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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Departamento de Cardiología, Hospital Fundación Poliambulanza, Brescia, 2 Departamento de Cardiología, Universidad Católica del Sagrado Corazón de Roma, Italia Resumen: Los stents liberadores de fármacos (SLF) minimizan las limitaciones de los stents metálicos desnudos (SMB) después de una intervención coronaria percutánea. Sin embargo, aunque la introducción de los SLF de segunda generación parece haber moderado este fenómeno en comparación con los SLF de primera generación, persisten serias preocupaciones sobre las posibles complicaciones tardías de la implantación del stent, como la trombosis del stent (TS) y la resección del stent. Estenosis (ISR). La ST es un evento potencialmente catastrófico que se ha reducido significativamente mediante la colocación optimizada de stents, nuevos diseños de stents y terapia antiplaquetaria dual. El mecanismo exacto que explica su aparición está bajo investigación y, de hecho, múltiples factores son responsables. La ISR en BMS se consideraba anteriormente un estado estable con un pico temprano de hiperplasia íntima (a los 6 meses) seguido de un período de regresión de más de 1 año. Por el contrario, los estudios clínicos e histológicos de los DES demostraron evidencia de crecimiento neointimal persistente durante el seguimiento a largo plazo, un fenómeno conocido como el fenómeno de "recuperación tardía". La percepción de que la ISR es una condición clínica relativamente benigna ha sido cuestionada recientemente por la evidencia de que los pacientes con ISR pueden desarrollar síndromes coronarios agudos. La imagen intracoronaria es una técnica invasiva que puede identificar placas ateroscleróticas con stent y características de la curación de los vasos posteriores al stent; Se utiliza a menudo para completar la angiografía coronaria diagnóstica y dirigir procedimientos intervencionistas. La tomografía de coherencia óptica intracoronaria se considera actualmente la técnica de imagen más avanzada. En comparación con la ecografía intravascular, proporciona una mejor resolución (al menos >10 veces), lo que permite una caracterización detallada de la estructura superficial de la pared vascular. Los estudios de imagen "in vivo", consistentes con los hallazgos histológicos, sugieren que la inflamación crónica o la disfunción endotelial pueden inducir neoateroesclerosis tardía en BMS y DES. Por lo tanto, la neoateroesclerosis se ha convertido en el principal sospechoso en la patogénesis del fallo tardío del stent. Palabras clave: stent coronario, trombosis del stent, reestenosis, neoateroesclerosis.
La intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent es el procedimiento más utilizado para el tratamiento de la enfermedad coronaria sintomática y la técnica continúa evolucionando.1 Aunque los stents liberadores de fármacos (SLF) minimizan las limitaciones de los stents metálicos desnudos (SMB), pueden ocurrir complicaciones tardías como la trombosis del stent (TS) y la reestenosis intrastent (REI) con la implantación del stent. , persisten serias preocupaciones.2-5
Si la ST es un evento potencialmente catastrófico, el reconocimiento de que la ISR es una enfermedad relativamente benigna ha sido cuestionado recientemente por la evidencia del síndrome coronario agudo (SCA) en pacientes con ISR.4
Hoy en día, la tomografía de coherencia óptica intracoronaria (OCT)6-9 se considera la técnica de imagenología de última generación, ofreciendo una mejor resolución que la ecografía intravascular (IVUS). “Los estudios de imagenología in vivo”,10-12 consistentes con los hallazgos histológicos, muestran un “nuevo” mecanismo de respuesta vascular después de la implantación de un stent, con “neoaterosclerosis” de novo dentro de los BMS y DES.
En 1964, Charles Theodore Dotter y Melvin P Judkins describieron la primera angioplastia. En 1978, Andreas Gruntzig realizó la primera angioplastia con balón (la antigua angioplastia con balón); fue un tratamiento revolucionario pero tuvo los inconvenientes del cierre agudo de los vasos y la reestenosis.13 Esto impulsó el descubrimiento de los stents coronarios: Puel y Sigwart desplegaron el primer stent coronario en 1986, proporcionando un stent para prevenir el cierre agudo de los vasos y la retracción sistólica tardía.14 Aunque estos stents iniciales impidieron el cierre abrupto del vaso, causaron daño endotelial grave e inflamación. Más tarde, dos ensayos de referencia, el ensayo belga-holandés de stents15 y el estudio de reestenosis de stents16, defendieron la seguridad de la colocación de stents con terapia antiplaquetaria dual (DAPT) y/o técnicas de despliegue apropiadas.17,18 Después de estos ensayos, hubo un aumento significativo en el número de ICP realizadas.
Sin embargo, el problema de la hiperplasia neointimal iatrogénica en el stent luego de la colocación de BMS se identificó rápidamente, lo que resultó en ISR en el 20% al 30% de las lesiones tratadas. En 2001, se introdujo DES19 para minimizar la necesidad de reestenosis y reintervención. Los DES han aumentado la confianza de los cardiólogos, lo que permite tratar un número cada vez mayor de lesiones complejas que antes se creía que se resolverían con un injerto de derivación de la arteria coronaria. En 2005, el 80% al 90% de todas las ICP fueron acompañadas por DES.
Todo tiene sus inconvenientes y, desde 2005, han aumentado las preocupaciones sobre la seguridad de los stents de “primera generación” y se han desarrollado e introducido stents de nueva generación como el 20,21.22 Desde entonces, los esfuerzos para mejorar el rendimiento de los stents han crecido rápidamente y se han seguido descubriendo y comercializando rápidamente tecnologías nuevas y sorprendentes.
BMS es un tubo de alambre fino de malla. Después de la primera experiencia con el soporte "Wall", el soporte Gianturco-Roubin y el soporte Palmaz-Schatz, ahora hay muchos BMS diferentes disponibles.
Son posibles tres diseños diferentes: bobina, malla tubular y tubo ranurado. Los diseños de bobina presentan alambres o tiras de metal formados en una forma de bobina circular; los diseños de malla tubular presentan alambres envueltos juntos en una malla para formar un tubo; los diseños de tubo ranurado consisten en tubos de metal cortados con láser. Estos dispositivos varían en composición (acero inoxidable, nicromo, cromo cobalto), diseño estructural (diferentes patrones y anchos de puntal, diámetros y longitudes, resistencia radial, radiopacidad) y sistemas de administración (autoexpandibles o expandibles con balón).
Generalmente, el nuevo BMS está compuesto de una aleación de cobalto y cromo, lo que da como resultado puntales más delgados con una navegabilidad mejorada, manteniendo la resistencia mecánica.
Consisten en una plataforma de stent metálico (generalmente de acero inoxidable) y recubierto con un polímero que libera agentes terapéuticos antiproliferativos y/o antiinflamatorios.
Sirolimus (también conocido como rapamicina) fue diseñado originalmente como un agente antifúngico. Su mecanismo de acción se deriva del bloqueo de la progresión del ciclo celular al bloquear la transición de la fase G1 a la fase S e inhibir la formación de neoíntima. En 2001, la primera experiencia en humanos con SES mostró resultados prometedores, lo que condujo al desarrollo del stent Cypher.23 Grandes ensayos demostraron su eficacia en la prevención de ISR.24
Paclitaxel fue aprobado originalmente para el cáncer de ovario, pero sus potentes propiedades citostáticas (el fármaco estabiliza los microtúbulos durante la mitosis, provoca la detención del ciclo celular e inhibe la formación de neoíntima) lo convierten en el compuesto para Taxus Express PES. Los ensayos TAXUS V y VI demostraron la eficacia a largo plazo de PES en la enfermedad coronaria compleja y de alto riesgo.25,26 El posterior TAXUS Liberté contó con una plataforma de acero inoxidable para facilitar la administración.
La evidencia concluyente de dos revisiones sistemáticas y metanálisis sugiere que los SES tienen una ventaja sobre los PES debido a tasas más bajas de ISR y revascularización del vaso diana (TVR), así como una tendencia hacia un mayor infarto agudo de miocardio (IAM) en la cohorte de PES. 27,28
Los dispositivos de segunda generación tienen un espesor de puntal reducido, mejor flexibilidad y capacidad de administración, mejores perfiles de biocompatibilidad de polímeros y elución de fármacos, y una excelente cinética de reendotelización. En la práctica contemporánea, son los diseños de DES más avanzados y los principales stents coronarios implantados a nivel mundial.
Taxus Elements es un avance adicional con un polímero único diseñado para maximizar la liberación temprana y un nuevo sistema de puntal de platino y cromo que proporciona puntales más delgados y una radiopacidad mejorada. El ensayo PERSEUS 29 observó resultados similares entre Element y Taxus Express durante hasta 12 meses. Sin embargo, faltan ensayos que comparen elementos de tejo con otros DES de segunda generación.
El stent liberador de zotarolimus (ZES) Endeavor se basa en una plataforma de stent de cobalto-cromo más fuerte con mayor flexibilidad y un tamaño de puntal de stent más pequeño. El zotarolimus es un análogo del sirolimus con efectos inmunosupresores similares pero con una lipofilicidad mejorada para mejorar la localización de la pared vascular. El ZES utiliza un novedoso recubrimiento de polímero de fosforilcolina diseñado para maximizar la biocompatibilidad y minimizar la inflamación. La mayoría de los fármacos se eluyen durante la fase de lesión inicial, seguida de la reparación arterial. Después del primer ensayo ENDEAVOR, el ensayo ENDEAVOR III posterior comparó el ZES con el SES, que mostró una mayor pérdida tardía de luz e ISR, pero menos eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) que el SES.30 El ensayo ENDEAVOR IV, que comparó el ZES con el PES, nuevamente encontró una mayor incidencia de ISR, pero una menor incidencia de IAM, aparentemente por ST muy avanzada en el grupo ZES.31 Sin embargo, el ensayo PROTECT no logró demostrar una diferencia en las tasas de ST entre el Endeavor y stents Cypher.32
Endeavor Resolute es una versión mejorada del stent Endeavor con un nuevo polímero de tres capas. El nuevo Resolute Integrity (a veces denominado DES de tercera generación) se basa en una nueva plataforma con mayores capacidades de administración (la plataforma Integrity BMS) y un novedoso polímero de tres capas más biocompatible, que puede suprimir la respuesta inflamatoria inicial y eluir la mayor parte del fármaco en los siguientes 60 días. Un ensayo que comparó Resolute con Xience V (stent liberador de everolimus [EES]) demostró la no inferioridad del sistema Resolute en términos de muerte y falla de la lesión diana.33,34
Everolimus, un derivado de sirolimus, también es un inhibidor del ciclo celular utilizado en el desarrollo de Xience (plataforma Multi-link Vision BMS)/Promus (plataforma Platinum Chromium) EES. El ensayo SPIRIT35-37 demostró un mejor rendimiento y una reducción de MACE con Xience V en comparación con PES, mientras que el ensayo EXCELLENT demostró que EES no era inferior a SES en la supresión de la pérdida tardía a los 9 meses y los eventos clínicos a los 12 meses.38 Finalmente, el stent Xience demostró ventajas sobre BMS en el contexto de un infarto de miocardio (IM) con elevación del segmento ST.39
Las EPC son un subconjunto de células circulantes involucradas en la homeostasis vascular y la reparación endotelial. La mejora de las EPC en el sitio de la lesión vascular promoverá la reendotelización temprana, reduciendo potencialmente el riesgo de ST. El primer intento de la biología de las EPC en el campo del diseño de stents es el stent Genous recubierto con el anticuerpo CD34, capaz de unirse a las EPC circulantes a través de sus marcadores hematopoyéticos para mejorar la reendotelización. Aunque los estudios iniciales fueron alentadores, la evidencia reciente apunta a altas tasas de TVR.40
Considerando los efectos potencialmente perjudiciales de la cicatrización retardada inducida por polímeros, que se asocia con el riesgo de ST, los polímeros bioabsorbibles ofrecen los beneficios del DES, evitando las preocupaciones de larga data sobre la persistencia del polímero. Hasta la fecha, se han aprobado diferentes sistemas bioabsorbibles (por ejemplo, Nobori y Biomatrix, stent liberador de biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), pero la literatura que respalda sus resultados a largo plazo es limitada.41
Los materiales bioabsorbibles tienen la ventaja teórica de brindar inicialmente soporte mecánico cuando se considera el retroceso elástico y reducir los riesgos a largo plazo asociados con los puntales metálicos existentes. Las nuevas tecnologías han llevado al desarrollo de polímeros basados ​​en ácido láctico (ácido poli-L-láctico [PLLA]), pero muchos sistemas de stents están en desarrollo, aunque determinar el equilibrio ideal entre la elución del fármaco y la cinética de degradación sigue siendo un desafío. El ensayo ABSORB demostró la seguridad y eficacia de los stents PLLA liberadores de everolimus.43 La revisión del stent Absorb de segunda generación fue una mejora con respecto a la anterior con un buen seguimiento de 2 años.44 El ensayo ABSORB II en curso, el primer ensayo aleatorizado que compara el stent Absorb con el stent Xience Prime, debe proporcionar más datos, y los primeros resultados disponibles son prometedores.45 Sin embargo, es necesario aclarar mejor el entorno ideal, la técnica de implantación óptima y el perfil de seguridad para las lesiones coronarias.
La trombosis tanto en BMS como en DES tiene malos resultados clínicos. En un registro de pacientes que recibieron implantes de DES,47 el 24 % de los casos de trombosis resultó en muerte, el 60 % en infarto de miocardio no mortal y el 7 % en angina inestable. La ICP en la trombosis de emergencia suele ser subóptima, con recurrencia en el 12 % de los casos.48
La ST avanzada tiene resultados clínicos potencialmente adversos. En el estudio BASKET-LATE, de 6 a 18 meses después de la colocación del stent, las tasas de mortalidad cardíaca e IM no fatal fueron más altas en el grupo DES que en el grupo BMS (4,9% y 1,3%, respectivamente).20 Un metaanálisis de nueve ensayos, en el que 5261 pacientes fueron asignados aleatoriamente a SES, PES o BMS, informó que a los 4 años de seguimiento, SES (0,6% frente a 0%, p = 0,025) y PES (0,7%) aumentaron la incidencia de ST muy tardía en comparación con BMS en un 0,2%, p = 0,028).49 Por el contrario, en un metaanálisis que incluyó a 5108 pacientes,21 se informó un aumento relativo del 60% en la muerte o el IM con SES en comparación con BMS (p = 0,03), mientras que PES se asoció con un aumento no significativo del 15% (Seguimiento de 9 meses hasta 3 años).
Numerosos registros, ensayos aleatorizados y metanálisis han investigado el riesgo relativo de TS tras la implantación de BMS y DES y han informado de resultados contradictorios. En un registro de 6906 pacientes que recibieron BMS o DES, no hubo diferencias en los resultados clínicos ni en las tasas de TS durante un año de seguimiento.48 En otro registro de 8146 pacientes, se encontró que el riesgo de exceso persistente de TS era del 0,6 %/año en comparación con BMS.49 Un metanálisis de ensayos que comparaban SES o PES con BMS mostró un mayor riesgo de mortalidad e IM con DES de primera generación en comparación con BMS,21 y otro metanálisis de 4545 pacientes aleatorizados a SES o PES no encontró diferencias en la incidencia de TS entre PES y BMS a los 4 años de seguimiento.50 Otros estudios del mundo real han demostrado un mayor riesgo de TS avanzada e IM en pacientes que recibieron DES de primera generación tras la interrupción de la DAPT.51
Dada la evidencia contradictoria, varios análisis agrupados y metanálisis determinaron que los DES de primera generación y los BMS no difirieron significativamente en el riesgo de muerte o infarto de miocardio, pero los SES y PES presentaron un mayor riesgo de TS muy avanzada en comparación con los BMS. Para revisar la evidencia disponible, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) designó un panel de expertos53 que emitió una declaración reconociendo que los DES de primera generación fueron eficaces para las indicaciones indicadas en la etiqueta y que el riesgo de TS muy avanzada fue pequeño, pero significativo. Como resultado, la FDA y la asociación recomiendan extender el período de TAPD a un año, aunque hay pocos datos que respalden esta afirmación.
Como se mencionó anteriormente, se han desarrollado DES de segunda generación con características de diseño avanzadas. Los CoCr-EES se han sometido a los estudios clínicos más extensos. En un metaanálisis de Baber et al.,54 que incluyó a 17 101 pacientes, los CoCr-EES redujeron significativamente la ST y el IM definitivos/probables en comparación con los PES, SES y ZES después de 21 meses. Finalmente, Palmerini et al. demostraron en un metaanálisis de 16 775 pacientes que los CoCr-EES tuvieron una ST definitiva temprana, tardía y a 1 y 2 años significativamente menor en comparación con otros DES agrupados.55 Estudios del mundo real han demostrado una reducción en el riesgo de ST con CoCr-EES en comparación con los DES de primera generación.56
Se comparó Re-ZES con CoCr-EES en los ensayos RESOLUTE-AC y TWENTE.33,57 No hubo diferencia significativa en la incidencia de mortalidad, infarto de miocardio o ST definitiva entre los dos stents.
En un metanálisis en red de 50.844 pacientes que incluyó 49 RCTs,58CoCr-EES se asoció con una incidencia significativamente menor de ST definitiva que BMS, un resultado no observado en otros DES; la reducción no solo fue significativamente temprana y a los 30 días (odds ratio [OR] 0,21, intervalo de confianza del 95% [IC] 0,11-0,42) y también a 1 año (OR 0,27, IC del 95% 0,08-0,74) y a los 2 años (OR 0,35, IC del 95% 0,17–0,69). En comparación con PES, SES y ZES, CoCr-EES se asoció con una menor incidencia de ST a 1 año.
La ST temprana está relacionada con diferentes factores. La morfología de la placa subyacente y la carga de trombo parecen influir en los resultados después de la ICP; 59 Penetración más profunda del strut debido al prolapso del núcleo necrótico (NC), desgarros mediales en las longitudes del stent, disección secundaria con márgenes residuales o estrechamiento significativo del margen. Colocación óptima de stents, aposición incompleta y expansión incompleta60 El régimen de tratamiento con fármacos antiplaquetarios no afecta significativamente la incidencia de ST temprana: la incidencia de ST aguda y subaguda durante DAPT en un ensayo aleatorizado que comparó BMS con DES Las tasas fueron similares (<1%).61 Por lo tanto, la ST temprana parece estar relacionada principalmente con lesiones terapéuticas subyacentes y factores quirúrgicos.
Hoy en día, se presta especial atención a la TS tardía/muy tardía. Si bien los factores procedimentales y técnicos parecen desempeñar un papel importante en el desarrollo de la TS aguda y subaguda, el mecanismo de los eventos trombóticos tardíos parece ser más complejo. Se ha sugerido que ciertas características de los pacientes pueden ser factores de riesgo para la TS avanzada y muy avanzada: diabetes mellitus, SCA durante la cirugía inicial, insuficiencia renal, edad avanzada, fracción de eyección reducida, eventos cardíacos adversos mayores dentro de los 30 días posteriores a la cirugía inicial. Para BMS y DES, las variables procedimentales, como el tamaño pequeño de los vasos, las bifurcaciones, la enfermedad polivascular, la calcificación, la oclusión total, los stents largos, parecen estar asociadas con el riesgo de TS avanzada.62,63 La respuesta insuficiente a la terapia antiplaquetaria es un factor de riesgo importante para la trombosis avanzada de DES 51. Esta respuesta puede deberse a la falta de adherencia del paciente, la dosis insuficiente, las interacciones farmacológicas, las comorbilidades que afectan la respuesta farmacológica, los polimorfismos genéticos a nivel del receptor (especialmente la resistencia al clopidogrel) y la regulación positiva de otras formas de activación plaquetaria. vías. La neoateroesclerosis intrastent se considera un mecanismo importante de falla tardía del stent, incluyendo la ST tardía64 (sección “Neoateroesclerosis intrastent”). El endotelio intacto separa la pared del vaso trombosado y los puntales del stent del flujo sanguíneo y secreta sustancias antitrombóticas y vasodilatadoras. El DES expone la pared del vaso a fármacos antiproliferativos y una plataforma liberadora de fármacos con efectos diferenciales en la curación y función endotelial, con un riesgo de trombosis tardía.65 Los estudios patológicos sugieren que los polímeros duraderos del DES de primera generación pueden contribuir a la inflamación crónica, deposición crónica de fibrina, curación endotelial deficiente y un consecuente aumento del riesgo de trombosis.3 La hipersensibilidad tardía al DES parece ser otro mecanismo que conduce a la ST. Virmani et al66 informaron hallazgos post mortem posteriores a la ST que mostraban expansión del aneurisma en el segmento del stent con reacciones de hipersensibilidad local compuestas por linfocitos T y eosinófilos; Estos hallazgos pueden reflejar la influencia de polímeros no erosionables.67 La mala aposición del stent puede deberse a una expansión subóptima del stent o puede ocurrir meses después de la ICP. Aunque la mala aposición del stent durante el procedimiento es un factor de riesgo para la ST aguda y subaguda, la importancia clínica de la mala aposición del stent adquirida puede depender de una remodelación arterial agresiva o de una cicatrización tardía inducida por fármacos, pero su importancia clínica es controvertida.68
Los efectos protectores de los DES de segunda generación pueden incluir una endotelización más rápida e intacta, así como diferencias en la aleación y la estructura del stent, el espesor del puntal, las propiedades del polímero y el tipo, la dosis y la cinética del fármaco antiproliferativo.
En comparación con los CoCr-EES, los puntales de stent de cobalto-cromo delgados (81 µm), los fluoropolímeros antitrombóticos, el bajo polímero y la carga de fármaco pueden contribuir a una menor incidencia de TS. Estudios experimentales han demostrado que la trombosis y la deposición de plaquetas de los stents recubiertos con fluoropolímero son significativamente menores que las de los stents de metal desnudo.69 Si otros DES de segunda generación tienen propiedades similares merece más estudios.
Los stents coronarios mejoran la tasa de éxito quirúrgico de las intervenciones coronarias en comparación con la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) tradicional, que presenta complicaciones mecánicas (oclusión vascular, disección, etc.) y altas tasas de reestenosis (hasta un 40-50 % de los casos). A finales de la década de 1990, casi el 70 % de las ICP se realizaban con implante de BMS.70
Sin embargo, a pesar de los avances en tecnología, técnicas y tratamientos médicos, el riesgo de reestenosis después de la implantación de BMS es de aproximadamente el 20%, con >40% en subgrupos específicos.71 En general, los estudios clínicos han demostrado que la reestenosis después de la implantación de BMS, similar a la observada con la ACTP convencional, alcanza su punto máximo a los 3-6 meses y se resuelve después de 1 año.72
El DES reduce aún más la incidencia de ISR,73 aunque esta reducción depende de la angiografía y el entorno clínico. El recubrimiento de polímero en el DES libera agentes antiinflamatorios y antiproliferativos, inhibe la formación de neoíntima y retrasa el proceso de reparación vascular durante meses o años.74 Se observó un crecimiento neointimal persistente durante el seguimiento a largo plazo después del implante del DES, un fenómeno conocido como “recuperación tardía”, en estudios clínicos e histológicos. 75
La lesión vascular durante la ICP produce un proceso complejo de inflamación y reparación en un período de tiempo relativamente corto (semanas a meses), lo que conduce a la endotelización y la cobertura neointimal. Según las observaciones histopatológicas, la hiperplasia neointimal (BMS y DES) después de la implantación del stent estaba compuesta principalmente por células musculares lisas proliferativas en una matriz extracelular rica en proteoglicanos.70
Por lo tanto, la hiperplasia neointimal representa un proceso de reparación que involucra factores de coagulación e inflamatorios, así como células que inducen la proliferación de células musculares lisas y la formación de la matriz extracelular. Inmediatamente después de la ICP, las plaquetas y la fibrina se depositan en la pared vascular y reclutan leucocitos a través de una serie de moléculas de adhesión celular. Los leucocitos rodantes se unen a las plaquetas adherentes a través de la interacción entre la integrina leucocitaria Mac-1 (CD11b/CD18) y la glucoproteína plaquetaria Ibα 53 o el fibrinógeno unido a la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa.76,77
Según datos emergentes, las células progenitoras derivadas de la médula ósea participan en las respuestas vasculares y los procesos de reparación. La movilización de las EPC desde la médula ósea hacia la sangre periférica promueve la regeneración endotelial y la neovascularización posnatal. Parece que las células progenitoras del músculo liso (SMPC) de la médula ósea migran al sitio de la lesión vascular, lo que lleva a la proliferación neointimal.78 Anteriormente, las células CD34-positivas se consideraban una población fija de EPC; estudios posteriores han demostrado que el antígeno de superficie CD34 en realidad reconoce células madre de médula ósea indiferenciadas con la capacidad de diferenciarse en EPC y SMPC. La transdiferenciación de células CD34-positivas al linaje EPC o SMPC depende del entorno local; las condiciones isquémicas inducen la diferenciación hacia el fenotipo EPC para promover la reendotelización, mientras que las condiciones inflamatorias inducen la diferenciación hacia el fenotipo SMPC para promover la proliferación neointimal.79
La diabetes aumenta el riesgo de ISR en un 30%–50% después del implante de BMS,80 y la mayor incidencia de reestenosis en pacientes diabéticos en comparación con pacientes no diabéticos también persistió en la era DES. Los mecanismos subyacentes a esta observación son probablemente multifactoriales e involucran factores sistémicos (p. ej., variabilidad en la respuesta inflamatoria) y anatómicos (p. ej., vasos de menor diámetro, lesiones más largas, enfermedad difusa, etc.) que aumentan de forma independiente el riesgo de ISR.70
El diámetro del vaso y la longitud de la lesión afectaron de forma independiente la incidencia de ISR, y las lesiones de menor diámetro y mayor longitud aumentaron significativamente las tasas de reestenosis en comparación con las lesiones de mayor diámetro y menor longitud.71
Las plataformas de stent de primera generación mostraron puntales más gruesos y tasas de ISR más altas en comparación con las plataformas de stent de segunda generación con puntales más delgados.
Además, la incidencia de reestenosis se relacionó con la longitud del stent, siendo los stents de >35 mm casi el doble de largos que los de <20 mm. El diámetro mínimo final del lumen del stent también jugó un papel importante: un diámetro mínimo final del lumen más pequeño predijo un riesgo significativamente mayor de reestenosis.81,82
Tradicionalmente, la hiperplasia íntima después de la implantación de BMS se considera estable, con un pico temprano entre 6 meses y 1 año, seguido de un período de inactividad tardío. Anteriormente se informó un pico temprano de crecimiento de la íntima, seguido de regresión de la íntima con agrandamiento de la luz varios años después de la implantación del stent;71 la maduración de las células del músculo liso y las alteraciones en la matriz extracelular se han sugerido como posibles mecanismos para la regresión neointimal tardía.83 Sin embargo, los estudios con un seguimiento a largo plazo más prolongado han demostrado una respuesta trifásica después de la colocación de BMS, con reestenosis temprana, regresión intermedia y reestenosis de la luz tardía.84
En la era DES, el crecimiento neointimal tardío se demostró inicialmente después de la implantación de SES o PES en modelos animales.85 Varios estudios IVUS han mostrado una atenuación temprana del crecimiento intimal seguida de una recuperación tardía con el tiempo después de la implantación de SES o PES, posiblemente debido a un proceso inflamatorio en curso.86
A pesar de la “estabilidad” tradicionalmente atribuida a la ISR, aproximadamente un tercio de los pacientes con ISR de BMS desarrollan SCA.4
Cada vez hay más pruebas de que la inflamación crónica o la insuficiencia endotelial inducen neoateroesclerosis avanzada en BMS y DES (principalmente DES de primera generación), lo que puede ser un mecanismo importante para la ISR avanzada o la ST avanzada. Inoue et al. 87 informaron hallazgos histológicos de muestras de autopsia después de la implantación de stents coronarios Palmaz-Schatz, lo que sugiere que la inflamación peri-stent puede acelerar nuevos cambios ateroscleróticos indolentes dentro del stent. Otros estudios10 han demostrado que el tejido reestenótico dentro del BMS, durante 5 años, consiste en aterosclerosis de reciente aparición, con o sin inflamación peri-stent; Las muestras de casos de SCA muestran placas vulnerables típicas en arterias coronarias nativas. Morfología histológica del bloqueo con macrófagos espumosos y cristales de colesterol. Además, al comparar BMS y DES, se observó una diferencia significativa en el tiempo hasta el desarrollo de nueva aterosclerosis.11,12 Los primeros cambios ateroscleróticos en la infiltración de macrófagos espumosos comenzaron 4 meses después del implante de SES, mientras que los mismos cambios en las lesiones de BMS ocurrieron 2 años después y siguieron siendo un hallazgo raro hasta los 4 años. Además, la colocación de stents DES para lesiones inestables como la fibroaterosclerosis de capa delgada (TCFA) o la ruptura de la íntima tiene un tiempo de desarrollo más corto en comparación con BMS. Por lo tanto, la neoaterosclerosis parece ser más común y ocurre antes en DES de primera generación que en BMS, posiblemente debido a una patogénesis diferente.
Queda por estudiar el impacto de los DES de segunda generación o de los DES en el desarrollo; aunque algunas observaciones existentes de los DES de segunda generación88 sugieren una menor inflamación, la incidencia de neoaterosclerosis es similar a la de la primera generación, pero aún se necesitan más investigaciones.