Javascript saat ini dinonaktifkan di browser Anda. Beberapa fitur situs web ini tidak akan berfungsi jika javascript dinonaktifkan.
Daftarkan diri Anda dengan detail spesifik dan obat yang Anda minati, lalu kami akan mencocokkan informasi yang Anda berikan dengan artikel dalam basis data kami yang luas dan segera mengirimkan salinan PDF melalui email kepada Anda.
Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Departemen Kardiologi, Rumah Sakit Yayasan Poliambulanza, Brescia, 2 Departemen Kardiologi, Universitas Katolik Hati Kudus Roma, Italia Abstrak: Stent yang dilapisi obat (Drug-Eluting Stents/DES) meminimalkan keterbatasan stent logam polos (Bate Metal Stents/BMS) setelah intervensi koroner perkutan. Namun, meskipun pengenalan DES generasi kedua tampaknya telah mengurangi fenomena ini dibandingkan dengan DES generasi pertama, kekhawatiran serius tetap ada tentang kemungkinan komplikasi lanjut dari implantasi stent, seperti trombosis stent (ST) dan reseksi stent. Stenosis intrakoroner (ISR). ST adalah kejadian yang berpotensi menimbulkan bencana yang telah secara signifikan dikurangi melalui pemasangan stent yang dioptimalkan, desain stent baru, dan terapi antiplatelet ganda. Mekanisme pasti yang menjelaskan terjadinya ISR masih dalam penyelidikan, dan memang, banyak faktor yang bertanggung jawab. ISR pada BMS sebelumnya dianggap sebagai keadaan stabil dengan puncak awal hiperplasia intimal (pada 6 bulan) diikuti oleh periode regresi lebih dari 1 tahun. Sebaliknya, baik studi klinis maupun histologis DES menunjukkan bukti pertumbuhan neointimal yang persisten selama tindak lanjut jangka panjang, sebuah fenomena yang dikenal sebagai fenomena "penangkapan terlambat". Persepsi bahwa ISR adalah kondisi klinis yang relatif jinak baru-baru ini ditantang oleh bukti bahwa pasien dengan ISR dapat mengembangkan sindrom koroner akut. Pencitraan intrakoroner adalah teknik invasif yang dapat mengidentifikasi plak aterosklerotik yang dipasangi stent dan fitur penyembuhan pembuluh darah pasca-stent; Teknik ini sering digunakan untuk melengkapi angiografi koroner diagnostik dan memandu prosedur intervensi. Tomografi koherensi optik intrakoroner saat ini dianggap sebagai teknik pencitraan paling canggih. Dibandingkan dengan ultrasonografi intravaskular, teknik ini memberikan resolusi yang lebih baik (setidaknya >10 kali), memungkinkan karakterisasi rinci struktur permukaan dinding pembuluh darah. Studi pencitraan "in vivo" yang konsisten dengan temuan histologis menunjukkan bahwa peradangan kronis dan/atau disfungsi endotel dapat menyebabkan neoaterosklerosis stadium lanjut pada BMS dan DES. Oleh karena itu, neoaterosklerosis telah menjadi tersangka utama dalam patogenesis kegagalan stent stadium lanjut. Kata kunci: stent koroner, trombosis stent, restenosis, neoaterosklerosis
Intervensi koroner perkutan (PCI) dengan implantasi stent adalah prosedur yang paling banyak digunakan untuk pengobatan penyakit arteri koroner simtomatik, dan tekniknya terus berkembang.1 Meskipun stent yang dilapisi obat (DES) meminimalkan keterbatasan stent logam polos (BMS), komplikasi lanjut seperti trombosis stent (ST) dan restenosis dalam stent (ISR) dapat terjadi dengan implantasi stent.2-5
Jika ST merupakan peristiwa yang berpotensi menimbulkan bencana, maka anggapan bahwa ISR adalah penyakit yang relatif jinak baru-baru ini ditantang oleh bukti adanya sindrom koroner akut (ACS) pada pasien ISR.4
Saat ini, tomografi koherensi optik intrakoroner (OCT)6-9 dianggap sebagai teknik pencitraan terkini yang canggih, menawarkan resolusi yang lebih baik daripada ultrasonografi intravaskular (IVUS). Studi pencitraan "in vivo",10-12 yang konsisten dengan temuan histologis, menunjukkan mekanisme respons vaskular "baru" setelah implantasi stent, dengan "neoaterosklerosis" de novo di dalam BMS dan DES.
Pada tahun 1964, Charles Theodore Dotter dan Melvin P Judkins mendeskripsikan angioplasti pertama. Pada tahun 1978, Andreas Gruntzig melakukan angioplasti balon pertama (angioplasti balon biasa); ini merupakan pengobatan revolusioner tetapi memiliki kekurangan berupa penutupan pembuluh darah akut dan restenosis.13 Hal ini mendorong penemuan stent koroner: Puel dan Sigwart memasang stent koroner pertama pada tahun 1986, menyediakan stent untuk mencegah penutupan pembuluh darah akut dan retraksi sistolik akhir.14 Meskipun stent awal ini mencegah penutupan pembuluh darah secara tiba-tiba, stent tersebut menyebabkan kerusakan endotel dan peradangan yang parah. Kemudian, dua uji coba penting, Uji Coba Stent Belgia-Belanda 15 dan Studi Restenosis Stent 16, menganjurkan keamanan pemasangan stent dengan terapi antiplatelet ganda (DAPT) dan/atau teknik pemasangan yang tepat.17,18 Setelah uji coba ini, terjadi peningkatan signifikan dalam jumlah PCI yang dilakukan.
Namun, masalah hiperplasia neointimal iatrogenik di dalam stent setelah pemasangan BMS dengan cepat teridentifikasi, yang mengakibatkan ISR pada 20%–30% lesi yang diobati. Pada tahun 2001, DES diperkenalkan19 untuk meminimalkan kebutuhan akan restenosis dan intervensi ulang. DES telah meningkatkan kepercayaan ahli jantung, memungkinkan semakin banyak lesi kompleks yang sebelumnya dianggap dapat diselesaikan dengan cangkok bypass arteri koroner untuk diobati. Pada tahun 2005, 80%–90% dari semua PCI disertai dengan DES.
Segala sesuatu memiliki kekurangannya masing-masing, dan sejak tahun 2005, kekhawatiran tentang keamanan DES "generasi pertama" telah meningkat, dan stent generasi baru seperti 20,21 telah dikembangkan dan diperkenalkan.22 Sejak saat itu, upaya untuk meningkatkan kinerja stent telah berkembang pesat, dan teknologi baru yang mengejutkan terus ditemukan dan dipasarkan dengan cepat.
BMS adalah tabung kawat tipis berbentuk jaring. Setelah pengalaman pertama dengan dudukan "Wall", dudukan Gianturco-Roubin, dan dudukan Palmaz-Schatz, kini tersedia banyak jenis BMS yang berbeda.
Terdapat tiga desain berbeda yang memungkinkan: kumparan, jaring tubular, dan tabung berlubang. Desain kumparan menampilkan kawat atau strip logam yang dibentuk menjadi bentuk kumparan melingkar; desain jaring tubular menampilkan kawat yang dililit bersama dalam jaring untuk membentuk tabung; desain tabung berlubang terdiri dari tabung logam yang dipotong dengan laser. Perangkat ini bervariasi dalam komposisi (stainless steel, nichrome, cobalt chrome), desain struktural (pola dan lebar penyangga yang berbeda, diameter dan panjang, kekuatan radial, radiopasitas) dan sistem pengiriman (mengembang sendiri atau dapat mengembang dengan balon).
Secara umum, BMS baru ini terdiri dari paduan kobalt-kromium, yang menghasilkan penyangga yang lebih tipis dengan kemampuan navigasi yang lebih baik, sambil tetap mempertahankan kekuatan mekanis.
Alat ini terdiri dari platform stent logam (biasanya baja tahan karat) dan dilapisi dengan polimer yang melepaskan terapi anti-proliferatif dan/atau anti-inflamasi.
Sirolimus (juga dikenal sebagai rapamycin) awalnya dirancang sebagai agen antijamur. Mekanisme kerjanya berasal dari penghambatan perkembangan siklus sel dengan memblokir transisi dari fase G1 ke fase S dan menghambat pembentukan neointima. Pada tahun 2001, pengalaman "pertama pada manusia" dengan SES menunjukkan hasil yang menjanjikan, yang mengarah pada pengembangan stent Cypher.23 Uji coba skala besar menunjukkan kemanjurannya dalam mencegah ISR.24
Paclitaxel awalnya disetujui untuk kanker ovarium, tetapi sifat sitostatiknya yang kuat — obat ini menstabilkan mikrotubulus selama mitosis, menyebabkan penghentian siklus sel dan menghambat pembentukan neointimal — menjadikannya senyawa untuk Taxus Express PES. Uji coba TAXUS V dan VI menunjukkan kemanjuran jangka panjang PES pada penyakit arteri koroner kompleks berisiko tinggi.25,26 TAXUS Liberté selanjutnya menampilkan platform baja tahan karat untuk pengiriman yang lebih mudah.
Bukti konklusif dari dua tinjauan sistematis dan meta-analisis menunjukkan bahwa SES memiliki keunggulan dibandingkan PES karena tingkat ISR dan revaskularisasi pembuluh target (TVR) yang lebih rendah, serta kecenderungan peningkatan infark miokard akut (AMI) pada kelompok PES. 27,28
Perangkat generasi kedua memiliki ketebalan penyangga yang lebih tipis, fleksibilitas/kemudahan pemasangan yang lebih baik, biokompatibilitas polimer/profil elusi obat yang lebih baik, dan kinetika re-endotelisasi yang sangat baik. Dalam praktik kontemporer, perangkat ini merupakan desain DES tercanggih dan stent koroner utama yang ditanamkan secara global.
Taxus Elements merupakan pengembangan lebih lanjut dengan polimer unik yang dirancang untuk memaksimalkan pelepasan dini dan sistem penyangga platinum-kromium baru yang memberikan penyangga lebih tipis dan radiopasitas yang lebih baik. Uji coba PERSEUS 29 mencatat hasil serupa antara Element dan Taxus Express hingga 12 bulan. Namun, uji coba yang membandingkan elemen yew dengan DES generasi kedua lainnya masih kurang.
Stent pelepas zotarolimus (ZES) Endeavor didasarkan pada platform stent kobalt-kromium yang lebih kuat dengan fleksibilitas lebih tinggi dan ukuran strut stent yang lebih kecil. Zotarolimus adalah analog sirolimus dengan efek imunosupresif serupa tetapi lipofilisitas yang ditingkatkan untuk meningkatkan lokalisasi dinding pembuluh darah. ZES menggunakan lapisan polimer fosforilkolin baru yang dirancang untuk memaksimalkan biokompatibilitas dan meminimalkan peradangan. Sebagian besar obat dilepaskan selama fase cedera awal, diikuti oleh perbaikan arteri. Setelah uji coba ENDEAVOR pertama, uji coba ENDEAVOR III berikutnya membandingkan ZES dengan SES, yang menunjukkan kehilangan lumen akhir dan ISR yang lebih besar tetapi lebih sedikit kejadian kardiovaskular merugikan utama (MACE) daripada SES.30 Uji coba ENDEAVOR IV, yang membandingkan ZES dengan PES, sekali lagi menemukan insiden ISR yang lebih tinggi, tetapi insiden AMI yang lebih rendah, tampaknya dari ST yang sangat lanjut pada kelompok ZES.31 Namun, uji coba PROTECT gagal menunjukkan perbedaan dalam tingkat ST antara Endeavor dan Cypher. stent.32
Endeavor Resolute adalah versi perbaikan dari stent Endeavor dengan polimer tiga lapis baru. Resolute Integrity yang lebih baru (kadang-kadang disebut sebagai DES generasi ketiga) didasarkan pada platform baru dengan kemampuan pengiriman yang lebih tinggi (platform Integrity BMS), dan polimer tiga lapis baru yang lebih biokompatibel, dapat menekan respons inflamasi awal dan melepaskan sebagian besar obat selama 60 hari berikutnya. Sebuah uji coba yang membandingkan Resolute dengan Xience V (stent yang melepaskan everolimus [EES]) menunjukkan noninferioritas sistem Resolute dalam hal kematian dan kegagalan lesi target.33,34
Everolimus, turunan dari sirolimus, juga merupakan penghambat siklus sel yang digunakan dalam pengembangan Xience (platform Multi-link Vision BMS)/Promus (platform Platinum Chromium) EES. Uji coba SPIRIT 35-37 menunjukkan peningkatan kinerja dan pengurangan MACE dengan Xience V dibandingkan dengan PES, sementara uji coba EXCELLENT menunjukkan bahwa EES tidak kalah dengan SES dalam menekan kehilangan akhir pada 9 bulan dan kejadian klinis pada 12 bulan.38 Terakhir, stent Xience menunjukkan keunggulan dibandingkan BMS dalam kasus infark miokard elevasi segmen ST (MI).39
EPC merupakan subkelompok sel yang bersirkulasi dan terlibat dalam homeostasis vaskular dan perbaikan endotel. Peningkatan EPC di lokasi cedera vaskular akan mendorong re-endotelialisasi dini, berpotensi mengurangi risiko ST. Upaya pertama biologi EPC di bidang desain stent adalah stent Genous yang dilapisi antibodi CD34, yang mampu mengikat EPC yang bersirkulasi melalui penanda hematopoietiknya untuk meningkatkan re-endotelialisasi. Meskipun studi awal menjanjikan, bukti terbaru menunjukkan tingkat TVR yang tinggi.40
Mengingat potensi efek merugikan dari penyembuhan tertunda yang disebabkan oleh polimer, yang dikaitkan dengan risiko ST, polimer bioabsorbable menawarkan manfaat DES, menghindari kekhawatiran lama tentang persistensi polimer. Hingga saat ini, berbagai sistem bioabsorbable telah disetujui (misalnya Nobori dan Biomatrix, stent pelepas biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), tetapi literatur yang mendukung hasil jangka panjangnya masih terbatas.41
Material bioabsorbable memiliki keunggulan teoritis dalam memberikan dukungan mekanis awal ketika elastisitas kembali dipertimbangkan dan mengurangi risiko jangka panjang yang terkait dengan penyangga logam yang ada. Teknologi baru telah mengarah pada pengembangan polimer berbasis asam laktat (poli-l-asam laktat [PLLA]), tetapi banyak sistem stent masih dalam pengembangan, meskipun menentukan keseimbangan ideal antara elusi obat dan kinetika degradasi tetap menjadi tantangan. Uji coba ABSORB menunjukkan keamanan dan kemanjuran stent PLLA yang melepaskan everolimus.43 Revisi stent Absorb generasi kedua merupakan peningkatan dibandingkan yang sebelumnya dengan tindak lanjut 2 tahun yang baik.44 Uji coba ABSORB II yang sedang berlangsung, uji coba acak pertama yang membandingkan stent Absorb dengan stent Xience Prime, diharapkan memberikan data lebih lanjut, dan hasil pertama yang tersedia menjanjikan.45 Namun, pengaturan ideal, teknik implantasi optimal, dan profil keamanan untuk lesi koroner perlu diklarifikasi lebih lanjut.
Trombosis pada BMS dan DES memiliki hasil klinis yang buruk. Dalam sebuah registri pasien yang menerima implantasi DES,47 24% kasus ST mengakibatkan kematian, 60% akibat MI non-fatal, dan 7% akibat angina tidak stabil. PCI pada ST darurat biasanya suboptimal, dengan kekambuhan pada 12% kasus.48
ST lanjut berpotensi menimbulkan hasil klinis yang merugikan. Dalam studi BASKET-LATE, 6 hingga 18 bulan setelah pemasangan stent, angka kematian jantung dan MI non-fatal lebih tinggi pada kelompok DES dibandingkan dengan kelompok BMS (masing-masing 4,9% dan 1,3%).20 Sebuah meta-analisis dari sembilan uji coba, di mana 5.261 pasien diacak ke SES, PES, atau BMS, melaporkan bahwa pada tindak lanjut 4 tahun, SES (0,6% vs 0%, p=0,025) dan PES (0,7%) meningkatkan kejadian ST sangat lanjut dibandingkan dengan BMS sebesar 0,2%, p=0,028).49 Sebaliknya, dalam meta-analisis yang mencakup 5.108 pasien, 21 peningkatan relatif 60% dalam kematian atau MI dilaporkan dengan SES dibandingkan dengan BMS (p=0,03), sedangkan PES dikaitkan dengan peningkatan 15% yang tidak signifikan (Tindak lanjut 9 bulan hingga 3 tahun).
Sejumlah registri, uji coba acak, dan meta-analisis telah menyelidiki risiko relatif ST setelah implantasi BMS dan DES dan telah melaporkan hasil yang bertentangan. Dalam sebuah registri yang melibatkan 6.906 pasien yang menerima BMS atau DES, tidak ada perbedaan dalam hasil klinis atau tingkat ST selama tindak lanjut 1 tahun.48 Dalam registri lain yang melibatkan 8.146 pasien, risiko kelebihan ST yang menetap ditemukan sebesar 0,6%/tahun dibandingkan dengan BMS.49 Sebuah meta-analisis dari uji coba yang membandingkan SES atau PES dengan BMS menunjukkan peningkatan risiko kematian dan MI dengan DES generasi pertama dibandingkan dengan BMS, 21 dan meta-analisis lain dari 4.545 pasien yang diacak ke SES atau PES menunjukkan tidak ada perbedaan dalam insiden ST antara PES dan BMS pada tindak lanjut 4 tahun.50 Studi dunia nyata lainnya telah menunjukkan peningkatan risiko ST lanjut dan MI pada pasien yang menerima DES generasi pertama setelah penghentian DAPT.51
Mengingat bukti yang saling bertentangan, beberapa analisis gabungan dan meta-analisis bersama-sama menyimpulkan bahwa DES generasi pertama dan BMS tidak berbeda secara signifikan dalam risiko kematian atau MI, tetapi SES dan PES memiliki peningkatan risiko ST yang sangat lanjut dibandingkan dengan BMS. Untuk meninjau bukti yang tersedia, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) menunjuk panel ahli53 yang mengeluarkan pernyataan yang mengakui bahwa DES generasi pertama efektif untuk indikasi yang tertera pada label dan bahwa risiko ST yang sangat lanjut kecil tetapi tidak signifikan. Akibatnya, FDA dan asosiasi merekomendasikan untuk memperpanjang periode DAPT menjadi 1 tahun, meskipun hanya sedikit data yang mendukung klaim ini.
Seperti yang disebutkan sebelumnya, DES generasi kedua dengan fitur desain canggih telah dikembangkan. CoCr-EES telah menjalani studi klinis yang paling ekstensif. Dalam meta-analisis oleh Baber dkk.,54 yang mencakup 17.101 pasien, CoCr-EES secara signifikan mengurangi ST dan MI yang pasti/mungkin dibandingkan dengan PES, SES, dan ZES setelah 21 bulan. Terakhir, Palmerini dkk. menunjukkan dalam meta-analisis terhadap 16.775 pasien bahwa CoCr-EES memiliki ST yang pasti pada tahap awal, akhir, 1 dan 2 tahun yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan DES gabungan lainnya.55 Studi dunia nyata telah menunjukkan pengurangan risiko ST dengan CoCr-EES dibandingkan dengan DES generasi pertama.56
Re-ZES dibandingkan dengan CoCr-EES dalam uji coba RESOLUTE-AC dan TWENTE.33,57 Tidak ada perbedaan signifikan dalam insiden mortalitas, infark miokard, atau ST definitif antara kedua stent tersebut.
Dalam meta-analisis jaringan terhadap 50.844 pasien termasuk 49 RCT,58CoCr-EES dikaitkan dengan insiden ST definitif yang secara signifikan lebih rendah daripada BMS, hasil yang tidak diamati pada DES lain; pengurangan tersebut tidak hanya signifikan pada awal dan pada 30 hari (rasio odds [OR] 0,21, interval kepercayaan 95% [CI] 0,11-0,42) dan juga pada 1 tahun (OR 0,27, 95% CI 0,08-0,74) dan 2 tahun (OR 0,35, 95% CI 0,17–0,69). Dibandingkan dengan PES, SES, dan ZES, CoCr-EES dikaitkan dengan insiden ST yang lebih rendah pada 1 tahun.
ST dini berhubungan dengan berbagai faktor. Morfologi plak dan beban trombus yang mendasari tampaknya memengaruhi hasil setelah PCI; 59 Penetrasi strut yang lebih dalam karena prolaps inti nekrotik (NC), robekan medial pada panjang stent, diseksi sekunder dengan margin residual, atau penyempitan margin yang signifikan Stenting optimal, aposisi yang tidak lengkap, dan ekspansi yang tidak lengkap60 Rejimen pengobatan dengan obat antiplatelet tidak secara signifikan memengaruhi kejadian ST dini: kejadian ST akut dan subakut selama DAPT dalam uji coba acak yang membandingkan BMS dengan DES Tingkatnya serupa (<1%).61 Dengan demikian, ST dini tampaknya terutama terkait dengan lesi terapeutik dan faktor bedah yang mendasari.
Saat ini, fokus khusus tertuju pada ST lanjut/sangat lanjut. Jika faktor prosedural dan teknis tampaknya memainkan peran utama dalam perkembangan ST akut dan subakut, mekanisme kejadian trombotik tertunda tampaknya lebih kompleks. Telah disarankan bahwa karakteristik pasien tertentu dapat menjadi faktor risiko untuk ST lanjut dan sangat lanjut: diabetes melitus, ACS selama operasi awal, gagal ginjal, usia lanjut, penurunan fraksi ejeksi, kejadian jantung merugikan utama dalam 30 hari setelah operasi awal. Untuk BMS dan DES, variabel prosedural, seperti ukuran pembuluh darah kecil, bifurkasi, penyakit polivaskular, kalsifikasi, oklusi total, stent panjang, tampaknya terkait dengan risiko ST lanjut.62,63 Respons yang tidak memadai terhadap terapi antiplatelet merupakan faktor risiko utama untuk trombosis DES lanjut 51. Respons ini mungkin disebabkan oleh ketidakpatuhan pasien, dosis yang kurang, interaksi obat, komorbiditas yang memengaruhi respons obat, polimorfisme genetik pada tingkat reseptor (terutama resistensi clopidogrel), dan peningkatan aktivasi trombosit lainnya. jalur. Neoaterosklerosis dalam stent dianggap sebagai mekanisme penting kegagalan stent tahap lanjut, termasuk ST tahap lanjut64 (bagian “Neoaterosklerosis dalam stent”). Endotelium yang utuh memisahkan dinding pembuluh darah yang mengalami trombosis dan strut stent dari aliran darah dan mengeluarkan zat antitrombotik dan vasodilator. DES memaparkan dinding pembuluh darah pada obat antiproliferatif dan platform pelepasan obat dengan efek diferensial pada penyembuhan dan fungsi endotel, dengan risiko trombosis tahap lanjut.65 Studi patologis menunjukkan bahwa polimer tahan lama dari DES generasi pertama dapat berkontribusi pada peradangan kronis, pengendapan fibrin kronis, penyembuhan endotel yang buruk, dan akibatnya peningkatan risiko trombosis.3 Hipersensitivitas tahap lanjut terhadap DES tampaknya merupakan mekanisme lain yang menyebabkan ST. Virmani dkk66 melaporkan temuan post-mortem pasca-ST yang menunjukkan perluasan aneurisma pada segmen stent dengan reaksi hipersensitivitas lokal yang terdiri dari limfosit T dan eosinofil; Temuan ini mungkin mencerminkan pengaruh polimer yang tidak mudah terkikis.67 Malaposisi stent dapat disebabkan oleh ekspansi stent yang suboptimal atau terjadi beberapa bulan setelah PCI. Meskipun malposisi prosedural merupakan faktor risiko untuk ST akut dan subakut, signifikansi klinis malposisi stent yang didapat mungkin bergantung pada remodeling arteri yang agresif atau penyembuhan tertunda yang diinduksi obat, tetapi signifikansi klinisnya masih kontroversial.68
Efek perlindungan dari DES generasi kedua mungkin mencakup endotelisasi yang lebih cepat dan utuh, serta perbedaan dalam paduan dan struktur stent, ketebalan penyangga, sifat polimer, dan jenis, dosis, serta kinetika obat antiproliferatif.
Dibandingkan dengan CoCr-EES, strut stent kobalt-kromium yang tipis (81 µm), fluoropolimer antitrombotik, polimer rendah, dan pemuatan obat dapat berkontribusi pada insiden ST yang lebih rendah. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa trombosis dan pengendapan trombosit pada stent berlapis fluoropolimer secara signifikan lebih rendah daripada stent logam polos.69 Apakah DES generasi kedua lainnya memiliki sifat serupa perlu diteliti lebih lanjut.
Stent koroner meningkatkan tingkat keberhasilan pembedahan intervensi koroner dibandingkan dengan angioplasti koroner transluminal perkutan (PTCA) tradisional, yang memiliki komplikasi mekanis (oklusi vaskular, diseksi, dll.) dan tingkat restenosis yang tinggi (hingga 40%–50% kasus). Pada akhir tahun 1990-an, hampir 70% PCI dilakukan dengan implantasi BMS.70
Namun, terlepas dari kemajuan teknologi, teknik, dan perawatan medis, risiko restenosis setelah implantasi BMS adalah sekitar 20%, dengan >40% pada subkelompok tertentu.71 Secara keseluruhan, studi klinis menunjukkan bahwa restenosis setelah implantasi BMS, serupa dengan yang diamati pada PTCA konvensional, mencapai puncaknya pada 3-6 bulan dan mereda setelah 1 tahun.72
DES lebih lanjut mengurangi kejadian ISR,73 meskipun pengurangan ini bergantung pada angiografi dan pengaturan klinis. Lapisan polimer pada DES melepaskan agen anti-inflamasi dan anti-proliferatif, menghambat pembentukan neointima, dan menunda proses perbaikan vaskular selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun.74 Pertumbuhan neointima yang persisten selama tindak lanjut jangka panjang setelah implantasi DES, suatu fenomena yang dikenal sebagai "late catch-up", diamati dalam studi klinis dan histologis.75
Cedera vaskular selama PCI menghasilkan proses peradangan dan perbaikan yang kompleks dalam waktu yang relatif singkat (minggu hingga bulan), yang mengarah pada endotelisasi dan penutupan neointimal. Menurut pengamatan histopatologis, hiperplasia neointimal (BMS dan DES) setelah implantasi stent terutama terdiri dari sel otot polos proliferatif dalam matriks ekstraseluler yang kaya proteoglikan.70
Dengan demikian, hiperplasia neointimal merupakan proses perbaikan yang melibatkan faktor koagulasi dan inflamasi serta sel-sel yang menginduksi proliferasi sel otot polos dan pembentukan matriks ekstraseluler. Segera setelah PCI, trombosit dan fibrin mengendap di dinding pembuluh darah dan merekrut leukosit melalui serangkaian molekul adhesi sel. Leukosit yang bergulir menempel pada trombosit yang melekat melalui interaksi antara integrin leukosit Mac-1 (CD11b/CD18) dan glikoprotein trombosit Ibα 53 atau fibrinogen yang terikat pada glikoprotein trombosit IIb/IIIa.76,77
Menurut data terbaru, sel progenitor yang berasal dari sumsum tulang terlibat dalam respons vaskular dan proses perbaikan. Mobilisasi EPC dari sumsum tulang ke darah perifer mendorong regenerasi endotel dan neovaskularisasi pascanatal. Tampaknya sel progenitor otot polos sumsum tulang (SMPC) bermigrasi ke lokasi cedera vaskular, yang menyebabkan proliferasi neointimal.78 Sebelumnya, sel positif CD34 dianggap sebagai populasi tetap EPC; studi lebih lanjut menunjukkan bahwa antigen permukaan CD34 sebenarnya mengenali sel induk sumsum tulang yang belum berdiferensiasi dengan kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi EPC dan SMPC. Transdiferensiasi sel positif CD34 ke garis keturunan EPC atau SMPC bergantung pada lingkungan lokal; kondisi iskemik menginduksi diferensiasi menuju fenotipe EPC untuk mendorong re-endotelialisasi, sementara kondisi inflamasi menginduksi diferensiasi menuju fenotipe SMPC untuk mendorong proliferasi neointimal.79
Diabetes meningkatkan risiko ISR sebesar 30%–50% setelah implantasi BMS,80 dan insiden restenosis yang lebih tinggi pada pasien diabetes dibandingkan dengan pasien non-diabetes juga tetap ada di era DES. Mekanisme yang mendasari pengamatan ini kemungkinan bersifat multifaktorial, melibatkan faktor sistemik (misalnya, variabilitas dalam respons inflamasi) dan anatomis (misalnya, pembuluh darah berdiameter lebih kecil, lesi yang lebih panjang, penyakit difus, dll.) yang secara independen meningkatkan risiko ISR.70
Diameter pembuluh darah dan panjang lesi secara independen memengaruhi kejadian ISR, dengan lesi berdiameter lebih kecil/lebih panjang secara signifikan meningkatkan angka restenosis dibandingkan dengan lesi berdiameter lebih besar/lebih pendek.71
Platform stent generasi pertama menunjukkan strut stent yang lebih tebal dan tingkat ISR yang lebih tinggi dibandingkan dengan platform stent generasi kedua dengan strut yang lebih tipis.
Selain itu, kejadian restenosis berhubungan dengan panjang stent, dengan panjang stent >35 mm hampir dua kali lebih lama dibandingkan dengan yang <20 mm. Diameter lumen minimum stent akhir juga memainkan peran penting: diameter lumen minimum akhir yang lebih kecil memprediksi peningkatan risiko restenosis yang signifikan.81,82
Secara tradisional, hiperplasia intimal setelah implantasi BMS dianggap stabil, dengan puncak awal antara 6 bulan dan 1 tahun, diikuti oleh periode tenang di kemudian hari. Puncak awal pertumbuhan intimal sebelumnya telah dilaporkan, diikuti oleh regresi intimal dengan pembesaran lumen beberapa tahun setelah implantasi stent;71 pematangan sel otot polos dan perubahan pada matriks ekstraseluler telah disarankan sebagai mekanisme yang mungkin untuk regresi neointimal di kemudian hari.83 Namun, studi dengan tindak lanjut jangka panjang yang lebih lama telah menunjukkan respons trifasik setelah pemasangan BMS, dengan restenosis dini, regresi menengah, dan restenosis lumen di kemudian hari.84
Pada era DES, pertumbuhan neointimal akhir awalnya ditunjukkan setelah implantasi SES atau PES pada model hewan.85 Beberapa studi IVUS telah menunjukkan pelemahan awal pertumbuhan intimal yang diikuti oleh pemulihan akhir dari waktu ke waktu setelah implantasi SES atau PES, mungkin karena proses inflamasi yang berkelanjutan.86
Meskipun ISR secara tradisional dikaitkan dengan "stabilitas", sekitar sepertiga pasien ISR BMS mengalami ACS.4
Terdapat semakin banyak bukti bahwa peradangan kronis dan/atau insufisiensi endotel menginduksi neoaterosklerosis lanjut di dalam BMS dan DES (terutama DES generasi pertama), yang mungkin merupakan mekanisme penting untuk ISR lanjut atau ST lanjut. Inoue dkk. 87 melaporkan temuan histologis dari sampel otopsi setelah implantasi stent koroner Palmaz-Schatz, yang menunjukkan bahwa peradangan peri-stent dapat mempercepat perubahan aterosklerotik indolent baru di dalam stent. Studi lain10 telah menunjukkan bahwa jaringan restenosis di dalam BMS, selama 5 tahun, terdiri dari aterosklerosis yang baru muncul, dengan atau tanpa peradangan peri-stent; Sampel dari kasus ACS menunjukkan plak rentan yang khas pada arteri koroner asli. Morfologi histologis blok dengan makrofag berbusa dan kristal kolesterol. Selain itu, ketika membandingkan BMS dan DES, perbedaan signifikan dalam waktu perkembangan aterosklerosis baru dicatat.11,12 Perubahan aterosklerotik paling awal pada infiltrasi makrofag berbusa dimulai 4 bulan setelah implantasi SES, sedangkan perubahan yang sama pada lesi BMS terjadi 2 tahun kemudian dan tetap menjadi temuan langka hingga 4 tahun. Lebih lanjut, pemasangan stent DES untuk lesi tidak stabil seperti fibroaterosklerosis dengan lapisan tipis (TCFA) atau ruptur intimal memiliki waktu perkembangan yang lebih singkat dibandingkan dengan BMS. Dengan demikian, neoaterosklerosis tampaknya lebih umum dan terjadi lebih awal pada DES generasi pertama daripada pada BMS, mungkin karena patogenesis yang berbeda.
Dampak DES generasi kedua atau DES dalam pengembangan masih perlu dipelajari; meskipun beberapa pengamatan yang ada terhadap DES generasi kedua88 menunjukkan peradangan yang lebih sedikit, insiden neoaterosklerosis serupa dengan generasi pertama, tetapi penelitian lebih lanjut masih diperlukan.