Javascript er i øjeblikket deaktiveret i din browser. Nogle funktioner på denne hjemmeside fungerer ikke, når javascript er deaktiveret.
Registrer dig med dine specifikke oplysninger og det specifikke lægemiddel, du er interesseret i, så matcher vi de oplysninger, du giver, med artikler i vores omfattende database og sender dig straks en PDF-kopi via e-mail.
Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Kardiologisk Afdeling, Poliambulanza Foundation Hospital, Brescia, 2 Kardiologisk Afdeling, Det Katolske Universitet i det Hellige Hjerte i Rom, Italien Resumé: Lægemiddeleluerende stents (DES) minimerer begrænsningerne ved bare metal-stents (BMS) efter perkutan koronar intervention. Selvom introduktionen af ​​anden generations DES synes at have modereret dette fænomen sammenlignet med første generations DES, er der fortsat alvorlig bekymring over mulige sene komplikationer ved stentimplantation, såsom stenttrombose (ST) og stentresektion. Stenose (ISR). ST er en potentielt katastrofal hændelse, der er blevet reduceret betydeligt gennem optimeret stenting, nye stentdesigns og dobbelt antitrombocytbehandling. Den nøjagtige mekanisme, der forklarer dens forekomst, er under undersøgelse, og faktisk er flere faktorer ansvarlige. ISR ved BMS blev tidligere betragtet som en steady state med en tidlig top af intimal hyperplasi (efter 6 måneder) efterfulgt af en regressionsperiode på over 1 år. I modsætning hertil viste både kliniske og histologiske undersøgelser af DES'er tegn på vedvarende neointimal vækst under langtidsopfølgning, et fænomen kendt som "late catch-up"-fænomenet. Opfattelsen af, at ISR er en relativt godartet klinisk tilstand, er for nylig blevet udfordret af tegn på, at patienter med ISR kan udvikle akutte koronarsyndromer. Intrakoronar billeddannelse er en invasiv teknik, der kan identificere stenterede aterosklerotiske plaques og træk ved heling af kar efter stent; Det bruges ofte til at udføre diagnostisk koronarangiografi og udføre interventionelle procedurer. Intrakoronar optisk kohærenstomografi betragtes i øjeblikket som den mest avancerede billeddannelsesteknik. Sammenlignet med intravaskulær ultralyd giver den bedre opløsning (mindst >10 gange), hvilket muliggør detaljeret karakterisering af overfladestrukturen af ​​karvæggen. "In vivo" billeddannelsesundersøgelser, der er i overensstemmelse med histologiske fund, tyder på, at kronisk inflammation og/eller endotel dysfunktion kan inducere neoaterosklerose i sent stadie inden for BMS og DES. Derfor er neoaterosklerose blevet den primære mistænkte i patogenesen af ​​sen stentsvigt. Nøgleord: koronarstent, stenttrombose, restenose, neoaterosklerose
Perkutan koronar intervention (PCI) med stentimplantation er den mest anvendte procedure til behandling af symptomatisk koronararteriesygdom, og teknikken fortsætter med at udvikle sig.1 Selvom lægemiddeleluerende stents (DES) minimerer begrænsningerne ved bare-metal stents (BMS'er), kan sene komplikationer såsom stenttrombose (ST) og restenose i stenten (ISR) forekomme ved stentimplantation. Der er fortsat alvorlige bekymringer.2-5
Hvis ST er en potentielt katastrofal begivenhed, er anerkendelsen af, at ISR er en relativt godartet sygdom, for nylig blevet udfordret af tegn på akut koronarsyndrom (ACS) hos ISR-patienter.4
I dag betragtes intrakoronar optisk kohærenstomografi (OCT)6-9 som den nuværende, mest avancerede billeddannelsesteknik, der tilbyder bedre opløsning end intravaskulær ultralyd (IVUS). ”In vivo” billeddiagnostiske undersøgelser,10-12 i overensstemmelse med histologiske fund, viser en ”ny” mekanisme for vaskulær respons efter stentimplantation med de novo ”neoaterosklerose” inden for BMS og DES.
I 1964 beskrev Charles Theodore Dotter og Melvin P Judkins den første angioplastik. I 1978 udførte Andreas Gruntzig den første ballonangioplastik (almindelig ballonangioplastik); det var en revolutionerende behandling, men havde ulemperne med akut karlukning og restenose.13 Dette drev opdagelsen af ​​koronarstents: Puel og Sigwart implementerede den første koronarstent i 1986, hvilket gav en stent til at forhindre akut karlukning og sen systolisk retraktion.14 Selvom disse første stents forhindrede pludselig lukning af karret, forårsagede de alvorlig endotelskade og inflammation. Senere argumenterede to skelsættende forsøg, det belgisk-hollandske stentforsøg 15 og stent restenosestudiet 16, for sikkerheden ved stenting med dobbelt antiplatelet terapi (DAPT) og/eller passende implementeringsteknikker.17,18 Efter disse forsøg var der en betydelig stigning i antallet af udførte PCI'er.
Problemet med iatrogen in-stent neointimal hyperplasi efter placering af BMS blev imidlertid hurtigt identificeret, hvilket resulterede i ISR ​​i 20%-30% af de behandlede læsioner. I 2001 blev DES introduceret19 for at minimere behovet for restenose og reintervention. DES'er har øget kardiologers tillid, hvilket har gjort det muligt at behandle et stigende antal komplekse læsioner, som tidligere blev anset for at kunne løses ved koronar bypass-transplantation. I 2005 var 80%-90% af alle PCI'er ledsaget af DES.
Alt har sine ulemper, og siden 2005 er bekymringerne omkring sikkerheden ved "førstegenerations" DES steget, og nye generationer af stents som 20,21 er blevet udviklet og introduceret.22 Siden da er bestræbelserne på at forbedre stents ydeevne vokset hurtigt, og nye, overraskende teknologier er fortsat blevet opdaget og hurtigt bragt på markedet.
BMS er et tyndt trådnetrør. Efter første erfaring med "væg"-, Gianturco-Roubin- og Palmaz-Schatz-montering er der nu mange forskellige BMS'er tilgængelige.
Tre forskellige designs er mulige: spiral, rørformet net og slidset rør. Spiraldesign har metaltråde eller -strimler formet til en cirkulær spiralform; rørformede netdesign har tråde viklet sammen i et net for at danne et rør; slidsede rørdesign består af metalrør, der er laserskåret. Disse enheder varierer i sammensætning (rustfrit stål, nichrom, koboltkrom), strukturelt design (forskellige stivermønstre og bredder, diametre og længder, radial styrke, radiopacitet) og leveringssystemer (selvekspanderende eller ballonekspanderende).
Generelt består det nye BMS af en kobolt-kromlegering, hvilket resulterer i tyndere stivere med forbedret navigerbarhed og bevarer den mekaniske styrke.
De består af en metalstentplatform (normalt rustfrit stål) og er belagt med en polymer, der udskiller antiproliferative og/eller antiinflammatoriske midler.
Sirolimus (også kendt som rapamycin) blev oprindeligt designet som et svampedræbende middel. Dets virkningsmekanisme stammer fra at blokere cellecyklusprogression ved at blokere overgangen fra G1-fase til S-fase og hæmme dannelsen af ​​neointima. I 2001 viste den "første-i-menneske" erfaring med SES lovende resultater, hvilket førte til udviklingen af ​​Cypher-stenten.23 Store forsøg demonstrerede dets effektivitet i forebyggelsen af ​​ISR.24
Paclitaxel blev oprindeligt godkendt til behandling af kræft i æggestokkene, men dets potente cytostatiske egenskaber – lægemidlet stabiliserer mikrotubuli under mitose, fører til cellecyklusarrest og hæmmer dannelsen af ​​neointima – gør det til det foretrukne lægemiddel til Taxus Express PES. TAXUS V- og VI-forsøgene demonstrerede den langsigtede effekt af PES ved højrisiko, kompleks koronararteriesygdom.25,26 Den efterfølgende TAXUS Liberté havde en platform i rustfrit stål for nemmere levering.
Konkluderende beviser fra to systematiske anmeldelser og metaanalyser tyder på, at SES har en fordel i forhold til PES på grund af lavere rater af ISR og revaskularisering af målkar (TVR), samt en tendens til øget akut myokardieinfarkt (AMI) i PES-kohorten. 27,28
Andengenerations-enheder har reduceret stivertykkelse, forbedret fleksibilitet/afgivelsesevne, forbedrede polymerbiokompatibilitets-/lægemiddelelueringsprofiler og fremragende reendotelialiseringskinetik. I moderne praksis er de de mest avancerede DES-designs og større koronarstents, der er implanteret globalt.
Taxus Elements er en yderligere udvikling med en unik polymer designet til at maksimere tidlig frigivelse og et nyt platin-krom stiversystem, der giver tyndere stivere og forbedret radiopacitet. PERSEUS-forsøget 29 bemærkede lignende resultater mellem Element og Taxus Express i op til 12 måneder. Der mangler dog forsøg, der sammenligner takselementer med andre anden generations DES.
Den zotarolimus-eluerende stent (ZES) Endeavor er baseret på en stærkere kobolt-krom stentplatform med højere fleksibilitet og mindre stentstrutstørrelse. Zotarolimus er en sirolimus-analog med lignende immunsuppressive effekter, men forbedret lipofilicitet for at forbedre lokaliseringen af ​​karvæggen. ZES bruger en ny phosphorylcholin-polymerbelægning designet til at maksimere biokompatibilitet og minimere inflammation. De fleste lægemidler elueres i den indledende skadefase, efterfulgt af arteriel reparation. Efter det første ENDEAVOR-forsøg sammenlignede det efterfølgende ENDEAVOR III-forsøg ZES med SES, som viste større sent lumentab og ISR, men færre større uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE) end SES.30 ENDEAVOR IV-forsøget, som sammenlignede ZES med PES, fandt igen en højere forekomst af ISR, men en lavere forekomst af AMI, tilsyneladende fra meget fremskreden ST i ZES-gruppen.31 PROTECT-forsøget kunne dog ikke påvise en forskel i ST-rater mellem Endeavor- og Cypher-stenterne.32
Endeavor Resolute er en forbedret version af Endeavor-stenten med en ny trelagspolymer. Den nyere Resolute Integrity (undertiden omtalt som tredjegenerations DES) er baseret på en ny platform med højere leveringskapacitet (Integrity BMS-platformen), og en ny, mere biokompatibel trelagspolymer kan undertrykke den indledende inflammatoriske respons og eluere det meste af lægemidlet i løbet af de næste 60 dage. Et forsøg, der sammenlignede Resolute med Xience V (everolimus-eluerende stent [EES]), viste ikke-underlegenhed i Resolute-systemet med hensyn til død og mållæsionssvigt.33,34
Everolimus, et derivat af sirolimus, er også en cellecyklushæmmer, der anvendes i udviklingen af ​​Xience (Multi-link Vision BMS platform)/Promus (Platinum Chromium platform) EES. SPIRIT-forsøget 35-37 viste forbedret ydeevne og reduceret MACE med Xience V sammenlignet med PES, mens EXCELLENT-forsøget viste, at EES ikke var ringere end SES til at undertrykke sent tab efter 9 måneder og kliniske hændelser efter 12 måneder. 38 Endelig viste Xience-stenten fordele i forhold til BMS i forbindelse med myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation. 39
EPC'er er en delmængde af cirkulerende celler, der er involveret i vaskulær homeostase og endotelreparation. Forbedring af EPC'er på stedet for vaskulær skade vil fremme tidlig reendotelisering, hvilket potentielt reducerer risikoen for ST. EPC-biologiens første forsøg inden for stentdesign er den CD34-antistofbelagte Genous-stent, der er i stand til at binde cirkulerende EPC'er gennem sine hæmatopoietiske markører for at forbedre reendotelisering. Selvom de indledende undersøgelser var opmuntrende, peger nyere beviser på høje rater af TVR.40
I betragtning af de potentielt skadelige virkninger af polymerinduceret forsinket heling, som er forbundet med risikoen for ST, tilbyder bioabsorberbare polymerer fordelene ved DES, hvilket undgår langvarige bekymringer om polymerpersistens. Til dato er forskellige bioabsorberbare systemer blevet godkendt (f.eks. Nobori og Biomatrix, biolimus-eluerende stent, Synergy, EES, Ultimaster, SES), men litteraturen, der understøtter deres langsigtede resultater, er begrænset.41
Bioabsorberbare materialer har den teoretiske fordel, at de initialt yder mekanisk støtte, når elastisk rekyl overvejes, og reducerer de langsigtede risici forbundet med eksisterende metalstivere. Nye teknologier har ført til udviklingen af ​​mælkesyrebaserede polymerer (poly-l-mælkesyre [PLLA]), men mange stentsystemer er under udvikling, selvom det stadig er en udfordring at bestemme den ideelle balance mellem lægemiddeleluering og nedbrydningskinetik. ABSORB-forsøget demonstrerede sikkerheden og effekten af ​​everolimus-eluerende PLLA-stenter.43 Anden generations revision af Absorb-stenten var en forbedring i forhold til den foregående med en god 2-årig opfølgning.44 Det igangværende ABSORB II-forsøg, det første randomiserede forsøg, der sammenligner Absorb-stenten med Xience Prime-stenten, bør give yderligere data, og de første tilgængelige resultater er lovende.45 Den ideelle indstilling, optimale implantationsteknik og sikkerhedsprofilen for koronarlæsioner skal dog afklares bedre.
Trombose i både BMS og DES har dårlige kliniske resultater. I et register over patienter, der modtog DES-implantation,47 resulterede 24% af ST-tilfældene i død, 60% i ikke-fatalt myokardieinfarkt og 7% i ustabil angina. PCI i akut ST er normalt suboptimal, med recidiv i 12% af tilfældene.48
Avanceret ST har potentielt negative kliniske udfald. I BASKET-LATE-studiet var forekomsten af ​​hjertedødelighed og ikke-fatalt myokardieinfarkt højere i DES-gruppen end i BMS-gruppen (henholdsvis 4,9 % og 1,3 %) 6 til 18 måneder efter stentplacering.20 En metaanalyse af ni forsøg, hvor 5.261 patienter blev randomiseret til SES, PES eller BMS, rapporterede, at efter 4 års opfølgning øgede SES (0,6 % vs. 0 %, p = 0,025) og PES (0,7 %) forekomsten af ​​meget sen ST sammenlignet med BMS med 0,2 %, p = 0,028).49 I modsætning hertil blev der i en metaanalyse, der inkluderede 5.108 patienter,21 rapporteret en 60 % relativ stigning i død eller myokardieinfarkt med SES sammenlignet med BMS (p = 0,03), hvorimod PES var forbundet med en 15 % ikke-signifikant stigning (opfølgning 9 måneder til 3 år).
Talrige registre, randomiserede forsøg og metaanalyser har undersøgt den relative risiko for ST efter BMS- og DES-implantation og har rapporteret modstridende resultater. I et register med 6.906 patienter, der modtog BMS eller DES, var der ingen forskelle i kliniske resultater eller ST-rater under 1-års opfølgning.48 I et andet register med 8.146 patienter blev risikoen for vedvarende overskydende ST fundet til at være 0,6%/år sammenlignet med BMS.49 En metaanalyse af forsøg, der sammenlignede SES eller PES med BMS, viste en øget risiko for dødelighed og myokardieinfarkt med førstegenerations DES sammenlignet med BMS, 21 og en anden metaanalyse af 4.545 patienter randomiseret til SES eller BMS. Der var ingen forskel i forekomsten af ​​ST mellem PES og BMS ved 4 års opfølgning.50 Andre studier fra den virkelige verden har vist en øget risiko for avanceret ST og myokardieinfarkt hos patienter, der modtog førstegenerations DES efter seponering af DAPT.51
I betragtning af den modstridende evidens fastslog flere samlede analyser og metaanalyser tilsammen, at førstegenerations DES og BMS ikke adskilte sig signifikant i risikoen for død eller myokardieinfarkt, men SES og PES havde en øget risiko for meget avanceret ST sammenlignet med BMS. For at gennemgå den tilgængelige evidens udpegede den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse (FDA) et ekspertpanel53, som udsendte en erklæring, der anerkendte, at førstegenerations DES var effektiv til de indikationer, der var anvist på et lægemiddel, og at risikoen for meget avanceret ST var lille, men en signifikant stigning. Som følge heraf anbefaler FDA og foreningen at forlænge DAPT-perioden til 1 år, selvom der er kun få data, der understøtter denne påstand.
Som tidligere nævnt er der udviklet anden generations DES med avancerede designfunktioner. CoCr-EES har gennemgået de mest omfattende kliniske studier. I en metaanalyse af Baber et al.,54 med 17.101 patienter, reducerede CoCr-EES signifikant definitiv/sandsynlig ST og MI sammenlignet med PES, SES og ZES efter 21 måneder. Endelig viste Palmerini et al. i en metaanalyse af 16.775 patienter, at CoCr-EES havde signifikant lavere tidlig, sen, 1- og 2-årig definitiv ST sammenlignet med andre samlede DES.55 Studier fra den virkelige verden har vist en reduktion i ST-risiko med CoCr-EES sammenlignet med første generations DES.56
Re-ZES blev sammenlignet med CoCr-EES i RESOLUTE-AC og TWENTE-forsøgene.33,57 Der var ingen signifikant forskel i forekomsten af ​​dødelighed, myokardieinfarkt eller definitiv ST mellem de to stents.
I en netværksmetaanalyse af 50.844 patienter, inklusive 49 RCT'er,58 var CoCr-EES associeret med en signifikant lavere incidens af definitiv ST end BMS, et resultat der ikke blev observeret i andre DES; reduktionen var ikke kun signifikant tidligt og efter 30 dage (odds ratio [OR] 0,21, 95% konfidensinterval [CI] 0,11-0,42) og også efter 1 år (OR 0,27, 95% CI 0,08-0,74) og 2 år (OR 0,35, 95% CI 0,17-0,69). Sammenlignet med PES, SES og ZES var CoCr-EES associeret med en lavere incidens af ST efter 1 år.
Tidlig ST er relateret til forskellige faktorer. Underliggende plakmorfologi og trombebyrde synes at påvirke resultaterne efter PCI; 59 Dybere strutpenetration på grund af nekrotisk kerne (NC) prolaps, mediale rifter i stentlængder, sekundær dissektion med resterende marginer eller signifikant marginforsnævring. Optimal stenting, ufuldstændig apposition og ufuldstændig ekspansion. 60 Behandlingsregime med trombocythæmmende lægemidler påvirker ikke signifikant forekomsten af ​​tidlig ST: forekomsten af ​​akut og subakut ST under DAPT i et randomiseret forsøg, der sammenlignede BMS med DES. Raterne var ens (<1%). 61 Tidlig ST synes således primært at være relateret til underliggende terapeutiske læsioner og kirurgiske faktorer.
I dag er der særligt fokus på sen/meget sen ST. Hvis proceduremæssige og tekniske faktorer synes at spille en væsentlig rolle i udviklingen af ​​akut og subakut ST, synes mekanismen bag forsinkede trombotiske hændelser at være mere kompleks. Det er blevet foreslået, at visse patientkarakteristika kan være risikofaktorer for avanceret og meget avanceret ST: diabetes mellitus, ACS under initial operation, nyresvigt, fremskreden alder, reduceret uddrivningsfraktion, større uønskede hjertehændelser inden for 30 dage efter initial operation. For BMS og DES synes proceduremæssige variabler, såsom lille karstørrelse, bifurkationer, polyvaskulær sygdom, forkalkning, total okklusion, lange stents, at være forbundet med risikoen for avanceret ST.62,63 Utilstrækkelig respons på antitrombotisk behandling er en væsentlig risikofaktor for avanceret DES-trombose 51. Denne respons kan skyldes patientens manglende overholdelse af behandlingen, underdosering, lægemiddelinteraktioner, komorbiditeter, der påvirker lægemiddelresponset, genetiske polymorfier på receptorniveau (især clopidogrelresistens) og opregulering af andre trombocytaktiveringsveje. In-stent neoaterosklerose betragtes som en vigtig mekanisme. af sen stentsvigt, inklusive sen ST64 (afsnit "In-stent neoaterosklerose"). Det intakte endotel adskiller den tromboserede karvæg og stentstøtter fra blodgennemstrømningen og udskiller antitrombotiske og vasodilatoriske stoffer. DES udsætter karvæggen for antiproliferative lægemidler og en lægemiddelafgivende platform med forskellige effekter på endotelheling og -funktion, med risiko for sen trombose.65 Patologiske undersøgelser tyder på, at de holdbare polymerer i førstegenerations DES kan bidrage til kronisk inflammation, kronisk fibrinaflejring, dårlig endotelheling og en deraf følgende øget risiko for trombose.3 Sen overfølsomhed over for DES synes at være en anden mekanisme, der fører til ST. Virmani et al.66 rapporterede obduktionsfund efter ST, der viste aneurismeekspansion ved stentsegmentet med lokale overfølsomhedsreaktioner bestående af T-lymfocytter og eosinofiler; Disse fund kan afspejle indflydelsen af ​​ikke-nedbrydelige polymerer.67 Stent-malapposition kan skyldes suboptimal stentekspansion eller forekomme måneder efter PCI. Selvom proceduremæssig malapposition er en risikofaktor for akut og subakut ST, kan den kliniske betydning af erhvervet stent-malapposition afhænge af aggressiv arteriel remodellering eller lægemiddelinduceret forsinket heling, men dens kliniske betydning er kontroversiel.68
De beskyttende virkninger af anden generations DES kan omfatte hurtigere og mere intakt endotelisering, samt forskelle i stentlegering og -struktur, stivertykkelse, polymeregenskaber og antiproliferativ lægemiddeltype, dosis og kinetik.
I forhold til CoCr-EES kan tynde (81 µm) kobolt-krom stentstøtter, antitrombotiske fluorpolymerer, lav polymerindhold og lægemiddelindhold bidrage til en lavere forekomst af ST. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at trombose og blodpladeaflejring af fluorpolymerbelagte stents er signifikant lavere end for stents af rene metal.69 Hvorvidt andre anden generations DES har lignende egenskaber fortjener yderligere undersøgelse.
Koronarstenter forbedrer den kirurgiske succesrate for koronarinterventioner sammenlignet med traditionel perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA), som har mekaniske komplikationer (vaskulær okklusion, dissektion osv.) og høje restenoserater (op til 40%-50% af tilfældene). I slutningen af ​​1990'erne blev næsten 70% af PCI'er udført med BMS-implantation.70
Trods fremskridt inden for teknologi, teknikker og medicinske behandlinger er risikoen for restenose efter BMS-implantation dog cirka 20 %, med >40 % i specifikke undergrupper.71 Samlet set har kliniske studier vist, at restenose efter BMS-implantation, svarende til den, der observeres med konventionel PTCA, topper efter 3-6 måneder og forsvinder efter 1 år.72
DES reducerer yderligere forekomsten af ​​ISR,73 selvom denne reduktion afhænger af angiografien og den kliniske setting. Polymerbelægningen på DES frigiver antiinflammatoriske og antiproliferative midler, hæmmer dannelsen af ​​neointima og forsinker den vaskulære reparationsproces i måneder til år.74 Vedvarende neointimal vækst under langtidsopfølgning efter DES-implantation, et fænomen kendt som "sen catch-up", blev observeret i kliniske og histologiske studier.75
Vaskulær skade under PCI forårsager en kompleks inflammations- og reparationsproces på relativt kort tid (uger til måneder), hvilket fører til endotelisering og neointimal dækning. Ifølge histopatologiske observationer bestod neointimal hyperplasi (BMS og DES) efter stentimplantation hovedsageligt af proliferative glatte muskelceller i en proteoglykanrig ekstracellulær matrix.70
Neointimal hyperplasi repræsenterer således en reparationsproces, der involverer koagulations- og inflammatoriske faktorer samt celler, der inducerer proliferation af glatte muskelceller og dannelse af ekstracellulær matrix. Umiddelbart efter PCI aflejres blodplader og fibrin på karvæggen og rekrutterer leukocytter gennem en række celleadhæsionsmolekyler. Rullende leukocytter binder sig til adhærerende blodplader gennem interaktionen mellem leukocytintegrin Mac-1 (CD11b/CD18) og blodpladeglykoprotein Ibα 53 eller fibrinogen bundet til blodpladeglykoprotein IIb/IIIa.76,77
Ifølge nye data er knoglemarvsafledte progenitorceller involveret i vaskulære reaktioner og reparationsprocesser. Mobilisering af EPC'er fra knoglemarv til perifert blod fremmer endotelregenerering og postnatal neovaskularisering. Det ser ud til, at glatmuskelprogenitorceller i knoglemarven (SMPC) migrerer til stedet for vaskulær skade, hvilket fører til neointimal proliferation.78 Tidligere blev CD34-positive celler betragtet som en fast population af EPC'er; yderligere undersøgelser har vist, at CD34-overfladeantigen faktisk genkender udifferentierede knoglemarvsstamceller med evnen til at differentiere til EPC'er og SMPC'er. Transdifferentiering af CD34-positive celler til EPC- eller SMPC-afstamningen afhænger af det lokale miljø; iskæmiske tilstande inducerer differentiering mod EPC-fænotypen for at fremme reendotelialisering, mens inflammatoriske tilstande inducerer differentiering mod SMPC-fænotypen for at fremme neointimal proliferation.79
Diabetes øger risikoen for ISR med 30%-50% efter BMS-implantation,80 og den højere forekomst af restenose hos diabetespatienter sammenlignet med ikke-diabetiske patienter fortsatte også i DES-æraen. Mekanismerne bag denne observation er sandsynligvis multifaktorielle og involverer systemiske (f.eks. variation i inflammatorisk respons) og anatomiske (f.eks. kar med mindre diameter, længere læsioner, diffus sygdom osv.) faktorer, der øger risikoen for ISR uafhængigt.70
Kardiameter og læsionslængde påvirkede uafhængigt forekomsten af ​​ISR, hvor læsioner med mindre diameter/længere øgede restenose-rater signifikant sammenlignet med læsioner med større diameter/kortere.71
Første generations stentplatforme viste tykkere stentstivere og højere ISR-rater sammenlignet med anden generations stentplatforme med tyndere stivere.
Derudover var forekomsten af ​​restenose relateret til stentlængden, hvor stentlængder >35 mm var næsten dobbelt så lange som stentlængder <20 mm. Den endelige minimumlumendiameter for stenten spillede også en vigtig rolle: en mindre endelig minimumlumendiameter forudsagde en signifikant øget risiko for restenose.81,82
Traditionelt betragtes intimal hyperplasi efter BMS-implantation som stabil, med en tidlig top mellem 6 måneder og 1 år, efterfulgt af en sen hvileperiode. En tidlig top af intimal vækst er tidligere blevet rapporteret, efterfulgt af intimal regression med lumenforstørrelse flere år efter stentimplantation;71 modning af glatte muskelceller og ændringer i den ekstracellulære matrix er blevet foreslået som mulige mekanismer for sen neointimal regression.83 Studier med længerevarende opfølgning har imidlertid vist en trefasisk respons efter BMS-placering med tidlig restenose, intermediær regression og sen lumenrestenose.84
I DES-æraen blev sen neointimal vækst oprindeligt påvist efter SES- eller PES-implantation i dyremodeller.85 Adskillige IVUS-studier har vist en tidlig dæmpning af intimalvækst efterfulgt af en sen indhentning over tid efter SES- eller PES-implantation, muligvis på grund af en igangværende inflammatorisk proces.86
Trods den "stabilitet", der traditionelt tilskrives ISR, udvikler omkring en tredjedel af BMS ISR-patienter ACS.4
Der er stigende bevis for, at kronisk inflammation og/eller endotelinsufficiens inducerer avanceret neoaterosklerose inden for BMS og DES (primært førstegenerations DES), hvilket kan være en vigtig mekanisme for avanceret ISR eller avanceret ST. Inoue et al. 87 rapporterede histologiske fund fra obduktionsprøver efter implantation af Palmaz-Schatz-koronarstents, hvilket tyder på, at peri-stent-inflammation kan accelerere nye indolente aterosklerotiske ændringer i stenten. Andre undersøgelser10 har vist, at restenotisk væv i BMS over 5 år består af nyligt opstået aterosklerose, med eller uden peri-stent-inflammation; Prøver fra ACS-tilfælde viser typiske sårbare plaques i native koronararterier. Histologisk morfologi af blokken med skummende makrofager og kolesterolkrystaller. Derudover blev der ved sammenligning af BMS og DES observeret en signifikant forskel i tiden til udvikling af ny aterosklerose.11,12 De tidligste aterosklerotiske ændringer i skummende makrofaginfiltration begyndte 4 måneder efter SES-implantation, hvorimod de samme ændringer i BMS-læsioner forekom 2 år senere og forblev et sjældent fund indtil 4 år. Desuden har DES-stenting til ustabile læsioner såsom tyndkappefibroaterosklerose (TCFA) eller intimal ruptur en kortere udviklingstid sammenlignet med BMS. Således synes neoaterosklerose at være mere almindelig og forekommer tidligere i førstegenerations DES end i BMS, muligvis på grund af en anden patogenese.
Virkningen af ​​anden generations DES eller DES i udviklingen skal stadig undersøges; selvom nogle eksisterende observationer af anden generations DES'er88 tyder på mindre inflammation, er forekomsten af ​​neoaterosklerose den samme som for første generation, men yderligere forskning er stadig nødvendig.