Javascript e timilwe hona jwale ho sebatli sa hao. Dikarolo tse ding tsa sebaka sena sa marang-rang di ke ke tsa sebetsa ha javascript e timilwe.
Ingolise ka lintlha tsa hau tse ikhethileng le moriana o itseng o khahlisang 'me re tla bapisa tlhahisoleseling eo u fanang ka eona le lihlooho tse polokelongtshedimosetsong ea rona e pharaletseng 'me re u romelle kopi ea PDF ka potlako.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera 2 Experimental Clinic, 6 Marco Fichera 2 Lefapha la Meriana 7, Maperinze Clinic1 Univesithi ea Catania, Catania, 95123, Italy; Setsi sa 2 sa Tlhahlobo ea Oncology le Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, Italy; 3 Medical Oncology, AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italy; 4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italy; 5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italy; 6 Lefapha la Saense ea Biomedical le Biotechnology, Univesithi ea Catania, Liphatsa tsa Lefutso tsa Bongaka, Catania, Italy, 95123; 7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italy Puisano: Stefania Stella, mohala +39 095 378 1946, imeile [email protected]; [email protected] Morero: Liphetoho tsa lefutso la BRCA1 le BRCA2 mme tsa theha kankere ea matsoele (BC), ovary (OC) le tse ling tse amanang le kotsi ea bophelo bohle ea kankere. Ho etsa liteko tsa lefutso la BRCA ke senotlolo sa ho lekola kotsi ea motho ka mong, hammoho le ho fumana mekhoa ea thibelo ho bajari ba phetseng hantle le kalafo ea ho etsa bakuli ba kankere. Ho ata ha liphetoho tsa BRCA1 le BRCA2 ho fapana haholo ho pholletsa le libaka tsa jeokrafi, 'me leha data e le teng mabapi le mefuta e fapaneng ea BRCA e bakang mafu malapeng a Sicilian, lithuto tse shebaneng ka ho khetheha le baahi ba Sicily e ka bochabela ha li eo. Sepheo sa thuto ea rona e ne e le ho batlisisa ho ata le kabo ea liphetoho tsa lefutso la BRCA tse bakang mafu sehlopheng sa bakuli ba BC ba tsoang Sicily e ka bochabela le ho lekola kamano ea bona le litšobotsi tse itseng tsa BC ho sebelisoa tatellano ea moloko o latelang. Boteng ba liphetoho bo amanang le sehlopha sa hlahala le index ea ho ata. LIPHUMO: Ka kakaretso, bakuli ba 35 (9%) ba ne ba e-na le mofuta o fapaneng oa BRCA o bakang mafu, ba 17 (49%) ho BRCA1 le ba 18 (51%) ho BRCA2. Liphetoho tsa BRCA1 li atile ho bakuli ba BC ba nang le mafu a mararo, athe liphetoho tsa BRCA2 li atile haholo ho bakuli ba BC ba luminal. Ha li bapisoa ka bao e seng bajari, batho ba nang le mefuta e fapaneng ea BRCA1 ba ne ba e-na le boemo bo phahameng haholo ba hlahala le index ea ho ata ha lefuba. Liqeto: Liphuputso tsa rona li fana ka kakaretso ea boemo ba phetoho ea BRCA ho bakuli ba BC ba tsoang Sicily e ka bochabela 'me li tiisa karolo ea tlhahlobo ea NGS ho khetholleng bakuli ba nang le BC ea lefutso. Ka kakaretso, lintlha tsena li lumellana le bopaki bo fetileng bo tšehetsang tlhahlobo ea BRCA bakeng sa thibelo le kalafo e nepahetseng ea mofetše ho bajari ba phetoho ea lefutso.
Kankere ea matsoele (BC) ke mofetše o atileng haholo lefatšeng ka bophara 'me ke mofetše o bolaeang basali ka ho fetisisa.1 Litšobotsi tsa baeloji tse khethollang tebello ea BC le boitšoaro ba kliniki li ithutiloe ka botlalo 'me li hlakisitsoe hanyane ha nako e ntse e ea. Ha e le hantle, matšoao a 'maloa a surrogate a sebelisoa hona joale ho arola BC ka mefuta e fapaneng ea limolek'hule. Ke estrogen (ER) le/kapa receptor ea progesterone (PgR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplification, proliferation index Ki-67 le tumor grade (G).2 Motsoako oa mefuta ena o hlwaile mekhahlelo e latelang ea BC: 1) Luminal dihlahala, tse bontšang ER le/kapa PgR expression, li ne li ikarabella bakeng sa 75% ea BCs. Lihlahala tsena li ile tsa aroloa hape ka Luminal A, ha Ki-67 e ne e le ka tlase ho 20% le HER2 negative, le Luminal B, ha Ki-67 e ne e lekana kapa e feta 20% le ha ho na le HER2 amplification, ho sa tsotelehe proliferation index; 2) Lihlahala tsa HER2+ tse nang le ER le PgR e mpe empa li bontša keketseho ea HER2. Sehlopha sena se etsa 10% ea lihlahala tsohle tsa matsoele; 3) Kankere ea matsoele e nang le mefokolo e meraro (TNBC), e sa bontsheng tlhahiso ea ER le PgR le keketseho ea HER2, e etsa hoo e ka bang 15% ea kankere ea matsoele.2-4
Har'a mefuta ena ea BC, boemo ba hlahala le index ea keketseho li emela li-biomarker tse arohaneng tse amanang ka kotloloho le ka boikemelo le bokhopo ba hlahala.5,6
Ntle le litšobotsi tse boletsoeng ka holimo tsa baeloji, karolo ea liphetoho tsa lefutso tse futsitsoeng tse lebisang nts'etsopele ea BC e bile ea bohlokoa haholo lilemong tse 'maloa tse fetileng.7 Hoo e ka bang 1 ho tse 10 tsa lihlahala tsa matsoele li futsitsoe ka lebaka la liphetoho tsa germline liphatseng tse itseng tsa lefutso.8 Lithuto tse peli tse kholo tsa epidemiological tse kenyeletsang basali ba fetang 180,000 li sa tsoa fumana sehlopha sa liphatsa tsa lefutso tse robeli (ke hore, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, le RAD51D) tse ikarabellang haholo bakeng sa BC ea lefutso. Har'a liphatsa tsena tsa lefutso, BRCA1 le BRCA2 (tseo ho thoeng ke BRCA1/2) li bontšitse kamano e matla le nts'etsopele ea lihlahala tsa matsoele.9-12 Ha e le hantle, liphetoho tsa germline BRCA1/2 li eketsa haholo kotsi ea bophelo bohle ea BC hammoho le mafu a mang a kotsi, ho kenyeletsoa ovary, prostate, pancreatic, colorectal, le melanoma. Ho tloha lilemong tse 13 ho isa ho tse 80, ketsahalo e kopaneng ea BC ke 72% ho basali ba nang le mofuta oa BRCA1 pathogenic (PV) le 69% ho basali ba nang le BRCA2 PV.14
Haholo-holo, khatiso ea morao tjena e fana ka maikutlo a hore kotsi ea BC e itšetlehile ka mofuta oa PV. Ha e le hantle, ha e bapisoa le mefuta e meng e bakang ho putlama ha pathogenic, mefuta e meng e hlakileng e fosahetseng, haholo-holo ka har'a gene ea BRCA1, e amahanngoa le kotsi e fokotsehileng ea BC, haholo-holo ho basali ba baholo.15
Boteng ba BRCA1 kapa BRCA2 PV bo ne bo amahanngoa le litšobotsi tse fapaneng tsa baeloji le tsa kliniki.16,17 Li-BC tse amanang le BRCA1 li atisa ho ba mabifi ka bongaka, ha lia fapana hantle, 'me li ata haholo. Lihlahala tsena hangata li na le mefokolo e meraro 'me li na le lilemo tse qalang tsa pele. Lihlahala tse hlahang ho bakuli ba fetotsoeng ke BRCA2 hangata li bontša maemo a mahareng ho isa ho a fapaneng hantle le li-indices tse fetohang tse atang. Lihlahala tsena li atile haholo ho lumen B 'me hangata li etsahala ho batho ba baholo.16-18 Haholo-holo, liphetoho ho BRCA1 le BRCA2 li eketsa kutloisiso ho mekhoa e itseng ea phekolo, ho kenyeletsoa le letsoai la platinum le meriana e reretsoeng joalo ka li-poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20
Lilemong tse 'maloa tse fetileng, ho kenngoa tšebetsong ha tatellano ea moloko o latelang (NGS) ts'ebetsong ea bongaka ho nolofalitse palo e ntseng e eketseha ea bakuli ba BC ho etsa liteko tsa limolek'hule bakeng sa matšoao a ho hlaseleha habonolo ke kankere, ho kenyeletsoa le BRCA1/2.21 Ka nako e ts'oanang, litlhaloso tse thehiloeng litekanyetsong tse nepahetseng mabapi le nalane ea lelapa, demographic, le litšobotsi tsa kliniki ho khetholla hamolemo batho ba tšoanelehang bakeng sa tlhahlobo ea BRCA1/2.22,23 Moelelong ona, bopaki bo ntse bo bokellana tlhahlobong ea BRCA1/2 ho baahi ba itseng, bo totobatsa liphapang ho pholletsa le libaka tsa jeokrafi.24–27 Leha ho na le litlaleho ka sehlopha sa BC ka bophirima ho Sicily, lintlha tse fokolang li fumaneha tlhahlobong ea BRCA1/2 ho baahi ba bochabela ba Sicily.28,29
Mona re hlalosa liphetho tsa tlhahlobo ea germline BRCA1/2 ho bakuli ba BC ba tsoang Sicily e ka bochabela, e leng se amanang le boteng ba liphetoho tsa BRCA1 kapa BRCA2 le litšobotsi tsa mantlha tsa kliniki tsa lihlahala tsena.
Phuputso ea morao e entsoe "Setsi sa Oncology ea Liteko le Hematology" Sepetleleng sa Policlinico.Rodolico - San Marco ho Catania. Ho tloha ka Pherekhong 2017 ho isa Hlakubele 2021, bakuli bohle ba 455 ba nang le kankere ea matsoele le ea mahe a bomme, melanoma, pancreatic kapa prostate ba ile ba fetisetsoa laboratoring ea rona ea tlhahlobo ea limolek'hule bakeng sa liteko tsa lefutso tsa BRCA/2. Phuputso ena e entsoe ho latela Phatlalatso ea Helsinki, 'me barupeluoa bohle ba fane ka tumello e ngotsoeng e nang le tsebo pele ho tlhahlobo ea limolek'hule.
Litšobotsi tsa histological le tsa baeloji (ER, PgR, boemo ba HER2, Ki-67, le sehlopha) tsa BC li hlahlobiloe ho biopsy ea mantlha kapa lisampole tsa opereishene, ho nahanoa feela ka likarolo tse matla tsa hlahala. Ho latela litšobotsi tsena, li-BC li arotsoe ka tsela e latelang: luminal A (ER+ le/kapa PgR+, HER2-, Ki-67<20%), luminal B (ER+ le/kapa PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER le/kapa PgR+, HER2+), HER2+ (ER le PgR-, HER2+) kapa triple negative (ER le PgR-, HER2-).
Pele ho hlahlojoa boemo ba phetoho ea BRCA1 le BRCA2, sehlopha sa litsebi tse ngata ho kenyeletsoa le ngaka ea oncologist, setsebi sa liphatsa tsa lefutso, le setsebi sa kelello se ile sa etsa tlhahlobo ea liphatsa tsa lefutso tsa hlahala bakeng sa mokuli e mong le e mong ho fumana boteng ba BRCA1 le/kapa BRCA1. kapa batho ba nang le kotsi e kholo ea PV ho gene ea BRCA2. Khetho ea mokuli e entsoe ho latela litataiso tsa Mokhatlo oa Italy oa Bongaka ba Oncology (AIOM) le likhothaletso tsa lehae tsa Sicilian.30,31 Mekhoa ena e kenyelletsa: (i) nalane ea lelapa ea mefuta e tsebahalang ea pathogenic liphatseng tsa lefutso tse kotsing (mohlala, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN); (ii) banna ba nang le BC; (iii) ba nang le BC le OC; (iv) basali ba nang le BC <36 lilemo, TNBC <60 lilemo, kapa BC <50 ka bobeli; (v) nalane ea bongaka ea botho ea BC <50 lilemo le bonyane mong ka eena oa boemo ba pele: (a) BC <50 lilemo; (b) OC e seng ea mucinous le e seng ea moeli oa lilemo life kapa life; (c) BC ka bobeli; (d) BC e tona; (e) kankere ea pancreatic; (f) kankere ea prostate; (vi) nalane ea botho ea lilemo tse fetang 50 le nalane ea lelapa ea BC, OC, kapa kankere ea pancreatic bakeng sa beng ka bona bao e leng beng ka bona ba tekanyo ea pele (ho kenyeletsoa le beng ka bona bao e leng beng ka bona ba tekanyo ea pele); (vii) Nalane ea botho ea OC le bonyane mong ka bona ea tekanyo ea pele: (a) BC e ka tlase ho lilemo tse 50; (b) NOC; (c) BC ea mahlakore ka bobeli; (d) BC ea monna; (vii) mosali ea nang le OC ea serous ea boemo bo holimo.
Sampole ea mali ea 20 mL e tsoang ho mokuli ka mong e ile ea fumanoa ho tsoa ho mokuli ka mong 'me ea bokelloa ka har'a li-tubes tsa EDTA (BD Biosciences). DNA ea genomic e ile ea aroloa ho tsoa lisampoleng tsa mali a felletseng a 0.7 mL ho sebelisoa QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italy) ho latela litaelo tsa moetsi 'me ea fetisoa ka Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) Etsa tekanyo. Ho ntlafatsa sepheo le ho lokisa laeborari ho etsoa ke Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, e itokiselitseng ho kenngoa ka har'a Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit bakeng sa ho lokisa laeborari ka boiketsetso ho latela litaelo tsa moetsi. Kit ena e na le matamo a mabeli a multiplex PCR primer a ka sebelisoang ho ithuta liphatsa tsohle tsa lefutso tsa BRCA1 (NM_007300.3) le BRCA2 (NM_000059.3). Ka bokhutšoanyane, 15 µL ea DNA e 'ngoe le e 'ngoe ea sampole e hlapolotsoeng (10 ng) e ile ea eketsoa lipoleiting tse nang le barcode bakeng sa ho lokisa laeborari 'me li-reagent tsohle le lintho tse sebelisoang li ile tsa kenngoa sesebelisoa sa Ion Chef™. Ho lokisa laeborari ka boiketsetso le ho kopanya laeborari ka sampole ho ile ha etsoa sesebelisoa sa Ion Chef™. Palo ea lilaeborari tse lokisitsoeng e ile ea hlahlojoa ke Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ho latela litaelo tsa moetsi. Qetellong, lilaeborari li kopantsoe ka litekanyo tse lekanang li-tubes tsa sampole tsa laeborari ea Ion Chef™ (li-barcode tubes) mme tsa kenngwa hodima sesebediswa sa Ion Chef™. Tatellano e entswe ho sebediswa sesebediswa sa Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) ho sebediswa Ion 510 Chip (Thermo Fisher Scientific). Tlhahlobo ya data e entswe ke Amplicon Suite (SmartSeq srl) le Ion Reporter Software.
Mefuta yohle ya mabitso e latela ditataiso tsa hajwale tsa Human Genome Variation Consortium, e fumanehang inthaneteng (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). Bohlokwa ba kliniki ba mefuta ya BRCA1/2 bo hlalositswe ho sebediswa sehlopha sa International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) le ho buisana le di-database tse fapaneng tse kang ARUP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD, le UMD. Sehlopha sena se kenyeletsa mefuta e mehlano e fapaneng ya kotsi: e se nang kotsi (sehlopha sa I), e se nang kotsi (sehlopha sa II), e se nang kotsi ya bohlokwa bo sa tsitsang (VUS, sehlopha sa III), e se nang kotsi (sehlopha sa IV), le e se nang kotsi (sehlopha sa V).VarBa bang ba boetse ba sekasekile phello ya diphetoho sebopehong le tshebetsong ya protheine, sesebediswa se rutang se nang le phihlello ho di-database tse 30.32
Ho abela VUS ka 'ngoe bohlokoa bo ka bang teng ba bongaka, ho sebelisitsoe li-algorithms tse latelang tsa ho bolela esale pele protheine ea k'homphieutha: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) le Align-GVGD (http://agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input.php). Mefuta e arotsoeng e le sehlopha sa 1 le sa 2 e ne e nkoa e le mofuta oa naha.
Ho latellana ha Sanger ho tiisitse boteng ba mofuta o mong le o mong o bakang pathogenic. Ka bokhutšoanyane, para ea li-primer tse ikhethileng e entsoe bakeng sa mofuta o mong le o mong o fumanoeng ka ho sebelisa tatellano ea litšupiso tsa liphatsa tsa lefutso tsa BRCA1 le BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 le NG_012772.3, NM_000059.3, ka ho latellana). Ka hona, PCR e reriloeng e entsoe e lateloa ke tatellano ea Sanger.
Bakuli ba ileng ba fumanoa ba se na liphatsa tsa lefutso tsa BRCA1/2 ba ile ba hlahlojoa ka ho eketsa probe e itšetlehileng ka multiplex ligation (MLPA) ho latela litaelo tsa moetsi ho hlahloba boteng ba ho hlophisoa bocha ha liphatsa tsa lefutso tse kholo (LGR). Ka bokhutšoanyane, lisampole tsa DNA lia fokotsoa 'me ho sebelisoa li-probe tse ikhethang tsa liphatsa tsa lefutso tse fihlang ho 60 tsa BRCA1 le BRCA2, e 'ngoe le e 'ngoe e lemoha tatellano e itseng ea DNA e ka bang bolelele ba li-nucleotide tse 60. Lihlahisoa tsa ho eketsa probe, tse nang le sete e ikhethang ea li-amplicon tsa PCR, li ile tsa hlahlojoa ke capillary electrophoresis le ke software ea Cofalyser.Net hammoho le litafole tse loketseng tsa Cofalyser tse khethehileng (www.mrcholland.com).
Diphetoho tse kgethilweng tsa kliniki (sehlopha sa histological le index ya proliferation ya Ki-67%) di ne di amana le boteng ba BRCA1/2 PV, tse balwang ho sebediswa software ya Prism v. 8.4 ho sebediswa teko e nepahetseng ya Fisher e nkang boleng ba p <0.05 e le ba bohlokwa.
Pakeng tsa Pherekhong 2017 le Hlakubele 2021, bakuli ba 455 ba ile ba hlahlojoa bakeng sa liphetoho tsa germline BRCA1/2. Teko ea phetoho ea liphatsa tsa lefutso e entsoe Setsing sa Sepetlele sa Policlinico bakeng sa Oncology ea Liteko le Hematology. Ho ea ka tataiso ea Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 2020), Rodolico ea Catania - San Marco ka kakaretso, bakuli ba 389 Ho ne ho e-na le kankere ea matsoele, kankere ea mahe a bomme e 37, kankere ea pancreatic e 16, kankere ea prostate e 8 le melanoma e 5. Kabo ea bakuli ho latela mofuta oa kankere le liphetho tsa tlhahlobo e bontšitsoe ho Setšoantšo sa 1.
Setšoantšo sa 1 se bontša chate ea phallo e bontšang kakaretso ea phuputso. Bakuli ba nang le lihlahala tsa matsoele, melanoma, pancreatic, prostate, kapa ovarian ba ile ba lekoa bakeng sa liphetoho liphatseng tsa lefutso tsa BRCA1 le BRCA2.
Likhutsufatso: Li-PV, mofuta o bakang pathogenic; VUS, mofuta o sa tsejoeng oa bohlokoa; WT, tatellano ea BRCA1/2 ea mofuta o hlaha.
Re ile ra tsepamisa maikutlo lithutong tsa rona ka ho khetheha ho lihlopha tsa kankere ea matsoele. Bakuli ba ne ba le lilemo tse mahareng tsa 49 (li pakeng tsa 23-89) 'me boholo ba bona e ne e le basali (n=376, kapa 97%).
Ho batho bana, ba 64 (17%) ba ne ba e-na le liphetoho tsa BRCA1/2 'me kaofela e ne e le basali. Mashome a mararo a metso e mehlano (9%) a ne a e-na le PV 'me ba 29 (7.5%) ba ne ba e-na le VUS. Metso e leshome le metso e supileng (48.6%) ea mefuta e 35 ea pathogenic e etsahetse ho BRCA1 le 18 (51.4%) ho BRCA2, ha ba 5 VUS e etsahetse ho BRCA1 (17.2%) le 24 (82.8%) ho BRCA2 (Litšoantšo tsa 1 le 2). LGR e ne e se teng tlhahlobong ea MLPA.
Setšoantšo sa 2. Tlhahlobo ea liphetoho tsa BRCA1 le BRCA2 ho bakuli ba 389 ba kankere ea matsoele.(A) Kabo ea mefuta e fapaneng ea pathogenic (PV) (e khubelu), mefuta e fapaneng ea bohlokoa bo sa tsejoeng (VUS) (lamunu), le WT (e putsoa) ho bakuli ba 389 ba kankere ea matsoele; (B) bakuli ba 389 ba kankere ea matsoele ba ne ba e-na le mefuta e fapaneng ea pathogenic ea BRCA1/2 (li-PV). Har'a bona, ba 17 (48.6%) e ne e le bajari ba PV ba BRCA1 (bofubelu bo lefifi) 'me ba 18 (51.4%) e ne e le bajari ba BRCA2 (bofubelu bo bobebe); (C) Batho ba 29 (7.5%) ho ba 389 ba ne ba e-na le VUS, liphatsa tsa lefutso tsa BRCA1 tse 5 (17.2%) (lamunu e lefifi) le liphatsa tsa lefutso tsa BRCA2 tse 24 (82.8%) (lamunu e bobebe).
Likhutsufatso: Li-PV, mofuta o bakang pathogenic; VUS, mofuta o sa tsejoeng oa bohlokoa; WT, tatellano ea BRCA1/2 ea mofuta o hlaha.
Ka mor'a moo re ile ra batlisisa ho ata ha mefuta e fapaneng ea limolek'hule tsa BC ho bakuli ba nang le BRCA1/2 PV. Kabo e ne e kenyelletsa bakuli ba 2 (5.7%) ba luminal A, ba 15 (42.9%) ba luminal B, ba 3 (8.6%) ba luminal B-HER2+, ba 2 (5.7%) ba HER2+ le ba 13 (37.1%) ba TNBC. Har'a bakuli ba nang le BRCA1, ba 5 (29.4%) ba ne ba e-na le luminal B BC, ba 2 (11.8%) ba ne ba e-na le lefu la HER2+, 'me ba 10 (58.8%) ba ne ba e-na le TNBC. Lihlahala tse se nang liphetoho tsa BRCA1 e ne e le luminal A kapa luminal B-HER2+ (Setšoantšo sa 3). Sehlopheng se senyenyane sa BRCA2, lihlahala tse 10 (55.6%) e ne e le luminal B, tse 3 (16.7%) e ne e le luminal B-HER2+, tse 3 (16.7%) TNBC le tse 2 (11.1%) e ne e le luminal A (Setšoantšo sa 3). Che. Lihlahala tsa HER2+ li ne li le teng sehlopheng sena. Ka hona, liphetoho tsa BRCA1 li atile ho bakuli ba TNBC, athe liphetoho tsa BRCA2 li atile ho batho ba nang le lumen B.
Setšoantšo sa 3 Ho ata ha mefuta e fapaneng ea kankere ea matsoele ho bakuli ba nang le mefuta e fapaneng ea pathogenic ho BRCA1 le BRCA2. Li-histogram tse bontšang kabo ea li-PV tsa BRCA1- (bofubelu bo lefifi) le BRCA2- (bofubelu bo bobebe) har'a mefuta e fapaneng ea limolek'hule tsa bakuli ba kankere ea matsoele. Lipalo tse tlalehiloeng ka har'a lebokose ka leng li emela peresente ea bakuli ba nang le BRCA1 le BRCA2 PV bakeng sa mofuta o mong le o mong oa kankere ea matsoele.
Likhutsufatso: Li-PV, mofuta o bakang pathogenic; HER2+, human epidermal growth factor receptor 2 e ntle; TNBC, kankere ea matsoele e nang le triple-negative.
Ka mora moo, re ile ra hlahloba mofuta le sebaka sa liphatsa tsa lefutso tsa BRCA1 le BRCA2 PV. Ho BRCA1 PV, re bone mefuta e 7 ea nucleotide e le 'ngoe (SNVs), ho tlosoa ho 6, ho pheta-pheta ho 3 le ho kenngoa ho 1. Phetoho e le 'ngoe feela (c.5522delG) e emela tšibollo e ncha. PV ea BRCA1 e tloaelehileng haholo e fumanoeng ho batho ka bobeli e ne e le c.5035_5039delCTAAT. Phetoho ena e kenyelletsa ho tlosoa ha li-nucleotide tse hlano (CTAAT) ho BRCA1 exon 15, e leng se ileng sa fella ka hore amino acid leucine e nkeloe sebaka ke tyrosine ho codon 1679, 'me ka lebaka la phetoho ea frameshift e nang le codon e emisang e boletsoeng esale pele e lebise ho khaoloeng ha protheine pele ho nako. Liphetoho tse ling tsohle li fumanoa nyeoeng e le 'ngoe feela. Haholo-holo, e 'ngoe ea li-PV tse tlalehiloeng e ne e le sebakeng sa tumellano ea sebaka sa splice (c.4357+1G>T) (Tafole ea 1).
Mabapi le BRCA2 PV, re bone ho hlakoloa ha 6, li-SNV tse 6 le ho pheta-pheta ha 2. Ha ho le e 'ngoe ea liphetoho tse fumanoeng e ncha. Liphetoho tse tharo li ile tsa hlaha hape ho baahi ba rona, c.428dup le c.8487+1G>A tse bonoang ho batho ba 3, tse lateloang ke c.5851_5854delAGTT tse fumanoeng maemong a mabeli. Phetoho ea c.428dup e kenyelletsa ho pheta-pheta ha C ho exon 5 ea BRCA2, e boletsoeng esale pele ho kenya khoutu ea protheine e khaotsoeng, e sa sebetseng. Phetoho ea c.8487+1G>A e etsahala sebakeng sa intronic sa BRCA2 intron 19 (± 1,2) 'me e ama tatellano ea tumellano ea ho kopanya, e fellang ka ho fetola ho kopanya ho fellang ka protheine e sa tloaelehang kapa e sieo. Mofuta oa c.5851_5854delAGTT oa pathogenic o bakoa ke ho hlakoloa ha 4-nucleotide ho tloha maemong a nucleotide 5851 ho isa ho 5854 ho exon 10 ea Lefu la BRCA2 mme le fella ka phetoho ya foreimi ka codon e emisang e boletsweng esale pele (p.S1951WfsTer). Haholo-holo, jwalo ka ha ho tlalehilwe pele, diphetoho ka bobedi c.631G>A le c.7008-2A>T di ile tsa fumanwa ho mokuli a le mong.34 Phetoho ya pele e kenyeletsa ho nkelwa sebaka ha adenosine (A) ho BRCA2 exon 7 ka guanine (G) e nang le nucleotide e fellang ka phetoho ya valine ho isoleucine ho codon 211, isoleucine Amino acid ke amino acid e nang le thepa e tshwanang haholo. Phetoho ena e ama ho kopanngwa ha mRNA ho tlwaelehileng. Mofuta wa bobedi o sebakeng sa intronic mme o fella ka phetoho ya A habeli ho thymine (T) pele ho exon 13 ya lefu la BRCA2. Phetoho ya c.7008-2A>T e ka hlahisa dingolwa tse ngata tsa bolelele bo fapaneng. Ho feta moo, sehlopheng sa BRCA2 PVs, diphetoho tse 4 ho tse 18 (22.2%) e ne e le intronic.
Eaba re etsa 'mapa oa liphetoho tse senyang tsa BRCA1/2 libakeng tse sebetsang le libakeng tse tlamang protheine (Setšoantšo sa 4). Ka har'a gene ea BRCA1, 50% ea li-PV li ne li le sebakeng sa sehlopha sa mofetše oa matsoele (BCCR), ha 22% ea liphetoho li ne li le sebakeng sa sehlopha sa mofetše oa ovari (OCCR) (Setšoantšo sa 4A). Ka har'a PV ea BRCA2, 35.7% ea mefuta e ne e le sebakeng sa BCCR 'me 42.8% ea liphetoho li ne li le ho OCCR (Setšoantšo sa 4B). Ka mor'a moo, re ile ra hlahloba sebaka sa PV ka har'a libaka tsa protheine ea BRCA1 le BRCA2. Bakeng sa protheine ea BRCA1, re fumane li-PV tse tharo libakeng tsa loop le coil tse kobehileng, le liphetoho tse peli sebakeng sa BRCT (Setšoantšo sa 4A). Bakeng sa protheine ea BRCA2, li-PV tse 4 li 'nile tsa amahanngoa le sebaka sa BRC repeat, ha liphetoho tse 3 tsa intronic le tse 3 tsa exonic li ile tsa fumanoa libakeng tsa oligo/oligosaccharide-binding (OB) le tower (T) (Setšoantšo sa 4). 4B).
Setšoantšo sa 4 Setshwantsho sa sebopeho sa diprotheine tsa BRCA1 le BRCA2 le sebaka sa mefuta e fapaneng ya diphedi. Setšoantšo sena se bontsha kabo ya mefuta e fapaneng ya diphedi tsa BRCA1 (A) le BRCA2 (B) ho bakudi ba kankere ya matswele. Diphetoho tsa diphetoho tsa kantle di bontshwa ka boputswa, ha mefuta e fapaneng ya intronic e bontshwa ka lamunu. Bophahamo ba bare bo emela palo ya dinyewe. Diprotheine tsa BRCA1 le BRCA2 le dibaka tsa tsona tse sebetsang di tlalehilwe.(A) Protheine ya BRCA1 e na le sebaka sa loop (RING) le tatellano ya sebaka sa nuclear (NLS), sebaka sa coiled-coil, sebaka sa sehlopha sa SQ/TQ (SCD), le sebaka sa BRCA1 C-terminal (BRCT).(B) Protheine ya BRCA2 e na le diphetoho tse robedi tsa BRC, sebaka sa DNA se tlamang se nang le sebaka sa helical (Helical), di-fold tse tharo tsa oligonucleotide/oligosaccharide-binding (OB), sebaka sa tower (T), le An NLS ka lehlakoreng la C. Dibaka tse bitswang Sebaka sa Sehlopha sa Kankere ya Matswele (BCCR) le Sebaka sa Sehlopha sa Kankere ya Mae a Bobedi (OCCR) di bontshwa ho botlaaseng.*E emela diphetoho tse etsang qeto ya di-codon tse emisang.
Eaba re batlisisa likarolo tsa kliniki tsa BC tse ka amanang le boteng ba BRCA1/2 PV. Litlaleho tse felletseng tsa kliniki li ne li fumaneha bakeng sa bakuli ba 181 ba BRCA1/2 ba seng kotsi (bao e seng bajari) le bajari bohle (n = 35). Ho ne ho e-na le kamano pakeng tsa sekhahla sa ho ata ha hlahala le kereiti.
Re badile kabo ea Ki-67 ho latela karolelano ea sehlopha sa rona (25%, mefuta e <10-90%). Batho ba nang le Ki-67 <25% ba hlalositsoe e le "Ki-67 e tlase", ha batho ba nang le boleng ba ≥ 25% ba ne ba nkuoa e le "Ki-67 e phahameng". Liphapang tse kholo tsa Ki-67 (p<0.01) li fumanoe lipakeng tsa ba sa jareng le bajari ba BRCA1 PV (Setšoantšo sa 5A).
Setšoantšo sa 5 Kamano ea Ki-67 le kabo ea lintlha ho basali ba kankere ea matsoele ba nang le le ba se nang BRCA1 le BRCA2 PV.(A) Boxplot e bonts'ang boleng bo mahareng ba Ki-67 ho bakuli ba 181 ba sa jareng BC khahlanong le bakuli ba PV ba BRCA1 (18) kapa BRCA2 (17). Litekanyetso tsa P tse ka tlase ho 0.5 li ne li nkoa li le bohlokoa ka lipalo-palo.(B) Histogram e emelang kabelo ea bakuli ba kankere ea BC lihlopheng tsa sehlopha sa histological (G2 le G3) ho latela boemo ba phetoho ea BRCA1 le BRCA2 (batho ba WT, bajari ba BRCA1 le BRCA2 PVs).
Ka ho tšoanang, re hlahlobile hore na boemo ba hlahala bo amana le boteng ba BRCA1/2 PV. Kaha G1 BC e ne e le sieo ho baahi ba rona, re arotse bakuli ka lihlopha tse peli (G2 kapa G3). Ho latela liphetho tsa Ki-67, tlhahlobo e senotse kamano ea bohlokoa lipakeng tsa boemo ba hlahala le phetoho ea BRCA1, ka karolo e phahameng ea lihlahala tsa G3 ho bajari ba BRCA1 ha e bapisoa le bao e seng bajari (p<0.005) (Setšoantšo sa 5B).
Tsoelo-pele theknolojing ea tatellano ea DNA e nolofalitse tsoelo-pele e e-so ka e bonoa litekong tsa lefutso tsa BRCA1/2, ka litlamorao tsa bohlokoa ho bakuli ba nang le nalane ea lelapa ea kankere. Ho fihlela joale, mefuta e ka bang 20,000 ea BRCA1/2 e se e khethollotsoe 'me ea aroloa ho latela Mokhatlo oa Amerika oa Liphatsa tsa Lefutso tsa Bongaka 35 le sistimi ea ENIGMA.35,36 Ho tsebahala hantle hore palo ea liphetoho tsa BRCA1/2 e fapana haholo ho pholletsa le libaka tsa jeokrafi.37 Ka hare ho Italy, sekhahla sa li-PV tsa BRCA1/2 se ne se tloha ho 8% ho isa ho 37%, se bontšang phapang e kholo ea ka hare ho naha.38,39 Ka baahi ba ka bang limilione tse 5, Sicily ke sebaka sa bohlano se seholo ka ho fetisisa Italy ho latela palo ea baahi. Le hoja data e le teng ka kabo ea BRCA1/2 bophirima ba Sicily, ha ho na bopaki bo bongata karolong e ka bochabela ea sehlekehleke.
Phuputso ea rona ke e 'ngoe ea litlaleho tsa pele mabapi le ho ata ha BRCA1/2 PV ho bakuli ba BC karolong e ka bochabela ea Sicily.28 Re tsepamisitse maikutlo tlhahlobong ea rona ho BC, kaha lena ke lefu le atileng haholo sehlopheng sa rona.
Ha ho ne ho lekoa bakuli ba 389 BC, 9% ba ne ba nkile BRCA1/2 PV, tse arolelanoang ka ho lekana pakeng tsa BRCA1 le BRCA2. Liphetho tsena li tsamaellana le tse tlalehiloeng pele ho baahi ba Italy.28 Hoa thahasellisa hore 3% (13/389) ea sehlopha sa rona e ne e le banna. Sekhahla sena se phahame ho feta kamoo ho neng ho lebelletsoe bakeng sa kankere ea matsoele ea banna (1% ea BC tsohle),40 se bonts'a khetho ea rona ea baahi ho latela kotsi ea phetoho ea BRCA1/2. Leha ho le joalo, ha ho le ea mong oa banna bana ea ileng a hlahisa BRCA1/2 PV, kahoo e ne e le bakhethoa bakeng sa tlhahlobo e eketsehileng ea limolek'hule ho thibela boteng ba liphetoho tse sa tloaelehang joalo ka PALB2, RAD51C le D, har'a tse ling. Mefuta e fapaneng ea bohlokoa bo sa tsitsang e fumanoe ho 7% ea batho bao ho bona BRCA2 VUS e neng e bonahala. Esita le sephetho sena se tsamaellana le bopaki bo seng bo ntse bo le teng.28,41,42
Ha re sekaseka kabo ea mefuta e fapaneng ea limolek'hule tsa BC ho basali ba fetotsoeng ba BRCA1/2, re tiisitse likamano tse tsejoang pakeng tsa TNBC le BRCA1 PV (58.8%) le pakeng tsa luminal B BC le BRCA2 PV (55.6%).16,43 Lihlahala tsa luminal A le HER2+ ho bajari ba BRCA1 le BRCA2 PV li lumellana le lintlha tse teng tsa lingoliloeng.16,43
Ebe re tsepamisa maikutlo mofuteng le sebakeng sa BRCA1/2 PV. Sehlopheng sa rona, BRCA1 PV e tloaelehileng haholo e ne e le c.5035_5039delCTAAT. Leha Incorvaia et al. ha ba a ka ba hlalosa mofuta ona sehlopheng sa bona sa Sicilian, bangodi ba bang ba o tlalehile e le germline BRCA1 PV.34 Ho fumanoe di-PV tse mmalwa tsa BRCA1 sehlopheng sa rona – mohlala c.181T>G, c.514del, c.3253dupA le c.5266dupC – tse bonweng Sicily.28 Ho tsena, diphetoho tse pedi tsa mothehi wa BRCA1 (c.181T>G le c.5266dupC) di atisa ho fumanwa ho Bajuda ba Ashkenazi ba Europe Bochabela le Bohareng (Poland, Czech), Slovenia, Austria, Hungary, Belarusian le Jeremane), 44,45 mme, United States le Argentina, haufinyane e hlalositsoe e le "mofuta o iphetaphetang wa germline" ho bakudi ba Mataliana ba nang le BC le OC. Mofuta wa 34c.514del o kile wa fumanwa ho bakudi ba 8 ba kankere ya matswele ba tswang leboya la Sicily ho Palermo le Messina. Hoa thahasellisa hore ebe Incorvaia et al. ho fumanoe mofuta oa c.3253dupA malapeng a mang a Catania.28 Li-PV tsa BRCA2 tse emelang ka ho fetisisa ke c.428dup, c.5851_5854delAGTT le mofuta oa intronic c.8487+1G>A, tse tlalehiloeng ka botlalo 28 ho mokuli oa Palermo ea nang le c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV e bonoe malapeng a leboea-bophirima ho Sicily, haholo-holo libakeng tsa Trapani le Palermo, athe c.5851_5854delAGTT PV e bonoe malapeng a leboea-bophirima ho Sicily. Mofuta oa 8487+1G>A o ne o atile haholo ho batho ba tsoang Messina, Palermo, le Caltanissetta.28 Rebbeck et al. pele ho hlalositsoe phetoho ea c.5851_5854delAGTT Colombia.37 PV e 'ngoe ea BRCA2, c.631+1G>A, e fumanoe ho bakuli ba BC le OC ba tsoang Sicily (Agrigento, Siracusa le Ragusa).28 Habohlokoa, re bone ho ba teng ha mefuta e 'meli ea BRCA2 (BRCA2 c.631G>A le c.7008-2A>T) ho mokuli a le mong, eo re neng re nahana hore o arotsoe ka mokhoa oa cis, joalo ka ha ho tlalehiloe pele joalo.34,46 Liphetoho tsena tsa BRCA2 tse tloaelehileng li bonoa khafetsa sebakeng sa Italy 'me li fumanoe li hlahisa li-codon tsa ho emisa pele ho nako, li ama ho kopana ha messenger RNA le ho etsa hore protheine ea BRCA2 e hlōlehe.47,48
Re boetse ra etsa 'mapa oa BRCA1 le BRCA2 PV libakeng tse ka bang teng tsa OCCR le BCCR tsa libaka tsa protheine le liphatsa tsa lefutso. Libaka tsena li hlalositsoe ke Rebbeck et al. e le libaka tse kotsi bakeng sa ho ba le kankere ea mae a bomme le ea matsoele, ka ho latellana.49 Leha ho le joalo, bopaki bo mabapi le kamano pakeng tsa sebaka sa mefuta ea germline le kotsi ea kankere ea matsoele kapa ea mae a bomme e ntse e le phehisano.28,50-52 Ho baahi ba rona, BRCA1 PV li ne li le sebakeng sa BCCR haholo, athe BRCA2 PV li ne li le sebakeng sa OCCR haholo. Leha ho le joalo, re ne re sa khone ho fumana kamano efe kapa efe pakeng tsa libaka tse ka bang teng tsa OCCR le BCCR le likarolo tsa BC. Sena se ka bakoa ke palo e lekanyelitsoeng ea bakuli ba nang le liphetoho tsa BRCA1/2. Ho ea ka pono ea sebaka sa protheine, BRCA1 PV li ajoa ho pholletsa le protheine eohle, 'me liphetoho tsa BRCA2 li fumanoa ka ho khetheha sebakeng sa BRC repeat.
Qetellong, re ile ra hokahanya likarolo tsa kliniki tsa BC le BRCA1/2 PV. Ka lebaka la palo e fokolang ea bakuli ba kenyellelitsoeng, re fumane kamano e kholo feela pakeng tsa Ki-67 le sehlopha sa hlahala. Le hoja tlhahlobo le tlhaloso ea Ki-67 e ntse e phehisana khang, ho hlakile hore sekhahla se phahameng sa ho ata se amahanngoa le kotsi e eketsehileng ea ho khutla ha lefu le ho fokotseha ha ho phela. Ho fihlela joale, moeli oa ho khetholla pakeng tsa Ki-67 e "holimo" le "tlase" ke 20%. Leha ho le joalo, moeli ona ha o sebetse ho palo ea bakuli ba rona ba phetoho ea BRCA1/2, e nang le boleng ba Ki-67 bo mahareng ba 25%. Mokhoa ona oa sekhahla se phahameng sa Ki-67 o ka hlalosoa ke ho ata ha lihlopha tsa rona tsa luminal B le TNBC, tseo ho tsona ho neng ho e-na le lihlahala tse fokolang tsa luminal A. Leha ho le joalo, bopaki bo bong bo bonahala bo bontša hore karohano e phahameng ea Ki-67 (25-30%) e ka arola bakuli hantle ho latela tebello ea bona.53,54 Ho tsoa liphethong tsa tlhahlobo ea rona, kamano e kholo ha e makatse. E hlaha lipakeng tsa Ki-67 e phahameng le limaraka le boteng ba BRCA1 PV. Ha e le hantle, lihlahala tse amanang le BRCA1 li tloaelehile ho TNBC 'me li bontša likarolo tse matla haholoanyane.16,17
Qetellong, phuputso ena e fana ka tlaleho mabapi le boemo ba phetoho ea liphatsa tsa lefutso ba BRCA1/2 sehlopheng sa BC se tsoang Sicily e ka bochabela. Ka kakaretso, liphuputso tsa rona li lumellana le bopaki bo seng bo ntse bo le teng, ka bobeli mabapi le ho ata ha liphetoho tsa lefutso le litšobotsi tsa kliniki ho BC. Lithuto tse ling ho baahi ba bangata ba bakuli ba BC ba BRCA1/2-mutant, joalo ka ho sebelisa tlhahlobo ea phetoho e atolositsoeng ea liphatsa tsa lefutso tse ngata, lia hlokahala ho hlahloba boteng ba li-PV tse fapaneng le tse sa atiseng ho feta BRCA1/2. Sena se tla lumella ho tsebahatsa le ho laola ka nepo palo e ntseng e eketseha ea batho ba kotsing e eketsehileng ea mofetše ka lebaka la liphetoho tsa lefutso.
Re tiisitse hore bakuli ba saenne tumello e nang le tsebo ea ho lokolla lisampole tsa bona tsa hlahala ka mokhoa o sa tsejoeng bakeng sa merero ea lipatlisiso. Bakuli bohle ba saenne tumello e ngotsoeng e nang le tsebo ho latela Phatlalatso ea Helsinki. Ho ea ka leano la AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", phuputso ena e ne e sa lumelloa tlhahlobong ea boitšoaro hobane tlhahlobo ea BRCA1/2 e entsoe ho latela mokhoa oa bongaka 'me bakuli bohle ba fane ka tumello e ngotsoeng e nang le tsebo. Bakuli le bona ba lumela hore lintlha tsa bona li sebelisoe bakeng sa merero ea lipatlisiso.
Re leboha Moprofesa Paolo Vigneri ka thuso ea hae tlhokomelong ea bakuli ba kankere ea matsoele joalo ka ha Komiti ea Boitšoaro e kopile.
Federica Martorana o tlaleha honoraria ho tsoa ho Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. Bangoli ba bang ba phatlalatsa hore ha ho na likhohlano tsa thahasello mosebetsing ona.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, jj. Lipalopalo tsa Kankere ea Lefatše ka Bophara 2020: GLOBOCAN e hakanya ho ata le ho shoa ha kankere tse 36 linaheng tse 185 lefatšeng ka bophara.CA Kankere J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660