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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 브레시아 폴리암불란자 재단 병원 심장내과, 2 이탈리아 로마 가톨릭 성심대학교 심장내과 요약: 약물 방출 스텐트(DES)는 경피적 관상동맥 중재술 후 베어 메탈 스텐트(BMS)의 한계를 최소화합니다. 그러나 2세대 DES의 도입으로 1세대 DES에 비해 이러한 현상이 완화된 것으로 보이지만, 스텐트 혈전증(ST) 및 스텐트 절제와 같은 스텐트 삽입의 후기 합병증에 대한 심각한 우려가 여전히 남아 있습니다. 스텐트 내 재협착(ISR)은 최적화된 스텐트 시술, 새로운 스텐트 디자인, 그리고 이중 항혈소판 요법을 통해 발생률이 크게 감소된 잠재적으로 치명적인 사건입니다. ISR 발생의 정확한 기전은 아직 연구 중이며, 실제로 여러 요인이 복합적으로 작용합니다. 베어메탈 스텐트(BMS)의 ISR은 이전에는 내막 증식이 초기(6개월)에 정점을 찍은 후 1년 이상에 걸쳐 퇴행하는 안정 상태로 여겨졌습니다. 그러나 약물 방출 스텐트(DES)에 대한 임상 및 조직학적 연구에서는 장기 추적 관찰 기간 동안 지속적인 신생 내막 성장이 관찰되었으며, 이를 "후기 따라잡기(late catch-up)" 현상이라고 합니다. ISR이 비교적 양호한 임상 상태라는 인식은 최근 ISR 환자에서 급성 관상동맥 증후군이 발생할 수 있다는 증거에 의해 도전을 받고 있습니다. 관상동맥 내 영상 촬영은 스텐트 삽입 후 죽상경화성 플라크와 혈관 치유의 특징을 확인할 수 있는 침습적인 기법입니다. 관상동맥 조영술을 시행하고 중재 시술을 진행하는 데 자주 사용되는 관상동맥 내 광학 간섭 단층 촬영(OCT)은 현재 가장 발전된 영상 기술로 여겨집니다. 혈관 내 초음파와 비교했을 때, OCT는 더 나은 해상도(최소 10배 이상)를 제공하여 혈관벽 표면 구조를 상세하게 분석할 수 있게 해줍니다. 생체 내 영상 연구는 조직학적 소견과 일치하며, 만성 염증 및/또는 내피 기능 장애가 베어메탈 스텐트(BMS) 및 약물 방출 스텐트(DES) 내에서 후기 단계의 신생 동맥경화를 유발할 수 있음을 시사합니다. 따라서 신생 동맥경화는 후기 스텐트 실패의 주요 원인으로 지목되고 있습니다. 키워드: 관상동맥 스텐트, 스텐트 혈전증, 재협착, 신생 동맥경화
스텐트 삽입을 동반한 경피적 관상동맥 중재술(PCI)은 증상이 있는 관상동맥 질환 치료에 가장 널리 사용되는 시술이며, 그 기술은 지속적으로 발전하고 있습니다.¹ 약물 방출 스텐트(DES)는 베어메탈 스텐트(BMS)의 한계를 최소화하지만, 스텐트 혈전증(ST) 및 스텐트 내 재협착(ISR)과 같은 후기 합병증이 발생할 수 있어 심각한 우려가 여전히 남아 있습니다.^2-5
ST가 잠재적으로 치명적인 사건이라면, ISR이 비교적 양호한 질환이라는 기존의 인식은 최근 ISR 환자에서 급성 관상동맥 증후군(ACS)이 발생한다는 증거에 의해 도전을 받고 있습니다.4
오늘날, 관상동맥 내 광학 간섭 단층 촬영(OCT)6-9은 혈관 내 초음파(IVUS)보다 더 나은 해상도를 제공하는 최첨단 영상 기술로 간주됩니다. "생체 내" 영상 연구10-12는 조직학적 소견과 일치하며, BMS 및 DES 내에서 새로운 "신생 죽상경화증"이 발생하는 스텐트 삽입 후 혈관 반응의 "새로운" 메커니즘을 보여줍니다.
1964년 찰스 시어도어 도터와 멜빈 P. 주드킨스는 최초의 혈관성형술을 기술했습니다. 1978년 안드레아스 그룬치히는 최초의 풍선 혈관성형술(일반적인 풍선 혈관성형술)을 시행했습니다. 이는 혁신적인 치료법이었지만, 급성 혈관 폐쇄와 재협착이라는 단점이 있었습니다.13 이러한 문제점을 해결하기 위해 관상동맥 스텐트가 개발되었습니다. 1986년 푸엘과 시그워트는 최초의 관상동맥 스텐트를 삽입하여 급성 혈관 폐쇄와 후기 수축기 수축을 예방하는 스텐트를 제공했습니다.14 이러한 초기 스텐트는 혈관의 급격한 폐쇄를 방지했지만, 심각한 내피 손상과 염증을 유발했습니다. 이후 벨기에-네덜란드 스텐트 시험15과 스텐트 재협착 연구16이라는 두 가지 획기적인 임상 시험을 통해 이중 항혈소판 요법(DAPT) 및/또는 적절한 삽입 기술을 사용한 스텐트 시술의 안전성이 입증되었습니다.17,18 이러한 임상 시험 이후 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 시행 건수가 크게 증가했습니다.
그러나 BMS 삽입 후 발생하는 의인성 스텐트 내 신생내막 증식 문제가 빠르게 확인되어 치료 병변의 20~30%에서 스텐트 내 재협착(ISR)이 발생했습니다. 2001년에는 재협착 및 재시술의 필요성을 최소화하기 위해 약물 방출 스텐트(DES)가 도입되었습니다.19 DES는 심장 전문의들의 신뢰를 높여 이전에는 관상동맥 우회술로 해결해야 한다고 여겨졌던 복잡한 병변들을 점점 더 많이 치료할 수 있게 했습니다. 2005년에는 모든 경피적 관상동맥 중재술(PCI)의 80~90%에 DES가 사용되었습니다.
모든 것에는 단점이 있기 마련이며, 2005년 이후 "1세대" DES의 안전성에 대한 우려가 커지면서 20,21과 같은 차세대 스텐트가 개발 및 도입되었습니다.22 그 이후로 스텐트 성능 향상을 위한 노력이 급속히 증가했으며, 새롭고 놀라운 기술들이 계속해서 발견되고 빠르게 시장에 출시되었습니다.
BMS는 얇은 철망 튜브입니다. "벽면" 마운트, Gianturco-Roubin 마운트, Palmaz-Schatz 마운트 등 초기 사용 경험을 바탕으로 현재는 다양한 BMS가 출시되어 있습니다.
코일형, 관형 메쉬형, 슬롯형 튜브형의 세 가지 디자인이 가능합니다. 코일형 디자인은 금속 와이어 또는 스트립을 원형 코일 형태로 만든 것이고, 관형 메쉬형 디자인은 와이어를 메쉬 형태로 감아 튜브를 만든 것이며, 슬롯형 튜브형 디자인은 레이저로 절단하여 만든 금속 튜브로 구성됩니다. 이러한 장치들은 재질(스테인리스강, 니크롬, 코발트 크롬), 구조 설계(다양한 스트럿 패턴 및 너비, 직경 및 길이, 방사형 강도, 방사선 불투과성) 및 전달 시스템(자가팽창형 또는 풍선팽창형)에서 차이가 있습니다.
일반적으로 새로운 BMS는 코발트-크롬 합금으로 구성되어 있어 기계적 강도를 유지하면서도 스트럿을 더 얇게 만들어 조종성을 향상시킵니다.
이 시술은 금속 스텐트 플랫폼(일반적으로 스테인리스강)으로 구성되며, 항증식성 및/또는 항염증성 치료제를 방출하는 폴리머로 코팅되어 있습니다.
시롤리무스(라파마이신이라고도 함)는 원래 항진균제로 개발되었습니다. 작용 기전은 G1기에서 S기로의 전환을 차단하여 세포 주기 진행을 억제하고 신생내막 형성을 저해하는 데 있습니다. 2001년, SES를 사용한 최초의 인체 임상 시험에서 유망한 결과가 나타나 사이퍼 스텐트 개발로 이어졌습니다.23 대규모 임상 시험에서 SES가 스텐트 내 재협착(ISR)을 예방하는 데 효과적임이 입증되었습니다.24
파클리탁셀은 원래 난소암 치료제로 승인되었지만, 강력한 세포 증식 억제 특성(이 약물은 세포 분열 중 미세소관을 안정화시키고 세포 주기 정지를 유도하며 신생 내막 형성을 억제함) 덕분에 Taxus Express PES의 주성분이 되었습니다. TAXUS V 및 VI 임상 시험에서는 고위험 복합 관상동맥 질환에서 PES의 장기적인 효능이 입증되었습니다.25,26 이후 개발된 TAXUS Liberté는 보다 쉬운 전달을 위해 스테인리스 스틸 플랫폼을 특징으로 합니다.
두 건의 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서 얻은 결정적인 증거에 따르면, SES는 PES에 비해 ISR 및 표적 혈관 재관류(TVR) 발생률이 낮고, PES 코호트에서 급성 심근경색(AMI) 발생률이 증가하는 경향이 있어 이점이 있는 것으로 나타났습니다. 27,28
2세대 스텐트는 스텐트 두께 감소, 유연성/전달성 향상, 고분자 생체 적합성/약물 용출 프로파일 개선, 그리고 우수한 내피세포 재생 속도를 특징으로 합니다. 현재 임상 현장에서는 이러한 스텐트가 가장 발전된 약물 방출 스텐트(DES) 설계이며 전 세계적으로 가장 많이 사용되는 관상동맥 스텐트입니다.
Taxus Elements는 조기 방출을 극대화하도록 설계된 독특한 폴리머와 더 얇은 스트럿 및 향상된 방사선 불투과성을 제공하는 새로운 백금-크롬 스트럿 시스템을 통해 한 단계 더 발전된 제품입니다. PERSEUS 임상시험(29)에서는 Element와 Taxus Express가 최대 12개월 동안 유사한 결과를 보였다고 보고했습니다. 그러나 Taxus Elements를 다른 2세대 약물 방출 스텐트(DES)와 비교한 임상시험은 아직 부족합니다.
조타롤리무스 방출 스텐트(ZES) 엔데버는 더 높은 유연성과 더 작은 스텐트 지지대 크기를 가진 더 견고한 코발트-크롬 스텐트 플랫폼을 기반으로 합니다. 조타롤리무스는 시롤리무스와 유사한 면역억제 효과를 가지지만, 혈관벽 국소화를 향상시키기 위해 친지질성이 강화된 시롤리무스 유사체입니다. ZES는 생체 적합성을 극대화하고 염증을 최소화하도록 설계된 새로운 포스포콜린 폴리머 코팅을 사용합니다. 대부분의 약물은 초기 손상 단계에서 방출된 후 동맥이 복구됩니다. 첫 번째 엔데버 임상시험 이후, 후속 엔데버 III 임상시험에서는 ZES와 시타롤리무스 방출 스텐트(SES)를 비교했는데, ZES가 SES보다 후기 내강 손실과 스텐트 내 재협착(ISR) 발생률은 높았지만 주요 심혈관 사건(MACE) 발생률은 낮았습니다.30 ZES와 시타롤리무스 방출 스텐트(PES)를 비교한 엔데버 IV 임상시험에서는 ZES 그룹에서 ISR 발생률은 높았지만 급성 심근경색(AMI) 발생률은 낮았는데, 이는 ZES 그룹에서 매우 진행된 스텐트 혈전증(ST) 때문인 것으로 추정됩니다.31 그러나 프로텍트 임상시험에서는 엔데버와 사이퍼 스텐트 간의 ST 발생률 차이를 입증하지 못했습니다. 스텐트.32
Endeavor Resolute는 새로운 3층 폴리머를 사용한 Endeavor 스텐트의 개선된 버전입니다. 최신 Resolute Integrity(때때로 3세대 DES라고도 함)는 향상된 약물 전달 능력을 갖춘 새로운 플랫폼(Integrity BMS 플랫폼)과 더욱 생체 적합성이 뛰어난 새로운 3층 폴리머를 기반으로 하며, 초기 염증 반응을 억제하고 이후 60일 동안 대부분의 약물을 방출할 수 있습니다. Resolute와 Xience V(에베롤리무스 방출 스텐트[EES])를 비교한 임상 시험에서 Resolute 시스템이 사망 및 표적 병변 실패 측면에서 비열등함을 입증했습니다.33,34
시롤리무스의 유도체인 에베롤리무스는 Xience(멀티링크 비전 BMS 플랫폼)/Promus(플래티넘 크롬 플랫폼) EES 개발에 사용된 세포 주기 억제제이기도 합니다. SPIRIT 임상시험35-37에서는 Xience V가 PES에 비해 향상된 성능과 주요 심혈관 사건(MACE) 감소를 보였으며, EXCELLENT 임상시험에서는 EES가 9개월 시점의 후기 손실 및 12개월 시점의 임상 사건 억제 측면에서 SES에 비해 비열등함을 입증했습니다.38 또한, Xience 스텐트는 ST분절 상승 심근경색(MI) 환자에서 BMS에 비해 여러 가지 이점을 보여주었습니다.39
EPC는 혈관 항상성 및 내피 복구에 관여하는 순환 세포의 하위 집합입니다. 혈관 손상 부위에서 EPC를 증가시키면 조기 재내피화가 촉진되어 스텐트 삽입술(ST)의 위험을 잠재적으로 줄일 수 있습니다. 스텐트 설계 분야에서 EPC 생물학을 활용한 첫 번째 시도는 CD34 항체로 코팅된 Genous 스텐트입니다. 이 스텐트는 조혈 표지자를 통해 순환하는 EPC와 결합하여 재내피화를 촉진할 수 있습니다. 초기 연구 결과는 고무적이었지만, 최근 연구 결과는 높은 혈관 재개통률(TVR)을 보여주고 있습니다.40
폴리머로 인한 지연 치유의 잠재적인 악영향(이는 스텐트 혈전증 위험과 관련됨)을 고려할 때, 생분해성 폴리머는 약물 방출 스텐트(DES)의 장점을 제공하면서 폴리머 지속성에 대한 오랜 우려를 해소합니다. 현재까지 다양한 생분해성 시스템(예: 노보리 및 바이오매트릭스, 바이오리무스 방출 스텐트, 시너지, EES, 울티마스터, SES)이 승인되었지만, 장기적인 결과를 뒷받침하는 문헌은 제한적입니다.41
생분해성 재료는 탄성 반동을 고려할 때 초기에는 기계적 지지력을 제공하고 기존 금속 스텐트와 관련된 장기적인 위험을 줄이는 이론적 이점을 가지고 있습니다. 새로운 기술의 발전으로 젖산 기반 고분자(폴리-L-젖산[PLLA])가 개발되었지만, 약물 방출과 분해 속도 사이의 이상적인 균형을 찾는 것은 여전히 ​​어려운 과제로 남아 있어 다양한 스텐트 시스템이 개발 중입니다. ABSORB 임상시험은 에베롤리무스 방출 PLLA 스텐트의 안전성과 효능을 입증했습니다.43 2세대 Absorb 스텐트는 이전 버전에 비해 개선되었으며 2년간의 추적 관찰 결과도 양호했습니다.44 Absorb 스텐트와 Xience Prime 스텐트를 비교하는 최초의 무작위 대조 임상시험인 진행 중인 ABSORB II 시험은 추가적인 데이터를 제공할 것으로 기대되며, 현재까지 나온 초기 결과는 고무적입니다.45 그러나 관상동맥 병변에 대한 이상적인 환경, 최적의 삽입 기술 및 안전성 프로파일은 더욱 명확히 규명되어야 합니다.
BMS와 DES 모두에서 혈전증은 임상 결과가 좋지 않습니다. DES 삽입 환자 등록 연구에서,47 ST 사례의 24%가 사망으로 이어졌고, 60%는 비치명적 심근경색, 7%는 불안정형 협심증으로 이어졌습니다. 응급 ST에 대한 PCI는 일반적으로 최적의 결과를 제공하지 못하며, 12%의 사례에서 재발합니다.48
진행성 스텐트 혈전증(ST)은 잠재적으로 심각한 임상 결과를 초래할 수 있습니다. BASKET-LATE 연구에서 스텐트 삽입 후 6~18개월 시점에 심장 사망률과 비치명적 심근경색 발생률은 약물 방출 스텐트(DES) 그룹이 비금속 스텐트(BMS) 그룹보다 높았습니다(각각 4.9% 및 1.3%).20 5,261명의 환자를 대상으로 SES, PES 또는 BMS를 무작위 배정한 9건의 임상시험에 대한 메타분석 결과, 4년 추적 관찰에서 SES(0.6% 대 0%, p=0.025)와 PES(0.7%)는 BMS에 비해 매우 늦은 ST 발생률을 0.2% 증가시킨 것으로 보고되었습니다(p=0.028).49 반면, 5,108명의 환자를 포함한 또 다른 메타분석21에서는 SES가 BMS에 비해 사망 또는 심근경색 발생률을 60% 상대적으로 증가시킨 것으로 보고되었으며(p=0.03), PES는 15%의 유의미하지 않은 증가와 관련이 있었습니다(추적 관찰). 9개월에서 3년 사이).
수많은 등록 연구, 무작위 대조 시험 및 메타 분석에서 BMS 및 DES 삽입 후 스텐트 혈전증(ST)의 상대적 위험을 조사했지만, 결과는 일관되지 않았습니다. BMS 또는 DES를 시술받은 6,906명의 환자를 대상으로 한 등록 연구에서는 1년 추적 관찰 기간 동안 임상 결과 또는 ST 발생률에 차이가 없었습니다.48 다른 8,146명의 환자를 대상으로 한 등록 연구에서는 BMS에 비해 지속적인 ST 발생률이 연간 0.6% 더 높은 것으로 나타났습니다.49 SES 또는 PES를 BMS와 비교한 시험에 대한 메타 분석에서는 1세대 DES가 BMS에 비해 사망률 및 심근경색(MI) 위험이 증가하는 것으로 나타났으며,21 SES 또는 PES에 무작위 배정된 4,545명의 환자를 대상으로 한 또 다른 메타 분석에서는 4년 추적 관찰 기간 동안 ST 발생률에 차이가 없었습니다.50 다른 실제 임상 연구에서는 이중 항혈소판 요법(DAPT) 중단 후 1세대 DES를 시술받은 환자에서 진행성 ST 및 MI 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다.51
상반된 증거들을 고려하여 여러 통합 분석 및 메타 분석 결과, 1세대 약물 방출 스텐트(DES)와 베어 메탈 스텐트(BMS)는 사망이나 심근경색 위험에서 유의미한 차이가 없었지만, 스텐트 삽입형 스텐트(SES)와 피에스테르화 스텐트(PES)는 BMS에 비해 매우 진행된 스텐트 혈전증(ST) 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다. 이용 가능한 증거를 검토하기 위해 미국 식품의약국(FDA)은 전문가 패널53을 구성하여 1세대 DES가 적응증에 효과적이며 매우 진행된 ST 위험은 작지만 유의미한 증가가 있음을 인정하는 성명을 발표했습니다. 그 결과, FDA와 관련 협회는 이중 항혈소판 요법(DAPT) 기간을 1년으로 연장할 것을 권고했지만, 이를 뒷받침할 데이터는 부족합니다.
앞서 언급했듯이, 향상된 설계 특징을 갖춘 2세대 약물 방출 스텐트(DES)가 개발되었습니다. 코발트-크롬(CoCr)-EES는 가장 광범위한 임상 연구를 거쳤습니다. Baber 등54이 17,101명의 환자를 대상으로 실시한 메타분석에서 CoCr-EES는 21개월 후 PES, SES, ZES에 비해 확정적/추정적 스텐트 혈전증(ST) 및 심근경색(MI) 발생률을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한 Palmerini 등54은 16,775명의 환자를 대상으로 한 메타분석에서 CoCr-EES가 다른 DES들을 종합한 결과와 비교하여 조기, 후기, 1년 및 2년 시점의 확정적 ST 발생률이 유의하게 낮다는 것을 보여주었습니다.55 실제 임상 연구에서도 1세대 DES에 비해 CoCr-EES의 ST 위험 감소 효과가 입증되었습니다.56
Re-ZES는 RESOLUTE-AC 및 TWENTE 시험에서 CoCr-EES와 비교되었습니다.33,57 두 스텐트 간에 사망률, 심근경색 또는 확정적 ST 발생률에 유의미한 차이가 없었습니다.
49개의 무작위 대조 시험(RCT)을 포함한 50,844명의 환자를 대상으로 한 네트워크 메타 분석에서, CoCr-EES는 BMS에 비해 확정적인 스텐트 혈전증(ST) 발생률이 유의하게 낮았으며, 이는 다른 약물 방출 스텐트(DES)에서는 관찰되지 않은 결과였습니다. 이러한 감소는 초기 및 30일 시점(오즈비[OR] 0.21, 95% 신뢰 구간[CI] 0.11-0.42)뿐만 아니라 1년(OR 0.27, 95% CI 0.08-0.74) 및 2년(OR 0.35, 95% CI 0.17-0.69) 시점에서도 유의미했습니다. PES, SES 및 ZES와 비교했을 때, CoCr-EES는 1년 시점에서 ST 발생률이 더 낮았습니다.
조기 스텐트 혈전증(ST)은 다양한 요인과 관련이 있습니다. 기저 플라크 형태와 혈전 부하는 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 후 결과에 영향을 미치는 것으로 보입니다. 59 괴사 중심부(NC) 탈출로 인한 스텐트 지지대 침투 심화, 스텐트 길이의 내측 파열, 잔여 마진을 동반한 이차 박리 또는 상당한 마진 협착, 최적의 스텐트 삽입, 불완전한 밀착 및 불완전한 확장 등이 조기 ST 발생에 영향을 미칩니다. 60 항혈소판제 치료 요법은 조기 ST 발생률에 유의미한 영향을 미치지 않습니다. 무작위 대조 시험에서 비베타 스텐트(BMS)와 약물 방출 스텐트(DES)를 비교했을 때 이중 항혈소판 요법(DAPT) 중 급성 및 아급성 ST 발생률은 유사했습니다(<1%). 61 따라서 조기 ST는 주로 기저 치료 병변 및 수술적 요인과 관련이 있는 것으로 보입니다.
오늘날 특히 후기/초후기 스텐트 혈전증(ST)에 초점이 맞춰져 있습니다. 급성 및 아급성 ST 발생에는 시술 및 기술적 요인이 중요한 역할을 하는 것으로 보이지만, 지연성 혈전 사건의 기전은 더욱 복잡한 것으로 나타납니다. 특정 환자 특성이 진행성 및 초진행성 ST의 위험 인자로 제시되어 왔습니다. 이러한 특성에는 당뇨병, 초기 수술 중 급성 관상동맥 증후군(ACS), 신부전, 고령, 좌심실 박출률 감소, 초기 수술 후 30일 이내의 주요 심장 관련 이상 사건 등이 포함됩니다. 베어 메탈 스텐트(BMS)와 약물 방출 스텐트(DES)의 경우, 작은 혈관 크기, 분지, 다혈관 질환, 석회화, 완전 폐쇄, 긴 스텐트와 같은 시술 변수가 진행성 ST 위험과 관련이 있는 것으로 보입니다.62,63 항혈소판 요법에 대한 불충분한 반응은 진행성 DES 혈전증의 주요 위험 인자입니다.51 이러한 반응은 환자의 복약 순응도 부족, 저용량 투여, 약물 상호작용, 약물 반응에 영향을 미치는 동반 질환, 수용체 수준의 유전적 다형성(특히 클로피도그렐 내성) 등으로 인해 발생할 수 있습니다. 다른 혈소판 활성화 경로의 상향 조절도 포함됩니다. 스텐트 내 신생 동맥경화증은 후기 ST64를 포함한 후기 스텐트 실패의 중요한 기전으로 여겨집니다(섹션 "스텐트 내 신생 동맥경화증"). 손상되지 않은 내피는 혈전이 형성된 혈관벽과 스텐트 지지대를 혈류로부터 분리하고 항혈전 및 혈관 확장 물질을 분비합니다. 약물 방출 스텐트(DES)는 혈관벽을 항증식 약물과 내피 치유 및 기능에 차별적인 영향을 미치는 약물 방출 플랫폼에 노출시켜 후기 혈전증의 위험을 초래합니다.65 병리학적 연구에 따르면 1세대 DES의 내구성 있는 고분자는 만성 염증, 만성 섬유소 침착, 불량한 내피 치유 및 결과적으로 혈전증 위험 증가에 기여할 수 있습니다.3 DES에 대한 후기 과민 반응은 ST를 유발하는 또 다른 기전으로 보입니다. Virmani 등66은 ST 후 사후 부검 소견에서 스텐트 부위의 동맥류 확장과 T로 구성된 국소 과민 반응을 보고했습니다. 림프구와 호산구; 이러한 소견은 비침식성 고분자의 영향을 반영하는 것일 수 있습니다.67 스텐트 부착 불량은 스텐트 확장이 최적화되지 않았거나 PCI 후 수개월이 지나서 발생할 수 있습니다. 시술 중 스텐트 부착 불량은 급성 및 아급성 스텐트 혈전증의 위험 인자이지만, 후천적 스텐트 부착 불량의 임상적 중요성은 공격적인 동맥 재형성 또는 약물 유발 지연 치유에 따라 달라질 수 있으며, 그 임상적 중요성은 논란의 여지가 있습니다.68
2세대 약물 방출 스텐트의 보호 효과에는 보다 빠르고 온전한 내피세포 재생뿐만 아니라 스텐트 합금 및 구조, 지지대 두께, 고분자 특성, 항증식 약물의 종류, 용량 및 작용 속도의 차이가 포함될 수 있습니다.
CoCr-EES와 비교했을 때, 얇은(81µm) 코발트-크롬 스텐트 지지대, 항혈전성 불소수지, 낮은 폴리머 함량 및 약물 함량은 스텐트 혈전증 발생률을 낮추는 데 기여할 수 있습니다. 실험 연구에 따르면 불소수지 코팅 스텐트의 혈전 및 혈소판 침착은 베어메탈 스텐트보다 현저히 낮습니다.69 다른 2세대 약물 방출 스텐트(DES)도 유사한 특성을 갖는지에 대해서는 추가 연구가 필요합니다.
관상동맥 스텐트는 기계적 합병증(혈관 폐쇄, 박리 등)과 높은 재협착률(최대 40~50%)을 보이는 기존의 경피적 관상동맥 성형술(PTCA)에 비해 관상동맥 중재술의 수술 성공률을 향상시킵니다. 1990년대 후반에는 경피적 관상동맥 중재술(PCI)의 거의 70%가 비금속 스텐트(BMS) 삽입을 통해 시행되었습니다.70
하지만 기술, 시술법, 의학적 치료의 발전에도 불구하고, BMS 삽입 후 재협착 위험은 약 20%이며, 특정 하위 그룹에서는 40%를 초과합니다.71 전반적으로 임상 연구에 따르면 BMS 삽입 후 재협착은 기존 PTCA에서 관찰되는 것과 유사하게 3~6개월에 최고조에 달하고 1년 후에는 해소되는 것으로 나타났습니다.72
DES는 ISR 발생률을 더욱 감소시키지만, 이러한 감소 효과는 혈관조영술 및 임상 환경에 따라 달라집니다.73 DES의 폴리머 코팅은 항염증 및 항증식제를 방출하고 신생내막 형성을 억제하며 혈관 복구 과정을 수개월에서 수년 동안 지연시킵니다.74 DES 삽입 후 장기 추적 관찰 동안 지속적인 신생내막 성장이 나타나는 현상, 즉 "후기 따라잡기(late catch-up)" 현상이 임상 및 조직학 연구에서 관찰되었습니다.75
PCI 시술 중 발생하는 혈관 손상은 비교적 짧은 기간(수주~수개월) 내에 복잡한 염증 및 복구 과정을 일으켜 내피세포 증식 및 신생내막 형성을 유발합니다. 조직병리학적 관찰에 따르면, 스텐트 삽입 후 발생하는 신생내막 증식(BMS 및 DES)은 주로 프로테오글리칸이 풍부한 세포외 기질 내 증식성 평활근 세포로 구성됩니다.70
따라서 신생내막 증식은 응고 및 염증 인자뿐만 아니라 평활근 세포 증식 및 세포외 기질 형성을 유도하는 세포를 포함하는 복구 과정을 나타냅니다. PCI 직후 혈소판과 피브린이 혈관벽에 침착되고 일련의 세포 접착 분자를 통해 백혈구를 모집합니다. 이동하는 백혈구는 백혈구 인테그린 Mac-1(CD11b/CD18)과 혈소판 당단백질 Ibα 53 또는 혈소판 당단백질 IIb/IIIa에 결합된 피브리노겐 사이의 상호작용을 통해 부착된 혈소판에 부착됩니다.76,77
최근 연구 데이터에 따르면 골수 유래 전구 세포는 혈관 반응 및 복구 과정에 관여합니다. 골수에서 말초 혈액으로의 내피 전구 세포(EPC) 이동은 내피 재생 및 출생 후 신생혈관 형성을 촉진합니다. 골수 평활근 전구 세포(SMPC)는 혈관 손상 부위로 이동하여 신생내막 증식을 유도하는 것으로 보입니다.78 이전에는 CD34 양성 세포가 고정된 EPC 집단으로 간주되었지만, 추가 연구를 통해 CD34 표면 항원이 실제로 EPC 및 SMPC로 분화할 수 있는 능력을 가진 미분화 골수 줄기 세포를 인식한다는 사실이 밝혀졌습니다. CD34 양성 세포의 EPC 또는 SMPC 계열로의 형질전환은 국소 환경에 따라 달라집니다. 허혈 상태에서는 재내피화를 촉진하기 위해 EPC 표현형으로의 분화가 유도되는 반면, 염증 상태에서는 신생내막 증식을 촉진하기 위해 SMPC 표현형으로의 분화가 유도됩니다.79
당뇨병은 BMS 삽입 후 ISR 위험을 30%~50% 증가시키며,80 당뇨병 환자에서 비당뇨병 환자에 비해 재협착 발생률이 더 높은 현상은 DES 시대에도 지속되었습니다. 이러한 관찰 결과의 기저 메커니즘은 전신적 요인(예: 염증 반응의 변동성)과 해부학적 요인(예: 작은 혈관 직경, 긴 병변, 미만성 질환 등)이 독립적으로 ISR 위험을 증가시키는 복합적인 요인일 가능성이 높습니다.70
혈관 직경과 병변 길이는 ISR 발생률에 독립적으로 영향을 미쳤으며, 직경이 작고 병변 길이가 긴 경우 직경이 크고 병변 길이가 짧은 경우에 비해 재협착률이 유의하게 증가했습니다.71
1세대 스텐트 플랫폼은 스텐트 지지대가 더 두껍고, 지지대가 더 얇은 2세대 스텐트 플랫폼에 비해 스텐트 내 재협착률(ISR)이 더 높았습니다.
또한, 재협착 발생률은 스텐트 길이와 관련이 있었는데, 스텐트 길이가 35mm를 초과하는 경우 20mm 미만인 경우보다 거의 두 배나 길었습니다. 최종 스텐트 최소 내강 직경도 중요한 역할을 했는데, 최종 최소 내강 직경이 작을수록 재협착 위험이 유의미하게 증가했습니다.81,82
전통적으로 BMS 삽입 후 내막 증식은 안정적인 것으로 여겨지며, 6개월에서 1년 사이에 초기 최고치를 보인 후 후기에는 안정기를 맞이합니다. 이전에는 내막 성장의 초기 최고점 이후 스텐트 삽입 후 수년이 지나면서 내막 퇴행과 함께 혈관 내강이 확장된다는 보고가 있었습니다.71 평활근 세포의 성숙과 세포외 기질의 변화가 후기 신생내막 퇴행의 가능한 기전으로 제시되었습니다.83 그러나 장기간 추적 관찰 연구에서는 BMS 삽입 후 초기 재협착, 중간 단계의 퇴행, 그리고 후기 혈관 내강 재협착의 3단계 반응이 나타나는 것으로 밝혀졌습니다.84
DES 시대에는 동물 모델에서 SES 또는 PES 이식 후 후기 신생내막 성장이 처음으로 관찰되었습니다.85 여러 IVUS 연구에서는 SES 또는 PES 이식 후 초기에는 내막 성장이 감소하다가 시간이 지남에 따라 후기에 다시 증가하는 현상이 나타났는데, 이는 아마도 지속적인 염증 과정 때문일 수 있습니다.86
ISR이 전통적으로 “안정적”이라고 여겨져 왔음에도 불구하고, BMS ISR 환자의 약 3분의 1에서 급성 관상동맥 증후군(ACS)이 발생합니다.4
만성 염증 및/또는 내피 기능 부전이 BMS 및 DES(주로 1세대 DES) 내에서 진행성 신생 동맥경화증을 유발한다는 증거가 증가하고 있으며, 이는 진행성 ISR 또는 진행성 ST의 중요한 기전일 수 있습니다. Inoue 등87은 Palmaz-Schatz 관상동맥 스텐트 이식 후 부검 샘플의 조직학적 소견을 보고하면서 스텐트 주변 염증이 스텐트 내에서 새로운 만성 동맥경화성 변화를 가속화할 수 있다고 제안했습니다. 다른 연구10에서는 5년 이상에 걸쳐 BMS 내 재협착 조직이 스텐트 주변 염증 유무와 관계없이 새롭게 발생하는 동맥경화증으로 구성되어 있음을 보여주었습니다. ACS 환자의 검체에서는 관상동맥 내 전형적인 취약성 플라크가 관찰되었으며, 조직학적으로는 거품형 대식세포와 콜레스테롤 결정으로 구성된 병변이 확인되었습니다. 또한, BMS와 DES를 비교했을 때 새로운 죽상경화증 발생 시점에 유의미한 차이가 있는 것으로 나타났습니다.^11,12 거품형 대식세포 침윤으로 나타나는 가장 초기의 죽상경화성 변화는 SES 삽입 후 4개월에 시작되었지만, BMS 병변에서는 2년 후에 발생하여 4년까지는 드물게 관찰되었습니다. 더욱이, 섬유성 피막을 가진 죽상경화증(TCFA)이나 내막 파열과 같은 불안정 병변에 대한 DES 스텐트 시술은 BMS에 비해 새로운 죽상경화증 발생 시점이 더 짧습니다. 따라서, 1세대 DES는 BMS에 비해 신생 죽상경화증이 더 흔하고 더 일찍 발생하는 것으로 보이며, 이는 아마도 다른 병인 때문일 수 있습니다.
2세대 DES 또는 개발 중인 DES의 영향은 아직 연구가 필요합니다. 2세대 DES에 대한 일부 기존 관찰 결과(88)는 염증이 더 적다는 것을 시사하지만, 신생동맥경화증 발생률은 1세대와 유사합니다. 따라서 추가 연구가 필요합니다.