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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Departamento de Cardiología, Hospital Fundación Poliambulanza, Brescia, 2 Departamento de Cardiología, Universidad Católica del Sagrado Corazón de Roma, Italia Resumen: Los stents liberadores de fármacos (DES) minimizan las limitaciones de los stents metálicos desnudos (BMS) después de una intervención coronaria percutánea. Sin embargo, aunque la introducción de los DES de segunda generación parece haber moderado este fenómeno en comparación con los DES de primera generación, persisten serias preocupaciones sobre posibles complicaciones tardías de la implantación del stent, como la trombosis del stent (ST) y la resección del stent. Estenosis (ISR). La ST es un evento potencialmente catastrófico que se ha reducido significativamente a través de la optimización de la colocación de stents, nuevos diseños de stents y la terapia antiplaquetaria dual. El mecanismo exacto que explica su aparición está bajo investigación y, de hecho, múltiples factores son responsables. La ISR en BMS se consideraba anteriormente un estado estable con un pico temprano de hiperplasia intimal (a los 6 meses) seguido de un período de regresión de más de 1 año. En contraste, tanto los estudios clínicos como histológicos de DES demostraron evidencia de crecimiento neointimal persistente durante el seguimiento a largo plazo, un fenómeno conocido como el fenómeno de "recuperación tardía". La percepción de que la ISR es una condición clínica relativamente benigna ha sido desafiada recientemente por evidencia de que los pacientes con ISR pueden desarrollar síndromes coronarios agudos. La imagen intracoronaria es una técnica invasiva que puede identificar placas ateroscleróticas con stent y características de curación del vaso posterior al stent; Se utiliza frecuentemente para completar la angiografía coronaria diagnóstica y guiar los procedimientos intervencionistas. La tomografía de coherencia óptica intracoronaria se considera actualmente la técnica de imagen más avanzada. En comparación con la ecografía intravascular, proporciona una mejor resolución (al menos >10 veces), lo que permite una caracterización detallada de la estructura superficial de la pared del vaso. Los estudios de imagen in vivo, consistentes con los hallazgos histológicos, sugieren que la inflamación crónica y/o la disfunción endotelial pueden inducir neoaterosclerosis tardía en los stents metálicos y liberadores de fármacos. Por lo tanto, la neoaterosclerosis se ha convertido en la principal sospechosa en la patogénesis del fallo tardío del stent. Palabras clave: stent coronario, trombosis del stent, reestenosis, neoaterosclerosis
La intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent es el procedimiento más utilizado para el tratamiento de la enfermedad coronaria sintomática, y la técnica continúa evolucionando.¹ Si bien los stents liberadores de fármacos (SLF) minimizan las limitaciones de los stents metálicos convencionales (SMC), pueden presentarse complicaciones tardías como la trombosis del stent (TS) y la reestenosis intrastent (RIS), lo que genera serias preocupaciones.^2-5
Si bien la trombosis del stent (TS) es un evento potencialmente catastrófico, el reconocimiento de que la reestenosis intrastent (RIS) es una enfermedad relativamente benigna se ha visto cuestionado recientemente por la evidencia de síndrome coronario agudo (SCA) en pacientes con RIS.4
Hoy en día, la tomografía de coherencia óptica intracoronaria (OCT)6-9 se considera la técnica de imagen más avanzada, que ofrece una mejor resolución que la ecografía intravascular (IVUS). Los estudios de imagen "in vivo",10-12 consistentes con los hallazgos histológicos, muestran un "nuevo" mecanismo de respuesta vascular después de la implantación del stent, con "neoaterosclerosis" de novo dentro de los BMS y DES.
En 1964, Charles Theodore Dotter y Melvin P Judkins describieron la primera angioplastia. En 1978, Andreas Gruntzig realizó la primera angioplastia con balón (angioplastia con balón simple y antigua); fue un tratamiento revolucionario pero tenía los inconvenientes de cierre agudo del vaso y reestenosis.13 Esto impulsó el descubrimiento de los stents coronarios: Puel y Sigwart implantaron el primer stent coronario en 1986, proporcionando un stent para prevenir el cierre agudo del vaso y la retracción sistólica tardía.14 Aunque estos stents iniciales previnieron el cierre abrupto del vaso, causaron daño endotelial grave e inflamación. Más tarde, dos ensayos de referencia, el Ensayo de Stent Belga-Holandés 15 y el Estudio de Reestenosis de Stent 16, defendieron la seguridad de la colocación de stents con terapia antiplaquetaria dual (DAPT) y/o técnicas de implantación apropiadas.17,18 Después de estos ensayos, hubo un aumento significativo en el número de ICP realizadas.
Sin embargo, el problema de la hiperplasia neointimal iatrogénica dentro del stent después de la colocación de BMS se identificó rápidamente, lo que resultó en ISR en el 20%-30% de las lesiones tratadas. En 2001, se introdujo DES19 para minimizar la necesidad de reestenosis y reintervención. Los DES han aumentado la confianza de los cardiólogos, lo que permite tratar un número creciente de lesiones complejas que antes se pensaba que se resolvían con injertos de derivación de arteria coronaria. En 2005, el 80%-90% de todas las PCI fueron acompañadas de DES.
Todo tiene sus inconvenientes, y desde 2005, han aumentado las preocupaciones sobre la seguridad de los DES de "primera generación", y se han desarrollado e introducido stents de nueva generación como 20,21.22 Desde entonces, los esfuerzos para mejorar el rendimiento de los stents han crecido rápidamente, y se han seguido descubriendo y comercializando rápidamente nuevas y sorprendentes tecnologías.
El BMS es un tubo de alambre fino de malla. Tras la experiencia inicial con el soporte "Wall", el soporte Gianturco-Roubin y el soporte Palmaz-Schatz, ahora hay muchos BMS diferentes disponibles.
Existen tres diseños diferentes: espiral, malla tubular y tubo ranurado. Los diseños de espiral presentan alambres o tiras de metal con forma de espiral circular; los diseños de malla tubular presentan alambres enrollados juntos en una malla para formar un tubo; los diseños de tubo ranurado consisten en tubos de metal cortados con láser. Estos dispositivos varían en composición (acero inoxidable, nicromo, cromo cobalto), diseño estructural (diferentes patrones y anchos de puntales, diámetros y longitudes, resistencia radial, radiopacidad) y sistemas de administración (autoexpandibles o expandibles con balón).
En general, el nuevo BMS está compuesto por una aleación de cobalto-cromo, lo que da como resultado puntales más delgados con una mejor navegabilidad, manteniendo la resistencia mecánica.
Consisten en una plataforma de stent metálica (generalmente de acero inoxidable) recubierta con un polímero que libera fármacos antiproliferativos y/o antiinflamatorios.
El sirolimus (también conocido como rapamicina) fue diseñado originalmente como un agente antifúngico. Su mecanismo de acción se basa en el bloqueo de la progresión del ciclo celular, impidiendo la transición de la fase G1 a la fase S e inhibiendo la formación de neointima. En 2001, la primera experiencia en humanos con el stent liberador de sirolimus (SES) mostró resultados prometedores, lo que condujo al desarrollo del stent Cypher.23 Grandes ensayos demostraron su eficacia en la prevención de la reestenosis intrastent (ISR).24
El paclitaxel fue aprobado originalmente para el cáncer de ovario, pero sus potentes propiedades citostáticas (el fármaco estabiliza los microtúbulos durante la mitosis, provoca la detención del ciclo celular e inhibe la formación de neointima) lo convierten en el compuesto para Taxus Express PES. Los ensayos TAXUS V y VI demostraron la eficacia a largo plazo de PES en la enfermedad coronaria compleja de alto riesgo.25,26 El posterior TAXUS Liberté presentó una plataforma de acero inoxidable para una administración más sencilla.
La evidencia concluyente de dos revisiones sistemáticas y metaanálisis sugiere que los stents liberadores de sirolimus (SES) tienen una ventaja sobre los stents liberadores de paclitaxel (PES) debido a tasas más bajas de reestenosis intrastent (ISR) y revascularización del vaso diana (TVR), así como una tendencia hacia un mayor infarto agudo de miocardio (IAM) en la cohorte de PES. 27,28
Los dispositivos de segunda generación presentan un grosor de puntal reducido, mayor flexibilidad y facilidad de administración, perfiles mejorados de biocompatibilidad del polímero y liberación de fármacos, y una excelente cinética de reendotelización. En la práctica actual, son los diseños de stents liberadores de fármacos más avanzados y los principales stents coronarios implantados a nivel mundial.
Taxus Elements representa un avance adicional con un polímero único diseñado para maximizar la liberación temprana y un nuevo sistema de puntales de platino-cromo que proporciona puntales más delgados y una radiopacidad mejorada. El ensayo PERSEUS 29 observó resultados similares entre Element y Taxus Express durante un máximo de 12 meses. Sin embargo, faltan ensayos que comparen elementos de tejo con otros DES de segunda generación.
El stent liberador de zotarolimus (ZES) Endeavor se basa en una plataforma de stent de cobalto-cromo más resistente, con mayor flexibilidad y un tamaño de puntal más pequeño. El zotarolimus es un análogo del sirolimus con efectos inmunosupresores similares, pero con mayor lipofilicidad para mejorar la localización en la pared vascular. El ZES utiliza un novedoso recubrimiento de polímero de fosforilcolina diseñado para maximizar la biocompatibilidad y minimizar la inflamación. La mayoría de los fármacos se liberan durante la fase inicial de la lesión, seguida de la reparación arterial. Tras el primer ensayo ENDEAVOR, el posterior ensayo ENDEAVOR III comparó el ZES con el SES, que mostró una mayor pérdida tardía de la luz y reestenosis intrastent (RIS), pero menos eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) que el SES.30 El ensayo ENDEAVOR IV, que comparó el ZES con el PES, encontró de nuevo una mayor incidencia de RIS, pero una menor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), aparentemente debido a una trombosis del stent (TS) muy avanzada en el grupo ZES.31 Sin embargo, el ensayo PROTECT no logró demostrar una diferencia en las tasas de TS entre el Endeavor y el Cypher. stents.32
Endeavor Resolute es una versión mejorada del stent Endeavor con un nuevo polímero de tres capas. El más reciente Resolute Integrity (a veces denominado DES de tercera generación) se basa en una nueva plataforma con mayor capacidad de liberación (la plataforma Integrity BMS) y un novedoso polímero de tres capas más biocompatible, que puede suprimir la respuesta inflamatoria inicial y liberar la mayor parte del fármaco durante los siguientes 60 días. Un ensayo que comparó Resolute con Xience V (stent liberador de everolimus [EES]) demostró la no inferioridad del sistema Resolute en términos de mortalidad y fallo de la lesión diana.33,34
Everolimus, un derivado de sirolimus, también es un inhibidor del ciclo celular utilizado en el desarrollo de Xience (plataforma BMS Multi-link Vision)/Promus (plataforma Platinum Chromium) EES. El ensayo SPIRIT 35-37 demostró un mejor rendimiento y una reducción de MACE con Xience V en comparación con PES, mientras que el ensayo EXCELLENT demostró que EES no era inferior a SES en la supresión de la pérdida tardía a los 9 meses y los eventos clínicos a los 12 meses.38 Finalmente, el stent Xience demostró ventajas sobre BMS en el contexto de infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM).39
Las EPC son un subconjunto de células circulantes involucradas en la homeostasis vascular y la reparación endotelial. El aumento de EPC en el sitio de la lesión vascular promoverá la reendotelización temprana, reduciendo potencialmente el riesgo de ST. El primer intento de la biología de las EPC en el campo del diseño de stents es el stent Genous recubierto con anticuerpos CD34, capaz de unirse a las EPC circulantes a través de sus marcadores hematopoyéticos para mejorar la reendotelización. Aunque los estudios iniciales fueron alentadores, la evidencia reciente apunta a altas tasas de TVR.40
Considerando los efectos potencialmente perjudiciales de la cicatrización retardada inducida por polímeros, que se asocia con el riesgo de trombosis del stent (TS), los polímeros bioabsorbibles ofrecen los beneficios de los stents liberadores de fármacos (DES), evitando las preocupaciones de larga data sobre la persistencia del polímero. Hasta la fecha, se han aprobado diferentes sistemas bioabsorbibles (por ejemplo, Nobori y Biomatrix, stent liberador de biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), pero la literatura que respalda sus resultados a largo plazo es limitada.41
Los materiales bioabsorbibles tienen la ventaja teórica de proporcionar inicialmente soporte mecánico cuando se considera el retroceso elástico y reducir los riesgos a largo plazo asociados con los puntales metálicos existentes. Las nuevas tecnologías han llevado al desarrollo de polímeros a base de ácido láctico (ácido poli-l-láctico [PLLA]), pero muchos sistemas de stent están en desarrollo, aunque determinar el equilibrio ideal entre la elución del fármaco y la cinética de degradación sigue siendo un desafío. El ensayo ABSORB demostró la seguridad y eficacia de los stents de PLLA liberadores de everolimus.43 La revisión del stent Absorb de segunda generación fue una mejora con respecto a la anterior con un buen seguimiento de 2 años.44 El ensayo ABSORB II en curso, el primer ensayo aleatorizado que compara el stent Absorb con el stent Xience Prime, debería proporcionar más datos, y los primeros resultados disponibles son prometedores.45 Sin embargo, es necesario aclarar mejor el entorno ideal, la técnica de implantación óptima y el perfil de seguridad para las lesiones coronarias.
La trombosis tanto en BMS como en DES tiene malos resultados clínicos. En un registro de pacientes que recibieron implante de DES,47 el 24% de los casos de ST resultaron en muerte, el 60% por infarto de miocardio no mortal y el 7% por angina inestable. La ICP en ST de emergencia suele ser subóptima, con recurrencia en el 12% de los casos.48
La ST avanzada tiene resultados clínicos potencialmente adversos. En el estudio BASKET-LATE, de 6 a 18 meses después de la colocación del stent, las tasas de mortalidad cardíaca e infarto de miocardio no mortal fueron más altas en el grupo DES que en el grupo BMS (4,9 % y 1,3 %, respectivamente).20 Un metaanálisis de nueve ensayos, en los que 5261 pacientes fueron aleatorizados a SES, PES o BMS, informó que a los 4 años de seguimiento, SES (0,6 % frente a 0 %, p = 0,025) y PES (0,7 %) aumentaron la incidencia de ST muy tardía en comparación con BMS en un 0,2 %, p = 0,028).49 Por el contrario, en un metaanálisis que incluyó a 5108 pacientes,21 se informó un aumento relativo del 60 % en la muerte o el infarto de miocardio con SES en comparación con BMS (p = 0,03), mientras que PES se asoció con un aumento no significativo del 15 % (seguimiento de 9 meses a 3 años).
Numerosos registros, ensayos aleatorizados y metaanálisis han investigado el riesgo relativo de ST después de la implantación de BMS y DES, y han reportado resultados contradictorios. En un registro de 6906 pacientes que recibieron BMS o DES, no hubo diferencias en los resultados clínicos ni en las tasas de ST durante el seguimiento de 1 año.48 En otro registro de 8146 pacientes, se encontró que el riesgo de exceso persistente de ST era del 0,6 %/año en comparación con BMS.49 Un metaanálisis de ensayos que compararon SES o PES con BMS mostró un mayor riesgo de mortalidad e IM con DES de primera generación en comparación con BMS,21 y otro metaanálisis de 4545 pacientes aleatorizados a SES o No hubo diferencia en la incidencia de ST entre PES y BMS a los 4 años de seguimiento.50 Otros estudios del mundo real han demostrado un mayor riesgo de ST avanzada e IM en pacientes que recibieron DES de primera generación después de la interrupción de DAPT.51
Dada la evidencia contradictoria, varios análisis combinados y metaanálisis determinaron que los DES de primera generación y los BMS no diferían significativamente en el riesgo de muerte o IM, pero los SES y los PES tenían un mayor riesgo de ST muy avanzado en comparación con los BMS. Para revisar la evidencia disponible, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) designó un panel de expertos53 que emitió una declaración reconociendo que los DES de primera generación eran efectivos para las indicaciones en la etiqueta y que el riesgo de ST muy avanzado era pequeño pero pequeño. Un aumento significativo. Como resultado, la FDA y la asociación recomiendan extender el período de DAPT a 1 año, aunque hay pocos datos que respalden esta afirmación.
Como se mencionó anteriormente, se han desarrollado DES de segunda generación con características de diseño avanzadas. Los CoCr-EES han sido objeto de los estudios clínicos más extensos. En un metaanálisis realizado por Baber et al.,54 que incluyó a 17.101 pacientes, los CoCr-EES redujeron significativamente la ST definitiva/probable y el IM en comparación con los PES, SES y ZES después de 21 meses. Finalmente, Palmerini et al. demostraron en un metaanálisis de 16.775 pacientes que los CoCr-EES tuvieron una ST definitiva significativamente menor, tanto temprana como tardía, a 1 y 2 años, en comparación con otros DES combinados.55 Los estudios en la práctica clínica real han demostrado una reducción del riesgo de ST con los CoCr-EES en comparación con los DES de primera generación.56
El Re-ZES se comparó con el CoCr-EES en los ensayos RESOLUTE-AC y TWENTE.33,57 No hubo diferencias significativas en la incidencia de mortalidad, infarto de miocardio o ST definitivo entre los dos stents.
En un metaanálisis en red de 50.844 pacientes que incluyó 49 ECA,58CoCr-EES se asoció con una incidencia significativamente menor de ST definitiva que BMS, un resultado no observado en otros DES; la reducción fue significativa temprana y a los 30 días (odds ratio [OR] 0,21, intervalo de confianza del 95% [IC] 0,11-0,42) y también al año (OR 0,27, IC del 95% 0,08-0,74) y a los 2 años (OR 0,35, IC del 95% 0,17-0,69). En comparación con PES, SES y ZES, CoCr-EES se asoció con una menor incidencia de ST al año.
La ST temprana está relacionada con diferentes factores. La morfología de la placa subyacente y la carga de trombo parecen influir en los resultados después de la ICP; 59 Penetración más profunda del strut debido al prolapso del núcleo necrótico (NC), desgarros mediales en longitudes de stent, disección secundaria con márgenes residuales o estrechamiento significativo del margen. Colocación óptima del stent, aposición incompleta y expansión incompleta. 60 El régimen de tratamiento con fármacos antiplaquetarios no afecta significativamente la incidencia de ST temprana: la incidencia de ST aguda y subaguda durante DAPT en un ensayo aleatorizado que comparó BMS con DES Las tasas fueron similares (<1%). 61 Por lo tanto, la ST temprana parece estar relacionada principalmente con lesiones terapéuticas subyacentes y factores quirúrgicos.
Actualmente, se presta especial atención a la trombosis del stent (TS) tardía/muy tardía. Si bien los factores procedimentales y técnicos parecen desempeñar un papel importante en el desarrollo de la TS aguda y subaguda, el mecanismo de los eventos trombóticos tardíos parece ser más complejo. Se ha sugerido que ciertas características del paciente pueden ser factores de riesgo para la TS avanzada y muy avanzada: diabetes mellitus, síndrome coronario agudo (SCA) durante la cirugía inicial, insuficiencia renal, edad avanzada, fracción de eyección reducida y eventos cardíacos adversos mayores dentro de los 30 días posteriores a la cirugía inicial. Para los stents metálicos convencionales (BMS) y los stents liberadores de fármacos (DES), las variables procedimentales, como el tamaño pequeño del vaso, las bifurcaciones, la enfermedad polivascular, la calcificación, la oclusión total y los stents largos, parecen estar asociadas con el riesgo de TS avanzada.62,63 La respuesta insuficiente a la terapia antiplaquetaria es un factor de riesgo importante para la trombosis avanzada de los DES.51 Esta respuesta puede deberse a la falta de adherencia del paciente, la dosis insuficiente, las interacciones farmacológicas, las comorbilidades que afectan la respuesta al fármaco, los polimorfismos genéticos a nivel del receptor (especialmente la resistencia al clopidogrel) y la regulación positiva de otros mecanismos de activación plaquetaria. vías. La neoaterosclerosis intra-stent se considera un mecanismo importante de fallo tardío del stent, incluido el ST tardío64 (sección “Neoaterosclerosis intra-stent”). El endotelio intacto separa la pared vascular trombosada y los puntales del stent del flujo sanguíneo y secreta sustancias antitrombóticas y vasodilatadoras. El DES expone la pared vascular a fármacos antiproliferativos y una plataforma de liberación de fármacos con efectos diferenciales sobre la curación y la función endotelial, con un riesgo de trombosis tardía.65 Los estudios patológicos sugieren que los polímeros duraderos de los DES de primera generación pueden contribuir a la inflamación crónica, la deposición crónica de fibrina, la mala curación endotelial y un consiguiente aumento del riesgo de trombosis.3 La hipersensibilidad tardía al DES parece ser otro mecanismo que conduce al ST. Virmani et al66 informaron hallazgos post mortem post-ST que muestran expansión del aneurisma en el segmento del stent con reacciones de hipersensibilidad local compuestas de linfocitos T y eosinófilos; Estos hallazgos pueden reflejar la influencia de polímeros no erosionables.67 La mala aposición del stent puede deberse a una expansión subóptima del mismo o producirse meses después de la ICP. Si bien la mala aposición durante el procedimiento es un factor de riesgo para la ST aguda y subaguda, la importancia clínica de la mala aposición adquirida del stent puede depender de una remodelación arterial agresiva o de una cicatrización retardada inducida por fármacos, pero su importancia clínica es controvertida.68
Los efectos protectores de los stents liberadores de fármacos de segunda generación pueden incluir una endotelización más rápida e intacta, así como diferencias en la aleación y la estructura del stent, el grosor de los puntales, las propiedades del polímero y el tipo, la dosis y la cinética del fármaco antiproliferativo.
En relación con los stents CoCr-EES, los puntales delgados (81 µm) de cobalto-cromo, los fluoropolímeros antitrombóticos, la baja carga de polímero y de fármaco pueden contribuir a una menor incidencia de ST. Los estudios experimentales han demostrado que la trombosis y la deposición de plaquetas de los stents recubiertos de fluoropolímero son significativamente menores que las de los stents de metal desnudo.69 Si otros DES de segunda generación tienen propiedades similares merece un estudio más profundo.
Los stents coronarios mejoran la tasa de éxito quirúrgico de las intervenciones coronarias en comparación con la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) tradicional, que presenta complicaciones mecánicas (oclusión vascular, disección, etc.) y altas tasas de reestenosis (hasta el 40 %-50 % de los casos). A finales de la década de 1990, casi el 70 % de las ICP se realizaban con implantación de BMS.70
Sin embargo, a pesar de los avances en tecnología, técnicas y tratamientos médicos, el riesgo de reestenosis después de la implantación de un stent metálico es de aproximadamente el 20%, llegando a ser superior al 40% en subgrupos específicos.71 En general, los estudios clínicos han demostrado que la reestenosis después de la implantación de un stent metálico, similar a la observada con la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) convencional, alcanza su punto máximo entre los 3 y 6 meses y se resuelve después de un año.72
Los DES reducen aún más la incidencia de ISR,73 aunque esta reducción depende de la angiografía y del contexto clínico. El recubrimiento de polímero de los DES libera agentes antiinflamatorios y antiproliferativos, inhibe la formación de neointima y retrasa el proceso de reparación vascular durante meses o años.74 En estudios clínicos e histológicos se observó un crecimiento persistente de la neointima durante el seguimiento a largo plazo tras la implantación de DES, un fenómeno conocido como "recuperación tardía".75
La lesión vascular durante la ICP produce un proceso complejo de inflamación y reparación en un período de tiempo relativamente corto (semanas a meses), lo que conduce a la endotelización y la cobertura neointimal. Según las observaciones histopatológicas, la hiperplasia neointimal (BMS y DES) después de la implantación del stent estaba compuesta principalmente por células musculares lisas proliferativas en una matriz extracelular rica en proteoglicanos.70
Por lo tanto, la hiperplasia neointimal representa un proceso de reparación que involucra factores de coagulación e inflamatorios, así como células que inducen la proliferación de células musculares lisas y la formación de matriz extracelular. Inmediatamente después de la ICP, las plaquetas y la fibrina se depositan en la pared del vaso y reclutan leucocitos a través de una serie de moléculas de adhesión celular. Los leucocitos rodantes se adhieren a las plaquetas adheridas mediante la interacción entre la integrina leucocitaria Mac-1 (CD11b/CD18) y la glicoproteína plaquetaria Ibα 53 o el fibrinógeno unido a la glicoproteína plaquetaria IIb/IIIa.76,77
Según datos recientes, las células progenitoras derivadas de la médula ósea participan en las respuestas vasculares y los procesos de reparación. La movilización de las CPE desde la médula ósea hacia la sangre periférica promueve la regeneración endotelial y la neovascularización posnatal. Al parecer, las células progenitoras del músculo liso de la médula ósea (CPML) migran al sitio de la lesión vascular, lo que conduce a la proliferación neointimal.78 Anteriormente, las células CD34 positivas se consideraban una población fija de CPE; estudios posteriores han demostrado que el antígeno de superficie CD34 reconoce células madre de la médula ósea indiferenciadas con capacidad de diferenciarse en CPE y CPML. La transdiferenciación de las células CD34 positivas al linaje CPE o CPML depende del entorno local; las condiciones isquémicas inducen la diferenciación hacia el fenotipo CPE para promover la reendotelización, mientras que las condiciones inflamatorias inducen la diferenciación hacia el fenotipo CPML para promover la proliferación neointimal.79
La diabetes aumenta el riesgo de reestenosis intrastent (RIS) entre un 30 % y un 50 % después de la implantación de un stent metálico convencional (BMS),80 y la mayor incidencia de reestenosis en pacientes diabéticos en comparación con pacientes no diabéticos también persistió en la era de los stents liberadores de fármacos (DES). Los mecanismos subyacentes a esta observación probablemente sean multifactoriales, e involucren factores sistémicos (p. ej., variabilidad en la respuesta inflamatoria) y anatómicos (p. ej., vasos de menor diámetro, lesiones más largas, enfermedad difusa, etc.) que aumentan de forma independiente el riesgo de RIS.70
El diámetro del vaso y la longitud de la lesión afectaron de forma independiente la incidencia de reestenosis intrastent, observándose que las lesiones de menor diámetro y mayor longitud aumentaban significativamente las tasas de reestenosis en comparación con las lesiones de mayor diámetro y menor longitud.71
Las plataformas de stents de primera generación presentaban puntales más gruesos y tasas de reestenosis intrastent más elevadas en comparación con las plataformas de stents de segunda generación, que tenían puntales más delgados.
Además, la incidencia de reestenosis se relacionó con la longitud del stent, siendo los stents de longitud >35 mm casi el doble de largos que los de longitud <20 mm. El diámetro mínimo final de la luz del stent también desempeñó un papel importante: un diámetro mínimo final de la luz menor predijo un riesgo significativamente mayor de reestenosis.81,82
Tradicionalmente, la hiperplasia intimal tras la implantación de un stent metálico se considera estable, con un pico inicial entre los 6 meses y el año, seguido de un período de remisión tardía. Anteriormente se había descrito un pico inicial de crecimiento intimal, seguido de una regresión intimal con dilatación luminal varios años después de la implantación del stent;71 se ha sugerido que la maduración de las células del músculo liso y las alteraciones en la matriz extracelular son posibles mecanismos de la regresión neointimal tardía.83 Sin embargo, estudios con un seguimiento a largo plazo más prolongado han mostrado una respuesta trifásica tras la colocación de un stent metálico, con reestenosis temprana, regresión intermedia y reestenosis luminal tardía.84
En la era de los DES, el crecimiento neointimal tardío se demostró inicialmente tras la implantación de SES o PES en modelos animales.85 Varios estudios de IVUS han mostrado una atenuación temprana del crecimiento intimal seguida de una recuperación tardía con el tiempo después de la implantación de SES o PES, posiblemente debido a un proceso inflamatorio continuo.86
A pesar de la “estabilidad” tradicionalmente atribuida a la reestenosis intrastent (RIS), aproximadamente un tercio de los pacientes con RIS en stents metálicos desarrollan síndrome coronario agudo (SCA).4
Existe evidencia creciente de que la inflamación crónica y/o la insuficiencia endotelial inducen neoaterosclerosis avanzada dentro de BMS y DES (principalmente DES de primera generación), lo que puede ser un mecanismo importante para ISR avanzada o ST avanzada. Inoue et al. 87 informaron hallazgos histológicos de muestras de autopsia después de la implantación de stents coronarios Palmaz-Schatz, lo que sugiere que la inflamación peri-stent puede acelerar nuevos cambios ateroscleróticos indolentes dentro del stent. Otros estudios10 han demostrado que el tejido reestenótico dentro del BMS, durante 5 años, consiste en aterosclerosis de nueva aparición, con o sin inflamación peri-stent; Las muestras de casos de SCA muestran placas vulnerables típicas en arterias coronarias nativas. Morfología histológica del bloque con macrófagos espumosos y cristales de colesterol. Además, al comparar BMS y DES, se observó una diferencia significativa en el tiempo de desarrollo de nueva aterosclerosis.11,12 Los cambios ateroscleróticos más tempranos en la infiltración de macrófagos espumosos comenzaron 4 meses después de la implantación de SES, mientras que los mismos cambios en las lesiones de BMS ocurrieron 2 años más tarde y siguieron siendo un hallazgo raro hasta los 4 años. Además, el stent DES para lesiones inestables como la fibroaterosclerosis de capa fina (TCFA) o la ruptura intimal tiene un tiempo de desarrollo más corto en comparación con BMS. Por lo tanto, la neoaterosclerosis parece ser más común y ocurre antes en los DES de primera generación que en los BMS, posiblemente debido a una patogénesis diferente.
El impacto de los DES de segunda generación o los DES en desarrollo aún debe estudiarse; aunque algunas observaciones existentes de los DES de segunda generación88 sugieren menos inflamación, la incidencia de neoaterosclerosis es similar a la de la primera generación, pero aún se necesita más investigación.