Tarayıcınızda JavaScript şu anda devre dışı bırakılmış durumda. JavaScript devre dışı bırakıldığında bu web sitesinin bazı özellikleri çalışmayacaktır.
Lütfen bilgilerinizi ve ilgilendiğiniz ilacı belirterek kayıt olun; biz de verdiğiniz bilgileri kapsamlı veri tabanımızdaki makalelerle eşleştirip size en kısa sürede PDF kopyasını e-posta ile göndereceğiz.
Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Kardiyoloji Bölümü, Poliambulanza Vakfı Hastanesi, Brescia, 2 Kardiyoloji Bölümü, Roma Kutsal Kalp Katolik Üniversitesi, İtalya Özet: İlaç Salınımlı Stentler (DES), perkütan koroner girişim sonrası çıplak metal stentlerin (BMS) sınırlamalarını en aza indirir. Bununla birlikte, ikinci nesil DES'lerin piyasaya sürülmesi, birinci nesil DES'lere kıyasla bu fenomeni hafifletmiş gibi görünse de, stent trombozu (ST) ve stent rezeksiyonu gibi stent implantasyonunun olası geç komplikasyonları konusunda ciddi endişeler devam etmektedir. Stent stenozu (ISR). ST, optimize edilmiş stentleme, yeni stent tasarımları ve ikili antiplatelet tedavisi ile önemli ölçüde azaltılmış, potansiyel olarak felaketle sonuçlanabilecek bir olaydır. Oluşumunu açıklayan kesin mekanizma araştırılmaktadır ve aslında birden fazla faktör sorumludur. BMS'deki ISR, daha önce intimal hiperplazinin erken bir zirvesi (6 ayda) ve ardından 1 yıldan fazla süren bir gerileme dönemi ile sabit bir durum olarak kabul ediliyordu. Buna karşılık, DES'lerin hem klinik hem de histolojik çalışmaları, uzun süreli takip sırasında kalıcı neointimal büyüme kanıtı göstermiştir; bu olgu "geç yakalama" fenomeni olarak bilinir. ISR'nin nispeten iyi huylu bir klinik durum olduğu algısı, ISR'li hastaların akut koroner sendromlar geliştirebileceğine dair kanıtlarla son zamanlarda sorgulanmıştır. İntrakoroner görüntüleme, stentlenmiş aterosklerotik plakları ve stent sonrası damar iyileşmesinin özelliklerini tanımlayabilen invaziv bir tekniktir; İntrakoroner optik koherens tomografi (OCT), sıklıkla tanısal koroner anjiyografiyi tamamlamak ve girişimsel prosedürleri yönlendirmek için kullanılır. Şu anda en gelişmiş görüntüleme tekniği olarak kabul edilmektedir. İntravasküler ultrasona kıyasla daha iyi çözünürlük (en az >10 kat) sağlar ve damar duvarının yüzey yapısının ayrıntılı karakterizasyonuna olanak tanır. Histolojik bulgularla tutarlı "in vivo" görüntüleme çalışmaları, kronik inflamasyon ve/veya endotel disfonksiyonunun BMS ve DES içinde geç dönem neo-ateroskleroza neden olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, neo-ateroskleroz, geç dönem stent yetmezliğinin patogenezinde birincil şüpheli haline gelmiştir. Anahtar kelimeler: koroner stent, stent trombozu, restenoz, neo-ateroskleroz
Stent implantasyonu ile perkütan koroner girişim (PCI), semptomatik koroner arter hastalığının tedavisinde en yaygın kullanılan yöntemdir ve teknik gelişmeye devam etmektedir.1 İlaç salınımı yapan stentler (DES), çıplak metal stentlerin (BMS) sınırlamalarını en aza indirgese de, stent trombozu (ST) ve stent içi restenoz (ISR) gibi geç komplikasyonlar stent implantasyonu ile ortaya çıkabilir ve bu da ciddi endişelere yol açmaktadır.2-5
ST potansiyel olarak felaketle sonuçlanabilecek bir olay ise, ISR'nin nispeten zararsız bir hastalık olduğu yönündeki görüş, son zamanlarda ISR hastalarında akut koroner sendrom (AKS) kanıtlarıyla sorgulanmaya başlanmıştır.4
Günümüzde, intrakoroner optik koherens tomografi (OCT)6-9, intravasküler ultrason (IVUS)'tan daha iyi çözünürlük sunan, güncel en gelişmiş görüntüleme tekniği olarak kabul edilmektedir. Histolojik bulgularla tutarlı olan "in vivo" görüntüleme çalışmaları10-12, stent implantasyonundan sonra BMS ve DES içinde de novo "neoateroskleroz" ile birlikte "yeni" bir vasküler yanıt mekanizması göstermektedir.
1964 yılında Charles Theodore Dotter ve Melvin P Judkins ilk anjiyoplastiyi tanımladılar. 1978'de Andreas Gruntzig ilk balon anjiyoplastiyi (bildiğimiz balon anjiyoplasti) gerçekleştirdi; bu devrim niteliğinde bir tedaviydi ancak akut damar tıkanması ve restenoz gibi dezavantajları vardı.13 Bu durum koroner stentlerin keşfine yol açtı: Puel ve Sigwart 1986'da ilk koroner stenti yerleştirerek akut damar tıkanmasını ve geç sistolik retraksiyonu önleyen bir stent sağladılar.14 Bu ilk stentler damarın ani tıkanmasını önlese de, ciddi endotel hasarına ve inflamasyona neden oldular. Daha sonra, Belçika-Hollanda Stent Çalışması15 ve Stent Restenoz Çalışması16 olmak üzere iki önemli çalışma, çift antiplatelet tedavisi (DAPT) ve/veya uygun yerleştirme teknikleriyle stentlemenin güvenliğini savundu.17,18 Bu çalışmalardan sonra, gerçekleştirilen PCI sayısında önemli bir artış oldu.
Ancak, BMS yerleştirilmesini takiben iyatrojenik stent içi neointimal hiperplazi sorunu hızla tespit edildi ve tedavi edilen lezyonların %20-30'unda stent içi restenoz (ISR) ile sonuçlandı. 2001 yılında, restenoz ve yeniden müdahale ihtiyacını en aza indirmek için DES tanıtıldı. DES'ler, kardiyologların güvenini artırarak, daha önce koroner arter baypas greftleme ile çözülebileceği düşünülen giderek artan sayıda karmaşık lezyonun tedavi edilmesine olanak sağladı. 2005 yılında, tüm perkütan koroner girişimlerin (PCI) %80-90'ına DES eşlik etti.
Her şeyin dezavantajları vardır ve 2005'ten beri "birinci nesil" DES'lerin güvenliğiyle ilgili endişeler artmış ve 20,21 gibi yeni nesil stentler geliştirilip piyasaya sürülmüştür.22 O zamandan beri, stent performansını iyileştirme çabaları hızla artmış ve yeni, şaşırtıcı teknolojiler keşfedilmeye ve hızla piyasaya sürülmeye devam etmiştir.
BMS, ince telli bir boru şeklinde ağ yapısına sahiptir. "Duvar" montajı, Gianturco-Roubin montajı ve Palmaz-Schatz montajı ile ilgili ilk deneyimlerden sonra, günümüzde birçok farklı BMS mevcuttur.
Üç farklı tasarım mümkündür: bobin, boru şeklinde ağ ve oluklu tüp. Bobin tasarımlarında metal teller veya şeritler dairesel bir bobin şekline getirilir; boru şeklinde ağ tasarımlarında teller bir araya sarılarak bir tüp oluşturulur; oluklu tüp tasarımları ise lazer kesim yöntemiyle üretilen metal tüplerden oluşur. Bu cihazlar, bileşim (paslanmaz çelik, nikrom, kobalt krom), yapısal tasarım (farklı destek desenleri ve genişlikleri, çapları ve uzunlukları, radyal dayanımı, radyopaklığı) ve uygulama sistemleri (kendiliğinden genişleyen veya balonla genişletilebilen) bakımından farklılık gösterir.
Genel olarak, yeni BMS, mekanik dayanıklılığı korurken daha ince destek çubukları ve geliştirilmiş seyir kabiliyeti sağlayan bir kobalt-krom alaşımından oluşmaktadır.
Bunlar, genellikle paslanmaz çelikten yapılmış metal bir stent platformundan oluşur ve anti-proliferatif ve/veya anti-enflamatuar terapötik maddeler salgılayan bir polimerle kaplanmıştır.
Sirolimus (rapamisin olarak da bilinir) başlangıçta antifungal bir ajan olarak tasarlanmıştır. Etki mekanizması, G1 fazından S fazına geçişi engelleyerek ve neointima oluşumunu inhibe ederek hücre döngüsü ilerlemesini bloke etmesinden kaynaklanmaktadır. 2001 yılında, SES ile "insanlarda ilk" deneyim umut verici sonuçlar göstermiş ve Cypher stentinin geliştirilmesine yol açmıştır.23 Büyük çaplı çalışmalar, stent içi restenozun önlenmesinde etkinliğini göstermiştir.24
Paklitaksel başlangıçta yumurtalık kanseri için onaylanmıştı, ancak güçlü sitostatik özellikleri (ilaç mitoz sırasında mikrotübülleri stabilize eder, hücre döngüsü durmasına yol açar ve neointimal oluşumunu engeller) onu Taxus Express PES için ideal bileşik haline getirmiştir. TAXUS V ve VI çalışmaları, yüksek riskli, karmaşık koroner arter hastalığında PES'in uzun vadeli etkinliğini göstermiştir.25,26 Daha sonraki TAXUS Liberté, daha kolay uygulama için paslanmaz çelik bir platforma sahipti.
İki sistematik inceleme ve meta-analizden elde edilen kesin kanıtlar, SES'in PES'e göre daha düşük ISR ve hedef damar revaskülarizasyon (TVR) oranları ve PES grubunda akut miyokard enfarktüsünde (AMI) artış eğilimi nedeniyle avantajlı olduğunu göstermektedir. 27,28
İkinci nesil cihazlar, daha ince tel kalınlığına, geliştirilmiş esneklik/yerleştirilebilirliğe, gelişmiş polimer biyouyumluluğuna/ilaç salınım profillerine ve mükemmel yeniden endotelizasyon kinetiğine sahiptir. Günümüzdeki uygulamada, bunlar en gelişmiş DES tasarımlarıdır ve dünya çapında implante edilen başlıca koroner stentlerdir.
Taxus Elements, erken salınımı en üst düzeye çıkarmak için tasarlanmış benzersiz bir polimer ve daha ince destek çubukları ve gelişmiş radyopaklık sağlayan yeni bir platin-krom destek sistemi ile daha da geliştirilmiş bir üründür. PERSEUS denemesi 29, Element ve Taxus Express arasında 12 aya kadar benzer sonuçlar kaydetti. Bununla birlikte, porsuk ağacı elementlerini diğer ikinci nesil DES'lerle karşılaştıran denemeler eksiktir.
Zotarolimus salgılayan stent (ZES) Endeavor, daha yüksek esneklik ve daha küçük stent teli boyutuna sahip daha güçlü bir kobalt-krom stent platformuna dayanmaktadır. Zotarolimus, benzer immünosupresif etkilere sahip ancak damar duvarına yerleşmeyi artırmak için lipofilikliği artırılmış bir sirolimus analoğudur. ZES, biyouyumluluğu en üst düzeye çıkarmak ve iltihabı en aza indirmek için tasarlanmış yeni bir fosforilkolin polimer kaplama kullanır. Çoğu ilaç, ilk yaralanma aşamasında salınır ve ardından arter onarımı gerçekleşir. İlk ENDEAVOR çalışmasının ardından, sonraki ENDEAVOR III çalışması ZES'i SES ile karşılaştırdı ve SES'e göre daha fazla geç lümen kaybı ve ISR (İskemik Stent Rezonansı) ancak daha az majör advers kardiyovasküler olay (MACE) gösterdi.30 ZES'i PES ile karşılaştıran ENDEAVOR IV çalışması, yine daha yüksek bir ISR insidansı, ancak görünüşe göre ZES grubunda çok ileri ST'den kaynaklanan daha düşük bir AMI insidansı buldu.31 Bununla birlikte, PROTECT çalışması, Endeavor ve Cypher arasında ST oranlarında bir fark göstermeyi başaramadı. stentler.32
Endeavor Resolute, yeni üç katmanlı bir polimere sahip, Endeavor stentinin geliştirilmiş bir versiyonudur. Daha yeni Resolute Integrity (bazen üçüncü nesil DES olarak da adlandırılır), daha yüksek ilaç verme kapasitesine sahip yeni bir platforma (Integrity BMS platformu) ve yeni, daha biyouyumlu üç katmanlı bir polimere dayanmaktadır; bu polimer, ilk inflamatuar yanıtı baskılayabilir ve ilacın çoğunu sonraki 60 gün içinde salabilir. Resolute'u Xience V (everolimus salan stent [EES]) ile karşılaştıran bir çalışma, ölüm ve hedef lezyon yetmezliği açısından Resolute sisteminin eşdeğerliğini göstermiştir.33,34
Sirolimus türevi olan everolimus, Xience (Multi-link Vision BMS platformu)/Promus (Platin Krom platformu) EES'nin geliştirilmesinde kullanılan bir hücre döngüsü inhibitörüdür. SPIRIT çalışması 35-37, Xience V'nin PES'e kıyasla daha iyi performans gösterdiğini ve MACE'i azalttığını gösterirken, EXCELLENT çalışması EES'nin 9 ayda geç kayıpları ve 12 ayda klinik olayları baskılamada SES'e göre daha düşük olmadığını göstermiştir.38 Son olarak, Xience stent, ST segment yükselmesi olan miyokard enfarktüsü (MI) durumunda BMS'ye göre avantajlar göstermiştir.39
EPC'ler, vasküler homeostaz ve endotel onarımında rol oynayan dolaşımdaki hücrelerin bir alt kümesidir. Vasküler hasar bölgesinde EPC'lerin artırılması, erken yeniden endotelizasyonu teşvik ederek ST riskini potansiyel olarak azaltacaktır. EPC biyolojisinin stent tasarımı alanındaki ilk girişimi, dolaşımdaki EPC'leri hematopoetik belirteçleri aracılığıyla bağlayarak yeniden endotelizasyonu artırabilen CD34 antikor kaplı Genous stenttir. İlk çalışmalar umut verici olsa da, son kanıtlar yüksek TVR oranlarına işaret etmektedir.40
Polimer kaynaklı gecikmiş iyileşmenin potansiyel olarak zararlı etkileri ve ST riski göz önüne alındığında, biyolojik olarak emilebilir polimerler, polimer kalıcılığıyla ilgili uzun süredir devam eden endişeleri ortadan kaldırarak DES'in avantajlarını sunmaktadır. Bugüne kadar farklı biyolojik olarak emilebilir sistemler onaylanmıştır (örneğin Nobori ve Biomatrix, biolimus salgılayan stent, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ancak uzun vadeli sonuçlarını destekleyen literatür sınırlıdır.41
Biyolojik olarak emilebilir malzemeler, elastik geri tepme dikkate alındığında başlangıçta mekanik destek sağlama ve mevcut metal stentlerle ilişkili uzun vadeli riskleri azaltma gibi teorik avantajlara sahiptir. Yeni teknolojiler, laktik asit bazlı polimerlerin (poli-l-laktik asit [PLLA]) geliştirilmesine yol açmıştır, ancak ilaç salınımı ve bozunma kinetiği arasındaki ideal dengenin belirlenmesi hala bir zorluk olsa da, birçok stent sistemi geliştirme aşamasındadır. ABSORB çalışması, everolimus salınımı yapan PLLA stentlerin güvenliğini ve etkinliğini göstermiştir.43 İkinci nesil Absorb stent revizyonu, iyi bir 2 yıllık takip ile öncekine göre bir iyileştirme sağlamıştır.44 Devam eden ABSORB II çalışması, Absorb stentini Xience Prime stentiyle karşılaştıran ilk randomize çalışma olup, daha fazla veri sağlamalıdır ve ilk mevcut sonuçlar umut vericidir.45 Bununla birlikte, koroner lezyonlar için ideal ortam, optimal implantasyon tekniği ve güvenlik profili daha iyi açıklığa kavuşturulmalıdır.
Hem BMS hem de DES'te tromboz, kötü klinik sonuçlara yol açmaktadır. DES implantasyonu yapılan hastaların kayıtlarında,47 ST vakalarının %24'ü ölümle sonuçlanmış, bunların %60'ı ölümcül olmayan MI'dan ve %7'si kararsız anjinadan kaynaklanmıştır. Acil ST'de perkütan koroner girişim (PCI) genellikle yetersizdir ve vakaların %12'sinde tekrarlama görülmektedir.48
İleri ST'nin potansiyel olarak olumsuz klinik sonuçları vardır. BASKET-LATE çalışmasında, stent yerleştirildikten 6 ila 18 ay sonra, kardiyak mortalite ve ölümcül olmayan MI oranları DES grubunda BMS grubuna göre daha yüksekti (%4,9 ve %1,3, sırasıyla).20 5261 hastanın SES, PES veya BMS'ye randomize edildiği dokuz çalışmanın meta-analizinde, 4 yıllık takipte, SES (%0,6'ya karşı %0, p=0,025) ve PES (%0,7), BMS'ye kıyasla çok geç ST insidansını %0,2 oranında artırdığı bildirilmiştir (p=0,028).49 Buna karşılık, 5108 hastayı içeren bir meta-analizde,21 SES ile BMS'ye kıyasla ölüm veya MI'da %60'lık bir göreceli artış bildirilmiştir (p=0,03), oysa PES %15'lik anlamlı olmayan bir artışla ilişkilendirilmiştir (Takip 9 ay). 3 yıla kadar).
Çok sayıda kayıt, randomize çalışma ve meta-analiz, BMS ve DES implantasyonundan sonra ST'nin göreceli riskini araştırmış ve çelişkili sonuçlar bildirmiştir. BMS veya DES alan 6.906 hastayı içeren bir kayıtta, 1 yıllık takip süresi boyunca klinik sonuçlarda veya ST oranlarında farklılık bulunmamıştır.48 8.146 hastayı içeren başka bir kayıtta, BMS ile karşılaştırıldığında kalıcı aşırı ST riski %0,6/yıl olarak bulunmuştur.49 SES veya PES'i BMS ile karşılaştıran çalışmaların bir meta-analizi, birinci nesil DES'lerde BMS'ye kıyasla mortalite ve MI riskinde artış göstermiştir.21 Ayrıca, SES veya PES'e randomize edilen 4.545 hastayı içeren başka bir meta-analizde, 4 yıllık takip süresinde PES ve BMS arasında ST insidansında fark bulunmamıştır.50 Diğer gerçek dünya çalışmaları, DAPT'nin kesilmesinden sonra birinci nesil DES alan hastalarda ileri ST ve MI riskinde artış olduğunu göstermiştir.51
Çelişkili kanıtlar göz önüne alındığında, çeşitli birleştirilmiş analizler ve meta-analizler, birinci nesil DES ve BMS'nin ölüm veya MI riski açısından anlamlı bir farklılık göstermediğini, ancak SES ve PES'in BMS'ye kıyasla çok ileri ST riskini artırdığını belirlemiştir. Mevcut kanıtları gözden geçirmek için, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), birinci nesil DES'lerin etiket üzerindeki endikasyonlar için etkili olduğunu ve çok ileri ST riskinin küçük ancak anlamlı bir artış göstermediğini kabul eden bir bildiri yayınlayan bir uzman paneli53 görevlendirmiştir. Sonuç olarak, FDA ve dernek, bu iddiayı destekleyecek çok az veri olmasına rağmen, DAPT süresinin 1 yıla uzatılmasını önermektedir.
Daha önce de belirtildiği gibi, gelişmiş tasarım özelliklerine sahip ikinci nesil DES'ler geliştirilmiştir. CoCr-EES'ler en kapsamlı klinik çalışmalara tabi tutulmuştur. Baber ve ark. tarafından yapılan ve 17.101 hastayı içeren bir meta-analizde, CoCr-EES'nin 21 ay sonra kesin/olası ST ve MI'yı PES, SES ve ZES'e kıyasla önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Son olarak, Palmerini ve ark., 16.775 hastayı içeren bir meta-analizde, CoCr-EES'nin diğer birleştirilmiş DES'lere kıyasla erken, geç, 1 ve 2 yıllık kesin ST'yi önemli ölçüde azalttığını göstermiştir.55 Gerçek dünya çalışmaları, CoCr-EES ile birinci nesil DES'lere kıyasla ST riskinde azalma olduğunu göstermiştir.56
RESOLUTE-AC ve TWENTE çalışmalarında Re-ZES, CoCr-EES ile karşılaştırıldı.33,57 İki stent arasında mortalite, miyokard enfarktüsü veya kesin ST insidansında anlamlı bir fark yoktu.
50.844 hastayı kapsayan ve 49 RCT'yi içeren bir ağ meta-analizinde, CoCr-EES'nin, diğer DES'lerde gözlemlenmeyen bir sonuç olarak, BMS'ye kıyasla kesin ST insidansında anlamlı derecede daha düşük bir oranla ilişkili olduğu bulundu; azalma sadece erken dönemde ve 30 günde (olasılık oranı [OR] 0,21, %95 güven aralığı [CI] 0,11-0,42) değil, aynı zamanda 1 yıl (OR 0,27, %95 CI 0,08-0,74) ve 2 yıl (OR 0,35, %95 CI 0,17-0,69) sonra da anlamlıydı. PES, SES ve ZES ile karşılaştırıldığında, CoCr-EES'nin 1 yıl sonra ST insidansında daha düşük bir oranla ilişkili olduğu görüldü.
Erken ST farklı faktörlerle ilişkilidir. Altta yatan plak morfolojisi ve trombüs yükü, PCI sonrası sonuçları etkiliyor gibi görünmektedir; 59 Nekrotik çekirdek (NC) prolapsusu, stent uzunluklarında medial yırtıklar, kalıntı kenarlarla ikincil diseksiyon veya önemli kenar daralması nedeniyle daha derin stent penetrasyonu; Optimal stentleme, eksik yapışma ve eksik genişleme 60 Antiplatelet ilaçlarla tedavi rejimi, erken ST insidansını önemli ölçüde etkilemez: BMS ile DES'i karşılaştıran randomize bir çalışmada DAPT sırasında akut ve subakut ST insidansı benzerdi (<%1).61 Bu nedenle, erken ST öncelikle altta yatan terapötik lezyonlar ve cerrahi faktörlerle ilişkili görünmektedir.
Günümüzde özellikle geç/çok geç ST'ye odaklanılmaktadır. Akut ve subakut ST gelişiminde prosedürel ve teknik faktörlerin önemli bir rol oynadığı görülürken, gecikmiş trombotik olayların mekanizması daha karmaşık görünmektedir. Bazı hasta özelliklerinin ileri ve çok ileri ST için risk faktörü olabileceği öne sürülmüştür: diyabet mellitus, ilk ameliyat sırasında akut koroner sendrom, böbrek yetmezliği, ileri yaş, azalmış ejeksiyon fraksiyonu, ilk ameliyattan sonraki 30 gün içinde meydana gelen majör advers kardiyak olaylar. BMS ve DES için, küçük damar boyutu, bifurkasyonlar, polivasküler hastalık, kalsifikasyon, total oklüzyon, uzun stentler gibi prosedürel değişkenlerin ileri ST riskiyle ilişkili olduğu görülmektedir.62,63 Antiplatelet tedaviye yetersiz yanıt, ileri DES trombozu için önemli bir risk faktörüdür.51 Bu yanıt, hasta uyumsuzluğu, düşük dozlama, ilaç etkileşimleri, ilaç yanıtını etkileyen komorbiditeler, reseptör düzeyinde genetik polimorfizmler (özellikle klopidogrel direnci) ve diğer trombosit aktivasyonunun yukarı regülasyonundan kaynaklanabilir. Stent içi neoateroskleroz, geç ST64 dahil olmak üzere geç stent yetmezliğinin önemli bir mekanizması olarak kabul edilir (bölüm “Stent içi neoateroskleroz”). Sağlam endotel, tromboze olmuş damar duvarını ve stent tellerini kan akışından ayırır ve antitrombotik ve vazodilatör maddeler salgılar. DES, damar duvarını antiproliferatif ilaçlara ve endotel iyileşmesi ve fonksiyonu üzerinde farklı etkilere sahip bir ilaç salınım platformuna maruz bırakarak geç tromboz riskini artırır.65 Patolojik çalışmalar, birinci nesil DES'lerin dayanıklı polimerlerinin kronik inflamasyona, kronik fibrin birikimine, zayıf endotel iyileşmesine ve sonuç olarak artan tromboz riskine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.3 DES'e karşı geç aşırı duyarlılık, ST'ye yol açan başka bir mekanizma gibi görünmektedir. Virmani ve ark.66, T lenfositleri ve eozinofillerden oluşan lokal aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla stent segmentinde anevrizma genişlemesini gösteren postmortem post-ST bulgularını bildirmiştir; Bu bulgular, aşınmayan polimerlerin etkisini yansıtabilir.67 Stent malappozisyonu, suboptimal stent genişlemesinden kaynaklanabilir veya PCI'dan aylar sonra ortaya çıkabilir. İşlemsel malappozisyon akut ve subakut ST için bir risk faktörü olsa da, edinilmiş stent malappozisyonunun klinik önemi, agresif arteriyel yeniden şekillenmeye veya ilaç kaynaklı gecikmiş iyileşmeye bağlı olabilir, ancak klinik önemi tartışmalıdır.68
İkinci nesil DES'lerin koruyucu etkileri, daha hızlı ve sağlam endotelizasyonun yanı sıra stent alaşımı ve yapısındaki, destek çubuk kalınlığındaki, polimer özelliklerindeki ve antiproliferatif ilaç türü, dozu ve kinetiğindeki farklılıkları da içerebilir.
CoCr-EES'ye kıyasla, ince (81 µm) kobalt-krom stent telleri, antitrombotik floropolimerler, düşük polimer ve ilaç yüklemesi, ST insidansının daha düşük olmasına katkıda bulunabilir. Deneysel çalışmalar, floropolimer kaplı stentlerin tromboz ve trombosit birikiminin, çıplak metal stentlere göre önemli ölçüde daha düşük olduğunu göstermiştir.69 Diğer ikinci nesil DES'lerin benzer özelliklere sahip olup olmadığı daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Koroner stentler, mekanik komplikasyonlara (vasküler oklüzyon, diseksiyon vb.) ve yüksek restenoz oranlarına (vakaların %40-50'sine kadar) sahip geleneksel perkütan transluminal koroner anjiyoplastiye (PTCA) kıyasla koroner girişimlerin cerrahi başarı oranını artırır. 1990'ların sonlarına doğru, perkütan koroner girişimlerin neredeyse %70'i BMS implantasyonu ile gerçekleştiriliyordu.70
Ancak, teknoloji, teknikler ve tıbbi tedavilerdeki ilerlemelere rağmen, BMS implantasyonundan sonra restenoz riski yaklaşık %20 olup, belirli alt gruplarda bu oran %40'ın üzerindedir.71 Genel olarak, klinik çalışmalar, BMS implantasyonundan sonra restenozun, geleneksel PTCA'da gözlemlenene benzer şekilde, 3-6 ay sonra zirveye ulaştığını ve 1 yıl sonra düzeldiğini göstermiştir.72
DES, ISR insidansını daha da azaltır,73 ancak bu azalma anjiyografi ve klinik ortama bağlıdır. DES üzerindeki polimer kaplama, anti-enflamatuar ve anti-proliferatif ajanlar salgılar, neointima oluşumunu engeller ve vasküler onarım sürecini aylarca hatta yıllarca geciktirir.74 Klinik ve histolojik çalışmalarda, DES implantasyonundan sonra uzun süreli takipte kalıcı neointimal büyüme, yani "geç yakalama" olarak bilinen bir olgu gözlemlenmiştir.75
PCI sırasında oluşan vasküler yaralanma, nispeten kısa bir süre içinde (haftalar ila aylar) karmaşık bir inflamasyon ve onarım sürecine yol açarak endotelizasyon ve neointimal örtü oluşumuna neden olur. Histopatolojik gözlemlere göre, stent implantasyonundan sonra oluşan neointimal hiperplazi (BMS ve DES), esas olarak proteoglikan açısından zengin bir hücre dışı matriste bulunan proliferatif düz kas hücrelerinden oluşmaktadır.70
Bu nedenle, neointimal hiperplazi, pıhtılaşma ve inflamatuvar faktörlerin yanı sıra düz kas hücresi proliferasyonunu ve hücre dışı matris oluşumunu indükleyen hücreleri içeren bir onarım sürecini temsil eder. PCI'dan hemen sonra, trombositler ve fibrin damar duvarına birikir ve bir dizi hücre yapışma molekülü aracılığıyla lökositleri çeker. Yuvarlanan lökositler, lökosit integrin Mac-1 (CD11b/CD18) ile trombosit glikoproteini Ibα 53 veya trombosit glikoproteini IIb/IIIa'ya bağlı fibrinojen arasındaki etkileşim yoluyla yapışan trombositlere bağlanır.76,77
Yeni verilere göre, kemik iliğinden türetilen progenitör hücreler vasküler yanıtlar ve onarım süreçlerinde rol almaktadır. EPC'lerin kemik iliğinden periferik kana mobilizasyonu endotel rejenerasyonunu ve doğum sonrası neovaskülarizasyonu destekler. Kemik iliği düz kas progenitör hücrelerinin (SMPC) vasküler hasar bölgesine göç ederek neointimal proliferasyona yol açtığı görülmektedir.78 Daha önce, CD34 pozitif hücreler EPC'lerin sabit bir popülasyonu olarak kabul ediliyordu; daha sonraki çalışmalar, CD34 yüzey antijeninin aslında EPC ve SMPC'lere farklılaşma yeteneğine sahip farklılaşmamış kemik iliği kök hücrelerini tanıdığını göstermiştir. CD34 pozitif hücrelerin EPC veya SMPC soyuna transdiferansiyasyonu yerel ortama bağlıdır; iskemik koşullar yeniden endotelizasyonu desteklemek için EPC fenotipine doğru farklılaşmayı indüklerken, inflamatuar koşullar neointimal proliferasyonu desteklemek için SMPC fenotipine doğru farklılaşmayı indükler.79
Diyabet, BMS implantasyonundan sonra ISR riskini %30-50 oranında artırır80 ve diyabetli hastalarda diyabetli olmayan hastalara kıyasla restenoz insidansının daha yüksek olması, DES döneminde de devam etmiştir. Bu gözlemin altında yatan mekanizmaların, ISR riskini bağımsız olarak artıran sistemik (örneğin, inflamatuar yanıttaki değişkenlik) ve anatomik (örneğin, daha küçük çaplı damarlar, daha uzun lezyonlar, yaygın hastalık vb.) faktörleri içeren çok faktörlü olması muhtemeldir.70
Damar çapı ve lezyon uzunluğu, ISR insidansını bağımsız olarak etkilemiştir; daha küçük çaplı/daha uzun lezyonlar, daha büyük çaplı/daha kısa lezyonlara kıyasla restenoz oranlarını önemli ölçüde artırmıştır.71
Birinci nesil stent platformları, daha ince stent tellerine sahip ikinci nesil stent platformlarına kıyasla daha kalın stent telleri ve daha yüksek stent içi restenoz (ISR) oranları göstermiştir.
Ek olarak, restenoz insidansı stent uzunluğuyla ilişkiliydi; 35 mm'den uzun stentlerde restenoz oranı 20 mm'den kısa stentlere göre neredeyse iki kat daha fazlaydı. Son stent minimum lümen çapı da önemli bir rol oynadı: daha küçük bir son minimum lümen çapı, restenoz riskinde önemli ölçüde bir artışı öngördü.81,82
Geleneksel olarak, BMS implantasyonunu takiben intimal hiperplazinin stabil olduğu, 6 ay ile 1 yıl arasında erken bir zirve gösterdiği ve ardından geç bir durgunluk dönemi izlediği kabul edilmektedir. Daha önce, stent implantasyonundan birkaç yıl sonra lümen genişlemesiyle birlikte intimal büyümenin erken bir zirvesinin ardından intimal gerileme olduğu bildirilmiştir;71 düz kas hücresi olgunlaşması ve hücre dışı matristeki değişiklikler, geç neointimal gerileme için olası mekanizmalar olarak öne sürülmüştür.83 Bununla birlikte, daha uzun süreli takip çalışmaları, BMS yerleştirilmesinden sonra erken restenoz, orta dönem gerileme ve geç lümen restenozu ile üç fazlı bir yanıt göstermiştir.84
DES döneminde, hayvan modellerinde SES veya PES implantasyonunu takiben geç neointimal büyüme ilk olarak gösterilmiştir.85 Birkaç IVUS çalışması, SES veya PES implantasyonundan sonra intimal büyümenin erken bir yavaşlamasını ve ardından zaman içinde geç bir toparlanmayı göstermiştir; bu durum muhtemelen devam eden bir inflamatuar süreçten kaynaklanmaktadır.86
ISR'ye geleneksel olarak atfedilen "istikrar"a rağmen, BMS ISR hastalarının yaklaşık üçte birinde ACS gelişir.4
Kronik inflamasyon ve/veya endotel yetmezliğinin, BMS ve DES (özellikle birinci nesil DES) içinde ileri neoaterosklerozu tetiklediğine dair artan kanıtlar bulunmaktadır; bu durum, ileri ISR ​​veya ileri ST için önemli bir mekanizma olabilir. Inoue ve ark. 87, Palmaz-Schatz koroner stentlerinin implantasyonunu takiben otopsi örneklerinden elde edilen histolojik bulguları rapor ederek, stent çevresi inflamasyonunun stent içindeki yeni, yavaş ilerleyen aterosklerotik değişiklikleri hızlandırabileceğini öne sürmüştür. Diğer çalışmalar10, 5 yıldan uzun bir süre içinde BMS içindeki restenotik dokunun, stent çevresi inflamasyonu olsun veya olmasın, yeni ortaya çıkan aterosklerozdan oluştuğunu göstermiştir; ACS vakalarından alınan örnekler, doğal koroner arterlerde tipik hassas plakları göstermektedir. Blokun histolojik morfolojisi köpüklü makrofajlar ve kolesterol kristalleri içermektedir. Ayrıca, BMS ve DES karşılaştırıldığında, yeni aterosklerozun gelişme süresinde önemli bir fark olduğu kaydedilmiştir.11,12 Köpüklü makrofaj infiltrasyonundaki en erken aterosklerotik değişiklikler, SES implantasyonundan 4 ay sonra başlarken, BMS lezyonlarındaki aynı değişiklikler 2 yıl sonra meydana gelmiş ve 4 yıla kadar nadir bir bulgu olarak kalmıştır. Dahası, ince kapaklı fibroateroskleroz (TCFA) veya intimal rüptür gibi kararsız lezyonlar için DES stentleme, BMS'ye kıyasla daha kısa bir gelişme süresine sahiptir. Bu nedenle, neoateroskleroz, muhtemelen farklı bir patogenez nedeniyle, birinci nesil DES'lerde BMS'ye göre daha yaygın ve daha erken ortaya çıkmaktadır.
İkinci nesil DES'lerin veya geliştirme aşamasındaki DES'lerin etkisi henüz incelenmemiştir; ikinci nesil DES'lerle ilgili bazı mevcut gözlemler88 daha az inflamasyona işaret etse de, neoateroskleroz insidansı birinci nesil ile benzerdir, ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.