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Marta Francesca Brancati、1 Francesco Burzotta、2 Carlo Trani、2 Ornella Leonzi、1 Claudio Cuccia、1 Filippo Crea2 1 ポリアンブランツァ財団病院心臓病科、ブレシア、2 ローマ聖心カトリック大学心臓病科、イタリア 要旨：薬剤溶出ステント（DES）は、経皮的冠動脈インターベンション後のベアメタルステント（BMS）の制限を最小限に抑えます。しかし、第2世代DESの導入により、第1世代DESと比較してこの現象は緩和されたようですが、ステント血栓症（ST）やステント切除などのステント留置の可能性のある晩期合併症については深刻な懸念が残っています。狭窄（ISR）。STは、最適化されたステント留置、新しいステント設計、および二重抗血小板療法によって大幅に減少した、潜在的に壊滅的なイベントです。その発生を説明する正確なメカニズムは調査中であり、実際には複数の要因が関与しています。BMSにおけるISRは、以前は内膜肥厚の初期ピーク（6か月）に続いて1年以上の退縮期間がある定常状態であると考えられていました。対照的に、DESの臨床的および組織学的研究の両方で、長期追跡中に持続的な新生内膜増殖の証拠が示されており、これは「後期キャッチアップ」現象として知られています。ISRは比較的良性の臨床状態であるという認識は、ISR患者が急性冠症候群を発症する可能性があるという証拠によって最近疑問視されています。冠動脈内イメージングは​​、ステント留置されたアテローム性プラークとステント留置後の血管治癒の特徴を特定できる侵襲的な技術です。診断用冠動脈造影を完了し、介入手技を推進するためによく使用されます。冠動脈内光干渉断層撮影は、現在最も先進的な画像診断技術と考えられています。血管内超音波と比較して、より高い解像度（少なくとも10倍以上）を提供し、血管壁の表面構造の詳細な特徴付けを可能にします。組織学的所見と一致する「生体内」画像研究は、慢性炎症および/または内皮機能障害がBMSおよびDES内で後期の新生アテローム性動脈硬化症を誘発する可能性があることを示唆しています。したがって、新生アテローム性動脈硬化症は、後期ステント不全の病因における主要な容疑者となっています。キーワード：冠動脈ステント、ステント血栓症、再狭窄、新生アテローム性動脈硬化症
経皮的冠動脈インターベンション（PCI）とステント留置術は、症候性冠動脈疾患の治療において最も広く用いられている手技であり、その技術は進化を続けている。1 薬剤溶出ステント（DES）はベアメタルステント（BMS）の限界を最小限に抑えるものの、ステント血栓症（ST）やステント内再狭窄（ISR）などの晩期合併症がステント留置後に発生する可能性があり、深刻な懸念が残っている。2-5
STが潜在的に壊滅的な事象であるならば、ISRが比較的良性の疾患であるという認識は、ISR患者における急性冠症候群（ACS）の証拠によって最近疑問視されている。4
今日では、冠動脈内光干渉断層撮影（OCT）6-9は、血管内超音波（IVUS）よりも優れた解像度を提供する最新の画像診断技術と考えられています。組織学的所見と一致する生体内画像研究10-12は、BMSおよびDES内にde novo「新生アテローム性動脈硬化症」を伴う、ステント留置後の血管反応の「新しい」メカニズムを示しています。
1964年、チャールズ・セオドア・ドッターとメルビン・P・ジャドキンスが最初の血管形成術について記述した。1978年、アンドレアス・グルンツィヒが最初のバルーン血管形成術（いわゆるバルーン血管形成術）を行った。これは画期的な治療法でしたが、急性血管閉塞や再狭窄という欠点がありました。13 これが冠動脈ステントの発見につながりました。PuelとSigwartは1986年に最初の冠動脈ステントを留置し、急性血管閉塞と後期収縮期収縮を防ぐステントを提供しました。14 これらの初期のステントは血管の急激な閉塞を防ぎましたが、重度の内皮損傷と炎症を引き起こしました。その後、ベルギー・オランダステント試験15とステント再狭窄研究16という2つの画期的な試験で、二重抗血小板療法（DAPT）および/または適切な留置技術によるステント留置の安全性が提唱されました。17,18 これらの試験の後、PCIの実施件数が大幅に増加しました。
しかし、BMS留置後の医原性ステント内新生内膜過形成の問題がすぐに特定され、治療された病変の20%～30%でISRが発生しました。2001年にDESが導入され、再狭窄と再介入の必要性を最小限に抑えました。DESは心臓専門医の自信を高め、以前は冠動脈バイパス移植で解決できると考えられていた複雑な病変を治療できるケースが増えています。2005年には、すべてのPCIの80%～90%にDESが使用されました。
すべてには欠点があり、2005年以降、「第一世代」DESの安全性に関する懸念が高まり、20,21などの新世代ステントが開発され、導入されました。22 それ以来、ステントの性能を向上させるための努力が急速に増加し、新しい驚くべき技術が次々と発見され、急速に市場に投入されてきました。
BMSはメッシュ状の細いワイヤーチューブです。「壁掛け」マウント、ジャイアントゥルコ・ルービンマウント、パルマッツ・シャッツマウントでの最初の経験を経て、現在ではさまざまなBMSが利用可能です。
コイル、管状メッシュ、スロット付きチューブの 3 種類のデザインが可能です。コイルデザインは、金属線または金属片を円形のコイル状に成形したもので、管状メッシュデザインは、ワイヤーをメッシュ状に巻き付けてチューブ状にしたもので、スロット付きチューブデザインは、レーザーカットされた金属チューブで構成されています。これらのデバイスは、構成（ステンレス鋼、ニクロム、コバルトクロム）、構造設計（支柱のパターンと幅、直径と長さ、放射状強度、放射線不透過性）、および送達システム（自己拡張型またはバルーン拡張型）が異なります。
一般的に、新しいBMSはコバルトクロム合金で構成されており、これにより支柱が薄くなり、機械的強度を維持しながら航行性が向上する。
これらは、金属製のステントプラットフォーム（通常はステンレス鋼）で構成され、抗増殖剤や抗炎症剤を溶出するポリマーでコーティングされている。
シロリムス（ラパマイシンとも呼ばれる）は、もともと抗真菌薬として開発された。その作用機序は、G1期からS期への移行を阻害することで細胞周期の進行を阻止し、新生内膜の形成を抑制することにある。2001年、SESのヒトへの初回投与試験で有望な結果が得られ、サイファーステントの開発につながった。23 大規模試験では、ISR予防におけるその有効性が実証された。24
パクリタキセルはもともと卵巣がんの治療薬として承認されましたが、その強力な細胞増殖抑制作用（有糸分裂中に微小管を安定化させ、細胞周期を停止させ、新生内膜形成を阻害する）により、Taxus Express PES の化合物となりました。TAXUS V および VI 試験では、高リスクで複雑な冠動脈疾患に対する PES の長期有効性が実証されました。25,26 その後の TAXUS Liberté は、投与を容易にするためにステンレス鋼製のプラットフォームを採用しました。
2つの系統的レビューとメタアナリシスによる決定的な証拠は、SESがPESよりもISRおよび標的血管再血行再建術（TVR）の発生率が低く、PES群では急性心筋梗塞（AMI）が増加する傾向があるため、SESの方が優れていることを示唆している。27,28
第2世代デバイスは、ストラットの厚みが薄くなり、柔軟性と送達性が向上し、ポリマーの生体適合性と薬剤溶出プロファイルが強化され、再内皮化の速度も優れています。現代の臨床現場では、これらは最も先進的なDES設計であり、世界中で植え込まれている主要な冠動脈ステントです。
Taxus Elementsは、早期放出を最大化するように設計された独自のポリマーと、より細い支柱と強化された放射線不透過性を提供する新しいプラチナクロム支柱システムを備えた、さらなる進歩です。PERSEUS試験29では、ElementとTaxus Expressの間で最大12か月間同様の結果が報告されました。しかし、イチイのエレメントと他の第2世代DESを比較した試験は不足しています。
ゾタロリムス溶出ステント（ZES）Endeavorは、より柔軟性が高く、ステントストラットサイズが小さい、より強固なコバルトクロムステントプラットフォームに基づいています。ゾタロリムスは、同様の免疫抑制効果を持つシロリムス類似体ですが、血管壁への局在性を高めるために親油性が強化されています。ZESは、生体適合性を最大化し、炎症を最小限に抑えるように設計された新しいホスホリルコリンポリマーコーティングを使用しています。ほとんどの薬剤は、初期の損傷段階で溶出され、その後、動脈修復が行われます。最初のENDEAVOR試験の後、続くENDEAVOR III試験では、ZESとSESを比較し、SESよりも後期内腔狭窄とISRは大きいものの、主要有害心血管イベント（MACE）は少ないことが示されました。30 ZESとPESを比較したENDEAVOR IV試験では、再びISRの発生率が高いものの、AMIの発生率は低いことが判明しました。これは、ZES群で非常に進行したSTが原因と考えられます。31 しかし、PROTECT試験では、エンデバー・ステントとサイファー・ステントのST発生率の差。32
エンデバー・レゾリュートは、新しい3層ポリマーを採用したエンデバー・ステントの改良版です。より新しいレゾリュート・インテグリティ（第3世代DESと呼ばれることもあります）は、より高い送達能力を持つ新しいプラットフォーム（インテグリティBMSプラットフォーム）と、より生体適合性の高い新しい3層ポリマーに基づいており、初期の炎症反応を抑制し、薬剤の大部分を次の60日間で溶出させることができます。レゾリュートとXience V（エベロリムス溶出ステント[EES]）を比較した試験では、死亡率と標的病変不全に関してレゾリュートシステムの非劣性が実証されました。33,34
シロリムスの誘導体であるエベロリムスは、Xience（マルチリンクビジョンBMSプラットフォーム）/Promus（プラチナクロムプラットフォーム）EESの開発にも使用される細胞周期阻害剤です。SPIRIT試験35-37では、PESと比較してXience Vの性能が向上し、MACEが減少したことが示され、EXCELLENT試験では、EESが9ヶ月後の後期損失と12ヶ月後の臨床イベントの抑制においてSESに劣らないことが示されました。38 さらに、XienceステントはST上昇型心筋梗塞（MI）の状況においてBMSよりも優れていることが示されました。39
EPCは、血管恒常性および内皮修復に関与する循環細胞のサブセットである。血管損傷部位におけるEPCの増加は、早期の再内皮化を促進し、STのリスクを低減する可能性がある。ステント設計分野におけるEPC生物学の最初の試みは、CD34抗体でコーティングされたGenousステントであり、造血マーカーを介して循環EPCに結合し、再内皮化を促進することができる。初期の研究は有望であったものの、最近の証拠はTVRの高い発生率を示している。40
ポリマー誘発性治癒遅延の潜在的に有害な影響（STのリスクと関連）を考慮すると、生体吸収性ポリマーはDESの利点を提供し、ポリマーの残留に関する長年の懸念を回避します。現在までに、さまざまな生体吸収性システム（例：Nobori、Biomatrix、バイオリムス溶出ステント、Synergy、EES、Ultimaster、SES）が承認されていますが、それらの長期結果を裏付ける文献は限られています。41
生体吸収性材料は、弾性反動を考慮した場合に初期段階で機械的サポートを提供し、既存の金属支柱に関連する長期的なリスクを軽減するという理論的な利点があります。新しい技術により、乳酸ベースのポリマー（ポリ-L-乳酸[PLLA]）が開発されましたが、多くのステントシステムが開発中であり、薬剤溶出と分解速度の理想的なバランスを決定することは依然として課題となっています。ABSORB試験では、エベロリムス溶出PLLAステントの安全性と有効性が実証されました。43 第2世代のAbsorbステント改訂版は、2年間の良好な追跡調査により、以前のものよりも改善されています。44 現在進行中のABSORB II試験は、AbsorbステントとXience Primeステントを比較する最初のランダム化試験であり、さらなるデータを提供するはずであり、入手可能な最初の結果は有望です。45 しかし、冠動脈病変に対する理想的な設定、最適な植込み技術、および安全性プロファイルは、より明確にする必要があります。
BMSとDESの両方における血栓症は、臨床転帰が不良である。DES留置を受けた患者のレジストリでは、ST症例の24%が死亡、60%が非致死性心筋梗塞、7%が不安定狭心症に至った。緊急STに対するPCIは通常最適とは言えず、12%の症例で再発がみられる。48
進行性ステント血栓症（ST）は、潜在的に有害な臨床転帰をもたらす。BASKET-LATE試験では、ステント留置後6～18か月で、DES群の心臓死亡率および非致死性心筋梗塞（MI）発生率は、BMS群よりも高かった（それぞれ4.9%および1.3%）。20 5,261人の患者をSES、PES、またはBMSにランダムに割り付けた9つの試験のメタアナリシスでは、4年間の追跡調査で、SES（0.6% vs 0%、p=0.025）およびPES（0.7%）は、BMSと比較して非常に遅いSTの発生率を0.2%増加させた（p=0.028）と報告されている。49 対照的に、5,108人の患者を含むメタアナリシス21では、SESはBMSと比較して死亡またはMIの相対的増加が60%であった（p=0.03）のに対し、PESは15%であった。有意な増加は見られなかった（追跡期間9ヶ月～3年）。
数多くのレジストリ、ランダム化試験、メタアナリシスがBMSおよびDES留置後のSTの相対リスクを調査し、相反する結果を報告している。BMSまたはDESを留置した6,906人の患者のレジストリでは、1年間の追跡期間中に臨床転帰またはST発生率に差はなかった。48 別の8,146人の患者のレジストリでは、持続的な過剰STのリスクはBMSと比較して年間0.6%であることが判明した。49 SESまたはPESとBMSを比較した試験のメタアナリシスでは、第一世代DESではBMSと比較して死亡率とMIのリスクが増加することが示された。21 また、SESまたはPESにランダム化された4,545人の患者の別のメタアナリシスでは、4年間の追跡期間中にPESとBMSの間でSTの発生率に差はなかった。50 他の実臨床研究では、DAPT中止後に第一世代DESを留置した患者において、進行性STおよびMIのリスクが増加することが示されている。51
相反する証拠があることから、複数の統合解析とメタ解析を合わせて、第一世代DESとBMSは死亡またはMIのリスクに有意差はないが、SESとPESはBMSと比較して非常に進行したSTのリスクが高いことが判明した。入手可能な証拠を検討するために、米国食品医薬品局（FDA）は専門家パネル53を任命し、第一世代DESは適応症に対して有効であり、非常に進行したSTのリスクは小さいが、有意な増加ではないことを認める声明を発表した。その結果、FDAと協会はDAPT期間を1年に延長することを推奨しているが、この主張を裏付けるデータはほとんどない。
前述のように、高度な設計機能を備えた第2世代DESが開発されました。CoCr-EESは最も広範な臨床研究を受けています。Baberらによる17,101人の患者を対象としたメタアナリシス54では、CoCr-EESは21か月後にPES、SES、ZESと比較して、確定/可能性のあるSTおよびMIを有意に減少させました。最後に、Palmeriniらは16,775人の患者を対象としたメタアナリシスで、CoCr-EESは他の統合DESと比較して、早期、後期、1年後、2年後の確定STが有意に低いことを示しました。55 実臨床研究では、CoCr-EESは第1世代DESと比較してSTリスクの減少が実証されています。56
Re-ZESはRESOLUTE-AC試験およびTWENTE試験でCoCr-EESと比較されました。33,57 2つのステント間で死亡率、心筋梗塞、または確定的なSTの発生率に有意差はありませんでした。
49件のRCTを含む50,844人の患者を対象としたネットワークメタアナリシスでは、CoCr-EESはBMSよりも確定STの発生率が有意に低いことが示されました。この結果は他のDESでは観察されませんでした。減少は早期および30日後（オッズ比[OR] 0.21、95%信頼区間[CI] 0.11-0.42）だけでなく、1年後（OR 0.27、95% CI 0.08-0.74）および2年後（OR 0.35、95% CI 0.17-0.69）にも有意でした。PES、SES、およびZESと比較して、CoCr-EESは1年後のST発生率が低いことが示されました。
早期STはさまざまな要因に関連しています。基礎となるプラーク形態と血栓負荷は、PCI後の結果に影響を与えるようです。59 壊死性コア（NC）脱出、ステント長の内側裂け目、残存マージンを伴う二次解離、または有意なマージン狭窄によるストラットの深部貫通 最適なステント留置、不完全な密着、および不完全な拡張60 抗血小板薬による治療レジメンは、早期STの発生率に有意な影響を与えません。BMSとDESを比較したランダム化試験におけるDAPT中の急性および亜急性STの発生率は類似していました（<1%）。61 したがって、早期STは主に基礎となる治療病変と外科的要因に関連しているようです。
今日、特に注目されているのは、遅発性/超遅発性ステント血栓症（ST）です。急性および亜急性STの発症には手技的および技術的要因が大きな役割を果たしているように見えますが、遅発性血栓症のメカニズムはより複雑であると考えられます。特定の患者特性が進行性および超進行性STのリスク因子となる可能性が示唆されています。例えば、糖尿病、初回手術時の急性冠症候群（ACS）、腎不全、高齢、駆出率低下、初回手術後30日以内の主要心血管イベントなどです。ベアメタルステント（BMS）および薬剤溶出ステント（DES）の場合、小血管径、分岐、多血管疾患、石灰化、完全閉塞、長ステントなどの手技的変数が進行性STのリスクと関連しているようです。62,63 抗血小板療法への反応不良は、進行性DES血栓症の主要なリスク因子です。51 この反応不良は、患者の服薬遵守不良、投与量不足、薬物相互作用、薬物反応に影響を与える併存疾患、受容体における遺伝子多型などが原因である可能性があります。血小板レベル（特にクロピドグレル耐性）および他の血小板活性化経路のアップレギュレーション。ステント内新生アテローム性動脈硬化症は、後期ステント不全の重要なメカニズムと考えられており、後期ST64（「ステント内新生アテローム性動脈硬化症」の項を参照）。無傷の内皮は、血栓化した血管壁とステントストラットを血流から分離し、抗血栓物質および血管拡張物質を分泌する。DESは、血管壁を抗増殖薬および薬剤溶出プラットフォームに曝露し、内皮の治癒と機能に異なる影響を与え、後期血栓症のリスクがある。65 病理学的研究によると、第一世代DESの耐久性ポリマーは、慢性炎症、慢性フィブリン沈着、内皮治癒不良、およびそれに伴う血栓症リスクの増加に寄与する可能性がある。3 DESに対する後期過敏症は、STにつながる別のメカニズムであると考えられる。Virmaniら66は、ST後の剖検で報告した。ステント留置部位における動脈瘤の拡大と、Tリンパ球および好酸球からなる局所的な過敏反応を示す所見が認められ、これらの所見は非侵食性ポリマーの影響を反映している可能性がある。67 ステントの不完全密着は、ステントの拡張が不十分であったり、PCI後数か月後に発生したりする可能性がある。手技的不完全密着は急性および亜急性STのリスク因子であるが、後天性ステント不完全密着の臨床的意義は、積極的な動脈リモデリングまたは薬剤誘発性の治癒遅延に依存する可能性があり、その臨床的意義については議論の余地がある。68
第2世代DESの保護効果には、より迅速かつ完全な内皮化に加え、ステントの合金と構造、支柱の厚さ、ポリマーの特性、抗増殖薬の種類、投与量、および動態の違いなどが含まれる可能性がある。
CoCr-EESと比較して、薄い（81 µm）コバルトクロム製ステントストラット、抗血栓性フッ素ポリマー、低ポリマー、および薬剤負荷がSTの発生率の低下に寄与している可能性がある。実験的研究では、フッ素ポリマーコーティングされたステントの血栓症および血小板沈着は、ベアメタルステントよりも有意に低いことが示されている。69 他の第2世代DESが同様の特性を持っているかどうかは、さらなる研究に値する。
冠動脈ステントは、機械的合併症（血管閉塞、解離など）や高い再狭窄率（最大40～50%）を伴う従来の経皮的冠動脈形成術（PTCA）と比較して、冠動脈インターベンションの外科的成功率を向上させる。1990年代後半には、PCIの約70%がBMS留置で行われた。70
しかし、技術、手法、および医療処置の進歩にもかかわらず、BMS留置後の再狭窄リスクは約20%であり、特定のサブグループでは40%を超えます。71 全体として、臨床研究では、従来のPTCAで観察されるのと同様に、BMS留置後の再狭窄は3～6か月でピークに達し、1年後には解消することが示されています。72
DESはISRの発生率をさらに低下させるが、73 この低下は血管造影と臨床状況によって異なる。DESのポリマーコーティングは抗炎症剤と抗増殖剤を放出し、新生内膜形成を阻害し、血管修復プロセスを数ヶ月から数年遅らせる。74 DES留置後の長期追跡調査中に持続する新生内膜増殖、いわゆる「遅延キャッチアップ」と呼ばれる現象が、臨床および組織学的研究で観察されている。75
PCI中の血管損傷は、比較的短期間（数週間から数ヶ月）で複雑な炎症と修復のプロセスを引き起こし、内皮化と新生内膜被覆につながる。組織病理学的観察によると、ステント留置後の新生内膜過形成（BMSおよびDES）は、主にプロテオグリカンに富む細胞外マトリックス中の増殖性平滑筋細胞から構成されていた。70
このように、新生内膜肥厚は、凝固因子や炎症因子、平滑筋細胞の増殖や細胞外マトリックス形成を誘導する細胞が関与する修復過程である。PCI直後、血小板とフィブリンが血管壁に沈着し、一連の細胞接着分子を介して白血球を動員する。ローリングする白血球は、白血球インテグリンMac-1（CD11b/CD18）と血小板糖タンパク質Ibα53または血小板糖タンパク質IIb/IIIaに結合したフィブリノーゲンとの相互作用を介して、接着した血小板に付着する。76,77
新たなデータによると、骨髄由来の前駆細胞は血管反応および修復過程に関与している。骨髄から末梢血へのEPCの動員は、内皮再生および出生後の新生血管形成を促進する。骨髄平滑筋前駆細胞（SMPC）は血管損傷部位に移動し、新生内膜増殖を引き起こすと考えられる。78 以前は、CD34陽性細胞はEPCの固定集団と考えられていたが、その後の研究により、CD34表面抗原は実際にはEPCおよびSMPCに分化する能力を持つ未分化骨髄幹細胞を認識することが明らかになった。CD34陽性細胞のEPCまたはSMPC系統への分化転換は局所環境に依存する。虚血状態はEPC表現型への分化を誘導して再内皮化を促進する一方、炎症状態はSMPC表現型への分化を誘導して新生内膜増殖を促進する。79
糖尿病はBMS留置後のISRリスクを30%～50%増加させ、80 糖尿病患者における再狭窄の発生率が非糖尿病患者よりも高いことはDES時代にも持続していた。この観察結果の根底にあるメカニズムは多因子性である可能性が高く、全身因子（例：炎症反応の変動）および解剖学的因子（例：血管径の小ささ、病変の長さ、びまん性疾患など）が独立してISRリスクを増加させていると考えられる。70
血管径と病変長はそれぞれ独立してISRの発生率に影響を与え、血管径が小さく病変が長い場合、血管径が大きく病変が短い場合と比較して再狭窄率が有意に増加した。71
第一世代のステントプラットフォームは、より細いストラットを持つ第二世代のステントプラットフォームと比較して、より太いステントストラットを持ち、ISR発生率が高かった。
さらに、再狭窄の発生率はステントの長さと関連しており、35 mmを超えるステントの長さは20 mm未満のステントのほぼ2倍であった。最終的なステントの最小内腔径も重要な役割を果たしており、最終的な最小内腔径が小さいほど再狭窄のリスクが有意に増加することが予測された。81,82
従来、BMS留置後の内膜肥厚は安定しており、6ヶ月から1年の間に早期ピークを迎え、その後、晩期に静止期を迎えると考えられてきた。以前には、内膜増殖の早期ピークが報告され、その後、ステント留置後数年で内膜退縮と内腔拡大が起こるとされていた。71 平滑筋細胞の成熟と細胞外マトリックスの変化が、晩期新生内膜退縮の可能性のあるメカニズムとして示唆されている。83 しかし、より長期の追跡調査を行った研究では、BMS留置後に早期再狭窄、中間期退縮、晩期内腔再狭窄という三相性の反応が示された。84
DES時代には、動物モデルにおいてSESまたはPESの留置後に後期の新生内膜増殖が最初に実証された。85 いくつかのIVUS研究では、SESまたはPES留置後に内膜増殖が早期に抑制され、その後時間の経過とともに遅れて追いつくことが示されており、これは進行中の炎症プロセスによる可能性がある。86
ISRは従来「安定性」があるとされてきたにもかかわらず、BMS ISR患者の約3分の1がACSを発症する。4
慢性炎症および/または内皮不全がBMSおよびDES（主に第一世代DES）内の進行性新生アテローム性動脈硬化症を誘発するという証拠が増えており、これは進行性ISRまたは進行性STの重要なメカニズムである可能性がある。井上ら87は、Palmaz-Schatz冠動脈ステントの留置後の剖検サンプルからの組織学的所見を報告し、ステント周囲の炎症がステント内の新たな緩慢なアテローム性動脈硬化性変化を加速させる可能性があることを示唆した。他の研究10では、5年以上にわたるBMS内の再狭窄組織は、ステント周囲の炎症の有無にかかわらず、新たに発生したアテローム性動脈硬化症で構成されていることが示された。 ACS症例のサンプルでは、​​ネイティブ冠動脈に典型的な脆弱プラークが認められ、泡沫状マクロファージとコレステロール結晶を含むブロックの組織学的形態が観察された。さらに、BMSとDESを比較すると、新しいアテローム性動脈硬化症の発症までの時間に有意差が認められた。11,12 泡沫状マクロファージ浸潤による最も初期のアテローム性動脈硬化性変化はSES留置後4ヶ月で始まったが、BMS病変では同じ変化が2年後に発生し、4年までまれな所見にとどまった。さらに、薄い線維性被膜アテローム性動脈硬化症（TCFA）や内膜破裂などの不安定病変に対するDESステント留置では、BMSと比較して発症までの時間が短い。したがって、新生アテローム性動脈硬化症は、異なる病因のためか、第一世代DESではBMSよりも一般的で早期に発生するようである。
第二世代DESまたはDES開発の影響については研究が必要です。第二世代DESの既存の観察結果88では炎症が少ないことが示唆されていますが、新生動脈硬化症の発生率は第一世代と同様であり、さらなる研究が必要です。