Javascript je trenutno onemogućen u vašem pregledniku. Neke značajke ove web stranice neće raditi kada je javascript onemogućen.
Registrirajte se sa svojim specifičnim podacima i specifičnim lijekom koji vas zanima, a mi ćemo podatke koje navedete uskladiti s člancima u našoj opsežnoj bazi podataka i odmah vam poslati PDF kopiju e-poštom.
Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Odjel za kardiologiju, Bolnica Poliambulanza Foundation, Brescia, 2 Odjel za kardiologiju, Katoličko sveučilište Presvetog Srca u Rimu, Italija Sažetak: Stentovi koji otpuštaju lijekove (DES) minimiziraju ograničenja stentova od golog metala (BMS) nakon perkutane koronarne intervencije. Međutim, iako se čini da je uvođenje DES-a druge generacije ublažilo ovaj fenomen u usporedbi s DES-om prve generacije, i dalje postoji ozbiljna zabrinutost zbog mogućih kasnih komplikacija implantacije stenta, poput tromboze stenta (ST) i resekcije stenta. Stenoza (ISR). ST je potencijalno katastrofalan događaj koji je značajno smanjen optimiziranim stentiranjem, novim dizajnom stentova i dvostrukom antitrombocitnom terapijom. Točan mehanizam koji objašnjava njezinu pojavu je u istrazi i doista je odgovorno više čimbenika. ISR kod BMS-a se prethodno smatrao stabilnim stanjem s ranim vrhuncem intimalne hiperplazije (nakon 6 mjeseci) nakon čega slijedi razdoblje regresije dulje od 1 godine. Nasuprot tome, i kliničke i histološke studije DES-a pokazale su dokaze o perzistentnom neointimalnom rastu tijekom dugotrajnog praćenja, fenomen poznat kao fenomen "kasnog sustizanja". Percepcija da je ISR relativno benigno kliničko stanje nedavno je osporena dokazima da pacijenti s ISR-om mogu razviti akutne koronarne sindrome. Intrakoronarno snimanje je invazivna tehnika koja može identificirati stentirane aterosklerotske plakove i značajke cijeljenja krvnih žila nakon stenta; Često se koristi za dovršetak dijagnostičke koronarne angiografije i pokretanje intervencijskih postupaka. Intrakoronarna optička koherentna tomografija trenutno se smatra najnaprednijom tehnikom snimanja. U usporedbi s intravaskularnim ultrazvukom, pruža bolju rezoluciju (najmanje >10 puta), omogućujući detaljnu karakterizaciju površinske strukture stijenke krvne žile. Studije snimanja in vivo, u skladu s histološkim nalazima, sugeriraju da kronična upala i/ili endotelna disfunkcija mogu izazvati neoaterosklerozu u kasnom stadiju unutar BMS-a i DES-a. Stoga je neoateroskleroza postala primarni osumnjičenik u patogenezi kasnog zatajenja stenta. Ključne riječi: koronarni stent, tromboza stenta, restenoza, neoateroskleroza
Perkutana koronarna intervencija (PCI) s implantacijom stenta najčešće je korišteni postupak za liječenje simptomatske koronarne bolesti srca, a tehnika se i dalje razvija.1 Iako stentovi koji otpuštaju lijekove (DES) minimiziraju ograničenja stentova od golog metala (BMS), kasne komplikacije poput tromboze stenta (ST) i restenoze u stentu (ISR) mogu se pojaviti s implantacijom stenta, no ozbiljne zabrinutosti ostaju.2-5
Ako je ST potencijalno katastrofalan događaj, priznanje da je ISR relativno benigna bolest nedavno je osporeno dokazima o akutnom koronarnom sindromu (AKS) kod pacijenata s ISR-om.4
Danas se intrakoronarna optička koherentna tomografija (OCT)6-9 smatra trenutno najsuvremenijom tehnikom snimanja, nudeći bolju rezoluciju od intravaskularnog ultrazvuka (IVUS). Studije snimanja „in vivo“,10-12 u skladu s histološkim nalazima, pokazuju „novi“ mehanizam vaskularnog odgovora nakon implantacije stenta, s de novo „neoaterosklerozom“ unutar BMS-a i DES-a.
Godine 1964. Charles Theodore Dotter i Melvin P. Judkins opisali su prvu angioplastiku. Godine 1978. Andreas Gruntzig izveo je prvu balonsku angioplastiku (obična stara balonska angioplastika); bio je to revolucionaran tretman, ali je imao nedostatke akutnog zatvaranja krvne žile i restenoze.13 To je potaknulo otkriće koronarnih stentova: Puel i Sigwart postavili su prvi koronarni stent 1986. godine, osiguravajući stent za sprječavanje akutnog zatvaranja krvne žile i kasne sistoličke retrakcije.14 Iako su ovi početni stentovi spriječili naglo zatvaranje krvne žile, uzrokovali su teško oštećenje endotela i upalu. Kasnije su dva značajna ispitivanja, Belgijsko-nizozemsko ispitivanje stenta 15 i Studija restenoze stenta 16, zagovarala sigurnost stenta s dvostrukom antitrombocitnom terapijom (DAPT) i/ili odgovarajućim tehnikama postavljanja.17,18 Nakon ovih ispitivanja došlo je do značajnog povećanja broja izvršenih perkutannih koronarnih intervencija (PCI).
Međutim, problem jatrogene neointimalne hiperplazije u stentu nakon postavljanja BMS-a brzo je identificiran, što je rezultiralo ISR-om u 20%–30% liječenih lezija. Godine 2001. uveden je DES19 kako bi se smanjila potreba za restenazom i ponovnom intervencijom. DES je povećao povjerenje kardiologa, omogućujući liječenje sve većeg broja složenih lezija za koje se ranije smatralo da se mogu riješiti koronarnim bypassom. Godine 2005. 80%–90% svih PCI-a bilo je popraćeno DES-om.
Sve ima svoje nedostatke, a od 2005. godine porasla je zabrinutost oko sigurnosti DES-a „prve generacije“ te su razvijeni i uvedeni stentovi nove generacije poput 20,21.22 Od tada su napori za poboljšanje performansi stentova brzo rasli, a nove, iznenađujuće tehnologije nastavile su se otkrivati ​​i brzo plasirati na tržište.
BMS je tanka mrežasta žičana cijev. Nakon prvog iskustva s nosačem "Wall", nosačem Gianturco-Roubin i nosačem Palmaz-Schatz, sada je dostupno mnogo različitih BMS-ova.
Moguća su tri različita dizajna: zavojnica, cjevasta mreža i prorezana cijev. Dizajni zavojnica sadrže metalne žice ili trake oblikovane u kružni oblik zavojnice; dizajni cjevaste mreže sadrže žice omotane zajedno u mrežu kako bi se formirala cijev; dizajni prorezanih cijevi sastoje se od metalnih cijevi koje su laserski rezane. Ovi uređaji razlikuju se po sastavu (nehrđajući čelik, nikrom, kobalt-krom), strukturnom dizajnu (različiti uzorci i širine potpornja, promjeri i duljine, radijalna čvrstoća, radiokontrastnost) i sustavima isporuke (samostalni ili balonom koji se mogu proširiti).
Općenito, novi BMS sastoji se od legure kobalt-krom, što rezultira tanjim podupiračima s poboljšanom prohodnošću, održavajući mehaničku čvrstoću.
Sastoje se od metalne stent platforme (obično od nehrđajućeg čelika) obložene polimerom koji eluira antiproliferativne i/ili protuupalne lijekove.
Sirolimus (također poznat kao rapamicin) izvorno je dizajniran kao antifungalno sredstvo. Njegov mehanizam djelovanja proizlazi iz blokiranja napredovanja staničnog ciklusa blokiranjem prijelaza iz G1 faze u S fazu i inhibiranjem stvaranja neointime. Godine 2001., „prvo iskustvo na ljudima“ sa SES pokazalo je obećavajuće rezultate, što je dovelo do razvoja Cypher stenta.23 Velika ispitivanja pokazala su njegovu učinkovitost u sprječavanju ISR-a. dvadeset četiri
Paklitaksel je izvorno odobren za rak jajnika, ali njegova snažna citostatička svojstva - lijek stabilizira mikrotubule tijekom mitoze, dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa i inhibira stvaranje neointime - čine ga spojem za Taxus Express PES. Ispitivanja TAXUS V i VI pokazala su dugoročnu učinkovitost PES-a kod visokorizične, složene koronarne bolesti srca.25,26 Naknadni TAXUS Liberté imao je platformu od nehrđajućeg čelika za lakšu dostavu.
Uvjerljivi dokazi iz dva sustavna pregleda i meta-analize upućuju na to da SES ima prednost nad PES-om zbog nižih stopa ISR-a i revaskularizacije ciljne žile (TVR), kao i trenda prema povećanju akutnog infarkta miokarda (AIM) u PES kohorti.27,28
Uređaji druge generacije imaju smanjenu debljinu strut-a, poboljšanu fleksibilnost/isporuku, poboljšane profile biokompatibilnosti polimera/elucije lijekova i izvrsnu kinetiku reendotelizacije. U suvremenoj praksi, to su najnapredniji dizajni DES-a i glavni koronarni stentovi implantirani diljem svijeta.
Taxus Elements je daljnji napredak s jedinstvenim polimerom dizajniranim za maksimiziranje ranog oslobađanja i novim platinasto-krom sustavom potpornih elemenata koji pruža tanje potporne elemente i poboljšanu radiopaktnost. U PERSEUS ispitivanju 29 zabilježeni su slični rezultati između Elementa i Taxus Expressa do 12 mjeseci. Međutim, nedostaju ispitivanja koja uspoređuju elemente tise s drugim DES-ima druge generacije.
Stent koji eluira zotarolimus (ZES) Endeavor temelji se na jačoj kobalt-krom platformi stenta s većom fleksibilnošću i manjom veličinom nosača stenta. Zotarolimus je analog sirolimusa sa sličnim imunosupresivnim učincima, ali poboljšanom lipofilnošću kako bi se poboljšala lokalizacija stijenke krvne žile. ZES koristi novi premaz od polimera fosforilkolina dizajniran za maksimiziranje biokompatibilnosti i minimiziranje upale. Većina lijekova eluira se tijekom početne faze ozljede, nakon čega slijedi arterijski popravak. Nakon prvog ENDEAVOR ispitivanja, sljedeće ENDEAVOR III ispitivanje usporedilo je ZES sa SES-om, koji je pokazao veći kasni gubitak lumena i ISR, ali manje većih štetnih kardiovaskularnih događaja (MACE) nego SES.30 Ispitivanje ENDEAVOR IV, koje je usporedilo ZES s PES-om, ponovno je utvrdilo veću incidenciju ISR-a, ali nižu incidenciju AIM-a, navodno zbog vrlo uznapredovalog ST-a u ZES skupini.31 Međutim, ispitivanje PROTECT nije uspjelo pokazati razliku u stopama ST-a između stentova Endeavor i Cypher.32
Endeavor Resolute je poboljšana verzija Endeavor stenta s novim troslojnim polimerom. Noviji Resolute Integrity (ponekad nazivan DES treće generacije) temelji se na novoj platformi s većim mogućnostima isporuke (platforma Integrity BMS), a novi, biokompatibilniji troslojni polimer može potisnuti početni upalni odgovor i eluirati većinu lijeka tijekom sljedećih 60 dana. Ispitivanje koje je uspoređivalo Resolute s Xience V (stent koji eluira everolimus [EES]) pokazalo je neinferiornost Resolute sustava u smislu smrti i neuspjeha ciljne lezije.33,34
Everolimus, derivat sirolimusa, također je inhibitor staničnog ciklusa koji se koristi u razvoju Xience (Multi-link Vision BMS platforma)/Promus (Platinum Chromium platforma) EES. Ispitivanje SPIRIT 35-37 pokazalo je poboljšanu učinkovitost i smanjenje MACE s Xience V u usporedbi s PES, dok je ispitivanje EXCELLENT pokazalo da EES nije bio inferioran SES-u u suzbijanju kasnog gubitka nakon 9 mjeseci i kliničkih događaja nakon 12 mjeseci.38 Konačno, Xience stent pokazao je prednosti u odnosu na BMS u kontekstu infarkta miokarda (MI) s elevacijom ST segmenta.39
EPC su podskup cirkulirajućih stanica uključenih u vaskularnu homeostazu i endotelni popravak. Poboljšanje EPC-a na mjestu vaskularne ozljede potaknut će ranu reendotelizaciju, potencijalno smanjujući rizik od ST. Prvi pokušaj EPC biologije u području dizajna stentova je Genous stent obložen antitijelima CD34, sposoban vezati cirkulirajuće EPC-e putem svojih hematopoetskih markera kako bi se poboljšala reendotelizacija. Iako su početne studije bile ohrabrujuće, nedavni dokazi ukazuju na visoke stope TVR-a.40
Uzimajući u obzir potencijalno štetne učinke polimerom induciranog odgođenog zacjeljivanja, koje je povezano s rizikom od ST, bioapsorbirajući polimeri nude prednosti DES-a, izbjegavajući dugogodišnju zabrinutost oko perzistencije polimera. Do danas su odobreni različiti bioapsorbirajući sustavi (npr. Nobori i Biomatrix, stent koji eluira biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ali literatura koja podržava njihove dugoročne rezultate je ograničena.41
Bioapsorbirajući materijali imaju teorijsku prednost u tome što inicijalno pružaju mehaničku potporu kada se uzme u obzir elastično trzanje i smanjuju dugoročne rizike povezane s postojećim metalnim potpornjima. Nove tehnologije dovele su do razvoja polimera na bazi mliječne kiseline (poli-l-mliječna kiselina [PLLA]), ali mnogi sustavi stentova su u razvoju, iako određivanje idealne ravnoteže između elucije lijeka i kinetike razgradnje ostaje izazov. Ispitivanje ABSORB pokazalo je sigurnost i učinkovitost PLLA stentova koji eluiraju everolimus.43 Revizija stenta Absorb druge generacije bila je poboljšanje u odnosu na prethodnu s dobrim dvogodišnjim praćenjem.44 Ispitivanje ABSORB II koje je u tijeku, prvo randomizirano ispitivanje koje uspoređuje stent Absorb sa stentom Xience Prime, trebalo bi pružiti daljnje podatke, a prvi dostupni rezultati su obećavajući.45 Međutim, idealno postavljanje, optimalna tehnika implantacije i sigurnosni profil za koronarne lezije trebaju se bolje razjasniti.
Tromboza i u BMS-u i u DES-u ima loše kliničke ishode. U registru pacijenata kojima je implantiran DES,47 24% ST slučajeva rezultiralo je smrću, 60% nefatalnim infarktom miokarda, a 7% nestabilnom anginom. PCI u hitnoj ST obično je suboptimalna, s recidivom u 12% slučajeva.48
Uznapredovali ST ima potencijalno nepovoljne kliničke ishode. U studiji BASKET-LATE, 6 do 18 mjeseci nakon postavljanja stenta, stope smrtnosti od srčanih bolesti i nefatalnog infarkta miokarda bile su veće u skupini s DES nego u skupini s BMS-om (4,9% odnosno 1,3%).20 Meta-analiza devet ispitivanja, u kojima je 5261 pacijent randomiziran u SES, PES ili BMS, izvijestila je da su nakon 4 godine praćenja SES (0,6% naspram 0%, p=0,025) i PES (0,7%) povećali incidenciju vrlo kasnog ST-a u usporedbi s BMS-om za 0,2%, p=0,028).49 Nasuprot tome, u meta-analizi koja je uključivala 5108 pacijenata,21 zabilježeno je relativno povećanje smrti ili infarkta miokarda od 60% sa SES-om u usporedbi s BMS-om (p=0,03), dok je PES bio povezan s 15% neznačajnim povećanjem (praćenje 9 mjeseci do 3 godine).
Brojni registri, randomizirana ispitivanja i meta-analize istraživali su relativni rizik ST nakon implantacije BMS-a i DES-a te su izvijestili o oprečnim rezultatima. U registru od 6906 pacijenata koji su primali BMS ili DES, nije bilo razlika u kliničkim ishodima ili stopama ST tijekom jednogodišnjeg praćenja.48 U drugom registru od 8146 pacijenata, rizik od perzistentnog viška ST utvrđen je na 0,6%/godini u usporedbi s BMS-om.49 Meta-analiza ispitivanja koja su uspoređivala SES ili PES s BMS-om pokazala je povećan rizik od smrtnosti i infarkta miokarda s DES prve generacije u usporedbi s BMS-om,21 a druga meta-analiza 4545 pacijenata randomiziranih na SES ili... Nije bilo razlike u incidenciji ST između PES i BMS-a nakon 4 godine praćenja.50 Druge studije iz stvarnog svijeta pokazale su povećan rizik od uznapredovalog ST i infarkta miokarda kod pacijenata koji su primali DES prve generacije nakon prekida DAPT-a.51
S obzirom na oprečne dokaze, nekoliko združenih analiza i meta-analiza zajedno je utvrdilo da se DES prve generacije i BMS nisu značajno razlikovali u riziku od smrti ili infarkta miokarda, ali SES i PES imali su povećan rizik od vrlo uznapredovale ST u usporedbi s BMS-om. Kako bi pregledala dostupne dokaze, Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) imenovala je stručni panel53 koji je izdao izjavu u kojoj priznaje da su DES prve generacije bili učinkoviti za indikacije navedene u uputama i da je rizik od vrlo uznapredovale ST bio mali, ali mali. Značajno povećanje. Kao rezultat toga, FDA i udruženje preporučuju produljenje razdoblja DAPT-a na 1 godinu, iako postoji malo podataka koji bi potkrijepili ovu tvrdnju.
Kao što je ranije spomenuto, razvijeni su DES druge generacije s naprednim značajkama dizajna. CoCr-EES-ovi prošli su najopsežnija klinička istraživanja. U meta-analizi Babera i suradnika,54 koja je uključivala 17 101 pacijenta, CoCr-EES značajno je smanjio definitivan/vjerojatan ST i IM u usporedbi s PES, SES i ZES nakon 21 mjeseca. Konačno, Palmerini i suradnici su u meta-analizi 16 775 pacijenata pokazali da CoCr-EES ima značajno niži rani, kasni, 1-godišnji i 2-godišnji definitivan ST u usporedbi s drugim združenim DES-ovima.55 Studije iz stvarnog svijeta pokazale su smanjenje rizika od ST-a s CoCr-EES-om u usporedbi s DES-om prve generacije.56
Re-ZES je uspoređen s CoCr-EES u ispitivanjima RESOLUTE-AC i TWENTE.33,57 Nije bilo značajne razlike u incidenciji smrtnosti, infarkta miokarda ili definitivnog ST između dva stenta.
U mrežnoj meta-analizi 50 844 pacijenta, uključujući 49 randomiziranih kontroliranih studija (RCT), 58CoCr-EES bio je povezan sa značajno nižom incidencijom definitivne ST u odnosu na BMS, rezultat koji nije uočen u drugim DES; smanjenje nije bilo samo u značajno ranom razdoblju i nakon 30 dana (omjer šansi [OR] 0,21, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,11-0,42) već i nakon 1 godine (OR 0,27, 95% CI 0,08-0,74) i 2 godine (OR 0,35, 95% CI 0,17-0,69). U usporedbi s PES, SES i ZES, CoCr-EES bio je povezan s nižom incidencijom ST nakon 1 godine.
Rani ST povezan je s različitim čimbenicima. Čini se da temeljna morfologija plaka i opterećenje trombom utječu na ishode nakon PCI; 59 Dublja penetracija strut-a zbog prolapsa nekrotične jezgre (NC), medijalnih pukotina u duljinama stenta, sekundarne disekcije s rezidualnim rubovima ili značajnog suženja rubova Optimalno stentiranje, nepotpuna apozicija i nepotpuna ekspanzija 60 Režim liječenja antitrombocitnim lijekovima ne utječe značajno na incidenciju ranog ST: incidencija akutnog i subakutnog ST tijekom DAPT-a u randomiziranom ispitivanju koje uspoređuje BMS s DES Stope su bile slične (<1%).61 Dakle, čini se da je rani ST prvenstveno povezan s temeljnim terapijskim lezijama i kirurškim čimbenicima.
Danas se poseban naglasak stavlja na kasni/vrlo kasni ST. Iako se čini da proceduralni i tehnički čimbenici igraju glavnu ulogu u razvoju akutnog i subakutnog ST, mehanizam odgođenih trombotičkih događaja čini se složenijim. Sugerira se da određene karakteristike pacijenata mogu biti čimbenici rizika za uznapredovali i vrlo uznapredovali ST: dijabetes melitus, AKS tijekom početne operacije, zatajenje bubrega, starija dob, smanjena ejekcijska frakcija, veliki štetni srčani događaji unutar 30 dana od početne operacije. Za BMS i DES, proceduralne varijable, poput male veličine krvnih žila, bifurkacija, polivaskularne bolesti, kalcifikacije, potpune okluzije, dugih stentova, čine se povezanima s rizikom od uznapredovalog ST.62,63 Nedovoljan odgovor na antitrombocitnu terapiju glavni je čimbenik rizika za uznapredovalu DES trombozu 51. Ovaj odgovor može biti posljedica nepridržavanja pacijenta, premalog doziranja, interakcija lijekova, komorbiditeta koji utječu na odgovor na lijek, genetskih polimorfizama na razini receptora (posebno rezistencije na klopidogrel) i pojačane regulacije drugih putova aktivacije trombocita. Neoateroskleroza u stentu smatra se važnim mehanizmom kasnog stenta. neuspjeh, uključujući kasni ST64 (odjeljak „Neoateroskleroza u stentu“). Netaknuti endotel odvaja tromboziranu stijenku žile i nosače stenta od protoka krvi te luči antitrombotske i vazodilatacijske tvari. DES izlaže stijenku žile antiproliferativnim lijekovima i platformi koja eluira lijek s različitim učincima na endotelno cijeljenje i funkciju, s rizikom od kasne tromboze.65 Patološke studije sugeriraju da trajni polimeri DES-a prve generacije mogu doprinijeti kroničnoj upali, kroničnom taloženju fibrina, lošem endotelnom cijeljenju i posljedičnom povećanom riziku od tromboze.3 Kasna preosjetljivost na DES čini se još jednim mehanizmom koji dovodi do ST. Virmani i sur.66 izvijestili su o post mortem nalazima nakon ST koji pokazuju širenje aneurizme na segmentu stenta s lokalnim reakcijama preosjetljivosti sastavljenim od T limfocita i eozinofila; Ovi nalazi mogu odražavati utjecaj nerazgradivih polimera.67 Malappozicija stenta može biti posljedica suboptimalne ekspanzije stenta ili se pojaviti mjesecima nakon PCI. Iako je proceduralna malappozicija faktor rizika za akutnu i subakutnu ST, klinički značaj stečene malappozicije stenta može ovisiti o agresivnom arterijskom preoblikovanju ili odgođenom cijeljenju izazvanom lijekovima, ali njezin klinički značaj je kontroverzan.68
Zaštitni učinci DES-a druge generacije mogu uključivati ​​bržu i intaktnu endotelizaciju, kao i razlike u leguri i strukturi stenta, debljini podupirača, svojstvima polimera te vrsti, dozi i kinetici antiproliferativnog lijeka.
U odnosu na CoCr-EES, tanki (81 µm) kobalt-krom stentovi, antitrombotski fluoropolimeri, nisko opterećenje polimerom i lijekom mogu doprinijeti nižoj incidenciji ST. Eksperimentalne studije pokazale su da su tromboza i taloženje trombocita stentova obloženih fluoropolimerom značajno niži od onih kod stentova od golog metala.69 Potrebno je daljnje istraživanje imaju li drugi DES druge generacije slična svojstva.
Koronarni stentovi poboljšavaju stopu kirurškog uspjeha koronarnih intervencija u usporedbi s tradicionalnom perkutanom transluminalnom koronarnom angioplastikom (PTCA), koja ima mehaničke komplikacije (vaskularna okluzija, disekcija itd.) i visoke stope restenoze (do 40%–50% slučajeva). Do kraja 1990-ih, gotovo 70% PCI-a izvedeno je s implantacijom BMS-a.70
Međutim, unatoč napretku u tehnologiji, tehnikama i medicinskim tretmanima, rizik od restenoze nakon implantacije BMS-a iznosi približno 20%, s >40% u specifičnim podskupinama.71 Sveukupno, kliničke studije su pokazale da restenoza nakon implantacije BMS-a, slična onoj uočenoj kod konvencionalne PTCA, doseže vrhunac nakon 3-6 mjeseci i povlači se nakon 1 godine.72
DES dodatno smanjuje incidenciju ISR-a,73 iako to smanjenje ovisi o angiografiji i kliničkom okruženju. Polimerni premaz na DES-u oslobađa protuupalna i antiproliferativna sredstva, inhibira stvaranje neointime i odgađa proces vaskularnog popravka mjesecima do godinama.74 U kliničkim i histološkim studijama uočen je uporan rast neointime tijekom dugotrajnog praćenja nakon implantacije DES-a, fenomen poznat kao „kasno sustizanje“.75
Ozljeda krvnih žila tijekom PCI-a uzrokuje složen proces upale i popravka u relativno kratkom vremenskom razdoblju (tjedni do mjeseci), što dovodi do endotelizacije i neointimalnog pokrivanja. Prema histopatološkim opažanjima, neointimalna hiperplazija (BMS i DES) nakon implantacije stenta uglavnom se sastojala od proliferativnih stanica glatkih mišića u izvanstaničnoj matrici bogatoj proteoglikanima.70
Dakle, neointimalna hiperplazija predstavlja proces popravka koji uključuje koagulaciju i upalne faktore, kao i stanice koje induciraju proliferaciju glatkih mišićnih stanica i stvaranje izvanstaničnog matriksa. Odmah nakon PCI, trombociti i fibrin talože se na stijenci krvne žile i regrutiraju leukocite putem niza molekula stanične adhezije. Kotrljajući se leukociti vežu se za adherentne trombocite interakcijom između leukocitnog integrina Mac-1 (CD11b/CD18) i trombocitnog glikoproteina Ibα 53 ili fibrinogena vezanog za trombocitni glikoprotein IIb/IIIa.76,77
Prema novim podacima, progenitorske stanice izvedene iz koštane srži uključene su u vaskularne odgovore i procese popravka. Mobilizacija EPC-a iz koštane srži u perifernu krv potiče regeneraciju endotela i postnatalnu neovaskularizaciju. Čini se da progenitorske stanice glatkih mišića koštane srži (SMPC) migriraju na mjesto vaskularne ozljede, što dovodi do neointimalne proliferacije.78 Prije su se CD34-pozitivne stanice smatrale fiksnom populacijom EPC-a; daljnje studije pokazale su da površinski antigen CD34 zapravo prepoznaje nediferencirane matične stanice koštane srži sa sposobnošću diferencijacije u EPC i SMPC. Transdiferencijacija CD34-pozitivnih stanica u EPC ili SMPC liniju ovisi o lokalnom okruženju; ishemijski uvjeti induciraju diferencijaciju prema EPC fenotipu kako bi potaknuli reendotelizaciju, dok upalni uvjeti induciraju diferencijaciju prema SMPC fenotipu kako bi potaknuli neointimalnu proliferaciju.79
Dijabetes povećava rizik od ISR-a za 30%–50% nakon implantacije BMS-a,80 a veća incidencija restenoze kod dijabetičkih pacijenata u usporedbi s pacijentima bez dijabetesa također je ostala prisutna u eri DES-a. Mehanizmi koji leže u osnovi ovog opažanja vjerojatno su multifaktorski, uključujući sistemske (npr. varijabilnost upalnog odgovora) i anatomske (npr. krvne žile manjeg promjera, duže lezije, difuzna bolest itd.) čimbenike koji neovisno povećavaju rizik od ISR-a.70
Promjer krvne žile i duljina lezije neovisno su utjecali na incidenciju ISR-a, pri čemu su lezije manjeg promjera/dulje lezije značajno povećavale stopu restenoze u usporedbi s lezijama većeg promjera/kraćim lezijama.71
Stent platforme prve generacije pokazale su deblje stentne nosače i veće stope ISR-a u usporedbi sa stent platformama druge generacije s tanjim nosačima.
Osim toga, incidencija restenoze bila je povezana s duljinom stenta, pri čemu su duljine stentova >35 mm bile gotovo dvostruko dulje od onih <20 mm. Konačni minimalni promjer lumena stenta također je igrao važnu ulogu: manji konačni minimalni promjer lumena predviđao je značajno povećan rizik od restenoze.81,82
Tradicionalno, intimalna hiperplazija nakon implantacije BMS-a smatra se stabilnom, s ranim vrhuncem između 6 mjeseci i 1 godine, nakon čega slijedi kasno razdoblje mirovanja. Prethodno je zabilježen rani vrhunac rasta intime, nakon čega slijedi regresija intime s povećanjem lumena nekoliko godina nakon implantacije stenta;71 sazrijevanje glatkih mišićnih stanica i promjene u izvanstaničnom matriksu predložene su kao mogući mehanizmi za kasnu neointimalnu regresiju.83 Međutim, studije s duljim dugoročnim praćenjem pokazale su trofazni odgovor nakon postavljanja BMS-a, s ranom restenazom, srednjom regresijom i kasnom restenazom lumena.84
U eri DES-a, kasni neointimalni rast je u početku demonstriran nakon implantacije SES-a ili PES-a u životinjskim modelima.85 Nekoliko IVUS studija pokazalo je rano slabljenje intimalnog rasta nakon čega slijedi kasno nadoknađivanje tijekom vremena nakon implantacije SES-a ili PES-a, moguće zbog tekućeg upalnog procesa.86
Unatoč „stabilnosti“ koja se tradicionalno pripisuje ISR-u, otprilike jedna trećina pacijenata s BMS ISR-om razvija AKS.4
Sve je više dokaza da kronična upala i/ili endotelna insuficijencija uzrokuju uznapredovalu neoaterosklerozu unutar BMS-a i DES-a (uglavnom DES prve generacije), što može biti važan mehanizam za uznapredovalu ISR ili uznapredovali ST. Inoue i sur.87 izvijestili su o histološkim nalazima iz uzoraka autopsije nakon implantacije Palmaz-Schatz koronarnih stentova, što sugerira da upala peri-stenta može ubrzati nove indolentne aterosklerotske promjene unutar stenta. Druge studije10 pokazale su da restenotično tkivo unutar BMS-a, tijekom 5 godina, sastoji se od novonastale ateroskleroze, sa ili bez upale peri-stenta; Uzorci iz slučajeva AKS-a pokazuju tipične ranjive plakove u nativnim koronarnim arterijama. Histološka morfologija bloka s pjenastim makrofagima i kristalima kolesterola. Osim toga, pri usporedbi BMS-a i DES-a, uočena je značajna razlika u vremenu do razvoja nove ateroskleroze.11,12 Najranije aterosklerotske promjene u infiltraciji pjenastih makrofaga započele su 4 mjeseca nakon implantacije SES-a, dok su se iste promjene u lezijama BMS-a pojavile 2 godine kasnije i ostale su rijedak nalaz do 4 godine. Nadalje, DES stentiranje za nestabilne lezije poput fibroateroskleroze tanke kapice (TCFA) ili rupture intime ima kraće vrijeme do razvoja u usporedbi s BMS-om. Stoga se čini da je neoateroskleroza češća i javlja se ranije kod DES-a prve generacije nego kod BMS-a, moguće zbog drugačije patogeneze.
Utjecaj DES-a druge generacije ili DES-a na razvoj tek treba proučiti; iako neka postojeća opažanja DES-a druge generacije88 sugeriraju manju upalu, incidencija neoateroskleroze slična je onoj prve generacije, ali potrebna su daljnja istraživanja.