoma. O le tufatufaina atu o tagata gasegase e tusa ai ma le kanesa ituaiga ma au'ili'ili taunuuga o loʻo faʻaalia i le Ata 1.
O le ata 1 o loʻo faʻaalia ai se siata faʻasolosolo o loʻo faʻaalia ai se vaʻaiga lautele o le suʻesuʻega. O maʻi e maua i le susu, melanoma, pancreatic, prostate, poʻo le ovarian tumors na tofotofoina mo suiga i le BRCA1 ma BRCA2 genes.
Fa'apuupuuga: PVs, pathogenic variant; VUS, fesuiaiga o le le mautinoa taua; WT, ituaiga vao BRCA1/2 faasologa.
Na matou fa'atonuina a matou su'esu'ega i 'au o le kanesa o le susu. O tagata mama'i e 49 tausaga le matutua (va'aiga 23-89) ma e to'atele fafine (n=376, po'o 97%).
O nei mataupu, 64 (17%) na i ai suiga BRCA1 / 2 ma o fafine uma. Tolusefulu-lima (9%) na maua le PV ma le 29 (7.5%) na maua le VUS. Seventeen (48.6%) o le 35 pathogenic variants na tupu i BRCA1 ma 18 (51.4%) i BRCA2, ae 51.4%) i le BRCA2 (BRCA2.8%) (2.8%) ma BRCA12 (17). BRCA2 (Ata 1 ma 2) .E le'i iai le LGR i le su'esu'ega a le MLPA.
Ata 2. Su'esu'ega o suiga ole BRCA1 ma BRCA2 ile 389 gasegase o le kanesa o le susu.(A) Fa'asoasoaina o fa'ama'i fa'ama'i (PV) (mumu), fesuiaiga o le le mautinoa taua (VUS) (lanu moli), ma le WT (lanu moana) ile 389 ma'i kanesa o le susu; (B) 389 gasegase o le kanesa o le susu Tolusefulu-lima (9%) sa i ai BRCA1/2 pathogenic variants (PVs). Faatasi ai ma i latou, 17 (48.6%) o BRCA1 PV carriers (lanu mumu) ma le 18 (51.4%) o BRCA2 (mumū mumu); (C) 29 (7.5%) o mataupu 389 na tauaveina VUS, 5 (17.2%) BRCA1 genes (lanu moli) ma 24 (82.8%) BRCA2 genes ( moli moli).
Fa'apuupuuga: PVs, pathogenic variant; VUS, fesuiaiga o le le mautinoa taua; WT, ituaiga vao BRCA1/2 faasologa.
Na matou suʻesuʻeina mulimuli ane le faʻateleina o le BC molecular subtypes i tagata mamaʻi ma BRCA1 / 2 PV. O le tufatufaina atu e aofia ai le 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + ma 13 (37.1%) maʻi HER2 + ma le 13 (37.1%) BRTNBC1-positi% (37.1%) . luminal B BC, 2 (11.8%) maua HER2 + faʻamaʻi, ma 10 (58.8%) na maua TNBC. Tumors e aunoa ma BRCA1 suiga o le luminal A poʻo luminal B-HER2 + (Ata 3). I le BRCA2-positive subgroup, 10 (55.6%) tumors na luminal B, HER2 3, HER2 + (16.3%). TNBC ma 2 (11.1%) o luminal A (Ata 3). Leai HER2 + tumo o loʻo i ai i lenei vaega. O le mea lea, o suiga BRCA1 o loʻo taatele i tagata TNBC, ae o suiga BRCA2 e sili atu i lumen B tagata taʻitoʻatasi.
Ata 3 Fa'atuputeleina o vaega laiti o le kanesa o le susu i tagata mama'i o lo'o iai fa'ama'i fa'ama'i i BRCA1 ma BRCA2. O fa'asologa o lo'o fa'aalia ai le tufatufaina atu o BRCA1- (mumu uliuli) ma BRCA2- (mumū mumu) PV i totonu o vaega mole mole o ma'i kanesa o le susu. Numera o lo'o lipotia i totonu o atigipusa ta'itasi o lo'o fa'atusalia ai le pasene o tagata mama'i e maua i le BRCA1 ma le BRCA2 subtype PV ta'itasi.
Fa'apuupuuga: PVs, pathogenic variant; HER2 +, tagata epidermal growth factor receptor 2 lelei; TNBC, kanesa o le susu e tolu-leaga.
Mulimuli ane, na matou iloiloina le ituaiga ma le gene localization o BRCA1 ma BRCA2 PVs. I le BRCA1 PV, matou te matauina 7 nucleotide variants (SNVs), 6 tapes, 3 toe kopi ma 1 insertion. Na o le tasi le suiga (c.5522delG) e fai ma sui o se suʻesuʻega fou. c.5035_5039delCTAAT.O lenei suiga e aofia ai le tapeina o le lima nucleotides (CTAAT) i le BRCA1 exon 15, e mafua ai le suitulaga o le amino acid leucine e tyrosine i le codon 1679, ma ona o se suiga faavaa faaliliu ma se isi mea vavalo taofi codon e tau atu i na o le tasi le polotini e vave ona iloa. o PVs na lipotia sa maua i totonu o le fa'alapotopotoga tu'ufa'atasiga o le so'o (c.4357+1G>T) (Tula 1).
E tusa ai ma le BRCA2 PV, na matou matauina 6 tapeina, 6 SNVs ma 2 toe kopi. E leai se tasi o suiga na maua o tala fou. E tolu suiga na toe tupu i lo tatou faitau aofaʻi, c.428dup ma c.8487+1G>A matauina i mataupu e 3, sosoo ai ma c.5851_5854del.AGTT alter2.retrie. toe fai le C i le exon 5 o le BRCA2, ua valoia e encode se polotini tipi, e le o galue. O le c.8487 + 1G> O se suiga e tupu i le intronic itulagi o BRCA2 intron 19 (± 1,2) ma aafia ai le splicing consensus sequence, e iu i le suia splicing e mafua ai le abnormal_AG58 porotini e mafua mai i le abnormal_AG58 protein. e mafua ona o le tapeina o le 4-nucleotide mai tulaga o le nucleotide 5851 i le 5854 i le coding exon 10 o le BRCA2 gene ma i'u ai i se fa'aliliuga frameshift ma se va'aiga taofi codon (p.S1951WfsTer). Matagofie, e pei ona lipotia muamua, o suiga uma e lua c.631G>A08 na iloa i le c.631G>0T tutusa. patient.34 O le suiga muamua e aofia ai le suia o le adenosine (A) i le BRCA2 exon 7 ma le guanine (G) o loʻo i ai nucleotide e mafua ai se suiga o le valine i le isoleucine i le codon 211, isoleucine Amino acid o se amino acid ma mea e sili ona tutusa. O lenei suiga e aʻafia ai le mRNA masani faʻapipiʻi ma le iʻuga lona lua o le intronic AT i le lua intronic i AT. suitulaga i luma o le exon 13 o le gene encoding BRCA2. O le c.7008-2A>T suiga e mafai ona gaosia le tele o transcripts eseese umi. E le gata i lea, i le vaega o BRCA2 PVs, 4 mai le 18 suiga (22.2%) na intronic.
Ona matou faʻafanua BRCA1 / 2 suiga faʻaleagaina i totonu o vaega galue ma vaega faʻapipiʻi porotini (Fig. 4). I le gene BRCA1, 50% o PVs sa i totonu o le vaega o le kanesa o le susu (BCCR), ae o le 22% o suiga na maua i le vaega o le kanesa o le ovarian (OCCR) (Fig. 4A). 42.8% o suiga o loʻo i totonu o le OCCR (Fig 4B). Le isi, matou te iloiloina le nofoaga o le PV i totonu o le BRCA1 ma le BRCA2 protein domains. Mo le BRCA1 protein, na matou maua ai ni PV se tolu i totonu o le matasele ma faʻapipiʻi faʻapipiʻi koli, ma suiga e lua i le BRCT domain (Fig. 4A, mo le PVRC 4A, mo le 4 PVRC proteins toe fai) intronic ma 3 suiga exonic na maua i le oligo / oligosaccharide-binding (OB) ma le olo (T) domains (Ata 4B).
Ata 4 Faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga o BRCA1 ma BRCA2 proteins ma localization o pathogenic variants.O lenei fuainumera o loʻo faʻaalia ai le tufatufaina atu o BRCA1 (A) ma BRCA2 (B) pathogenic variants i gasegase o le susu. vaega (RING) ma se faasologa faaniukilia localization (NLS), se vaega coiled-coil, se SQ / TQ cluster domain (SCD), ma se BRCA1 C-terminal domain (BRCT). (B) O le BRCA2 porotini o loʻo i ai le valu BRC toe fai, o le DNA-binding domain ma le helical domain (Helical), tolu oligonucleotide/oligosaccharide domain (aOligosaccharide) tolu oligonucleotide/oligosaccharide. NLS i le itu C. O vaega e ta'ua o le Breast Cancer Cluster Region (BCCR) ma Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) o lo'o fa'aalia i le pito i lalo.* Fa'atusalia suiga e iloa ai taofi codons.
Ona matou suʻesuʻeina lea o le BC clinicopathological features e ono faʻatasi ma le i ai o le BRCA1 / 2 PV. Faʻamaumauga faʻapitoa faʻapitoa na maua mo 181 BRCA1 / 2-negative maʻi (e le o ni ave) ma ave uma (n = 35) .Sa i ai se faʻamaopoopo i le va o le maualuga o le tumo ma le vasega.
Na matou fuafuaina le tufatufaga o le Ki-67 e faʻavae i luga o le vaeluaga o la matou 'au (25%, laina <10-90%). O mataupu faʻatasi ma Ki-67 <25% na faʻamatalaina o le "maualalo Ki-67", ae o tagata taʻitoʻatasi ma tau ≥ 25% na manatu "maualuga Ki-67" .Significant Ki-67-eseeseesega na maua i le va o le 67 BR (ca.1 p. PV fe'avea'i (Ata 5A).
Ata 5 Fa'atasiga o le Ki-67 fa'atasi ai ma le tufaina o vasega i fafine kanesa o le susu ma e leai se BRCA1 ma BRCA2 PVs.(A) Boxplot fa'aalia le vaeluaga o le Ki-67 i totonu ole 181 tagata e le'i feavea'i BC ma BRCA1 (18) po'o BRCA2 (17) PV ma'i. kulupu fa'asologa fa'asolopito (G2 ma le G3) e tusa ai ma tulaga suiga o BRCA1 ma BRCA2 (mataupu WT, BRCA1 ma BRCA2 PVs e feavea'i).
E faʻapea foʻi, na matou suʻesuʻeina pe faʻapipiʻiina le tulaga o le tumo ma le i ai o le BRCA1 / 2 PV. Talu ai e le o iai le G1 BC i lo matou faitau aofaʻi, matou te vaevaeina tagata mamaʻi i ni vaega se lua (G2 poʻo le G3). E tusa ai ma le Ki-67 iʻuga, o le auʻiliʻiliga na faʻaalia ai se faʻamaufaʻailoga taua tele i le va o le tumor grade ma le BRCA1 mutation, ma le maualuga maualuga o le G3 carriers
O la matou suʻesuʻega o se tasi lea o lipoti muamua i luga o le aʻafiaga o le BRCA1 / 2 PV i gasegase BC i sasaʻe Sicily.28 Na matou taulai atu a matou auʻiliʻiliga i luga o le BC, aua o le faʻamaʻi sili lea ona taatele i la matou vaega.
Pe a suʻeina le 389 BC maʻi, 9% ave BRCA1 / 2 PVs, tufatufa tutusa i le va o BRCA1 ma BRCA2. O nei taunuuga e ogatasi ma i latou na lipotia muamua i le Italian population.28 O le mea e malie ai, 3% (13/389) o le matou vaega o tane. O lenei fua faatatau e maualuga atu nai lo le faʻamoemoeina mo le kanesa o le susu tane (1% o le BRCA1 uma o loʻo faʻatatau i le BCs) lamatiaga.Ae ui i lea, e leai se tasi o nei alii na atiina ae se BRCA1 / 2 PV, o lea na avea ai i latou ma sui tauva mo nisi suʻesuʻega mole mole e taofiofia ai le i ai o suiga masani e pei o PALB2, RAD51C ma D, faatasi ai ma isi. O suiga o le le mautonu taua na maua mai i le 7% o mataupu lea o le BRCA2 VUS na faʻaalia ai le BRCA2 VUS.
Ina ua matou suʻesuʻeina le tufatufaina atu o BC molecular subtypes i BRCA1 / 2 mutant women, na matou faʻamaonia faʻasalalauga faʻapitoa i le va o le TNBC ma le BRCA1 PV (58.8%) ma le va o le luminal B BC ma le BRCA2 PV (55.6%).16,43 O le luminal A ma le HER2 + tuma i BRCA1 ma BRCA2 PV faʻamaumauga o loʻo ogatasi ma faʻamaumauga o loʻo i ai nei.
Ona matou taulai atu lea i le ituaiga ma le nofoaga o le BRCA1/2 PV. I la matou vaega, o le BRCA1 PV sili ona taatele o le c.5035_5039delCTAAT.E ui ina Incorvaia et al. e le'i faamatalaina lenei fesuiaiga i la latou vaega Sicilian, ua lipotia mai e isi tusitala o se germline BRCA1 PV.34 E tele BRCA1 PVs na maua i totonu o la tatou vaega - eg c.181T>G, c.514del, c.3253dupA ma c.5266dupC - lea na matauina BRCA1 i Sicily e lua. (c.181T>G ma le c.5266dupC) e masani ona maua i Ashkenazi Iutaia o Sasaʻe ma Europa Tutotonu (Polani, Czech), Slovenian, Austrian, Hungarian, Belarusian ma Siamani), 44,45 ma, i le Iunaite Setete ma Atenitina, na faʻamatalaina talu ai nei o se "variant germline faifaipea" i gasegase Italia ma le BC 4del ma le OC. gasegase mai le itu i matu o Sicily i Palermo ma Messina. Matagofie, e oo lava i Incorvaia et al. maua le c.3253dupA ese'esega i nisi aiga i Catania.28 O le sili ona sui BRCA2 PVs o c.428dup, c.5851_5854delAGTT ma le intronic variant c.8487 + 1G>A, lea ua lipotia i le auiliiliga 28 i se tagata maʻi i Palermo i le c.5858dup1, c.5858dup. na matauina i aiga i le itu i matu sisifo o Sicily, aemaise lava i le itulagi o Trapani ma Palermo, ae o le c.5851_5854delAGTT PV sa matauina i aiga i le itu i matu sisifo o Sicily. O le 8487 + 1G>O se eseesega na sili atu ona taatele i mataupu mai Messina, Palermo, ma Caltanissetta.28 Rebbeck et al. muamua faamatalaina le c.5851_5854delAGTT suiga i Colombia.37 O le isi BRCA2 PV, c.631 + 1G> A, ua maua i BC ma OC maʻi mai Sicily (Agrigento, Siracusa ma Ragusa).28 Faʻapitoa, na matou matauina le ola faatasi o le lua BRCA2 variants ma c631A02 c. i le ma'i lava e tasi, lea na tatou manatu e vavaeeseina i le faiga cis, e pei ona lipotia muamua e pei o lena.34,46 O nei suiga BRCA2 uble e moni e masani ona matauina i le itulagi Italia ma ua maua e faailoa atu codons taofi vave, e aafia ai le avefeau RNA splicing ma mafua ai le BRCA2 polotini e toilalo.47,48
Na matou faʻapipiʻiina foi BRCA1 ma BRCA2 PVs i totonu o le OCCR ma le BCCR itulagi o vaega o porotini ma genes. O nei itulagi na faʻamatalaina e Rebbeck et al. e avea ma nofoaga lamatia mo le atiaʻe o le kanesa o le susu ma le susu, i le faasologa.49 Ae ui i lea, o le faʻamaoniga e uiga i le fesoʻotaʻiga i le va o le nofoaga o le germline variants ma le susu poʻo le kanesa o le susu o loʻo tumau pea le finau. ma vaega ole BCCR ma vaega ole BC. Atonu e mafua ona o le faʻatapulaʻaina o tagata mamaʻi e iai suiga BRCA1 / 2. Mai se vaʻaiga o le polotini, o BRCA1 PV o loʻo tufatufa atu i le porotini atoa, ma o suiga BRCA2 e sili ona maua i le BRC repeat domain.
Ma le mea mulimuli, matou faʻafesoʻotaʻi BC clinicopathological features with BRCA1 / 2 PV. Ona o le faʻatapulaʻaina o numera o tagata gasegase na aofia ai, naʻo matou maua se faʻasalalauga taua i le va o le Ki-67 ma le tumo grade. E ui lava o le iloiloga ma le faʻamatalaga o le Ki-67 e tumau pea le finau, e mautinoa lava o le maualuga o le faʻateleina o fua faatatau e fesoʻotaʻi ma le faʻateleina o le lamatiaga o faʻamaʻi faʻamaʻi ma faʻaitiitia ai le "maualuga o le faʻamaʻi" i le va o le "maualuga" aso ma faʻaitiitia ai le "maualuga" o le ola. Ki-67 o le 20%. Ae ui i lea, o lenei tulaga e le faʻaaogaina i le BRCA1 / 2 mutation maʻi faitau aofaʻi, o loʻo i ai le aofaʻi o le Ki-67 tau o le 25%. O lenei tulaga i le maualuga o Ki-67 fua faatatau e mafai ona faʻamatalaina e ala i le faʻateleina i la tatou luminal B ma TNBC cohorts, lea e toalaiti luminal A tuma o loʻo i ai. stratify maʻi e tusa ai ma o latou faʻataʻitaʻiga.53,54 Mai iʻuga o la matou auʻiliʻiliga, e le o se mea e ofo ai se faʻasalalauga taua. E tupu i le va o le maualuga o Ki-67 ma togi ma le i ai o le BRCA1 PV. O le mea moni, o le BRCA1 e fesoʻotaʻi ma tumo e masani lava o le TNBC ma faʻaalia foliga sili atu ona malosi.16,17
I le faaiuga, o lenei suʻesuʻega o loʻo tuʻuina atu ai se lipoti e uiga i le suiga o le BRCA1 / 2 i le BC cohort mai le itu i sasae o Sicily. I le aotelega, oa tatou suʻesuʻega e ogatasi ma faʻamaoniga muamua, e le gata i le tulaga o le mutation prevalence ma clinicopathological features in BC.E tele suʻesuʻega i le faitau aofaʻi o tagata BRCA1 / 2-mutant BC maʻi, e pei o le faʻaogaina o le faʻalauteleina o le PV maʻi, e pei o le faʻaogaina o le suʻesuʻega o le PV. ma'oti ma fa'aitiitia fa'ase'e nai lo le BRCA1/2. O le a fa'atagaina ai le fa'ailoaina ma le pulea lelei o le fa'atupulaia o le numera o mataupu i le fa'atuputeleina o a'afiaga o le kanesa ona o suiga tau kenera.
Na matou faʻamaonia o tagata mamaʻi na sainia le faʻatagaina faʻamaonia e faʻamatuʻu mai a latou faʻataʻitaʻiga tumo e aunoa ma se igoa mo suʻesuʻega. malie i le faʻaaogaina o latou faʻamaumauga mo faʻamoemoega suʻesuʻe.
Matou te faafetai atu ia Prof. Paolo Vigneri mo lana fesoasoani i le tausiga o gasegase o le susu e pei ona talosagaina e le Komiti o Amio Taualoa.
Federica Martorana lipoti le mamalu mai Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. O isi tusitala latou te tautino mai e leai ni feteenaiga o le fiafia i lenei galuega.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN fuafuaina le aʻafiaga ma le oti o le 36 kanesa i le 185 atunuu i le lalolagi.
Taimi meli: Apr-15-2022
