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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Departamento de Cardiologia, Hospital da Fundação Poliambulanza, Brescia, 2 Departamento de Cardiologia, Universidade Católica do Sagrado Coração de Roma, Itália Resumo: Os stents farmacológicos (DES) minimizam as limitações dos stents metálicos convencionais (BMS) após intervenção coronária percutânea. No entanto, embora a introdução dos DES de segunda geração pareça ter atenuado esse fenômeno em comparação com os DES de primeira geração, ainda existem sérias preocupações sobre possíveis complicações tardias do implante de stent, como trombose do stent (TS) e ressecção do stent. Estenose intra-stent (ISR). A trombose do stent (TS) é um evento potencialmente catastrófico que foi significativamente reduzido por meio de implante de stent otimizado, novos designs de stent e terapia antiplaquetária dupla. O mecanismo exato que explica sua ocorrência está sob investigação e, de fato, múltiplos fatores são responsáveis. A ISR em stents metálicos convencionais (BMS) era anteriormente considerada um estado estável com um pico inicial de hiperplasia intimal (aos 6 meses) seguido por um período de regressão de mais de 1 ano. Em contraste, estudos clínicos e histológicos de stents farmacológicos (DES) demonstraram evidências de crescimento neointimal persistente durante o acompanhamento de longo prazo, um fenômeno conhecido como "efeito de recuperação tardia". A percepção de que a ISR é uma condição clínica relativamente benigna foi recentemente desafiada por evidências de que pacientes com ISR podem desenvolver síndromes coronárias agudas. A imagem intracoronária é uma técnica invasiva que pode identificar placas ateroscleróticas com stent e características de cicatrização vascular pós-stent; É frequentemente utilizada para complementar a angiografia coronária diagnóstica e guiar procedimentos intervencionistas. A tomografia de coerência óptica intracoronária é atualmente considerada a técnica de imagem mais avançada. Comparada ao ultrassom intravascular, proporciona melhor resolução (pelo menos >10 vezes), permitindo a caracterização detalhada da estrutura da superfície da parede do vaso. Estudos de imagem "in vivo" consistentes com achados histológicos sugerem que a inflamação crônica e/ou a disfunção endotelial podem induzir neoaterosclerose tardia em stents metálicos convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES). Portanto, a neoaterosclerose tornou-se a principal suspeita na patogênese da falha tardia do stent. Palavras-chave: stent coronário, trombose de stent, reestenose, neoaterosclerose
A intervenção coronária percutânea (ICP) com implante de stent é o procedimento mais utilizado para o tratamento da doença arterial coronária sintomática, e a técnica continua a evoluir.1 Embora os stents farmacológicos (SF) minimizem as limitações dos stents metálicos convencionais (SMC), complicações tardias como trombose do stent (TS) e reestenose intra-stent (RIS) podem ocorrer com o implante de stent, e preocupações sérias permanecem.2-5
Se a trombose do stent (TS) é um evento potencialmente catastrófico, o reconhecimento de que a reestenose intra-stent (RIS) é uma doença relativamente benigna foi recentemente questionado por evidências de síndrome coronariana aguda (SCA) em pacientes com RIS.4
Atualmente, a tomografia de coerência óptica intracoronária (OCT)6-9 é considerada a técnica de imagem de última geração, oferecendo melhor resolução do que o ultrassom intravascular (IVUS). Estudos de imagem “in vivo”10-12 consistentes com achados histológicos mostram um “novo” mecanismo de resposta vascular após o implante de stent, com “neoaterosclerose” de novo dentro de BMS e DES.
Em 1964, Charles Theodore Dotter e Melvin P. Judkins descreveram a primeira angioplastia. Em 1978, Andreas Gruntzig realizou a primeira angioplastia com balão (angioplastia com balão convencional); foi um tratamento revolucionário, mas apresentava as desvantagens de oclusão aguda do vaso e reestenose.¹³ Isso impulsionou a descoberta dos stents coronários: Puel e Sigwart implantaram o primeiro stent coronário em 1986, proporcionando um stent para prevenir a oclusão aguda do vaso e a retração sistólica tardia.¹⁴ Embora esses stents iniciais prevenissem a oclusão abrupta do vaso, causavam danos endoteliais graves e inflamação. Posteriormente, dois estudos marcantes, o Belgian-Dutch Stent Trial¹⁵ e o Stent Restenosis Study¹⁶, defenderam a segurança da colocação de stents com terapia antiplaquetária dupla (TAPD) e/ou técnicas de implantação apropriadas.^17,18 Após esses estudos, houve um aumento significativo no número de intervenções coronárias percutâneas (ICPs) realizadas.
No entanto, o problema da hiperplasia neointimal iatrogênica intra-stent após a colocação de stents metálicos convencionais (BMS) foi rapidamente identificado, resultando em reestenose intra-stent (RIS) em 20% a 30% das lesões tratadas. Em 2001, os stents farmacológicos (DES) foram introduzidos¹⁹ para minimizar a necessidade de reestenose e reintervenção. Os DES aumentaram a confiança dos cardiologistas, permitindo o tratamento de um número crescente de lesões complexas que antes eram consideradas resolvidas apenas por cirurgia de revascularização do miocárdio. Em 2005, 80% a 90% de todas as intervenções coronárias percutâneas (ICPs) foram realizadas com o uso de DES.
Tudo tem suas desvantagens e, desde 2005, as preocupações com a segurança dos stents farmacológicos de “primeira geração” aumentaram, e stents de nova geração, como os de 20 e 21 anos, foram desenvolvidos e introduzidos.22 Desde então, os esforços para melhorar o desempenho dos stents cresceram rapidamente e novas e surpreendentes tecnologias continuaram a ser descobertas e lançadas no mercado com rapidez.
O BMS é um tubo de malha de arame fino. Após a experiência inicial com a montagem de parede, a montagem Gianturco-Roubin e a montagem Palmaz-Schatz, muitos outros tipos de BMS estão agora disponíveis.
Três designs diferentes são possíveis: espiral, malha tubular e tubo ranhurado. Os designs em espiral apresentam fios ou tiras de metal moldados em formato circular; os designs em malha tubular apresentam fios enrolados em uma malha para formar um tubo; os designs em tubo ranhurado consistem em tubos de metal cortados a laser. Esses dispositivos variam em composição (aço inoxidável, nicromo, cromo-cobalto), design estrutural (diferentes padrões e larguras de hastes, diâmetros e comprimentos, resistência radial, radiopacidade) e sistemas de administração (autoexpansíveis ou expansíveis por balão).
Em geral, o novo BMS consiste em uma liga de cobalto-cromo, o que resulta em hastes mais finas com melhor navegabilidade, mantendo a resistência mecânica.
São constituídos por uma plataforma de stent metálica (geralmente de aço inoxidável) revestida com um polímero que liberta agentes terapêuticos antiproliferativos e/ou anti-inflamatórios.
O sirolimus (também conhecido como rapamicina) foi originalmente desenvolvido como um agente antifúngico. Seu mecanismo de ação consiste em bloquear a progressão do ciclo celular, impedindo a transição da fase G1 para a fase S e inibindo a formação da neoíntima. Em 2001, a primeira experiência em humanos com stents farmacológicos (SES) mostrou resultados promissores, levando ao desenvolvimento do stent Cypher.23 Grandes estudos demonstraram sua eficácia na prevenção da reestenose intra-stent (RIS).24
O paclitaxel foi originalmente aprovado para o câncer de ovário, mas suas potentes propriedades citostáticas — o fármaco estabiliza os microtúbulos durante a mitose, leva à parada do ciclo celular e inibe a formação neointimal — o tornam o composto ideal para o stent farmacológico Taxus Express PES. Os estudos TAXUS V e VI demonstraram a eficácia a longo prazo do PES em casos complexos de doença arterial coronariana de alto risco.^25,26 O TAXUS Liberté subsequente apresentava uma plataforma de aço inoxidável para facilitar a administração do stent.
Evidências conclusivas de duas revisões sistemáticas e meta-análises sugerem que o stent farmacológico com sirolimus (SES) apresenta vantagem sobre o stent farmacológico com paclitaxel (PES) devido a menores taxas de reestenose intra-stent (RIS) e revascularização do vaso-alvo (RVA), bem como uma tendência ao aumento de infarto agudo do miocárdio (IAM) no grupo PES. 27,28
Os dispositivos de segunda geração apresentam espessura de haste reduzida, flexibilidade/capacidade de implantação aprimorada, biocompatibilidade do polímero/perfis de eluição de fármacos melhorados e excelente cinética de reendotelização. Na prática atual, são os stents farmacológicos mais avançados e os principais stents coronários implantados em todo o mundo.
O Taxus Elements representa um avanço adicional com um polímero exclusivo projetado para maximizar a liberação precoce e um novo sistema de hastes de platina-cromo que proporciona hastes mais finas e maior radiopacidade. O estudo PERSEUS²⁹ observou resultados semelhantes entre o Element e o Taxus Express por até 12 meses. No entanto, faltam estudos comparando o Element com outros stents farmacológicos de segunda geração.
O stent liberador de zotarolimus (ZES) Endeavor é baseado em uma plataforma de stent de cromo-cobalto mais resistente, com maior flexibilidade e hastes de menor tamanho. O zotarolimus é um análogo do sirolimus com efeitos imunossupressores semelhantes, mas com lipofilicidade aumentada para melhorar a localização na parede do vaso. O ZES utiliza um novo revestimento de polímero de fosforilcolina projetado para maximizar a biocompatibilidade e minimizar a inflamação. A maior parte do fármaco é liberada durante a fase inicial da lesão, seguida pelo reparo arterial. Após o primeiro estudo ENDEAVOR, o estudo subsequente ENDEAVOR III comparou o ZES com o SES, demonstrando maior perda luminal tardia e reestenose intra-stent (RIS), mas menos eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM) do que o SES.³⁰ O estudo ENDEAVOR IV, que comparou o ZES com o PES, novamente encontrou uma maior incidência de RIS, mas uma menor incidência de infarto agudo do miocárdio (IAM), ostensivamente devido à trombose do stent (TS) muito avançada no grupo ZES.³¹ No entanto, o estudo PROTECT não conseguiu demonstrar diferença nas taxas de TS entre o Endeavor e o Cypher. stents.32
O Endeavor Resolute é uma versão aprimorada do stent Endeavor com um novo polímero de três camadas. O mais recente Resolute Integrity (às vezes referido como DES de terceira geração) é baseado em uma nova plataforma com maior capacidade de liberação (a plataforma Integrity BMS) e um novo polímero de três camadas mais biocompatível, capaz de suprimir a resposta inflamatória inicial e liberar a maior parte do medicamento nos próximos 60 dias. Um estudo comparando o Resolute com o Xience V (stent liberador de everolimus [EES]) demonstrou a não inferioridade do sistema Resolute em termos de morte e falha da lesão-alvo.33,34
O everolimus, um derivado do sirolimus, também é um inibidor do ciclo celular usado no desenvolvimento do stent farmacológico Xience (plataforma Multi-link Vision BMS)/Promus (plataforma Platinum Chromium). O estudo SPIRIT 35-37 demonstrou melhor desempenho e redução de eventos cardíacos adversos maiores (MACE) com o Xience V em comparação com o stent farmacológico com paclitaxel (PES), enquanto o estudo EXCELLENT demonstrou que o stent farmacológico não foi inferior ao stent farmacológico com sirolimus (SES) na supressão de perda tardia em 9 meses e eventos clínicos em 12 meses.38 Finalmente, o stent Xience demonstrou vantagens sobre o stent metálico convencional (BMS) no contexto do infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST).39
As EPCs são um subconjunto de células circulantes envolvidas na homeostase vascular e no reparo endotelial. O aumento das EPCs no local da lesão vascular promove a reendotelização precoce, potencialmente reduzindo o risco de trombose do stent. A primeira tentativa de utilizar a biologia das EPCs no campo do design de stents foi o stent Genous, revestido com anticorpos CD34, capaz de se ligar às EPCs circulantes por meio de seus marcadores hematopoiéticos para aumentar a reendotelização. Embora os estudos iniciais tenham sido encorajadores, evidências recentes apontam para altas taxas de revascularização do vaso-alvo (TVR).40
Considerando os efeitos potencialmente prejudiciais da cicatrização tardia induzida por polímeros, que está associada ao risco de trombose do stent (TS), os polímeros bioabsorvíveis oferecem os benefícios dos stents farmacológicos (DES), evitando as preocupações de longa data sobre a persistência do polímero. Até o momento, diferentes sistemas bioabsorvíveis foram aprovados (por exemplo, Nobori e Biomatrix, stent liberador de biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), mas a literatura que sustenta seus resultados a longo prazo é limitada.41
Os materiais bioabsorvíveis têm a vantagem teórica de fornecer suporte mecânico inicial quando se considera o recuo elástico, reduzindo os riscos a longo prazo associados às hastes metálicas existentes. Novas tecnologias levaram ao desenvolvimento de polímeros à base de ácido lático (ácido poli-L-láctico [PLLA]), mas muitos sistemas de stents estão em desenvolvimento, embora determinar o equilíbrio ideal entre a eluição do fármaco e a cinética de degradação continue sendo um desafio. O estudo ABSORB demonstrou a segurança e a eficácia dos stents de PLLA com eluição de everolimus.⁴³ A revisão do stent Absorb de segunda geração representou uma melhoria em relação à anterior, com um bom acompanhamento de 2 anos.⁴⁴ O estudo ABSORB II, em andamento, o primeiro estudo randomizado comparando o stent Absorb ao stent Xience Prime, deverá fornecer mais dados, e os primeiros resultados disponíveis são promissores.⁴⁵ No entanto, o cenário ideal, a técnica de implantação ideal e o perfil de segurança para lesões coronárias precisam ser melhor esclarecidos.
A trombose em stents metálicos convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES) apresenta desfechos clínicos desfavoráveis. Em um registro de pacientes submetidos a implante de DES,47 24% dos casos de trombose do stent (TS) resultaram em óbito, 60% em infarto do miocárdio não fatal e 7% em angina instável. A intervenção coronária percutânea (ICP) em casos de TS de emergência geralmente apresenta resultados subótimos, com recorrência em 12% dos casos.48
A trombose de stent avançada pode apresentar desfechos clínicos adversos. No estudo BASKET-LATE, de 6 a 18 meses após o implante do stent, as taxas de mortalidade cardíaca e infarto do miocárdio não fatal foram maiores no grupo DES do que no grupo BMS (4,9% e 1,3%, respectivamente).²⁰ Uma metanálise de nove ensaios clínicos, nos quais 5.261 pacientes foram randomizados para receber stents farmacológicos (SES), stents farmacológicos com paclitaxel (PES) ou stents convencionais (BMS), relatou que, após 4 anos de acompanhamento, os SES (0,6% vs. 0%, p=0,025) e os PES (0,7%) aumentaram a incidência de trombose de stent muito tardia em comparação com os BMS em 0,2% (p=0,028).⁴⁹ Em contraste, em uma metanálise incluindo 5.108 pacientes,²¹ foi relatado um aumento relativo de 60% na mortalidade ou infarto do miocárdio com SES em comparação com BMS (p=0,03), enquanto os PES foram associados a um aumento não significativo de 15% (acompanhamento de 9 meses a 3 anos).
Numerosos registros, ensaios randomizados e meta-análises investigaram o risco relativo de trombose do stent (TS) após implante de stents metálicos convencionais (SMC) e stents farmacológicos (SF), relatando resultados conflitantes. Em um registro com 6.906 pacientes que receberam SMC ou SF, não houve diferenças nos desfechos clínicos ou nas taxas de TS durante um ano de acompanhamento.⁴⁸ Em outro registro com 8.146 pacientes, o risco de TS persistente em excesso foi de 0,6% ao ano em comparação com SMC.⁴⁹ Uma meta-análise de ensaios comparando stents farmacológicos com sirolimus (SES) ou stents farmacológicos com sirolimus (SFS) com SMC mostrou um risco aumentado de mortalidade e infarto do miocárdio (IM) com SF de primeira geração em comparação com SMC,²¹ e outra meta-análise com 4.545 pacientes randomizados para SES ou SFS não mostrou diferença na incidência de TS entre SFS e SMC após 4 anos de acompanhamento.⁵⁰ Outros estudos de mundo real demonstraram um risco aumentado de TS avançada e IM em pacientes que receberam SF de primeira geração após a descontinuação da dupla terapia antiplaquetária (DAPT).⁵¹
Diante das evidências conflitantes, diversas análises agrupadas e meta-análises determinaram que os stents farmacológicos (DES) e os stents metálicos convencionais (BMS) de primeira geração não diferiram significativamente no risco de morte ou infarto do miocárdio (IM), mas os stents farmacológicos com sirolimus (SES) e os stents farmacológicos com paclitaxel (PES) apresentaram um risco aumentado de trombose do stent (TS) muito avançada em comparação com os BMS. Para revisar as evidências disponíveis, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA nomeou um painel de especialistas⁵³ que emitiu uma declaração reconhecendo que os DES de primeira geração eram eficazes para as indicações aprovadas e que o risco de TS muito avançada era pequeno, porém significativo. Como resultado, a FDA e a associação recomendam estender o período de dupla terapia antiplaquetária (DAPT) para 1 ano, embora haja poucos dados que sustentem essa recomendação.
Como mencionado anteriormente, stents farmacológicos de segunda geração com características de design avançadas foram desenvolvidos. Os stents farmacológicos de cromo-cobalto (CoCr-EES) foram submetidos aos estudos clínicos mais extensos. Em uma metanálise de Baber et al.,54 incluindo 17.101 pacientes, o CoCr-EES reduziu significativamente a trombose do stent (TS) definitiva/provável e o infarto do miocárdio (IM) em comparação com os stents farmacológicos de paclitaxel (PES), stents farmacológicos de sirolimus (SES) e stents farmacológicos de zeaxantina (ZES) após 21 meses. Finalmente, Palmerini et al. mostraram, em uma metanálise com 16.775 pacientes, que o CoCr-EES apresentou taxas significativamente menores de TS definitiva precoce, tardia, em 1 e 2 anos em comparação com outros stents farmacológicos agrupados.55 Estudos em condições reais de prática clínica demonstraram uma redução no risco de TS com o CoCr-EES em comparação com os stents farmacológicos de primeira geração.56
O Re-ZES foi comparado ao CoCr-EES nos estudos RESOLUTE-AC e TWENTE.33,57 Não houve diferença significativa na incidência de mortalidade, infarto do miocárdio ou trombose de stent definitiva entre os dois stents.
Em uma metanálise em rede de 50.844 pacientes, incluindo 49 ensaios clínicos randomizados (ECR), o stent farmacológico de cromo-cobalto (CoCr-EES) foi associado a uma incidência significativamente menor de trombose do stent (TS) definitiva do que o stent metálico convencional (SMC), um resultado não observado em outros stents farmacológicos; a redução foi significativa não apenas nos estágios iniciais e aos 30 dias (razão de chances [RC] 0,21, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,11-0,42), mas também em 1 ano (RC 0,27, IC 95% 0,08-0,74) e 2 anos (RC 0,35, IC 95% 0,17-0,69). Comparado aos stents farmacológicos de paclitaxel (PES), stents farmacológicos de sirolimus (SES) e stents farmacológicos de zeaxantina (ZES), o CoCr-EES foi associado a uma menor incidência de TS em 1 ano.
A trombose precoce do stent (TS) está relacionada a diferentes fatores. A morfologia da placa subjacente e a carga trombótica parecem influenciar os resultados após a intervenção coronária percutânea (ICP); 59 Penetração mais profunda da haste devido ao prolapso do núcleo necrótico (NC), rupturas mediais em segmentos do stent, dissecção secundária com margens residuais ou estreitamento significativo da margem. Implante de stent ideal, aposição incompleta e expansão incompleta.60 O regime de tratamento com antiplaquetários não afeta significativamente a incidência de TS precoce: a incidência de TS aguda e subaguda durante a dupla terapia antiplaquetária (DAPT) em um ensaio randomizado comparando stents metálicos convencionais (BMS) com stents farmacológicos (DES) foi semelhante (<1%).61 Assim, a TS precoce parece estar primariamente relacionada a lesões terapêuticas subjacentes e fatores cirúrgicos.
Atualmente, o foco principal está na trombose de stent tardia/muito tardia. Embora fatores procedimentais e técnicos pareçam desempenhar um papel importante no desenvolvimento de trombose de stent aguda e subaguda, o mecanismo de eventos trombóticos tardios parece ser mais complexo. Sugere-se que certas características do paciente possam ser fatores de risco para trombose de stent avançada e muito avançada: diabetes mellitus, síndrome coronariana aguda durante a cirurgia inicial, insuficiência renal, idade avançada, fração de ejeção reduzida e eventos cardíacos adversos maiores nos 30 dias subsequentes à cirurgia inicial. Para stents metálicos convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES), variáveis ​​procedimentais, como pequeno calibre do vaso, bifurcações, doença polivascular, calcificação, oclusão total e stents longos, parecem estar associadas ao risco de trombose de stent avançada.^62,63 A resposta insuficiente à terapia antiplaquetária é um importante fator de risco para trombose avançada de DES.⁵¹ Essa resposta pode ser devida à não adesão do paciente, subdosagem, interações medicamentosas, comorbidades que afetam a resposta ao medicamento, polimorfismos genéticos no nível do receptor (especialmente resistência ao clopidogrel) e regulação positiva de outras vias de ativação plaquetária. A neoaterosclerose é considerada um importante mecanismo de falha tardia do stent, incluindo a trombose tardia do stent (ST64) (seção “Neoaterosclerose intra-stent”). O endotélio intacto separa a parede do vaso trombosada e as hastes do stent do fluxo sanguíneo e secreta substâncias antitrombóticas e vasodilatadoras. Os stents farmacológicos (DES) expõem a parede do vaso a fármacos antiproliferativos e a uma plataforma de liberação de fármacos com efeitos diferenciais na cicatrização e função endotelial, com risco de trombose tardia.65 Estudos patológicos sugerem que os polímeros duráveis ​​dos DES de primeira geração podem contribuir para inflamação crônica, deposição crônica de fibrina, cicatrização endotelial deficiente e consequente aumento do risco de trombose.3 A hipersensibilidade tardia aos DES parece ser outro mecanismo que leva à ST. Virmani et al.66 relataram achados pós-autópsia pós-ST mostrando expansão do aneurisma no segmento do stent com reações de hipersensibilidade local compostas por linfócitos T e eosinófilos; Esses achados podem refletir a influência de polímeros não erodíveis.67 A má aposição do stent pode ser devida à expansão subótima do stent ou ocorrer meses após a intervenção coronária percutânea (ICP). Embora a má aposição durante o procedimento seja um fator de risco para trombose do stent aguda e subaguda, a relevância clínica da má aposição adquirida do stent pode depender da remodelação arterial agressiva ou da cicatrização tardia induzida por medicamentos, mas sua relevância clínica é controversa.68
Os efeitos protetores dos stents farmacológicos de segunda geração podem incluir endotelização mais rápida e íntegra, bem como diferenças na liga e estrutura do stent, espessura da haste, propriedades do polímero e tipo, dose e cinética do fármaco antiproliferativo.
Em comparação com o CoCr-EES, as hastes finas (81 µm) do stent de cromo-cobalto, os fluoropolímeros antitrombóticos, a baixa quantidade de polímero e a baixa carga de fármaco podem contribuir para uma menor incidência de trombose do stent. Estudos experimentais mostraram que a trombose e a deposição de plaquetas em stents revestidos com fluoropolímero são significativamente menores do que em stents metálicos sem revestimento.⁶⁹ Se outros stents farmacológicos de segunda geração possuem propriedades semelhantes, isso merece estudos adicionais.
Os stents coronários melhoram a taxa de sucesso cirúrgico das intervenções coronárias em comparação com a angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP) tradicional, que apresenta complicações mecânicas (oclusão vascular, dissecção, etc.) e altas taxas de reestenose (até 40%–50% dos casos). No final da década de 1990, quase 70% das ICPs eram realizadas com implante de stents metálicos convencionais (SMC).70
No entanto, apesar dos avanços na tecnologia, nas técnicas e nos tratamentos médicos, o risco de reestenose após o implante de stents metálicos convencionais (BMS) é de aproximadamente 20%, podendo ultrapassar 40% em subgrupos específicos.71 De modo geral, estudos clínicos demonstraram que a reestenose após o implante de BMS, semelhante à observada com a angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP) convencional, atinge o pico entre 3 e 6 meses e se resolve após 1 ano.72
Os stents farmacológicos (DES) reduzem ainda mais a incidência de reestenose intra-stent (RIS),73 embora essa redução dependa da angiografia e do contexto clínico. O revestimento polimérico do DES libera agentes anti-inflamatórios e antiproliferativos, inibe a formação de neoíntima e retarda o processo de reparo vascular por meses a anos.74 O crescimento persistente da neoíntima durante o acompanhamento de longo prazo após o implante de DES, um fenômeno conhecido como “recuperação tardia”, foi observado em estudos clínicos e histológicos.75
A lesão vascular durante a intervenção coronária percutânea (ICP) produz um processo complexo de inflamação e reparo em um período relativamente curto (semanas a meses), levando à endotelização e à cobertura neointimal. De acordo com observações histopatológicas, a hiperplasia neointimal (stents metálicos convencionais e stents farmacológicos) após o implante de stent era composta principalmente por células musculares lisas proliferativas em uma matriz extracelular rica em proteoglicanos.70
Assim, a hiperplasia neointimal representa um processo de reparo que envolve fatores de coagulação e inflamatórios, bem como células que induzem a proliferação de células musculares lisas e a formação da matriz extracelular. Imediatamente após a intervenção coronária percutânea (ICP), plaquetas e fibrina se depositam na parede do vaso e recrutam leucócitos por meio de uma série de moléculas de adesão celular. Os leucócitos rolantes se ligam às plaquetas aderentes por meio da interação entre a integrina leucocitária Mac-1 (CD11b/CD18) e a glicoproteína plaquetária Ibα 53 ou o fibrinogênio ligado à glicoproteína plaquetária IIb/IIIa.76,77
De acordo com dados emergentes, as células progenitoras derivadas da medula óssea estão envolvidas em respostas vasculares e processos de reparo. A mobilização de células progenitoras endoteliais (CPEs) da medula óssea para o sangue periférico promove a regeneração endotelial e a neovascularização pós-natal. Aparentemente, as células progenitoras de músculo liso da medula óssea (CPML) migram para o local da lesão vascular, levando à proliferação neointimal.78 Anteriormente, as células CD34-positivas eram consideradas uma população fixa de CPEs; estudos posteriores mostraram que o antígeno de superfície CD34, na verdade, reconhece células-tronco indiferenciadas da medula óssea com a capacidade de se diferenciarem em CPEs e CPMLs. A transdiferenciação de células CD34-positivas para a linhagem de CPE ou CPML depende do ambiente local; condições isquêmicas induzem a diferenciação em direção ao fenótipo de CPE para promover a reendotelização, enquanto condições inflamatórias induzem a diferenciação em direção ao fenótipo de CPML para promover a proliferação neointimal.79
O diabetes aumenta o risco de reestenose intra-stent (RIS) em 30% a 50% após o implante de stents metálicos convencionais (SMC),80 e a maior incidência de reestenose em pacientes diabéticos em comparação com pacientes não diabéticos também persistiu na era dos stents farmacológicos (SF). Os mecanismos subjacentes a essa observação são provavelmente multifatoriais, envolvendo fatores sistêmicos (por exemplo, variabilidade na resposta inflamatória) e anatômicos (por exemplo, vasos de menor diâmetro, lesões mais longas, doença difusa, etc.) que aumentam independentemente o risco de RIS.70
O diâmetro do vaso e o comprimento da lesão afetaram independentemente a incidência de reestenose intra-stent (RIS), com lesões de menor diâmetro/mais longas aumentando significativamente as taxas de reestenose em comparação com lesões de maior diâmetro/mais curtas.71
As plataformas de stents de primeira geração apresentaram hastes mais espessas e taxas mais elevadas de reestenose intra-stent (ISR) em comparação com as plataformas de stents de segunda geração, que possuíam hastes mais finas.
Além disso, a incidência de reestenose estava relacionada ao comprimento do stent, sendo que stents com comprimento >35 mm apresentavam quase o dobro do comprimento daqueles com comprimento <20 mm. O diâmetro luminal mínimo final do stent também desempenhou um papel importante: um diâmetro luminal mínimo final menor previu um risco significativamente maior de reestenose.81,82
Tradicionalmente, a hiperplasia intimal após o implante de stents metálicos convencionais (BMS) é considerada estável, com um pico inicial entre 6 meses e 1 ano, seguido por um período quiescente tardio. Um pico inicial de crescimento intimal foi relatado anteriormente, seguido por regressão intimal com aumento do lúmen vários anos após o implante do stent;71 a maturação das células musculares lisas e alterações na matriz extracelular foram sugeridas como possíveis mecanismos para a regressão neointimal tardia.83 No entanto, estudos com acompanhamento de longo prazo mostraram uma resposta trifásica após a colocação de BMS, com reestenose precoce, regressão intermediária e reestenose tardia do lúmen.84
Na era dos stents farmacológicos (DES), o crescimento neointimal tardio foi inicialmente demonstrado após o implante de stents farmacológicos com sirolimus (SES) ou paclitaxel (PES) em modelos animais.85 Vários estudos de ultrassom intravascular (IVUS) mostraram uma atenuação precoce do crescimento intimal seguida por uma recuperação tardia ao longo do tempo após o implante de SES ou PES, possivelmente devido a um processo inflamatório contínuo.86
Apesar da “estabilidade” tradicionalmente atribuída à ISR, cerca de um terço dos pacientes com ISR em stents metálicos convencionais desenvolvem síndrome coronariana aguda (SCA).4
Há evidências crescentes de que a inflamação crônica e/ou a insuficiência endotelial induzem neoaterosclerose avançada em stents metálicos convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES) (principalmente DES de primeira geração), o que pode ser um mecanismo importante para reestenose intra-stent avançada ou trombose do stent avançada. Inoue et al. 87 relataram achados histológicos de amostras de autópsia após implante de stents coronários Palmaz-Schatz, sugerindo que a inflamação peri-stent pode acelerar novas alterações ateroscleróticas indolentes dentro do stent. Outros estudos10 mostraram que o tecido reestenótico dentro do BMS, ao longo de 5 anos, consiste em aterosclerose recém-emergente, com ou sem inflamação peri-stent; Amostras de casos de SCA mostram placas vulneráveis ​​típicas em artérias coronárias nativas. A morfologia histológica do bloqueio apresenta macrófagos espumosos e cristais de colesterol. Além disso, ao comparar stents metálicos convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES), observou-se uma diferença significativa no tempo para o desenvolvimento de nova aterosclerose.^11,12 As primeiras alterações ateroscleróticas, como a infiltração de macrófagos espumosos, começaram 4 meses após o implante de stent farmacológico (SES), enquanto as mesmas alterações em lesões de BMS ocorreram 2 anos depois e permaneceram um achado raro até 4 anos. Além disso, o implante de stent farmacológico para lesões instáveis, como fibroaterosclerose de capa fina (TCFA) ou ruptura intimal, apresenta um tempo de desenvolvimento mais curto em comparação com BMS. Assim, a neoaterosclerose parece ser mais comum e ocorrer mais precocemente em DES de primeira geração do que em BMS, possivelmente devido a uma patogênese diferente.
O impacto dos stents farmacológicos de segunda geração ou dos stents farmacológicos de primeira geração no desenvolvimento ainda precisa ser estudado; embora algumas observações existentes sobre os stents farmacológicos de segunda geração (DESs88) sugiram menos inflamação, a incidência de neoaterosclerose é semelhante à dos stents de primeira geração, mas mais pesquisas ainda são necessárias.