Javascript je momentálne vo vašom prehliadači vypnutý. Niektoré funkcie tejto webovej stránky nebudú fungovať, keď je javascript vypnutý.
Zaregistrujte sa s vašimi konkrétnymi údajmi a konkrétnym liekom, o ktorý máte záujem, a my priradíme informácie, ktoré poskytnete, k článkom v našej rozsiahlej databáze a obratom vám e-mailom zašleme kópiu vo formáte PDF.
Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Kardiologické oddelenie, Nemocnica Poliambulanza Foundation, Brescia, 2 Kardiologické oddelenie, Katolícka univerzita Najsvätejšieho Srdca Ríma, Taliansko Abstrakt: Stenty uvoľňujúce liečivá (DES) minimalizujú obmedzenia holých kovových stentov (BMS) po perkutánnej koronárnej intervencii. Hoci zavedenie DES druhej generácie zrejme tento jav zmiernilo v porovnaní s DES prvej generácie, pretrvávajú vážne obavy týkajúce sa možných neskorých komplikácií implantácie stentu, ako je trombóza stentu (ST) a resekcia stentu. Stenóza (ISR). ST je potenciálne katastrofická udalosť, ktorej výskyt sa výrazne znížil vďaka optimalizovanému stentovaniu, novým dizajnom stentov a duálnej antiagregačnej terapii. Presný mechanizmus vysvetľujúci jej výskyt je predmetom skúmania a v skutočnosti je zaň zodpovedných viacero faktorov. ISR pri BMS sa predtým považovala za ustálený stav so skorým vrcholom intimálnej hyperplázie (po 6 mesiacoch), po ktorom nasledovalo regresné obdobie dlhšie ako 1 rok. Naproti tomu klinické aj histologické štúdie DES preukázali dôkazy o pretrvávajúcom neointimálnom raste počas dlhodobého sledovania, čo je jav známy ako jav „neskorého dobiehania“. Vnímanie, že ISR je relatívne benígny klinický stav, bolo nedávno spochybnené dôkazmi, že u pacientov s ISR sa môžu vyvinúť akútne koronárne syndrómy. Intrakoronárne zobrazovanie je invazívna technika, ktorá dokáže identifikovať aterosklerotické plaky v stentoch a znaky hojenia ciev po stentovaní; Často sa používa na dokončenie diagnostickej koronárnej angiografie a riadenie intervenčných zákrokov. Intrakoronárna optická koherentná tomografia sa v súčasnosti považuje za najpokročilejšiu zobrazovaciu techniku. V porovnaní s intravaskulárnym ultrazvukom poskytuje lepšie rozlíšenie (najmenej > 10-krát), čo umožňuje detailnú charakterizáciu povrchovej štruktúry cievnej steny. Zobrazovacie štúdie „in vivo“ v súlade s histologickými nálezmi naznačujú, že chronický zápal a/alebo endoteliálna dysfunkcia môžu vyvolať neoaterosklerózu v neskorom štádiu v rámci BMS a DES. Preto sa neoateroskleróza stala hlavným podozrivým v patogenéze neskorého zlyhania stentu. Kľúčové slová: koronárny stent, trombóza stentu, restenóza, neoateroskleróza
Perkutánna koronárna intervencia (PCI) s implantáciou stentu je najpoužívanejším postupom na liečbu symptomatickej ischemickej choroby srdca a táto technika sa neustále vyvíja.1 Hoci stenty s uvoľňovaním liečiv (DES) minimalizujú obmedzenia stentov z holého kovu (BMS), pri implantácii stentu sa môžu vyskytnúť neskoré komplikácie, ako je trombóza stentu (ST) a restenóza v stente (ISR), pretrvávajú však vážne obavy.2-5
Ak je ST potenciálne katastrofická udalosť, uznanie, že ISR je relatívne benígne ochorenie, bolo nedávno spochybnené dôkazmi o akútnom koronárnom syndróme (AKS) u pacientov s ISR.4
V súčasnosti sa intrakoronárna optická koherentná tomografia (OCT)6-9 považuje za súčasnú najmodernejšiu zobrazovaciu techniku, ktorá ponúka lepšie rozlíšenie ako intravaskulárny ultrazvuk (IVUS). Zobrazovacie štúdie „in vivo“,10-12 v súlade s histologickými nálezmi, ukazujú „nový“ mechanizmus cievnej odpovede po implantácii stentu s de novo „neoaterosklerózou“ v rámci BMS a DES.
V roku 1964 Charles Theodore Dotter a Melvin P. Judkins opísali prvú angioplastiku. V roku 1978 Andreas Gruntzig vykonal prvú balónkovú angioplastiku (obyčajnú balónkovú angioplastiku); bola to revolučná liečba, ale mala nevýhody akútneho uzavretia cievy a restenózy.13 To viedlo k objavu koronárnych stentov: Puel a Sigwart zaviedli prvý koronárny stent v roku 1986, čím zabezpečili stent na prevenciu akútneho uzavretia cievy a neskorej systolickej retrakcie.14 Hoci tieto počiatočné stenty zabránili náhlemu uzavretiu cievy, spôsobili vážne poškodenie endotelu a zápal. Neskôr dve prelomové štúdie, Belgicko-holandská štúdia stentov15 a Štúdia restenózy stentov16, obhajovali bezpečnosť stentovania s duálnou antiagregačnou terapiou (DAPT) a/alebo vhodnými technikami zavedenia.17,18 Po týchto štúdiách došlo k významnému nárastu počtu vykonaných PCI.
Problém iatrogénnej neointimálnej hyperplázie v stentu po umiestnení BMS bol však rýchlo identifikovaný, čo viedlo k ISR u 20 % – 30 % liečených lézií. V roku 2001 bol zavedený DES19, aby sa minimalizovala potreba restenózy a reintervencie. DES zvýšili dôveru kardiológov, čo umožnilo liečiť čoraz väčší počet komplexných lézií, o ktorých sa predtým predpokladalo, že sa dajú vyriešiť bypassom koronárnej artérie. V roku 2005 bolo 80 % – 90 % všetkých PCI sprevádzaných DES.
Všetko má svoje nevýhody a od roku 2005 sa zvýšili obavy o bezpečnosť DES „prvej generácie“ a boli vyvinuté a zavedené stenty novej generácie, ako napríklad 20,21.22 Odvtedy sa úsilie o zlepšenie výkonu stentov rýchlo zvýšilo a neustále sa objavovali a rýchlo uvádzali na trh nové, prekvapujúce technológie.
BMS je tenká drôtená rúrka z pletiva. Po prvých skúsenostiach s držiakom „na stenu“, držiakom Gianturco-Roubin a držiakom Palmaz-Schatz je teraz k dispozícii mnoho rôznych systémov BMS.
Možné sú tri rôzne prevedenia: cievka, rúrková sieťovina a štrbinová trubica. Cievkové prevedenia pozostávajú z kovových drôtov alebo pásov vytvarovaných do kruhového tvaru cievky; rúrkové sieťoviny pozostávajú z drôtov obalených sieťovinou, ktoré tvoria trubicu; štrbinové trubice pozostávajú z kovových trubíc, ktoré sú rezané laserom. Tieto zariadenia sa líšia zložením (nehrdzavejúca oceľ, nichróm, kobaltový chróm), konštrukčným prevedením (rôzne vzory a šírky vzpier, priemery a dĺžky, radiálna pevnosť, rádiopriepustnosť) a systémami podávania (samozrozumiteľné alebo balónikom rozpínateľné).
Nový systém BMS vo všeobecnosti pozostáva zo zliatiny kobaltu a chrómu, čo má za následok tenšie vzpery so zlepšenou ovládateľnosťou a zároveň zachovávajúcu mechanickú pevnosť.
Pozostávajú z kovovej stentovej platformy (zvyčajne z nehrdzavejúcej ocele) potiahnutej polymérom, ktorý eluuje antiproliferatívne a/alebo protizápalové liečivá.
Sirolimus (tiež známy ako rapamycín) bol pôvodne navrhnutý ako antimykotikum. Jeho mechanizmus účinku spočíva v blokovaní progresie bunkového cyklu blokovaním prechodu z fázy G1 do fázy S a inhibíciou tvorby neointimy. V roku 2001 „prvá skúsenosť na ľuďoch“ so SES ukázala sľubné výsledky, čo viedlo k vývoju stentu Cypher.23 Rozsiahle štúdie preukázali jeho účinnosť v prevencii ISR. dvadsaťštyri
Paklitaxel bol pôvodne schválený na liečbu rakoviny vaječníkov, ale jeho silné cytostatické vlastnosti – liek stabilizuje mikrotubuly počas mitózy, vedie k zastaveniu bunkového cyklu a inhibuje tvorbu neointimy – z neho robia zlúčeninu pre Taxus Express PES. Štúdie TAXUS V a VI preukázali dlhodobú účinnosť PES pri vysoko rizikovej, komplexnej ischemickej chorobe srdca.25,26 Následný TAXUS Liberté mal platformu z nehrdzavejúcej ocele pre jednoduchšie podávanie.
Presvedčivé dôkazy z dvoch systematických prehľadov a metaanalýz naznačujú, že SES má výhodu oproti PES vďaka nižšej miere ISR a revaskularizácie cieľovej cievy (TVR), ako aj trendu smerom k zvýšenému výskytu akútneho infarktu myokardu (AIM) v kohorte PES.27,28
Zariadenia druhej generácie majú zníženú hrúbku stien, zlepšenú flexibilitu/ľahkosť podávania, vylepšené profily biokompatibility polymérov/elucie liečiv a vynikajúcu kinetiku reendotelizácie. V súčasnej praxi sú to najpokročilejšie dizajny DES a hlavné koronárne stenty implantované na celom svete.
Taxus Elements je ďalším pokrokom s unikátnym polymérom navrhnutým pre maximalizáciu skorého uvoľňovania a novým systémom platinovo-chrómových prúžkov, ktorý poskytuje tenšie prúžky a vylepšenú rádiopriepustnosť. Štúdia PERSEUS 29 zaznamenala podobné výsledky medzi Element a Taxus Express až do 12 mesiacov. Chýbajú však štúdie porovnávajúce tisové prvky s inými DES druhej generácie.
Stent uvoľňujúci zotarolimus (ZES) Endeavor je založený na silnejšej kobaltovo-chrómovej platforme stentu s vyššou flexibilitou a menšou veľkosťou stentovej vzpery. Zotarolimus je analóg sirolimu s podobnými imunosupresívnymi účinkami, ale so zvýšenou lipofilitou na zlepšenie lokalizácie cievnej steny. ZES využíva nový fosforylcholínový polymérny povlak navrhnutý tak, aby maximalizoval biokompatibilitu a minimalizoval zápal. Väčšina liekov sa eluuje počas počiatočnej fázy poranenia, po ktorej nasleduje arteriálna oprava. Po prvej štúdii ENDEAVOR následná štúdia ENDEAVOR III porovnávala ZES so SES, ktorá preukázala väčšiu stratu neskorého lúmenu a ISR, ale menej závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE) ako SES.30 Štúdia ENDEAVOR IV, ktorá porovnávala ZES s PES, opäť zistila vyšší výskyt ISR, ale nižší výskyt AIM, údajne z veľmi pokročilého ST v skupine ZES.31 Štúdia PROTECT však nepreukázala rozdiel v miere ST medzi stentmi Endeavor a Cypher.32
Endeavor Resolute je vylepšená verzia stentu Endeavor s novým trojvrstvovým polymérom. Novší Resolute Integrity (niekedy označovaný ako DES tretej generácie) je založený na novej platforme s vyššími schopnosťami podávania (platforma Integrity BMS) a nový, biokompatibilnejší trojvrstvový polymér dokáže potlačiť počiatočnú zápalovú reakciu a eluovať väčšinu lieku počas nasledujúcich 60 dní. Štúdia porovnávajúca Resolute s Xience V (stent uvoľňujúci everolimus [EES]) preukázala noninferioritu systému Resolute z hľadiska úmrtnosti a zlyhania cieľovej lézie.33,34
Everolimus, derivát sirolimu, je tiež inhibítor bunkového cyklu používaný pri vývoji EES s eleváciou segmentu ST (platforma Multi-link Vision BMS)/Promus (platforma Platinum Chromium). Štúdia SPIRIT 35-37 preukázala zlepšený výkon a zníženie MACE s Xience V v porovnaní s PES, zatiaľ čo štúdia EXCELLENT preukázala, že EES nebol horší ako SES v potlačení neskorých strát po 9 mesiacoch a klinických príhod po 12 mesiacoch.38 Nakoniec, stent Xience preukázal výhody oproti BMS v prípade infarktu myokardu (IM) s eleváciou segmentu ST.39
EPC sú podmnožinou cirkulujúcich buniek zapojených do vaskulárnej homeostázy a endotelovej opravy. Zlepšenie EPC v mieste vaskulárneho poškodenia podporí skorú reendotelizáciu, čo potenciálne zníži riziko ST. Prvým pokusom biológie EPC v oblasti návrhu stentov je stent Genous potiahnutý protilátkou CD34, schopný viazať cirkulujúce EPC prostredníctvom svojich hematopoetických markerov na zvýšenie reendotelizácie. Hoci počiatočné štúdie boli povzbudivé, nedávne dôkazy poukazujú na vysokú mieru TVR.40
Vzhľadom na potenciálne škodlivé účinky polymérom indukovaného oneskoreného hojenia, ktoré je spojené s rizikom ST, bioabsorbovateľné polyméry ponúkajú výhody DES, čím sa vyhýbajú dlhodobým obavám o perzistenciu polymérov. Doteraz boli schválené rôzne bioabsorbovateľné systémy (napr. Nobori a Biomatrix, stent s uvoľňovaním biolimu, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ale literatúra podporujúca ich dlhodobé výsledky je obmedzená.41
Bioabsorbovateľné materiály majú teoretickú výhodu v tom, že spočiatku poskytujú mechanickú oporu, keď sa vezme do úvahy elastický spätný ráz, a znižujú dlhodobé riziká spojené s existujúcimi kovovými vzperami. Nové technológie viedli k vývoju polymérov na báze kyseliny mliečnej (kyselina poly-l-mliečna [PLLA]), ale mnoho stentových systémov je vo vývoji, hoci určenie ideálnej rovnováhy medzi eluciou liečiva a kinetikou degradácie zostáva výzvou. Štúdia ABSORB preukázala bezpečnosť a účinnosť stentov PLLA s eluovaním everolimu.43 Revízia stentu Absorb druhej generácie bola zlepšením oproti predchádzajúcej s dobrým 2-ročným sledovaním.44 Prebiehajúca štúdia ABSORB II, prvá randomizovaná štúdia porovnávajúca stent Absorb so stentom Xience Prime, by mala poskytnúť ďalšie údaje a prvé dostupné výsledky sú sľubné.45 Ideálne nastavenie, optimálna implantačná technika a bezpečnostný profil pre koronárne lézie je však potrebné lepšie objasniť.
Trombóza pri BMS aj DES má zlé klinické výsledky. V registri pacientov, ktorým bol implantovaný DES,47 24 % prípadov ST viedlo k úmrtiu, 60 % k nefatálnemu IM a 7 % k nestabilnej angíne. PCI pri urgentnom ST je zvyčajne suboptimálna, s recidívou v 12 % prípadov.48
Pokročilá ST má potenciálne nepriaznivé klinické výsledky. V štúdii BASKET-LATE bola 6 až 18 mesiacov po zavedení stentu miera úmrtnosti na srdcové príčiny a nefatálneho IM vyššia v skupine s DES ako v skupine s BMS (4,9 % a 1,3 %).20 Metaanalýza deviatich štúdií, v ktorých bolo 5 261 pacientov randomizovaných na SES, PES alebo BMS, uviedla, že po 4 rokoch sledovania SES (0,6 % oproti 0 %, p = 0,025) a PES (0,7 %) zvýšili výskyt veľmi neskorej ST v porovnaní s BMS o 0,2 %, p = 0,028).49 Naopak, v metaanalýze zahŕňajúcej 5 108 pacientov21 bol hlásený 60 % relatívny nárast úmrtí alebo IM pri SES v porovnaní s BMS (p = 0,03), zatiaľ čo PES bol spojený s 15 % nevýznamným nárastom (sledovanie 9 mesiacov až 3 roky).
Mnohé registre, randomizované štúdie a metaanalýzy skúmali relatívne riziko ST po implantácii BMS a DES a hlásili protichodné výsledky. V registri 6 906 pacientov, ktorí dostávali BMS alebo DES, sa počas 1-ročného sledovania nezistili žiadne rozdiely v klinických výsledkoch ani v miere ST.48 V inom registri 8 146 pacientov sa zistilo riziko pretrvávajúceho nadmerného ST 0,6 %/rok v porovnaní s BMS.49 Metaanalýza štúdií porovnávajúcich SES alebo PES s BMS preukázala zvýšené riziko mortality a IM pri DES prvej generácie v porovnaní s BMS21 a ďalšia metaanalýza 4 545 pacientov randomizovaných na SES alebo PES preukázala, že po 4 rokoch sledovania sa nezistil žiadny rozdiel vo výskyte ST medzi PES a BMS.50 Iné štúdie z reálneho sveta preukázali zvýšené riziko pokročilého ST a IM u pacientov, ktorí dostávali DES prvej generácie po ukončení DAPT.51
Vzhľadom na protichodné dôkazy niekoľko združených analýz a metaanalýz spoločne zistilo, že DES prvej generácie a BMS sa významne nelíšili v riziku úmrtia alebo IM, ale SES a PES mali zvýšené riziko veľmi pokročilej ST v porovnaní s BMS. Na preskúmanie dostupných dôkazov americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) vymenoval panel expertov53, ktorý vydal vyhlásenie, v ktorom uznal, že DES prvej generácie boli účinné pri indikáciách uvedených v schválenom lieku a že riziko veľmi pokročilej ST bolo malé, ale malé. Významný nárast. V dôsledku toho FDA a asociácia odporúčajú predĺžiť obdobie DAPT na 1 rok, hoci existuje len málo údajov na podporu tohto tvrdenia.
Ako už bolo spomenuté, boli vyvinuté DES druhej generácie s pokročilými konštrukčnými prvkami. CoCr-EES prešli najrozsiahlejšími klinickými štúdiami. V metaanalýze Babera a kol.,54 zahŕňajúcej 17 101 pacientov, CoCr-EES významne znížil definitívnu/pravdepodobnú ST a IM v porovnaní s PES, SES a ZES po 21 mesiacoch. Nakoniec Palmerini a kol. v metaanalýze 16 775 pacientov preukázali, že CoCr-EES mal signifikantne nižšiu skorú, neskorú, 1- a 2-ročnú definitívnu ST v porovnaní s inými združenými DES.55 Štúdie z reálneho sveta preukázali zníženie rizika ST pri CoCr-EES v porovnaní s DES prvej generácie.56
Re-ZES bol porovnávaný s CoCr-EES v štúdiách RESOLUTE-AC a TWENTE.33,57 Medzi týmito dvoma stentmi nebol žiadny významný rozdiel vo výskyte mortality, infarktu myokardu alebo definitívneho ST.
V sieťovej metaanalýze 50 844 pacientov vrátane 49 randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) bola 58CoCr-EES spojená s významne nižším výskytom definitívnej ST ako BMS, čo je výsledok, ktorý sa nepozoroval pri iných DES; zníženie nebolo len v skorom štádiu a po 30 dňoch (pomer šancí [OR] 0,21, 95% interval spoľahlivosti [CI] 0,11 – 0,42), ale aj po 1 roku (OR 0,27, 95% CI 0,08 – 0,74) a 2 rokoch (OR 0,35, 95% CI 0,17 – 0,69). V porovnaní s PES, SES a ZES bola CoCr-EES spojená s nižším výskytom ST po 1 roku.
Včasná ST súvisí s rôznymi faktormi. Zdá sa, že základná morfológia plaku a zaťaženie trombom ovplyvňujú výsledky po PCI; 59 Hlbšia penetrácia strúntu v dôsledku prolapsu nekrotického jadra (NC), mediálne trhliny v dĺžkach stentu, sekundárna disekcia so zvyškovými okrajmi alebo významné zúženie okrajov Optimálne stentovanie, neúplná apozícia a neúplná expanzia 60 Liečebný režim s antiagregačnými liekmi významne neovplyvňuje výskyt včasnej ST: výskyt akútnej a subakútnej ST počas DAPT v randomizovanej štúdii porovnávajúcej BMS s DES Miery boli podobné (<1 %).61 Zdá sa teda, že včasná ST primárne súvisí so základnými terapeutickými léziami a chirurgickými faktormi.
Dnes sa osobitný dôraz kladie na neskorú/veľmi neskorú ST. Ak sa zdá, že procedurálne a technické faktory zohrávajú hlavnú úlohu vo vývoji akútnej a subakútnej ST, mechanizmus oneskorených trombotických príhod sa javí ako zložitejší. Bolo naznačené, že určité charakteristiky pacientov môžu byť rizikovými faktormi pre pokročilú a veľmi pokročilú ST: diabetes mellitus, AKS počas počiatočnej operácie, zlyhanie obličiek, pokročilý vek, znížená ejekčná frakcia, závažné nežiaduce srdcové príhody do 30 dní od počiatočnej operácie. V prípade BMS a DES sa procedurálne premenné, ako je malá veľkosť ciev, bifurkácie, polyvaskulárne ochorenie, kalcifikácia, úplná oklúzia, dlhé stenty, zdajú byť spojené s rizikom pokročilej ST.62,63 Nedostatočná odpoveď na antiagregačnú liečbu je hlavným rizikovým faktorom pre pokročilú trombózu DES 51. Táto odpoveď môže byť spôsobená nedodržiavaním liečby pacientom, poddávkovaním, liekovými interakciami, komorbiditami ovplyvňujúcimi odpoveď na liek, genetickými polymorfizmami na úrovni receptorov (najmä rezistenciou na klopidogrel) a zvýšenou reguláciou iných dráh aktivácie krvných doštičiek. Neoateroskleróza v stente sa považuje za dôležitý mechanizmus neskorého stentu. zlyhanie vrátane neskorého ST64 (časť „Neoateroskleróza v stente“). Neporušený endotel oddeľuje trombózvanú stenu cievy a výstuhy stentu od prietoku krvi a vylučuje antitrombotické a vazodilatačné látky. DES vystavuje stenu cievy antiproliferatívnym liekom a platforme uvoľňujúcej liečivo s rôznymi účinkami na hojenie a funkciu endotelu s rizikom neskorej trombózy.65 Patologické štúdie naznačujú, že odolné polyméry DES prvej generácie môžu prispievať k chronickému zápalu, chronickému ukladaniu fibrínu, slabému hojeniu endotelu a následnému zvýšenému riziku trombózy.3 Neskorá precitlivenosť na DES sa javí ako ďalší mechanizmus vedúci k ST. Virmani a kol.66 hlásili postmortálne nálezy po ST, ktoré ukazujú expanziu aneuryzmy v segmente stentu s lokálnymi reakciami precitlivenosti zloženými z T lymfocytov a eozinofilov; Tieto zistenia môžu odrážať vplyv nerozložiteľných polymérov.67 Malá poloha stentu môže byť spôsobená suboptimálnou expanziou stentu alebo sa môže vyskytnúť mesiace po PCI. Hoci procedurálna malapozícia je rizikovým faktorom pre akútnu a subakútnu ST, klinický význam získanej malapozície stentu môže závisieť od agresívnej arteriálnej remodelácie alebo oneskoreného hojenia vyvolaného liekmi, ale jej klinický význam je kontroverzný.68
Ochranné účinky DES druhej generácie môžu zahŕňať rýchlejšiu a intaktnú endotelizáciu, ako aj rozdiely v zliatine a štruktúre stentu, hrúbke struny, vlastnostiach polymérov a type, dávke a kinetike antiproliferatívneho liečiva.
V porovnaní s CoCr-EES, tenké (81 µm) kobaltovo-chrómové výstuhy stentu, antitrombotické fluórpolyméry, nízke množstvo polymérov a liečiv môžu prispievať k nižšiemu výskytu ST. Experimentálne štúdie ukázali, že trombóza a usadzovanie krvných doštičiek stentov potiahnutých fluórpolymérom sú výrazne nižšie ako u stentov z holého kovu.69 Či majú iné DES druhej generácie podobné vlastnosti, si zaslúži ďalšie skúmanie.
Koronárne stenty zlepšujú mieru chirurgickej úspešnosti koronárnych intervencií v porovnaní s tradičnou perkutánnou transluminálnou koronárnou angioplastikou (PTCA), ktorá má mechanické komplikácie (vaskulárna oklúzia, disekcia atď.) a vysokú mieru restenózy (až 40 % – 50 % prípadov). Koncom 90. rokov 20. storočia sa takmer 70 % PCI vykonalo s implantáciou BMS.70
Napriek pokroku v technológii, technikách a lekárskej liečbe je však riziko restenózy po implantácii BMS približne 20 %, pričom v špecifických podskupinách je vyššie ako 40 %.71 Celkovo klinické štúdie ukázali, že restenóza po implantácii BMS, podobná restenóze pozorovanej pri konvenčnej PTCA, vrcholí po 3 – 6 mesiacoch a ustúpi po 1 roku.72
DES ďalej znižuje výskyt ISR,73 hoci toto zníženie závisí od angiografie a klinického prostredia. Polymérny povlak na DES uvoľňuje protizápalové a antiproliferatívne látky, inhibuje tvorbu neointimy a oneskoruje proces vaskulárnej opravy o mesiace až roky.74 V klinických a histologických štúdiách bol pozorovaný pretrvávajúci rast neointimy počas dlhodobého sledovania po implantácii DES, jav známy ako „neskoré dobehnutie“.75
Cievne poškodenie počas perkutánnej perkutánnej intervencie (PCI) vyvoláva komplexný proces zápalu a opravy v relatívne krátkom časovom období (týždne až mesiace), čo vedie k endotelizácii a neointimálnemu pokrytiu. Podľa histopatologických pozorovaní bola neointimálna hyperplázia (BMS a DES) po implantácii stentu zložená prevažne z proliferatívnych buniek hladkého svalstva v extracelulárnej matrici bohatej na proteoglykány.70
Neointimálna hyperplázia teda predstavuje proces opravy zahŕňajúci koagulačné a zápalové faktory, ako aj bunky, ktoré indukujú proliferáciu buniek hladkého svalstva a tvorbu extracelulárnej matrice. Bezprostredne po PCI sa krvné doštičky a fibrín ukladajú na stene cievy a získavajú leukocyty prostredníctvom série molekúl bunkovej adhézie. Valivé leukocyty sa pripájajú k adherentným krvným doštičkám prostredníctvom interakcie medzi leukocytovým integrínom Mac-1 (CD11b/CD18) a krvným glykoproteínom Ibα 53 alebo fibrinogénom viazaným na krvný glykoproteín IIb/IIIa.76,77
Podľa nových údajov sú progenitorové bunky odvodené z kostnej drene zapojené do vaskulárnych reakcií a procesov opravy. Mobilizácia EPC z kostnej drene do periférnej krvi podporuje regeneráciu endotelu a postnatálnu neovaskularizáciu. Zdá sa, že progenitorové bunky hladkého svalstva kostnej drene (SMPC) migrujú do miesta vaskulárneho poškodenia, čo vedie k proliferácii neointimy.78 Predtým boli CD34-pozitívne bunky považované za fixnú populáciu EPC; ďalšie štúdie ukázali, že povrchový antigén CD34 v skutočnosti rozpoznáva nediferencované kmeňové bunky kostnej drene so schopnosťou diferencovať sa na EPC a SMPC. Transdiferenciácia CD34-pozitívnych buniek na líniu EPC alebo SMPC závisí od lokálneho prostredia; ischemické podmienky indukujú diferenciáciu smerom k fenotypu EPC na podporu reendotelizácie, zatiaľ čo zápalové podmienky indukujú diferenciáciu smerom k fenotypu SMPC na podporu proliferácie neointimy.79
Diabetes zvyšuje riziko ISR o 30 % – 50 % po implantácii BMS,80 a vyšší výskyt restenózy u diabetických pacientov v porovnaní s nediabetickými pacientmi pretrvával aj v ére DES. Mechanizmy, ktoré sú základom tohto pozorovania, sú pravdepodobne multifaktoriálne a zahŕňajú systémové (napr. variabilita zápalovej odpovede) a anatomické (napr. cievy s menším priemerom, dlhšie lézie, difúzne ochorenie atď.) faktory, ktoré nezávisle zvyšujú riziko ISR.70
Priemer cievy a dĺžka lézie nezávisle ovplyvnili výskyt ISR, pričom menší priemer/dlhšie lézie významne zvyšovali mieru restenózy v porovnaní s väčším priemerom/kratšími léziami.71
Stentové platformy prvej generácie vykazovali hrubšie vzpery stentu a vyššiu mieru ISR v porovnaní so stentovými platformami druhej generácie s tenšími vzperami.
Okrem toho výskyt restenózy súvisel s dĺžkou stentu, pričom dĺžky stentov > 35 mm boli takmer dvakrát dlhšie ako dĺžky < 20 mm. Dôležitú úlohu zohral aj konečný minimálny priemer lúmenu stentu: menší konečný minimálny priemer lúmenu predpovedal významne zvýšené riziko restenózy.81,82
Tradične sa hyperplázia intimy po implantácii BMS považuje za stabilnú, s včasným vrcholom medzi 6 mesiacmi a 1 rokom, po ktorom nasleduje neskoré obdobie pokoja. Predtým bol hlásený skorý vrchol rastu intimy, po ktorom nasledovala regresia intimy so zväčšením lúmenu niekoľko rokov po implantácii stentu;71 dozrievanie buniek hladkého svalstva a zmeny v extracelulárnej matrici boli navrhnuté ako možné mechanizmy neskorej neointimálnej regresie.83 Štúdie s dlhším dlhodobým sledovaním však preukázali trojfázovú odpoveď po umiestnení BMS s včasnou restenózou, strednou regresiou a neskorou restenózou lúmenu.84
V ére DES bol neskorý neointimálny rast pôvodne preukázaný po implantácii SES alebo PES na zvieracích modeloch.85 Niekoľko štúdií IVUS preukázalo skoré spomalenie rastu intimy, po ktorom nasledovalo neskoršie dobiehanie v priebehu času po implantácii SES alebo PES, pravdepodobne v dôsledku prebiehajúceho zápalového procesu.86
Napriek „stabilite“, ktorá sa tradične pripisuje ISR, približne u jednej tretiny pacientov s BMS ISR sa vyvinie AKS.4
Existuje stále viac dôkazov o tom, že chronický zápal a/alebo endoteliálna insuficiencia indukuje pokročilú neoaterosklerózu v rámci BMS a DES (najmä DES prvej generácie), čo môže byť dôležitým mechanizmom pre pokročilú ISR alebo pokročilý ST. Inoue a kol.87 uviedli histologické nálezy z pitevných vzoriek po implantácii koronárnych stentov Palmaz-Schatz, čo naznačuje, že zápal v okolí stentu môže urýchliť nové indolentné aterosklerotické zmeny v rámci stentu. Ďalšie štúdie10 ukázali, že restenózne tkanivo v rámci BMS počas 5 rokov pozostáva z novovznikajúcej aterosklerózy s peristentovým zápalom alebo bez neho; Vzorky z prípadov ACS vykazujú typické zraniteľné plaky v natívnych koronárnych artériách. Histologická morfológia bloku s penovými makrofágmi a kryštálmi cholesterolu. Okrem toho sa pri porovnaní BMS a DES zaznamenal významný rozdiel v čase do vzniku novej aterosklerózy.11,12 Najskoršie aterosklerotické zmeny v infiltrácii penových makrofágov sa začali 4 mesiace po implantácii SES, zatiaľ čo rovnaké zmeny v léziách BMS sa vyskytli o 2 roky neskôr a zostali zriedkavým nálezom až do 4 rokov. Okrem toho, stentovanie DES pri nestabilných léziách, ako je fibroateroskleróza s tenkou čiapočkou (TCFA) alebo ruptúra ​​intimy, má kratší čas do vzniku v porovnaní s BMS. Neoateroskleróza sa teda javí ako častejšia a vyskytuje sa skôr pri DES prvej generácie ako pri BMS, pravdepodobne v dôsledku odlišnej patogenézy.
Vplyv DES druhej generácie alebo DES na vývoj je potrebné ešte preskúmať; hoci niektoré existujúce pozorovania DES druhej generácie88 naznačujú menší zápal, výskyt neoaterosklerózy je podobný ako pri prvej generácii, ale je potrebný ďalší výskum.