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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinikum Poliambulanza, Brescia, 2 Abteilung für Kardiologie, Katholische Universität vom Heiligen Herzen Rom, Italien Zusammenfassung: Medikamentenbeschichtete Stents (DES) minimieren die Einschränkungen von unbeschichteten Metallstents (BMS) nach perkutaner Koronarintervention. Obwohl die Einführung von DES der zweiten Generation dieses Phänomen im Vergleich zu DES der ersten Generation anscheinend abgeschwächt hat, bestehen weiterhin ernsthafte Bedenken hinsichtlich möglicher Spätkomplikationen der Stentimplantation, wie z. B. Stentthrombose (ST) und Stentresektion. Die Intima-Media-Stenose (ISR) ist ein potenziell katastrophales Ereignis, dessen Auftreten durch optimierte Stentimplantation, neuartige Stentdesigns und duale Thrombozytenaggregationshemmung deutlich reduziert werden konnte. Der genaue Mechanismus ihrer Entstehung wird derzeit erforscht, und es spielen tatsächlich mehrere Faktoren eine Rolle. Die ISR bei unbeschichteten Stents (BMS) wurde früher als stabiler Zustand mit einem frühen Höhepunkt der Intimahyperplasie (nach 6 Monaten) und anschließender Regressionsphase von über einem Jahr betrachtet. Im Gegensatz dazu zeigten sowohl klinische als auch histologische Studien an medikamentenbeschichteten Stents (DES) Hinweise auf ein persistierendes Neointimawachstum während der Langzeitbeobachtung, ein Phänomen, das als „spätes Aufholphänomen“ bekannt ist. Die Annahme, dass die ISR ein relativ gutartiger klinischer Zustand ist, wurde kürzlich durch Erkenntnisse in Frage gestellt, dass Patienten mit ISR akute Koronarsyndrome entwickeln können. Die intrakoronare Bildgebung ist eine invasive Technik, mit der gestentete atherosklerotische Plaques und Merkmale der Gefäßheilung nach Stentimplantation identifiziert werden können. Sie wird häufig zur Vervollständigung der diagnostischen Koronarangiographie und zur Steuerung interventioneller Eingriffe eingesetzt. Die intrakoronare optische Kohärenztomographie (OCT) gilt derzeit als modernste Bildgebungstechnik. Im Vergleich zum intravaskulären Ultraschall (IVUS) bietet sie eine deutlich höhere Auflösung (mindestens >10-fach) und ermöglicht so eine detaillierte Charakterisierung der Oberflächenstruktur der Gefäßwand. In-vivo-Bildgebungsstudien, die mit histologischen Befunden übereinstimmen, legen nahe, dass chronische Entzündungen und/oder Endotheldysfunktion eine späte Neoatherosklerose in BMS und DES auslösen können. Daher gilt die Neoatherosklerose als Hauptverdächtiger in der Pathogenese des späten Stentversagens. Schlüsselwörter: Koronarstent, Stentthrombose, Restenose, Neoatherosklerose
Die perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation ist das am häufigsten angewandte Verfahren zur Behandlung der symptomatischen koronaren Herzkrankheit, und die Technik wird stetig weiterentwickelt.¹ Obwohl medikamentenbeschichtete Stents (DES) die Einschränkungen von unbeschichteten Stents (BMS) minimieren, können nach einer Stentimplantation Spätkomplikationen wie Stentthrombose (ST) und In-Stent-Restenose (ISR) auftreten.^2–5 Es bestehen weiterhin ernsthafte Bedenken.
Wenn die Stentthrombose (ST) ein potenziell katastrophales Ereignis darstellt, wurde die Annahme, dass die In-Stent-Restenose (ISR) eine relativ gutartige Erkrankung ist, jüngst durch den Nachweis eines akuten Koronarsyndroms (ACS) bei ISR-Patienten in Frage gestellt.⁴
Heute gilt die intrakoronare optische Kohärenztomographie (OCT)6-9 als modernste Bildgebungstechnik und bietet eine bessere Auflösung als der intravaskuläre Ultraschall (IVUS). In-vivo-Bildgebungsstudien10-12, die mit histologischen Befunden übereinstimmen, zeigen einen „neuen“ Mechanismus der Gefäßreaktion nach Stentimplantation mit einer neu auftretenden „Neoatherosklerose“ innerhalb von BMS und DES.
1964 beschrieben Charles Theodore Dotter und Melvin P. Judkins die erste Angioplastie. 1978 führte Andreas Gruntzig die erste Ballonangioplastie (klassische Ballonangioplastie) durch; sie war eine revolutionäre Behandlungsmethode, hatte aber die Nachteile eines akuten Gefäßverschlusses und einer Restenose.¹³ Dies führte zur Entwicklung von Koronarstents: Puel und Sigwart implantierten 1986 den ersten Koronarstent und stellten damit einen Stent zur Verfügung, der einen akuten Gefäßverschluss und eine späte systolische Retraktion verhindern sollte.¹⁴ Obwohl diese ersten Stents einen abrupten Gefäßverschluss verhinderten, verursachten sie schwere Endothelschäden und Entzündungen. Später belegten zwei wegweisende Studien, die belgisch-niederländische Stent-Studie¹⁵ und die Stent-Restenose-Studie¹⁶, die Sicherheit der Stentimplantation in Kombination mit einer dualen Plättchenhemmung (DAPT) und/oder geeigneten Implantationstechniken.^17,18 Nach diesen Studien stieg die Anzahl der durchgeführten perkutanen Koronarinterventionen (PCI) deutlich an.
Das Problem der iatrogenen Neointimahyperplasie im Stent nach BMS-Implantation wurde jedoch schnell erkannt, was in 20–30 % der behandelten Läsionen zu einer In-Stent-Restenose (ISR) führte. Im Jahr 2001 wurden DES eingeführt¹⁹, um die Notwendigkeit von Restenosen und Reinterventionen zu minimieren. DES haben das Vertrauen der Kardiologen gestärkt und ermöglichen die Behandlung einer zunehmenden Anzahl komplexer Läsionen, die zuvor nur mittels koronarer Bypass-Operation behandelt werden konnten. Im Jahr 2005 wurden 80–90 % aller PCI mit DES durchgeführt.
Alles hat seine Nachteile, und seit 2005 sind die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von DES der „ersten Generation“ gestiegen, woraufhin Stents der neuen Generation wie 20,21 entwickelt und eingeführt wurden.22 Seitdem haben die Bemühungen zur Verbesserung der Stentleistung rasant zugenommen, und es wurden weiterhin neue, überraschende Technologien entdeckt und schnell auf den Markt gebracht.
BMS ist ein dünnes Drahtgeflecht. Nach ersten Erfahrungen mit der „Wand“-Halterung, der Gianturco-Roubin-Halterung und der Palmaz-Schatz-Halterung sind mittlerweile viele verschiedene BMS erhältlich.
Es gibt drei verschiedene Ausführungen: Spirale, rohrförmiges Drahtgeflecht und Schlitzrohr. Spiralen bestehen aus Metalldrähten oder -streifen, die zu einer kreisförmigen Spirale geformt sind; rohrförmige Drahtgeflechte bestehen aus Drähten, die zu einem Rohr verdrillt sind; Schlitzrohre bestehen aus lasergeschnittenen Metallrohren. Diese Implantate unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung (Edelstahl, Nichrom, Kobalt-Chrom), ihrer Konstruktion (unterschiedliche Strebenmuster und -breiten, Durchmesser und Längen, Radialfestigkeit, Röntgensichtbarkeit) und ihren Applikationssystemen (selbstexpandierend oder ballonexpandierbar).
Im Allgemeinen besteht das neue BMS aus einer Kobalt-Chrom-Legierung, was zu dünneren Streben mit verbesserter Manövrierbarkeit bei gleichbleibender mechanischer Festigkeit führt.
Sie bestehen aus einer Stentplattform aus Metall (in der Regel Edelstahl), die mit einem Polymer beschichtet ist, das antiproliferative und/oder entzündungshemmende Therapeutika freisetzt.
Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) wurde ursprünglich als Antimykotikum entwickelt. Sein Wirkmechanismus beruht auf der Blockierung des Zellzyklusfortschritts durch Hemmung des Übergangs von der G1- zur S-Phase und der damit einhergehenden Hemmung der Neointimabildung. Im Jahr 2001 zeigten die ersten klinischen Studien mit Sirolimus vielversprechende Ergebnisse, die zur Entwicklung des Cypher-Stents führten.²³ Große Studien belegten seine Wirksamkeit bei der Prävention von In-Stent-Restenose (ISR).²⁴
Paclitaxel wurde ursprünglich für Eierstockkrebs zugelassen, doch seine stark zytostatischen Eigenschaften – das Medikament stabilisiert Mikrotubuli während der Mitose, führt zum Zellzyklusarrest und hemmt die Neointimabildung – machen es zum Wirkstoff für Taxus Express PES. Die TAXUS V- und VI-Studien belegten die Langzeitwirksamkeit von PES bei Hochrisikopatienten mit komplexer koronarer Herzkrankheit.^25,26 Das Nachfolgemodell TAXUS Liberté verfügte über eine Edelstahlplattform zur einfacheren Applikation.
Zwei systematische Reviews und Metaanalysen liefern eindeutige Ergebnisse, die darauf hindeuten, dass SES gegenüber PES Vorteile bietet, da die Raten für In-Stent-Restenose (ISR) und Revaskularisierung des Zielgefäßes (TVR) niedriger sind. Zudem zeigt sich in der PES-Kohorte ein Trend zu vermehrten akuten Myokardinfarkten (AMI).^27,28
Geräte der zweiten Generation weisen eine reduzierte Strebenstärke, verbesserte Flexibilität/Einbringbarkeit, verbesserte Polymer-Biokompatibilität/Wirkstofffreisetzungsprofile und eine ausgezeichnete Re-Endothelialisierungskinetik auf. In der heutigen Praxis stellen sie die fortschrittlichsten DES-Designs und die weltweit am häufigsten implantierten Koronarstents dar.
Taxus Elements stellt eine Weiterentwicklung dar und verfügt über ein einzigartiges Polymer zur Maximierung der frühen Wirkstofffreisetzung sowie ein neues Platin-Chrom-Strebensystem mit dünneren Streben und verbesserter Röntgensichtbarkeit. Die PERSEUS-Studie 29 zeigte vergleichbare Ergebnisse zwischen Element und Taxus Express über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten. Allerdings fehlen Studien, die Eiben-Elements mit anderen DES der zweiten Generation vergleichen.
Der Zotarolimus-freisetzende Stent (ZES) Endeavor basiert auf einer robusteren Kobalt-Chrom-Stentplattform mit höherer Flexibilität und kleineren Stentstreben. Zotarolimus ist ein Sirolimus-Analogon mit ähnlicher immunsuppressiver Wirkung, jedoch erhöhter Lipophilie zur Verbesserung der Lokalisierung an der Gefäßwand. ZES verwendet eine neuartige Phosphorylcholin-Polymerbeschichtung, die die Biokompatibilität maximiert und Entzündungen minimiert. Die meisten Medikamente werden während der initialen Verletzungsphase freigesetzt, gefolgt von der Reparatur der Arterie. Nach der ersten ENDEAVOR-Studie verglich die nachfolgende ENDEAVOR-III-Studie ZES mit SES. Dabei zeigte sich ein größerer später Lumenverlust und eine höhere In-Stent-Restenose (ISR), aber weniger schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) als bei SES.³⁰ Die ENDEAVOR-IV-Studie, in der ZES mit PES verglichen wurde, fand erneut eine höhere Inzidenz von ISR, aber eine niedrigere Inzidenz von akutem Myokardinfarkt (AMI), vermutlich aufgrund einer sehr fortgeschrittenen Stentthrombose (ST) in der ZES-Gruppe.³¹ Die PROTECT-Studie konnte jedoch keinen Unterschied in den ST-Raten zwischen den beiden Stenttypen nachweisen. Endeavor- und Cypher-Stents.32
Endeavor Resolute ist eine verbesserte Version des Endeavor-Stents mit einem neuen dreischichtigen Polymer. Der neuere Resolute Integrity (manchmal auch als DES der dritten Generation bezeichnet) basiert auf einer neuen Plattform mit höherer Wirkstofffreisetzungskapazität (der Integrity BMS-Plattform) und einem neuartigen, biokompatibleren dreischichtigen Polymer. Dieses kann die initiale Entzündungsreaktion unterdrücken und den Großteil des Medikaments über die nächsten 60 Tage freisetzen. Eine Studie, in der Resolute mit Xience V (Everolimus-freisetzender Stent [EES]) verglichen wurde, zeigte die Nichtunterlegenheit des Resolute-Systems hinsichtlich Mortalität und Zielläsionsversagen.^33,34
Everolimus, ein Sirolimus-Derivat, ist ebenfalls ein Zellzyklusinhibitor, der bei der Entwicklung der Xience- (Multi-Link-Vision-BMS-Plattform) und Promus-EES (Platinum-Chrom-Plattform) eingesetzt wird. Die SPIRIT-Studie^35–37 zeigte eine verbesserte Leistung und ein reduziertes Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) mit Xience V im Vergleich zu PES. Die EXCELLENT-Studie belegte die Nichtunterlegenheit von EES gegenüber SES hinsichtlich der Unterdrückung von Spätverlusten nach 9 Monaten und klinischen Ereignissen nach 12 Monaten.³⁸ Schließlich zeigte der Xience-Stent Vorteile gegenüber BMS bei ST-Hebungsinfarkt.³⁹
Endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) sind eine Untergruppe zirkulierender Zellen, die an der vaskulären Homöostase und der Endothelreparatur beteiligt sind. Eine erhöhte Anzahl von EPCs am Ort einer Gefäßverletzung fördert die frühzeitige Reendothelialisierung und kann potenziell das Risiko einer Stentthrombose (ST) verringern. Der erste Ansatz der EPC-Biologie im Bereich des Stentdesigns ist der mit CD34-Antikörpern beschichtete Genous-Stent. Dieser kann zirkulierende EPCs über seine hämatopoetischen Marker binden und so die Reendothelialisierung fördern. Obwohl die ersten Studien vielversprechend waren, deuten neuere Erkenntnisse auf hohe Raten von Zielgefäßrevaskularisationen (TVR) hin.⁴⁰
Angesichts der potenziell schädlichen Auswirkungen einer durch Polymere bedingten verzögerten Wundheilung, die mit dem Risiko einer Stentthrombose einhergeht, bieten bioresorbierbare Polymere die Vorteile von DES und vermeiden gleichzeitig die seit Langem bestehenden Bedenken hinsichtlich der Polymerpersistenz. Bislang wurden verschiedene bioresorbierbare Systeme zugelassen (z. B. Nobori und Biomatrix, Biolimus-freisetzender Stent, Synergy, EES, Ultimaster, SES), jedoch ist die Literatur zu ihren Langzeitergebnissen begrenzt.⁴¹
Bioresorbierbare Materialien bieten den theoretischen Vorteil, dass sie anfänglich mechanische Unterstützung bieten, wenn elastische Rückstellkräfte berücksichtigt werden, und die Langzeitrisiken herkömmlicher Metallstreben reduzieren. Neue Technologien haben zur Entwicklung von Polymeren auf Milchsäurebasis (Poly-L-Milchsäure [PLLA]) geführt. Zahlreiche Stentsysteme befinden sich in der Entwicklung, wobei die Bestimmung des optimalen Gleichgewichts zwischen Wirkstofffreisetzung und Abbaukinetik weiterhin eine Herausforderung darstellt. Die ABSORB-Studie belegte die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus-freisetzenden PLLA-Stents.⁴³ Die Revision des Absorb-Stents der zweiten Generation stellte eine Verbesserung gegenüber dem Vorgängermodell dar und zeigte gute Ergebnisse nach zwei Jahren.⁴⁴ Die laufende ABSORB-II-Studie, die erste randomisierte Studie, die den Absorb-Stent mit dem Xience-Prime-Stent vergleicht, sollte weitere Daten liefern, und die ersten verfügbaren Ergebnisse sind vielversprechend.⁴⁵ Allerdings müssen die optimale Einstellung, die optimale Implantationstechnik und das Sicherheitsprofil für Koronarläsionen noch genauer untersucht werden.
Sowohl bei BMS als auch bei DES führt eine Thrombose zu ungünstigen klinischen Ergebnissen. In einem Register von Patienten mit DES-Implantation endeten 24 % der Stentthrombosen tödlich, 60 % durch einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt und 7 % durch instabile Angina pectoris. Die perkutane Koronarintervention (PCI) bei notfallmäßiger Stentthrombose ist meist suboptimal, mit einer Rezidivrate von 12 %.⁴⁸
Fortgeschrittene Stentthrombosen können mit potenziell ungünstigen klinischen Folgen verbunden sein. In der BASKET-LATE-Studie waren 6 bis 18 Monate nach Stentimplantation die Raten für kardiale Mortalität und nicht-tödliche Myokardinfarkte in der DES-Gruppe höher als in der BMS-Gruppe (4,9 % bzw. 1,3 %).²⁰ Eine Metaanalyse von neun Studien mit 5.261 Patienten, die randomisiert entweder einem SES, einem PES oder einem BMS zugeteilt wurden, zeigte, dass nach vier Jahren Nachbeobachtung SES (0,6 % vs. 0 %, p = 0,025) und PES (0,7 %) die Inzidenz sehr später Stentthrombosen im Vergleich zu BMS um 0,2 % erhöhten (p = 0,028).⁴⁹ Im Gegensatz dazu wurde in einer Metaanalyse mit 5.108 Patienten²¹ ein relativer Anstieg von 60 % für Tod oder Myokardinfarkt unter SES im Vergleich zu BMS berichtet (p = 0,03), während PES mit einem nicht signifikanten Anstieg von 15 % assoziiert war (Nachbeobachtungszeitraum: 9 Monate). bis zu 3 Jahre).
Zahlreiche Registerstudien, randomisierte Studien und Metaanalysen untersuchten das relative Risiko einer Stentthrombose (ST) nach Implantation von unbeschichteten Stents (BMS) und medikamentenbeschichteten Stents (DES) und lieferten widersprüchliche Ergebnisse. In einem Register mit 6.906 Patienten, die BMS oder DES erhielten, zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Ergebnisse oder der ST-Raten während des einjährigen Follow-ups.⁴⁸ In einem anderen Register mit 8.146 Patienten wurde das Risiko einer persistierenden ST-Überproduktion im Vergleich zu BMS mit 0,6 % pro Jahr angegeben.⁴⁹ Eine Metaanalyse von Studien, die SES oder PES mit BMS verglichen, zeigte ein erhöhtes Mortalitäts- und Myokardinfarktrisiko bei DES der ersten Generation im Vergleich zu BMS.²¹ Eine weitere Metaanalyse mit 4.545 Patienten, die randomisiert SES oder PES erhielten, ergab nach vier Jahren Follow-up keinen Unterschied in der ST-Inzidenz zwischen PES und BMS.⁵⁰ Andere Real-World-Studien belegten ein erhöhtes Risiko für fortgeschrittene ST und Myokardinfarkt bei Patienten, die nach Absetzen der dualen Plättchenhemmung (DAPT) DES der ersten Generation erhielten.⁵¹
Angesichts der widersprüchlichen Evidenzlage kamen mehrere gepoolte Analysen und Metaanalysen zu dem Schluss, dass sich DES der ersten Generation und BMS hinsichtlich des Risikos für Tod oder Myokardinfarkt nicht signifikant unterschieden. SES und PES wiesen jedoch im Vergleich zu BMS ein erhöhtes Risiko für eine sehr fortgeschrittene Stentthrombose auf. Zur Überprüfung der verfügbaren Evidenz setzte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA ein Expertengremium ein⁵³, das in einer Stellungnahme bestätigte, dass DES der ersten Generation für die zugelassenen Indikationen wirksam seien und das Risiko einer sehr fortgeschrittenen Stentthrombose zwar gering, aber dennoch signifikant erhöht sei. Daher empfehlen die FDA und die Fachgesellschaft, die Dauer der dualen Plättchenhemmung (DAPT) auf ein Jahr zu verlängern, obwohl nur wenige Daten diese Empfehlung stützen.
Wie bereits erwähnt, wurden DES der zweiten Generation mit fortschrittlichen Designmerkmalen entwickelt. CoCr-EES wurden in den umfangreichsten klinischen Studien untersucht. In einer Metaanalyse von Baber et al.⁵⁴ mit 17.101 Patienten reduzierten CoCr-EES nach 21 Monaten das Risiko für definitive/wahrscheinliche Stentthrombosen und Myokardinfarkte im Vergleich zu PES, SES und ZES signifikant. Palmerini et al. zeigten in einer Metaanalyse mit 16.775 Patienten, dass CoCr-EES im Vergleich zu anderen gepoolten DES ein signifikant niedrigeres Risiko für frühe, späte, 1- und 2-jährige definitive Stentthrombosen aufwiesen.⁵⁵ Studien aus der klinischen Praxis belegten eine Reduktion des Stentthromboserisikos durch CoCr-EES im Vergleich zu DES der ersten Generation.⁵⁶
Re-ZES wurde in den Studien RESOLUTE-AC und TWENTE mit CoCr-EES verglichen.33,57 Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von Mortalität, Myokardinfarkt oder definitiver Stentthrombose zwischen den beiden Stents.
In einer Netzwerk-Metaanalyse mit 50.844 Patienten, darunter 49 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), war CoCr-EES mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz von definitiver Stentthrombose (ST) als BMS assoziiert – ein Ergebnis, das bei anderen DES nicht beobachtet wurde. Die Reduktion war nicht nur frühzeitig und nach 30 Tagen signifikant (Odds Ratio [OR] 0,21, 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,11–0,42), sondern auch nach einem Jahr (OR 0,27, 95%-KI 0,08–0,74) und zwei Jahren (OR 0,35, 95%-KI 0,17–0,69). Im Vergleich zu PES, SES und ZES war CoCr-EES mit einer geringeren ST-Inzidenz nach einem Jahr assoziiert.
Eine frühe Stentthrombose (ST) ist mit verschiedenen Faktoren verbunden. Die zugrunde liegende Plaquemorphologie und die Thrombuslast scheinen die Ergebnisse nach perkutaner Koronarintervention (PCI) zu beeinflussen;⁵⁹ Eine tiefere Stentstrebenpenetration aufgrund eines nekrotischen Kernprolapses, mediale Einrisse in Stentlängen, sekundäre Dissektion mit Resträndern oder signifikante Randverengung können ebenfalls eine Rolle spielen. Optimale Stentimplantation, unvollständige Apposition und unvollständige Expansion können ebenfalls zu einer ST führen.⁶⁰ Die Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern hat keinen signifikanten Einfluss auf die Inzidenz einer frühen ST: In einer randomisierten Studie, in der unbeschichtete Stents (BMS) mit medikamentenbeschichteten Stents (DES) verglichen wurden, war die Inzidenz einer akuten und subakuten ST unter dualer Plättchenhemmung (DAPT) vergleichbar (<1 %).⁶¹ Somit scheint eine frühe ST primär mit zugrunde liegenden therapeutischen Läsionen und chirurgischen Faktoren zusammenzuhängen.
Heute liegt ein besonderer Fokus auf der späten/sehr späten Stentthrombose (ST). Während verfahrenstechnische und technische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entstehung der akuten und subakuten ST zu spielen scheinen, ist der Mechanismus verzögerter thrombotischer Ereignisse komplexer. Es wird vermutet, dass bestimmte Patientenmerkmale Risikofaktoren für eine fortgeschrittene und sehr fortgeschrittene ST darstellen: Diabetes mellitus, akutes Koronarsyndrom (ACS) während der initialen Operation, Niereninsuffizienz, fortgeschrittenes Alter, reduzierte Ejektionsfraktion und schwerwiegende kardiale Ereignisse innerhalb von 30 Tagen nach der initialen Operation. Bei unbeschichteten Stents (BMS) und medikamentenbeschichteten Stents (DES) scheinen verfahrenstechnische Variablen wie geringe Gefäßgröße, Bifurkationen, Polyvaskuläre Erkrankung, Kalzifizierung, Totalverschluss und lange Stents mit dem Risiko einer fortgeschrittenen ST assoziiert zu sein.^62,63 Ein unzureichendes Ansprechen auf die Thrombozytenaggregationshemmung ist ein wichtiger Risikofaktor für eine fortgeschrittene DES-Thrombose.⁵¹ Dieses unzureichende Ansprechen kann auf mangelnde Patientenadhärenz, Unterdosierung, Arzneimittelwechselwirkungen, Komorbiditäten, die das Ansprechen auf das Medikament beeinflussen, genetische Polymorphismen auf Rezeptorebene (insbesondere Clopidogrel-Resistenz) und die Hochregulation anderer Thrombozytenaktivierungsmechanismen zurückzuführen sein. Wege. Die Neoatherosklerose innerhalb des Stents gilt als wichtiger Mechanismus für spätes Stentversagen, einschließlich später ST64 (Abschnitt „Neoatherosklerose innerhalb des Stents“). Das intakte Endothel trennt die thrombosierte Gefäßwand und die Stentstreben vom Blutfluss und sezerniert antithrombotische und vasodilatatorische Substanzen. DES setzen die Gefäßwand antiproliferativen Medikamenten und einer medikamentenfreisetzenden Plattform aus, was unterschiedliche Auswirkungen auf die endotheliale Heilung und Funktion hat und mit einem Risiko für späte Thrombosen einhergeht.65 Pathologische Studien deuten darauf hin, dass die langlebigen Polymere von DES der ersten Generation zu chronischen Entzündungen, chronischer Fibrinablagerung, schlechter endothelialer Heilung und einem daraus resultierenden erhöhten Thromboserisiko beitragen können.3 Eine späte Überempfindlichkeit gegenüber DES scheint ein weiterer Mechanismus zu sein, der zu ST führt. Virmani et al.66 berichteten über postmortale Befunde nach ST, die eine Aneurysmaerweiterung im Stentsegment mit lokalen Überempfindlichkeitsreaktionen aus T-Lymphozyten und Eosinophilen zeigten; Diese Ergebnisse könnten auf den Einfluss nicht abbaubarer Polymere zurückzuführen sein.⁶⁷ Eine Stent-Malapposition kann durch eine suboptimale Stentexpansion bedingt sein oder Monate nach der perkutanen Koronarintervention (PCI) auftreten. Obwohl eine prozedurale Malapposition ein Risikofaktor für akute und subakute Stentthrombosen ist, hängt die klinische Bedeutung einer erworbenen Stent-Malapposition möglicherweise von einem aggressiven arteriellen Remodeling oder einer medikamenteninduzierten verzögerten Heilung ab; ihre klinische Relevanz ist jedoch umstritten.⁶⁸
Zu den schützenden Wirkungen von DES der zweiten Generation gehören möglicherweise eine schnellere und intaktere Endothelialisierung sowie Unterschiede in der Stentlegierung und -struktur, der Strebenstärke, den Polymereigenschaften und der Art, Dosis und Kinetik des antiproliferativen Medikaments.
Im Vergleich zu CoCr-EES tragen dünne (81 µm) Kobalt-Chrom-Stentstreben, antithrombotische Fluorpolymere, geringe Polymer- und Wirkstoffbeladung möglicherweise zu einer niedrigeren Stentthrombose-Inzidenz bei. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass die Thrombose und die Thrombozytenablagerung bei fluorpolymerbeschichteten Stents signifikant geringer sind als bei unbeschichteten Metallstents.⁶⁹ Ob andere DES der zweiten Generation ähnliche Eigenschaften aufweisen, bedarf weiterer Untersuchungen.
Koronarstents verbessern die Erfolgsrate von Koronarinterventionen im Vergleich zur traditionellen perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), die mit mechanischen Komplikationen (Gefäßverschluss, Dissektion usw.) und hohen Restenoseraten (bis zu 40–50 % der Fälle) einhergeht. Ende der 1990er-Jahre wurden fast 70 % der perkutanen Koronarinterventionen (PCI) mit der Implantation von Bare-Metal-Stents (BMS) durchgeführt.⁷⁰
Trotz Fortschritten in Technologie, Verfahren und medizinischen Behandlungen liegt das Risiko einer Restenose nach BMS-Implantation bei etwa 20 %, in bestimmten Subgruppen sogar bei über 40 %.⁷¹ Klinische Studien zeigen insgesamt, dass die Restenose nach BMS-Implantation, ähnlich wie nach konventioneller PTCA, nach 3–6 Monaten ihren Höhepunkt erreicht und sich nach einem Jahr zurückbildet.⁷²
DES reduziert die Inzidenz von ISR weiter,⁷³ wobei diese Reduktion von der Angiographie und dem klinischen Kontext abhängt. Die Polymerbeschichtung des DES setzt entzündungshemmende und antiproliferative Substanzen frei, hemmt die Neointimabildung und verzögert den Gefäßreparaturprozess um Monate bis Jahre.⁷⁴ In klinischen und histologischen Studien wurde ein persistierendes Neointimawachstum im Langzeitverlauf nach DES-Implantation beobachtet, ein Phänomen, das als „spätes Aufholwachstum“ bekannt ist.⁷⁵
Eine Gefäßverletzung während einer perkutanen Koronarintervention (PCI) löst innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums (Wochen bis Monate) einen komplexen Entzündungs- und Reparaturprozess aus, der zur Endothelialisierung und Neointimabildung führt. Histopathologischen Beobachtungen zufolge bestand die Neointimahyperplasie (BMS und DES) nach Stentimplantation hauptsächlich aus proliferierenden glatten Muskelzellen in einer proteoglykanreichen extrazellulären Matrix.⁷⁰
Die Neointimahyperplasie stellt somit einen Reparaturprozess dar, an dem Gerinnungs- und Entzündungsfaktoren sowie Zellen beteiligt sind, die die Proliferation glatter Muskelzellen und die Bildung extrazellulärer Matrix induzieren. Unmittelbar nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) lagern sich Thrombozyten und Fibrin an der Gefäßwand ab und rekrutieren Leukozyten über verschiedene Zelladhäsionsmoleküle. Rollende Leukozyten haften an adhärenten Thrombozyten durch die Interaktion zwischen dem Leukozyten-Integrin Mac-1 (CD11b/CD18) und dem Thrombozyten-Glykoprotein Ibα53 oder an Fibrinogen, das an Thrombozyten-Glykoprotein IIb/IIIa gebunden ist.76,77
Neue Daten deuten darauf hin, dass aus dem Knochenmark stammende Vorläuferzellen an vaskulären Reaktionen und Reparaturprozessen beteiligt sind. Die Mobilisierung von EPCs aus dem Knochenmark in das periphere Blut fördert die Endothelregeneration und die postnatale Neovaskularisation. Es scheint, dass glatte Muskelvorläuferzellen des Knochenmarks (SMPC) zum Ort einer Gefäßverletzung wandern und dort die Neointimaproliferation fördern.⁷⁸ Früher galten CD34-positive Zellen als eine feste Population von EPCs; neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass das Oberflächenantigen CD34 tatsächlich undifferenzierte Knochenmarkstammzellen erkennt, die sich zu EPCs und SMPCs differenzieren können. Die Transdifferenzierung von CD34-positiven Zellen in die EPC- oder SMPC-Linie ist vom lokalen Milieu abhängig: Ischämische Bedingungen induzieren die Differenzierung hin zum EPC-Phänotyp, um die Reendothelialisierung zu fördern, während entzündliche Bedingungen die Differenzierung hin zum SMPC-Phänotyp induzieren, um die Neointimaproliferation zu fördern.⁷⁹
Diabetes erhöht das Risiko einer In-Stent-Restenose (ISR) nach BMS-Implantation um 30–50 %⁸⁰. Auch im Zeitalter der DES blieb die höhere Restenoserate bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern bestehen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind wahrscheinlich multifaktoriell und umfassen systemische (z. B. Variabilität der Entzündungsreaktion) und anatomische Faktoren (z. B. kleinerer Gefäßdurchmesser, längere Läsionen, diffuse Erkrankung usw.), die unabhängig voneinander das ISR-Risiko erhöhen.⁷⁰
Gefäßdurchmesser und Läsionslänge beeinflussten unabhängig voneinander die Inzidenz von ISR, wobei kleinere Durchmesser/längere Läsionen die Restenoseraten im Vergleich zu größeren Durchmessern/kürzeren Läsionen signifikant erhöhten.71
Die Stentplattformen der ersten Generation wiesen im Vergleich zu den Stentplattformen der zweiten Generation mit dünneren Streben dickere Stentstreben und höhere ISR-Raten auf.
Darüber hinaus korrelierte die Restenoserate mit der Stentlänge: Stents mit einer Länge von über 35 mm waren fast doppelt so lang wie solche mit einer Länge von unter 20 mm. Auch der minimale Lumendurchmesser des Stents spielte eine wichtige Rolle: Ein kleinerer minimaler Lumendurchmesser sagte ein signifikant erhöhtes Restenoserisiko voraus.^81,82
Traditionell gilt die Intimahyperplasie nach BMS-Implantation als stabil, mit einem frühen Peak zwischen 6 Monaten und 1 Jahr, gefolgt von einer späten Ruhephase. Ein frühes Intimawachstum wurde bereits beschrieben, gefolgt von einer Intimaregression mit Lumenerweiterung mehrere Jahre nach Stentimplantation;⁷¹ Reifung glatter Muskelzellen und Veränderungen der extrazellulären Matrix wurden als mögliche Mechanismen für die späte Neointimaregression vorgeschlagen.⁸³ Studien mit längerer Nachbeobachtungszeit zeigten jedoch einen dreiphasigen Verlauf nach BMS-Implantation mit früher Restenose, intermediärer Regression und später Lumenrestenose.⁸⁴
Im Zeitalter der DES wurde spätes Neointimawachstum nach SES- oder PES-Implantation zunächst in Tiermodellen nachgewiesen.⁸⁵ Mehrere IVUS-Studien zeigten eine anfängliche Abschwächung des Intimawachstums, gefolgt von einem späteren Aufholwachstum nach SES- oder PES-Implantation, möglicherweise aufgrund eines anhaltenden Entzündungsprozesses.⁸⁶
Trotz der traditionell der ISR zugeschriebenen „Stabilität“ entwickelt etwa ein Drittel der BMS-ISR-Patienten ein ACS.⁴
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass chronische Entzündungen und/oder Endotheldysfunktion eine fortgeschrittene Neoatherosklerose innerhalb von BMS und DES (hauptsächlich DES der ersten Generation) induzieren, was ein wichtiger Mechanismus für fortgeschrittene ISR oder fortgeschrittene ST sein kann. Inoue et al. 87 berichteten über histologische Befunde aus Autopsieproben nach Implantation von Palmaz-Schatz-Koronarstents, die darauf hindeuten, dass eine peri-stentbedingte Entzündung neue indolente atherosklerotische Veränderungen innerhalb des Stents beschleunigen kann. Andere Studien10 haben gezeigt, dass Restenosegewebe innerhalb des BMS über einen Zeitraum von 5 Jahren aus neu auftretender Atherosklerose besteht, mit oder ohne peri-stentbedingte Entzündung; Proben von ACS-Patienten zeigen typische vulnerable Plaques in nativen Koronararterien. Die histologische Morphologie des Blocks weist schaumige Makrophagen und Cholesterinkristalle auf. Beim Vergleich von BMS und DES wurde zudem ein signifikanter Unterschied im Zeitpunkt der Entwicklung neuer Atherosklerose festgestellt.^11,12 Die ersten atherosklerotischen Veränderungen in Form einer Infiltration durch schaumige Makrophagen begannen 4 Monate nach SES-Implantation, während dieselben Veränderungen in BMS-Läsionen erst 2 Jahre später auftraten und bis zu 4 Jahre lang selten waren. Des Weiteren entwickelt sich bei DES-Stenting instabiler Läsionen wie Thin-Cap-Fibroatherosklerose (TCFA) oder Intimaruptur die Neoatherosklerose schneller als bei BMS. Somit scheint Neoatherosklerose bei DES der ersten Generation häufiger und früher aufzutreten als bei BMS, möglicherweise aufgrund einer unterschiedlichen Pathogenese.
Die Auswirkungen von DES der zweiten Generation oder von DES in der Entwicklung müssen noch untersucht werden; obwohl einige bestehende Beobachtungen von DES der zweiten Generation88 auf eine geringere Entzündung hindeuten, ist die Häufigkeit von Neoatherosklerose ähnlich wie bei DES der ersten Generation, aber weitere Forschung ist noch erforderlich.