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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Abteilung für Kardiologie, Krankenhaus der Stiftung Poliambulanza, Brescia, 2 Abteilung für Kardiologie, Katholische Universität des Heiligen Herzens von Rom, Italien Zusammenfassung: Medikamentfreisetzende Stents (DES) minimieren die Einschränkungen von unbeschichteten Metallstents (BMS) nach perkutaner Koronarintervention. Obwohl die Einführung von DES der zweiten Generation dieses Phänomen im Vergleich zu DES der ersten Generation gemildert zu haben scheint, bleiben ernsthafte Bedenken hinsichtlich möglicher Spätkomplikationen der Stentimplantation, wie Stentthrombose (ST) und Stentresektion. Stenose (ISR). Die ST ist ein potenziell katastrophales Ereignis, das durch optimierte Stent-Implantation, neuartige Stent-Designs und duale Thrombozytenaggregationshemmung deutlich reduziert werden konnte. Der genaue Mechanismus, der ihr Auftreten erklärt, wird derzeit untersucht, und tatsächlich sind mehrere Faktoren dafür verantwortlich. Die ISR bei BMS wurde früher als Steady-State mit einem frühen Höhepunkt der Intimahyperplasie (nach 6 Monaten) gefolgt von einer Regressionsphase von über einem Jahr angesehen. Im Gegensatz dazu lieferten sowohl klinische als auch histologische Studien zu DES Hinweise auf anhaltendes Neointimalwachstum während der Langzeitnachbeobachtung, ein Phänomen, das als „Late-Catch-up“-Phänomen bekannt ist. Die Wahrnehmung, dass es sich bei der ISR um einen relativ gutartigen klinischen Zustand handelt, wurde kürzlich durch Hinweise in Frage gestellt, dass Patienten mit ISR akute Koronarsyndrome entwickeln können. Die intrakoronare Bildgebung ist eine invasive Technik, mit der mit Stents implantierte atherosklerotische Plaques und Merkmale der Gefäßheilung nach Stent-Implantation identifiziert werden können. Sie wird häufig zur Vervollständigung der diagnostischen Koronarangiographie und zur Durchführung interventioneller Verfahren eingesetzt. Die intrakoronare optische Kohärenztomographie gilt derzeit als das fortschrittlichste Bildgebungsverfahren. Im Vergleich zum intravaskulären Ultraschall bietet sie eine mindestens zehnmal höhere Auflösung und ermöglicht so eine detaillierte Charakterisierung der Oberflächenstruktur der Gefäßwand. In-vivo-Bildgebungsstudien, die mit histologischen Befunden übereinstimmen, deuten darauf hin, dass chronische Entzündungen und/oder endotheliale Dysfunktion eine Neoatherosklerose im Spätstadium bei BMS und DES auslösen können. Daher gilt die Neoatherosklerose als Hauptverdächtiger in der Pathogenese des späten Stentversagens. Schlüsselwörter: Koronarstent, Stentthrombose, Restenose, Neoatherosklerose
Die perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation ist das am weitesten verbreitete Verfahren zur Behandlung symptomatischer koronarer Herzkrankheiten, und die Technik entwickelt sich ständig weiter.1 Obwohl medikamentenfreisetzende Stents (DES) die Einschränkungen von unbeschichteten Metallstents (BMS) minimieren, können bei der Stentimplantation Spätkomplikationen wie Stentthrombose (ST) und In-Stent-Restenose (ISR) auftreten. Es bestehen weiterhin ernsthafte Bedenken.2-5
Wenn ST ein potenziell katastrophales Ereignis ist, wurde die Erkenntnis, dass ISR eine relativ gutartige Krankheit ist, kürzlich durch Hinweise auf ein akutes Koronarsyndrom (ACS) bei ISR-Patienten in Frage gestellt.4
Heute gilt die intrakoronare optische Kohärenztomographie (OCT)6-9 als modernste Bildgebungstechnik, da sie eine bessere Auflösung als der intravaskuläre Ultraschall (IVUS) bietet. „In-vivo“-Bildgebungsstudien10-12, die mit histologischen Befunden übereinstimmen, zeigen einen „neuen“ Mechanismus der Gefäßreaktion nach Stentimplantation mit einer De-novo-„Neoatherosklerose“ innerhalb von BMS und DES.
1964 beschrieben Charles Theodore Dotter und Melvin P. Judkins die erste Angioplastie. 1978 führte Andreas Gruntzig die erste Ballonangioplastie (die ganz normale Ballonangioplastie) durch. Es handelte sich um eine revolutionäre Behandlungsmethode, die jedoch mit dem Nachteil eines akuten Gefäßverschlusses und einer Restenose einherging.13 Dies führte zur Entdeckung der Koronarstents: Puel und Sigwart setzten 1986 den ersten Koronarstent ein, einen Stent zur Verhinderung eines akuten Gefäßverschlusses und einer späten systolischen Retraktion.14 Obwohl diese ersten Stents einen abrupten Gefäßverschluss verhinderten, verursachten sie schwere Endothelschäden und Entzündungen. Später befürworteten zwei bahnbrechende Studien – die belgisch-niederländische Stentstudie 15 und die Stent-Restenosestudie 16 – die Sicherheit der Stent-Implantation in Kombination mit einer dualen Plättchenhemmung (DAPT) und/oder geeigneten Einsetztechniken.17,18 Nach diesen Studien stieg die Zahl der durchgeführten PCIs deutlich an.
Allerdings wurde das Problem der iatrogenen neointimalen Hyperplasie im Stent nach der Platzierung eines BMS schnell erkannt, was bei 20–30 % der behandelten Läsionen zu einer ISR führte. Im Jahr 2001 wurde DES eingeführt19, um die Notwendigkeit einer Restenose und erneuten Intervention zu minimieren. DES haben das Vertrauen der Kardiologen gestärkt, da immer mehr komplexe Läsionen behandelt werden können, von denen man früher dachte, sie könnten durch eine Koronararterien-Bypass-Operation behoben werden. Im Jahr 2005 wurden 80–90 % aller PCIs von DES begleitet.
Alles hat seine Nachteile und seit 2005 sind die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der DES der „ersten Generation“ gestiegen und Stents der neuen Generation wie 20,21 wurden entwickelt und eingeführt.22 Seitdem haben die Bemühungen zur Verbesserung der Stentleistung schnell zugenommen und es wurden weiterhin neue, überraschende Technologien entdeckt und schnell auf den Markt gebracht.
BMS ist ein dünnes Drahtgeflechtrohr. Nach ersten Erfahrungen mit der „Wand“-Montierung, der Gianturco-Roubin-Montierung und der Palmaz-Schatz-Montierung sind jetzt viele verschiedene BMS erhältlich.
Drei verschiedene Designs sind möglich: Spule, röhrenförmiges Netz und geschlitztes Rohr. Spulendesigns bestehen aus Metalldrähten oder -streifen, die zu einer kreisförmigen Spule geformt sind; röhrenförmige Netzdesigns bestehen aus Drähten, die zu einem Netz zusammengewickelt sind und so ein Rohr bilden; geschlitzte Rohrdesigns bestehen aus Metallrohren, die per Laser geschnitten werden. Diese Geräte unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung (Edelstahl, Nichrom, Kobalt-Chrom), ihrem strukturellen Design (verschiedene Strebenmuster und -breiten, Durchmesser und Längen, radiale Festigkeit, Röntgenopazität) und ihren Abgabesystemen (selbstexpandierend oder ballonexpandierbar).
Generell besteht das neue BMS aus einer Kobalt-Chrom-Legierung, die dünnere Streben mit verbesserter Navigationsfähigkeit bei gleichbleibender mechanischer Festigkeit ermöglicht.
Sie bestehen aus einer metallischen Stentplattform (normalerweise Edelstahl) und sind mit einem Polymer beschichtet, das antiproliferative und/oder entzündungshemmende Therapeutika freisetzt.
Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) wurde ursprünglich als Antimykotikum entwickelt. Sein Wirkmechanismus beruht auf der Blockierung des Zellzyklusverlaufs durch Blockierung des Übergangs von der G1-Phase zur S-Phase und Hemmung der Neointimabildung. Im Jahr 2001 zeigten die ersten am Menschen durchgeführten Versuche mit SES vielversprechende Ergebnisse, die zur Entwicklung des Cypher-Stents führten.23 Große Studien zeigten seine Wirksamkeit bei der Vorbeugung von ISR.24
Paclitaxel wurde ursprünglich für Eierstockkrebs zugelassen, aber seine starken zytostatischen Eigenschaften – das Medikament stabilisiert Mikrotubuli während der Mitose, führt zu einem Zellzyklusarrest und hemmt die Neointimalbildung – machen es zum Wirkstoff für Taxus Express PES. Die Studien zu TAXUS V und VI zeigten die langfristige Wirksamkeit von PES bei hochriskanten, komplexen koronaren Herzkrankheiten.25,26 Das nachfolgende TAXUS Liberté verfügte über eine Edelstahlplattform für eine einfachere Verabreichung.
Zwei systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen legen schlüssige Beweise nahe, dass SES gegenüber PES im Vorteil ist, da die ISR- und Zielgefäßrevaskularisierungsraten (TVR) niedriger sind und in der PES-Kohorte eine Tendenz zu einem erhöhten Risiko für akute Myokardinfarkte (AMI) besteht. 27,28
Geräte der zweiten Generation verfügen über eine geringere Strebendicke, eine verbesserte Flexibilität/Einführbarkeit, eine verbesserte Biokompatibilität des Polymers/Arzneimittelfreisetzungsprofile und eine ausgezeichnete Re-Endothelisierungskinetik. In der gegenwärtigen Praxis sind sie die fortschrittlichsten DES-Designs und die wichtigsten Koronarstents, die weltweit implantiert werden.
Taxus Elements ist eine Weiterentwicklung mit einem einzigartigen Polymer, das für eine maximale frühe Freisetzung konzipiert wurde, und einem neuen Strebensystem aus Platin-Chrom, das dünnere Streben und eine verbesserte Röntgenopazität bietet. Die PERSEUS-Studie 29 stellte ähnliche Ergebnisse zwischen Element und Taxus Express für bis zu 12 Monate fest. Es fehlen jedoch Studien, in denen Eibenelemente mit anderen DES der zweiten Generation verglichen werden.
Der Zotarolimus-freisetzende Stent (ZES) Endeavor basiert auf einer stabileren Kobalt-Chrom-Stentplattform mit höherer Flexibilität und kleineren Stentstreben. Zotarolimus ist ein Sirolimus-Analogon mit ähnlicher immunsuppressiver Wirkung, jedoch erhöhter Lipophilie zur Verbesserung der Gefäßwandlokalisation. ZES verwendet eine neuartige Beschichtung aus Phosphorylcholin-Polymer, die die Biokompatibilität maximieren und Entzündungen minimieren soll. Die meisten Medikamente werden während der initialen Verletzungsphase freigesetzt, gefolgt von der Arterienreparatur. Nach der ersten ENDEAVOR-Studie wurde in der darauffolgenden ENDEAVOR-III-Studie ZES mit SES verglichen. Dabei zeigte sich ein höherer später Lumenverlust und ISR, jedoch weniger schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) als bei SES.30 Die ENDEAVOR-IV-Studie, in der ZES mit PES verglichen wurde, ergab erneut eine höhere Inzidenz von ISR, jedoch eine geringere Inzidenz von AMI, vermutlich aufgrund eines sehr fortgeschrittenen ST in der ZES-Gruppe.31 Die PROTECT-Studie konnte jedoch keinen Unterschied in den ST-Raten zwischen der Endeavor- und Cypher-Stents.32
Endeavor Resolute ist eine verbesserte Version des Endeavor-Stents mit einem neuen dreischichtigen Polymer. Das neuere Resolute Integrity (manchmal auch als DES der dritten Generation bezeichnet) basiert auf einer neuen Plattform mit höheren Freisetzungsmöglichkeiten (der Integrity BMS-Plattform) und einem neuartigen, biokompatibleren dreischichtigen Polymer, das die anfängliche Entzündungsreaktion unterdrücken und den größten Teil des Medikaments in den nächsten 60 Tagen freisetzen kann. Eine Studie, in der Resolute mit Xience V (Everolimus-freisetzender Stent [EES]) verglichen wurde, zeigte die Nichtunterlegenheit des Resolute-Systems in Bezug auf Tod und Zielläsionsversagen.33,34
Everolimus, ein Derivat von Sirolimus, ist ebenfalls ein Zellzyklushemmer, der bei der Entwicklung von Xience (Multi-Link Vision BMS-Plattform)/Promus (Platin-Chrom-Plattform) EES verwendet wurde. Die SPIRIT-Studie 35-37 zeigte eine verbesserte Leistung und reduzierte MACE mit Xience V im Vergleich zu PES, während die EXCELLENT-Studie zeigte, dass EES bei der Unterdrückung von Spätverlusten nach 9 Monaten und klinischen Ereignissen nach 12 Monaten SES nicht unterlegen war.38 Schließlich zeigte der Xience-Stent Vorteile gegenüber BMS bei der Behandlung von Myokardinfarkten mit ST-Streckenhebung (MI).39
EPCs sind eine Untergruppe zirkulierender Zellen, die an der Gefäßhomöostase und der Endothelreparatur beteiligt sind. Die Verstärkung von EPCs an der Stelle der Gefäßverletzung wird eine frühe Re-Endothelisierung fördern und so möglicherweise das Risiko einer ST verringern. Der erste Versuch der EPC-Biologie im Bereich der Stentkonstruktion ist der mit CD34-Antikörpern beschichtete Genous-Stent, der in der Lage ist, zirkulierende EPCs über seine hämatopoetischen Marker zu binden und so die Re-Endothelisierung zu verstärken. Obwohl die ersten Studien ermutigend waren, deuten neuere Erkenntnisse auf hohe TVR-Raten hin.40
In Anbetracht der potenziell schädlichen Auswirkungen einer durch Polymere verursachten verzögerten Heilung, die mit dem Risiko eines ST verbunden ist, bieten bioabsorbierbare Polymere die Vorteile von DES und vermeiden langjährige Bedenken hinsichtlich der Persistenz von Polymeren. Bisher wurden verschiedene bioabsorbierbare Systeme zugelassen (z. B. Nobori und Biomatrix, Biolimus-freisetzender Stent, Synergy, EES, Ultimaster, SES), aber die Literatur, die ihre langfristigen Ergebnisse unterstützt, ist begrenzt.41
Bioabsorbierbare Materialien haben den theoretischen Vorteil, dass sie zunächst mechanischen Halt bieten, wenn die elastische Rückfederung berücksichtigt wird, und die mit vorhandenen Metallstreben verbundenen Langzeitrisiken reduzieren. Neue Technologien haben zur Entwicklung von Polymeren auf Milchsäurebasis (Poly-L-Milchsäure [PLLA]) geführt, aber viele Stentsysteme befinden sich in der Entwicklung, obwohl die Bestimmung des idealen Gleichgewichts zwischen Wirkstofffreisetzung und Abbaukinetik eine Herausforderung bleibt. Die ABSORB-Studie zeigte die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus-freisetzenden PLLA-Stents.43 Die Revision des Absorb-Stents der zweiten Generation stellte eine Verbesserung gegenüber der vorherigen dar und wies eine gute Nachbeobachtung über 2 Jahre auf.44 Die laufende ABSORB-II-Studie, die erste randomisierte Studie, in der der Absorb-Stent mit dem Xience Prime-Stent verglichen wird, sollte weitere Daten liefern und die ersten verfügbaren Ergebnisse sind vielversprechend.45 Die ideale Einstellung, die optimale Implantationstechnik und das Sicherheitsprofil für Koronarläsionen müssen jedoch noch besser geklärt werden.
Thrombosen sowohl bei BMS als auch bei DES führen zu schlechten klinischen Ergebnissen. In einem Register von Patienten, denen DES implantiert wurde,47 endeten 24 % der ST-Fälle tödlich, 60 % durch einen nicht tödlichen Herzinfarkt und 7 % durch instabile Angina pectoris. Die PCI bei Notfall-ST ist in der Regel nicht optimal, mit einem Rezidiv in 12 % der Fälle.48
Eine fortgeschrittene ST kann negative klinische Folgen haben. In der BASKET-LATE-Studie waren 6 bis 18 Monate nach der Stentimplantation die kardialen Mortalitätsraten und die nichttödlichen MI-Raten in der DES-Gruppe höher als in der BMS-Gruppe (4,9 % bzw. 1,3 %).20 Eine Metaanalyse von neun Studien, in denen 5.261 Patienten randomisiert SES, PES oder BMS erhielten, berichtete, dass nach 4-jähriger Nachbeobachtung SES (0,6 % vs. 0 %, p=0,025) und PES (0,7 %) die Inzidenz sehr später ST im Vergleich zu BMS um 0,2 % erhöhten, p=0,028).49 Im Gegensatz dazu wurde in einer Metaanalyse mit 5.108 Patienten21 eine relative Erhöhung der Todesfälle oder MI um 60 % bei SES im Vergleich zu BMS (p=0,03) berichtet, während PES mit einer nicht signifikanten Erhöhung von 15 % verbunden war (Nachbeobachtung 9 Monate bis 3 Jahre).
Zahlreiche Register, randomisierte Studien und Metaanalysen haben das relative Risiko einer ST nach BMS- und DES-Implantation untersucht und widersprüchliche Ergebnisse berichtet. In einem Register mit 6.906 Patienten, die BMS oder DES erhielten, gab es keine Unterschiede bei den klinischen Ergebnissen oder der ST-Rate während der einjährigen Nachbeobachtung.48 In einem anderen Register mit 8.146 Patienten betrug das Risiko einer anhaltenden übermäßigen ST 0,6 %/Jahr im Vergleich zu BMS.49 Eine Metaanalyse von Studien, in denen SES oder PES mit BMS verglichen wurden, zeigte ein erhöhtes Risiko für Mortalität und MI bei DES der ersten Generation im Vergleich zu BMS,21 und eine weitere Metaanalyse von 4.545 Patienten, die randomisiert auf SES oder PES umgestellt wurden. Es gab keinen Unterschied in der Inzidenz von ST zwischen PES und BMS nach 4 Jahren Nachbeobachtung.50 Andere Real-World-Studien haben ein erhöhtes Risiko für fortgeschrittene ST und MI bei Patienten gezeigt, die DES der ersten Generation nach Absetzen von DAPT erhielten.51
Angesichts der widersprüchlichen Beweislage kamen mehrere gepoolte Analysen und Metaanalysen zu dem Schluss, dass sich DES der ersten Generation und BMS hinsichtlich des Sterbe- oder Herzinfarktrisikos nicht signifikant unterschieden, SES und PES jedoch im Vergleich zu BMS ein erhöhtes Risiko für einen sehr fortgeschrittenen ST aufwiesen. Zur Überprüfung der verfügbaren Beweise setzte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) ein Expertengremium ein53, das eine Erklärung herausgab, in der es bestätigte, dass DES der ersten Generation für die zugelassenen Indikationen wirksam waren und das Risiko eines sehr fortgeschrittenen ST gering, aber signifikant erhöht war. Daher empfehlen die FDA und der Verband, den DAPT-Zeitraum auf ein Jahr zu verlängern, obwohl es nur wenige Daten gibt, die diese Behauptung stützen.
Wie bereits erwähnt, wurden DES der zweiten Generation mit fortschrittlichen Designmerkmalen entwickelt. CoCr-EES wurden den umfangreichsten klinischen Studien unterzogen. In einer Metaanalyse von Baber et al.54 mit 17.101 Patienten reduzierte CoCr-EES nach 21 Monaten die Anzahl sicherer/wahrscheinlicher STs und MIs im Vergleich zu PES, SES und ZES signifikant. Schließlich zeigten Palmerini et al. in einer Metaanalyse mit 16.775 Patienten, dass CoCr-EES im Vergleich zu anderen gepoolten DES signifikant weniger sichere STs in den frühen, späten sowie nach 1 und 2 Jahren aufwiesen.55 Studien in der Praxis haben eine Verringerung des ST-Risikos mit CoCr-EES im Vergleich zu DES der ersten Generation gezeigt.56
Re-ZES wurde in den Studien RESOLUTE-AC und TWENTE mit CoCr-EES verglichen.33,57 Zwischen den beiden Stents gab es keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Mortalitätsrate, des Herzinfarkts oder einer eindeutigen ST.
In einer Netzwerk-Metaanalyse mit 50.844 Patienten, darunter 49 RCTs,58 war CoCr-EES mit einer signifikant geringeren Inzidenz von definitiven ST verbunden als BMS, ein Ergebnis, das bei anderen DES nicht beobachtet wurde; die Verringerung war nicht nur zu Beginn und nach 30 Tagen signifikant (Odds Ratio [OR] 0,21, 95% Konfidenzintervall [CI] 0,11–0,42) und auch nach 1 Jahr (OR 0,27, 95 % CI 0,08–0,74) und 2 Jahren (OR 0,35, 95 % CI 0,17–0,69). Im Vergleich mit PES, SES und ZES war CoCr-EES mit einer geringeren Inzidenz von ST nach 1 Jahr verbunden.
Ein früher ST hängt mit verschiedenen Faktoren zusammen. Die zugrunde liegende Plaquemorphologie und die Thrombuslast scheinen die Ergebnisse nach PCI zu beeinflussen; 59 Tiefere Strebenpenetration aufgrund eines Prolaps des nekrotischen Kerns (NC), mediale Risse in der Stentlänge, sekundäre Dissektion mit Resträndern oder erhebliche Randverengung, optimales Stenting, unvollständige Apposition und unvollständige Expansion. 60 Das Behandlungsschema mit Thrombozytenaggregationshemmern hat keinen signifikanten Einfluss auf die Häufigkeit eines frühen ST: Die Häufigkeit eines akuten und subakuten ST während DAPT in einer randomisierten Studie, in der BMS mit DES verglichen wurde, war ähnlich (<1 %). 61 Daher scheint ein früher ST in erster Linie mit zugrunde liegenden therapeutischen Läsionen und chirurgischen Faktoren zusammenzuhängen.
Heute liegt ein besonderer Schwerpunkt auf späten/sehr späten ST. Während Verfahrens- und technische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von akuten und subakuten ST zu spielen scheinen, ist der Mechanismus verzögerter thrombotischer Ereignisse offenbar komplexer. Es wurde vermutet, dass bestimmte Patientenmerkmale Risikofaktoren für fortgeschrittene und sehr fortgeschrittene ST darstellen können: Diabetes mellitus, ACS während der ersten Operation, Nierenversagen, hohes Alter, reduzierte Ejektionsfraktion, schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Operation. Bei BMS und DES scheinen Verfahrensvariablen wie kleine Gefäßgröße, Bifurkationen, polyvaskuläre Erkrankung, Verkalkung, vollständiger Verschluss und lange Stents mit dem Risiko von fortgeschrittenen ST verbunden zu sein.62,63 Ein unzureichendes Ansprechen auf eine Thrombozytenaggregationshemmung ist ein wichtiger Risikofaktor für eine fortgeschrittene DES-Thrombose 51. Dieses Ansprechen kann auf mangelnde Therapietreue des Patienten, Unterdosierung, Arzneimittelwechselwirkungen, Komorbiditäten, die das Ansprechen auf die Medikamente beeinflussen, genetische Polymorphismen auf Rezeptorebene (insbesondere Clopidogrel-Resistenz) Bahnen.In-Stent-Neoatherosklerose gilt als wichtiger Mechanismus für spätes Stentversagen, einschließlich spätem ST64 (Abschnitt „In-Stent-Neoatherosklerose“). Das intakte Endothel trennt die thrombosierte Gefäßwand und die Stentstreben vom Blutfluss und sondert antithrombotische und gefäßerweiternde Substanzen ab. DES setzt die Gefäßwand antiproliferativen Medikamenten und einer medikamentenfreisetzenden Plattform aus, die unterschiedliche Auswirkungen auf die Heilung und Funktion des Endothels hat und zu einem Risiko für späte Thrombosen führt.65 Pathologische Studien weisen darauf hin, dass die haltbaren Polymere von DES der ersten Generation zu chronischer Entzündung, chronischer Fibrinablagerung, schlechter Endothelheilung und einem daraus resultierenden erhöhten Thromboserisiko beitragen können.3 Eine späte Überempfindlichkeit gegenüber DES scheint ein weiterer Mechanismus zu sein, der zu ST führt. Virmani et al.66 berichteten über postmortale Befunde nach ST, die eine Aneurysmaausdehnung am Stentsegment mit lokalen Überempfindlichkeitsreaktionen von T-Lymphozyten und Eosinophilen zeigten; diese Ergebnisse könnten den Einfluss nicht oxidierbarer Polymere widerspiegeln.67 Eine Stent-Malapposition kann auf eine nicht optimale Stent-Expansion zurückzuführen sein oder Monate nach der PCI auftreten. Obwohl eine verfahrensbedingte Malapposition einen Risikofaktor für akute und subakute ST darstellt, kann die klinische Bedeutung einer erworbenen Stent-Malapposition von einer aggressiven arteriellen Umgestaltung oder einer medikamenteninduzierten verzögerten Heilung abhängen, ihre klinische Bedeutung ist jedoch umstritten.68
Zu den Schutzeffekten von DES der zweiten Generation können eine schnellere und intaktere Endothelisierung sowie Unterschiede in der Stentlegierung und -struktur, der Strebendicke, den Polymereigenschaften sowie der Art, Dosis und Kinetik des antiproliferativen Medikaments gehören.
Im Vergleich zu CoCr-EES können dünne (81 µm) Kobalt-Chrom-Stentstreben, antithrombotische Fluorpolymere, eine geringe Polymer- und Medikamentenbeladung zu einer geringeren ST-Inzidenz beitragen. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Thrombose und Blutplättchenablagerung bei mit Fluorpolymer beschichteten Stents deutlich geringer sind als bei Stents aus unbeschichtetem Metall.69 Ob andere DES der zweiten Generation ähnliche Eigenschaften haben, bedarf weiterer Untersuchung.
Koronarstents verbessern die chirurgische Erfolgsrate von Koronarinterventionen im Vergleich zur traditionellen perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), die mechanische Komplikationen (Gefäßverschluss, Dissektion usw.) und hohe Restenoseraten (bis zu 40–50 % der Fälle) mit sich bringt. Ende der 1990er Jahre wurden fast 70 % der PCIs mit BMS-Implantation durchgeführt.
Trotz der Fortschritte in Technologie, Verfahren und medizinischen Behandlungen liegt das Risiko einer Restenose nach einer BMS-Implantation bei etwa 20 %, in bestimmten Untergruppen sogar bei über 40 %.71 Insgesamt haben klinische Studien gezeigt, dass eine Restenose nach einer BMS-Implantation, ähnlich wie bei einer herkömmlichen PTCA, nach 3–6 Monaten ihren Höhepunkt erreicht und nach einem Jahr abklingt.72
DES verringert die Inzidenz von ISR weiter,73 obwohl diese Verringerung von der Angiographie und dem klinischen Umfeld abhängt. Die Polymerbeschichtung des DES setzt entzündungshemmende und antiproliferative Wirkstoffe frei, hemmt die Neointimabildung und verzögert den Gefäßreparaturprozess um Monate bis Jahre.74 In klinischen und histologischen Studien wurde während der Langzeitnachsorge nach der DES-Implantation ein anhaltendes Neointimawachstum beobachtet, ein Phänomen, das als „spätes Aufholen“ bekannt ist.75
Gefäßverletzungen während der PCI führen in relativ kurzer Zeit (Wochen bis Monate) zu einem komplexen Entzündungs- und Reparaturprozess, der zur Endothelisierung und Neointimalbedeckung führt. Histopathologischen Untersuchungen zufolge bestand die Neointimalhyperplasie (BMS und DES) nach der Stentimplantation hauptsächlich aus proliferativen glatten Muskelzellen in einer proteoglykanreichen extrazellulären Matrix.70
Somit stellt die Neointimalhyperplasie einen Reparaturprozess dar, an dem Gerinnungs- und Entzündungsfaktoren sowie Zellen beteiligt sind, die die Proliferation glatter Muskelzellen und die Bildung der extrazellulären Matrix induzieren. Unmittelbar nach der PCI lagern sich Thrombozyten und Fibrin an der Gefäßwand ab und rekrutieren Leukozyten über eine Reihe von Zelladhäsionsmolekülen. Rollende Leukozyten heften sich an anhaftende Thrombozyten durch die Interaktion zwischen Leukozytenintegrin Mac-1 (CD11b/CD18) und Thrombozytenglykoprotein Ibα 53 oder an Thrombozytenglykoprotein IIb/IIIa gebundenem Fibrinogen.76,77
Neueren Daten zufolge sind aus dem Knochenmark stammende Progenitorzellen an vaskulären Reaktionen und Reparaturprozessen beteiligt. Die Mobilisierung von EPCs aus dem Knochenmark ins periphere Blut fördert die endotheliale Regeneration und die postnatale Neovaskularisierung. Offenbar wandern glatte Muskelprogenitorzellen des Knochenmarks (SMPC) zum Ort der Gefäßverletzung und führen dort zu einer neointimalen Proliferation.78 Früher galten CD34-positive Zellen als feste Population von EPCs. Neuere Studien zeigten jedoch, dass das CD34-Oberflächenantigen undifferenzierte Knochenmarksstammzellen erkennt, die sich in EPCs und SMPCs differenzieren können. Die Transdifferenzierung CD34-positiver Zellen in die EPC- oder SMPC-Linie hängt von der lokalen Umgebung ab. Ischämische Zustände induzieren die Differenzierung zum EPC-Phänotyp und fördern so die Reendothelialisierung, während entzündliche Zustände die Differenzierung zum SMPC-Phänotyp induzieren und so die neointimale Proliferation fördern.79
Diabetes erhöht das Risiko einer ISR nach der BMS-Implantation um 30–50 %.80 Die höhere Inzidenz von Restenosen bei Diabetikern im Vergleich zu Nichtdiabetikern blieb auch in der DES-Ära bestehen. Die dieser Beobachtung zugrunde liegenden Mechanismen sind wahrscheinlich multifaktoriell und umfassen systemische (z. B. Variabilität der Entzündungsreaktion) und anatomische (z. B. Gefäße mit kleinerem Durchmesser, längere Läsionen, diffuse Erkrankung usw.) Faktoren, die das ISR-Risiko unabhängig voneinander erhöhen.70
Gefäßdurchmesser und Läsionslänge beeinflussten unabhängig voneinander die Inzidenz von ISR, wobei Läsionen mit kleinerem Durchmesser/längerer Länge die Restenoserate im Vergleich zu Läsionen mit größerem Durchmesser/kürzerer Länge signifikant erhöhten.71
Die Stentplattformen der ersten Generation zeigten dickere Stentstreben und höhere ISR-Raten im Vergleich zu Stentplattformen der zweiten Generation mit dünneren Streben.
Darüber hinaus hing die Häufigkeit von Restenosen mit der Stentlänge zusammen, wobei Stentlängen von >35 mm fast doppelt so lang waren wie solche von <20 mm. Auch der endgültige minimale Lumendurchmesser spielte eine wichtige Rolle: Ein kleinerer endgültiger minimaler Lumendurchmesser sagte ein deutlich erhöhtes Restenoserisiko voraus.81,82
Traditionell wird die Intimahyperplasie nach einer BMS-Implantation als stabil angesehen, mit einem frühen Höhepunkt zwischen 6 Monaten und 1 Jahr, gefolgt von einer späten Ruhephase. Bereits zuvor wurde über einen frühen Höhepunkt des Intimawachstums berichtet, gefolgt von einer Intimaregression mit Lumenvergrößerung mehrere Jahre nach der Stentimplantation.71 Die Reifung glatter Muskelzellen und Veränderungen der extrazellulären Matrix wurden als mögliche Mechanismen für eine späte Neointimalregression vorgeschlagen.83 Studien mit längerer Nachbeobachtung zeigten jedoch eine dreiphasige Reaktion nach der BMS-Platzierung mit früher Restenose, mittlerer Regression und später Lumenrestenose.84
In der DES-Ära wurde in Tiermodellen erstmals nach der Implantation von SES oder PES ein spätes Neointimalwachstum nachgewiesen.85 Mehrere IVUS-Studien haben eine frühe Abschwächung des Intimawachstums gezeigt, gefolgt von einem späten Aufholen im Laufe der Zeit nach der Implantation von SES oder PES, möglicherweise aufgrund eines anhaltenden Entzündungsprozesses.86
Trotz der „Stabilität“, die traditionell der ISR zugeschrieben wird, entwickelt etwa ein Drittel der BMS-ISR-Patienten ein ACS.4
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass chronische Entzündungen und/oder Endothelpersuffizienz eine fortgeschrittene Neoatherosklerose innerhalb von BMS und DES (vor allem DES der ersten Generation) verursachen, was ein wichtiger Mechanismus für fortgeschrittene ISR oder fortgeschrittene ST sein kann. Inoue et al. 87 berichteten über histologische Befunde von Autopsieproben nach der Implantation von Palmaz-Schatz-Koronarstents, die darauf hindeuten, dass eine Entzündung um den Stent herum neue indolente atherosklerotische Veränderungen innerhalb des Stents beschleunigen kann. Andere Studien10 haben gezeigt, dass restenotisches Gewebe innerhalb des BMS über 5 Jahre aus neu auftretender Atherosklerose besteht, mit oder ohne Entzündung um den Stent herum; Proben von ACS-Fällen zeigen typische vulnerable Plaques in nativen Koronararterien. Histologische Morphologie des Blocks mit schaumigen Makrophagen und Cholesterinkristallen. Beim Vergleich von BMS und DES wurde zudem ein signifikanter Unterschied in der Zeit bis zur Entwicklung einer neuen Arteriosklerose festgestellt.11,12 Die frühesten atherosklerotischen Veränderungen in der Infiltration schaumiger Makrophagen begannen 4 Monate nach der SES-Implantation, während die gleichen Veränderungen bei BMS-Läsionen 2 Jahre später auftraten und bis 4 Jahre später ein seltener Befund blieben. Darüber hinaus verläuft die Entwicklung einer DES-Stentimplantation bei instabilen Läsionen wie Thin-Cap-Fibroatherosklerose (TCFA) oder Intimaruptur im Vergleich zu BMS schneller. Neoatherosklerose scheint also bei DES der ersten Generation häufiger und früher aufzutreten als bei BMS, möglicherweise aufgrund einer anderen Pathogenese.
Die Auswirkungen von DES der zweiten Generation oder DES auf die Entwicklung müssen noch untersucht werden. Obwohl einige bestehende Beobachtungen von DESs88 der zweiten Generation auf weniger Entzündungen hindeuten, ist die Inzidenz von Neoatherosklerose ähnlich wie bei der ersten Generation, es sind jedoch noch weitere Forschungsarbeiten erforderlich.