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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Dipartimento di Cardiologia, Fondazione Ospedale Poliambulanza, Brescia, 2 Dipartimento di Cardiologia, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Italia Riassunto: Gli stent a rilascio di farmaco (DES) minimizzano le limitazioni degli stent metallici nudi (BMS) dopo intervento coronarico percutaneo. Tuttavia, sebbene l'introduzione dei DES di seconda generazione sembri aver attenuato questo fenomeno rispetto ai DES di prima generazione, permangono serie preoccupazioni circa le possibili complicanze tardive dell'impianto di stent, come la trombosi dello stent (ST) e la resezione dello stent. Stenosi intrastent (ISR). La stenosi intrastent (ST) è un evento potenzialmente catastrofico che è stato significativamente ridotto grazie all'ottimizzazione dello stenting, ai nuovi design degli stent e alla doppia terapia antiaggregante. Il meccanismo esatto che ne spiega l'insorgenza è oggetto di studio e, in effetti, sono responsabili molteplici fattori. La ISR negli stent metallici nudi (BMS) era precedentemente considerata uno stato stazionario con un picco precoce di iperplasia intimale (a 6 mesi) seguito da un periodo di regressione di oltre 1 anno. Al contrario, sia gli studi clinici che istologici sugli stent a rilascio di farmaco (DES) hanno dimostrato l'evidenza di una crescita neointimale persistente durante il follow-up a lungo termine, un fenomeno noto come fenomeno di "recupero tardivo". La percezione che la ISR sia una condizione clinica relativamente benigna è stata recentemente messa in discussione dall'evidenza che i pazienti con ISR possono sviluppare sindromi coronariche acute. L'imaging intracoronarico è una tecnica invasiva in grado di identificare le placche aterosclerotiche trattate con stent e le caratteristiche della guarigione del vaso post-stent; Viene spesso utilizzata per completare l'angiografia coronarica diagnostica e guidare le procedure interventistiche. La tomografia a coerenza ottica intracoronarica è attualmente considerata la tecnica di imaging più avanzata. Rispetto all'ecografia intravascolare, fornisce una risoluzione migliore (almeno >10 volte), consentendo una caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete vascolare. Studi di imaging "in vivo" coerenti con i risultati istologici suggeriscono che l'infiammazione cronica e/o la disfunzione endoteliale possono indurre neo-aterosclerosi in fase avanzata all'interno di BMS e DES. Pertanto, la neo-aterosclerosi è diventata il principale sospettato nella patogenesi del fallimento tardivo dello stent. Parole chiave: stent coronarico, trombosi dello stent, restenosi, neo-aterosclerosi
L'intervento coronarico percutaneo (PCI) con impianto di stent è la procedura più utilizzata per il trattamento della malattia coronarica sintomatica e la tecnica continua ad evolversi.¹ Sebbene gli stent a rilascio di farmaco (DES) minimizzino i limiti degli stent metallici nudi (BMS), con l'impianto di stent possono verificarsi complicanze tardive come la trombosi dello stent (ST) e la restenosi intrastent (ISR). Permangono serie preoccupazioni.^2-5
Se la trombosi dello stent (ST) è un evento potenzialmente catastrofico, il riconoscimento che la restenosi intrastent (ISR) sia una malattia relativamente benigna è stato recentemente messo in discussione dalle evidenze di sindrome coronarica acuta (SCA) nei pazienti con ISR.⁴
Oggi, la tomografia a coerenza ottica intracoronarica (OCT)6-9 è considerata la tecnica di imaging all'avanguardia, offrendo una risoluzione migliore rispetto all'ecografia intravascolare (IVUS). Gli studi di imaging "in vivo"10-12, coerenti con i risultati istologici, mostrano un "nuovo" meccanismo di risposta vascolare dopo l'impianto di stent, con "neoaterosclerosi" de novo all'interno di BMS e DES.
Nel 1964, Charles Theodore Dotter e Melvin P Judkins descrissero la prima angioplastica. Nel 1978, Andreas Gruntzig eseguì la prima angioplastica con palloncino (la classica angioplastica con palloncino); si trattava di un trattamento rivoluzionario, ma presentava gli svantaggi della chiusura acuta del vaso e della restenosi.¹³ Questo portò alla scoperta degli stent coronarici: Puel e Sigwart impiantarono il primo stent coronarico nel 1986, fornendo uno stent per prevenire la chiusura acuta del vaso e la retrazione sistolica tardiva.¹⁴ Sebbene questi stent iniziali impedissero la chiusura improvvisa del vaso, causavano gravi danni endoteliali e infiammazione. Successivamente, due studi fondamentali, il Belgian-Dutch Stent Trial¹⁵ e lo Stent Restenosis Study¹⁶, sostennero la sicurezza dello stenting con doppia terapia antiaggregante (DAPT) e/o tecniche di impianto appropriate.^17,18 Dopo questi studi, si registrò un aumento significativo del numero di PCI eseguite.
Tuttavia, il problema dell'iperplasia neointimale iatrogena intrastent a seguito dell'impianto di BMS è stato rapidamente identificato, con conseguente restenosi intrastent nel 20%-30% delle lesioni trattate. Nel 2001, sono stati introdotti i DES19 per ridurre al minimo la necessità di restenosi e reintervento. I DES hanno aumentato la fiducia dei cardiologi, consentendo il trattamento di un numero crescente di lesioni complesse che in precedenza si riteneva potessero essere risolte con il bypass aortocoronarico. Nel 2005, l'80%-90% di tutti gli interventi di angioplastica coronarica (PCI) è stato eseguito con l'utilizzo di DES.
Ogni cosa ha i suoi svantaggi e, dal 2005, sono aumentate le preoccupazioni sulla sicurezza degli stent a eluizione di farmaco di "prima generazione" e sono stati sviluppati e introdotti stent di nuova generazione come 20,21.22 Da allora, gli sforzi per migliorare le prestazioni degli stent sono cresciuti rapidamente e nuove, sorprendenti tecnologie hanno continuato a essere scoperte e immesse sul mercato in tempi brevi.
Il BMS è un tubo a rete metallica sottile. Dopo le prime esperienze con la montatura "a parete", la montatura Gianturco-Roubin e la montatura Palmaz-Schatz, sono ora disponibili molti diversi BMS.
Sono possibili tre diverse configurazioni: a spirale, a rete tubolare e a tubo scanalato. Le configurazioni a spirale presentano fili o strisce metalliche avvolte a formare una spirale circolare; le configurazioni a rete tubolare presentano fili avvolti insieme a formare un tubo; le configurazioni a tubo scanalato sono costituite da tubi metallici tagliati al laser. Questi dispositivi variano per composizione (acciaio inossidabile, nichelcromo, cromo cobalto), progettazione strutturale (diverse configurazioni e larghezze dei montanti, diametri e lunghezze, resistenza radiale, radiopacità) e sistemi di rilascio (autoespandibili o espandibili tramite palloncino).
In generale, il nuovo BMS è costituito da una lega di cobalto-cromo, che si traduce in montanti più sottili con una migliore navigabilità, pur mantenendo la resistenza meccanica.
Sono costituiti da una piattaforma metallica (solitamente in acciaio inossidabile) rivestita con un polimero che rilascia agenti terapeutici antiproliferativi e/o antinfiammatori.
Il sirolimus (noto anche come rapamicina) è stato originariamente concepito come agente antifungino. Il suo meccanismo d'azione deriva dal blocco della progressione del ciclo cellulare, inibendo la transizione dalla fase G1 alla fase S e la formazione di neointima. Nel 2001, la prima esperienza sull'uomo con lo stent a eluizione di sirolimus (SES) ha mostrato risultati promettenti, portando allo sviluppo dello stent Cypher.23 Ampi studi clinici ne hanno dimostrato l'efficacia nella prevenzione della restenosi intrastent.24
Il paclitaxel è stato originariamente approvato per il cancro ovarico, ma le sue potenti proprietà citostatiche – il farmaco stabilizza i microtubuli durante la mitosi, porta all'arresto del ciclo cellulare e inibisce la formazione di neo-intima – lo rendono il composto ideale per lo stent a rilascio di farmaco Taxus Express. Gli studi TAXUS V e VI hanno dimostrato l'efficacia a lungo termine dello stent a rilascio di farmaco nella malattia coronarica complessa ad alto rischio.25,26 Il successivo TAXUS Liberté presentava una piattaforma in acciaio inossidabile per facilitarne l'impianto.
Prove conclusive provenienti da due revisioni sistematiche e meta-analisi suggeriscono che lo stent SES presenta un vantaggio rispetto allo stent PES a causa di tassi inferiori di restenosi intrastent (ISR) e rivascolarizzazione del vaso target (TVR), nonché una tendenza verso un aumento dell'infarto miocardico acuto (IMA) nella coorte PES. 27,28
I dispositivi di seconda generazione presentano uno spessore ridotto delle maglie, una maggiore flessibilità e facilità di impianto, una migliore biocompatibilità del polimero e profili di rilascio del farmaco più favorevoli, nonché un'eccellente cinetica di riendotelizzazione. Nella pratica clinica attuale, rappresentano i design di DES più avanzati e i principali stent coronarici impiantati a livello globale.
Taxus Elements rappresenta un ulteriore progresso grazie a un polimero unico progettato per massimizzare il rilascio precoce e a un nuovo sistema di montanti in platino-cromo che offre montanti più sottili e una maggiore radiopacità. Lo studio PERSEUS 29 ha rilevato risultati simili tra Element e Taxus Express fino a 12 mesi. Tuttavia, mancano studi che confrontino gli elementi in tasso con altri DES di seconda generazione.
Lo stent a rilascio di zotarolimus (ZES) Endeavor si basa su una piattaforma di stent in cobalto-cromo più robusta con maggiore flessibilità e dimensioni ridotte delle maglie dello stent. Lo zotarolimus è un analogo del sirolimus con effetti immunosoppressivi simili ma con una maggiore lipofilia per migliorare la localizzazione nella parete vascolare. ZES utilizza un nuovo rivestimento polimerico di fosforilcolina progettato per massimizzare la biocompatibilità e ridurre al minimo l'infiammazione. La maggior parte dei farmaci viene rilasciata durante la fase iniziale della lesione, seguita dalla riparazione arteriosa. Dopo il primo studio ENDEAVOR, il successivo studio ENDEAVOR III ha confrontato ZES con SES, che ha mostrato una maggiore perdita tardiva del lume e ISR ma meno eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) rispetto a SES.30 Lo studio ENDEAVOR IV, che ha confrontato ZES con PES, ha nuovamente riscontrato una maggiore incidenza di ISR, ma una minore incidenza di AMI, presumibilmente da ST molto avanzato nel gruppo ZES.31 Tuttavia, lo studio PROTECT non è riuscito a dimostrare una differenza nei tassi di ST tra Endeavor e Stent Cypher.32
Endeavor Resolute è una versione migliorata dello stent Endeavor con un nuovo polimero a tre strati. Il più recente Resolute Integrity (a volte indicato come DES di terza generazione) si basa su una nuova piattaforma con maggiori capacità di rilascio (la piattaforma Integrity BMS) e un nuovo polimero a tre strati più biocompatibile, in grado di sopprimere la risposta infiammatoria iniziale e rilasciare la maggior parte del farmaco nei successivi 60 giorni. Uno studio che ha confrontato Resolute con Xience V (stent a rilascio di everolimus [EES]) ha dimostrato la non inferiorità del sistema Resolute in termini di mortalità e fallimento della lesione target.33,34
L'everolimus, un derivato del sirolimus, è anche un inibitore del ciclo cellulare utilizzato nello sviluppo di Xience (piattaforma Multi-link Vision BMS)/Promus (piattaforma Platinum Chromium) EES. Lo studio SPIRIT 35-37 ha dimostrato prestazioni migliori e una riduzione degli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) con Xience V rispetto a PES, mentre lo studio EXCELLENT ha dimostrato che EES non era inferiore a SES nella soppressione della perdita tardiva a 9 mesi e degli eventi clinici a 12 mesi.38 Infine, lo stent Xience ha dimostrato vantaggi rispetto a BMS nel contesto dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).39
Le EPC sono un sottogruppo di cellule circolanti coinvolte nell'omeostasi vascolare e nella riparazione endoteliale. L'aumento delle EPC nel sito della lesione vascolare promuoverà una precoce riendotelizzazione, riducendo potenzialmente il rischio di trombosi dello stent (ST). Il primo tentativo della biologia delle EPC nel campo della progettazione di stent è lo stent Genous rivestito con anticorpi anti-CD34, in grado di legare le EPC circolanti attraverso i suoi marcatori ematopoietici per migliorare la riendotelizzazione. Sebbene gli studi iniziali fossero incoraggianti, recenti evidenze indicano alti tassi di TVR.40
Considerando i potenziali effetti dannosi della guarigione ritardata indotta dai polimeri, associata al rischio di trombosi dello stent, i polimeri bioassorbibili offrono i vantaggi degli stent a rilascio di farmaco (DES), evitando le preoccupazioni di lunga data sulla persistenza dei polimeri. Ad oggi, sono stati approvati diversi sistemi bioassorbibili (ad esempio Nobori e Biomatrix, stent a rilascio di biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ma la letteratura a supporto dei loro risultati a lungo termine è limitata.41
I materiali bioassorbibili hanno il vantaggio teorico di fornire inizialmente supporto meccanico quando si considera il ritorno elastico e di ridurre i rischi a lungo termine associati agli stent metallici esistenti. Le nuove tecnologie hanno portato allo sviluppo di polimeri a base di acido lattico (acido poli-L-lattico [PLLA]), ma molti sistemi di stent sono in fase di sviluppo, sebbene determinare l'equilibrio ideale tra rilascio del farmaco e cinetica di degradazione rimanga una sfida. Lo studio ABSORB ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia degli stent in PLLA a rilascio di everolimus.43 La revisione dello stent Absorb di seconda generazione ha rappresentato un miglioramento rispetto alla precedente, con un buon follow-up a 2 anni.44 Lo studio ABSORB II in corso, il primo studio randomizzato che confronta lo stent Absorb con lo stent Xience Prime, dovrebbe fornire ulteriori dati e i primi risultati disponibili sono promettenti.45 Tuttavia, è necessario chiarire meglio l'impostazione ideale, la tecnica di impianto ottimale e il profilo di sicurezza per le lesioni coronariche.
La trombosi sia negli stent metallici nudi (BMS) che in quelli a rilascio di farmaco (DES) ha esiti clinici sfavorevoli. In un registro di pazienti sottoposti a impianto di DES,47 il 24% dei casi di trombosi dello stent (ST) ha portato al decesso, il 60% a infarto miocardico non fatale e il 7% ad angina instabile. L'angioplastica coronarica percutanea (PCI) in caso di trombosi dello stent in emergenza è solitamente subottimale, con recidiva nel 12% dei casi.48
La trombosi dello stent avanzata ha potenzialmente esiti clinici avversi. Nello studio BASKET-LATE, da 6 a 18 mesi dopo l'impianto dello stent, i tassi di mortalità cardiaca e di infarto miocardico non fatale erano più elevati nel gruppo DES rispetto al gruppo BMS (rispettivamente 4,9% e 1,3%).20 Una meta-analisi di nove studi, in cui 5.261 pazienti sono stati randomizzati a SES, PES o BMS, ha riportato che a 4 anni di follow-up, SES (0,6% vs 0%, p=0,025) e PES (0,7%) hanno aumentato l'incidenza di trombosi dello stent molto tardiva rispetto a BMS dello 0,2%, p=0,028).49 Al contrario, in una meta-analisi che includeva 5.108 pazienti,21 è stato riportato un aumento relativo del 60% di morte o infarto miocardico con SES rispetto a BMS (p=0,03), mentre PES è stato associato a un aumento non significativo del 15% (Follow-up (dai 9 mesi ai 3 anni).
Numerosi registri, studi randomizzati e meta-analisi hanno indagato il rischio relativo di trombosi dello stent (ST) dopo l'impianto di BMS e DES, riportando risultati contrastanti. In un registro di 6.906 pazienti sottoposti a impianto di BMS o DES, non sono state riscontrate differenze negli esiti clinici o nei tassi di ST durante un follow-up di 1 anno.48 In un altro registro di 8.146 pazienti, il rischio di ST persistente in eccesso è risultato pari allo 0,6%/anno rispetto al BMS.49 Una meta-analisi di studi che confrontavano SES o PES con BMS ha mostrato un aumento del rischio di mortalità e infarto miocardico con DES di prima generazione rispetto al BMS,21 e un'altra meta-analisi di 4.545 pazienti randomizzati a SES o PES non ha evidenziato differenze nell'incidenza di ST tra PES e BMS a 4 anni di follow-up.50 Altri studi in condizioni di pratica clinica reale hanno dimostrato un aumento del rischio di ST avanzata e infarto miocardico nei pazienti sottoposti a impianto di DES di prima generazione dopo l'interruzione della doppia terapia antiaggregante (DAPT).51
Date le prove contrastanti, diverse analisi aggregate e meta-analisi hanno determinato che gli stent a eluizione di farmaco (DES) di prima generazione e gli stent metallici nudi (BMS) non differivano significativamente nel rischio di morte o infarto miocardico, mentre gli stent a eluizione di sirolimus (SES) e gli stent a eluizione di paclitaxel (PES) presentavano un rischio maggiore di trombosi dello stent (ST) molto avanzata rispetto ai BMS. Per esaminare le prove disponibili, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha nominato un gruppo di esperti53 che ha rilasciato una dichiarazione in cui riconosceva che i DES di prima generazione erano efficaci per le indicazioni approvate e che il rischio di ST molto avanzata era piccolo, ma comunque significativo. Di conseguenza, la FDA e l'associazione raccomandano di estendere il periodo di DAPT a 1 anno, sebbene vi siano pochi dati a supporto di questa affermazione.
Come accennato in precedenza, sono stati sviluppati DES di seconda generazione con caratteristiche di progettazione avanzate. I CoCr-EES sono stati sottoposti agli studi clinici più estesi. In una meta-analisi di Baber et al.,54 che includeva 17.101 pazienti, i CoCr-EES hanno ridotto significativamente la trombosi dello stent (ST) e l'infarto miocardico (MI) definiti/probabili rispetto a PES, SES e ZES dopo 21 mesi. Infine, Palmerini et al. hanno dimostrato in una meta-analisi di 16.775 pazienti che i CoCr-EES presentavano una trombosi dello stent (ST) definita precoce, tardiva, a 1 e 2 anni significativamente inferiore rispetto ad altri DES raggruppati.55 Studi in condizioni di pratica clinica reale hanno dimostrato una riduzione del rischio di ST con i CoCr-EES rispetto ai DES di prima generazione.56
Il Re-ZES è stato confrontato con il CoCr-EES negli studi RESOLUTE-AC e TWENTE.33,57 Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell'incidenza di mortalità, infarto miocardico o trombosi dello stent definita tra i due stent.
In una meta-analisi di rete su 50.844 pazienti, inclusi 49 RCT,58CoCr-EES è stato associato a un'incidenza significativamente inferiore di ST definita rispetto a BMS, un risultato non osservato in altri DES; la riduzione non è stata significativa solo precocemente e a 30 giorni (odds ratio [OR] 0,21, intervallo di confidenza al 95% [IC] 0,11-0,42) e anche a 1 anno (OR 0,27, IC 95% 0,08-0,74) e 2 anni (OR 0,35, IC 95% 0,17-0,69). Rispetto a PES, SES e ZES, CoCr-EES è stato associato a una minore incidenza di ST a 1 anno.
La trombosi precoce dello stent (ST) è correlata a diversi fattori. La morfologia della placca sottostante e il carico trombotico sembrano influenzare gli esiti dopo PCI; 59 Penetrazione più profonda dello stent dovuta al prolasso del nucleo necrotico (NC), lacerazioni mediali nelle lunghezze dello stent, dissezione secondaria con margini residui o restringimento significativo del margine Stenting ottimale, apposizione incompleta ed espansione incompleta60 Il regime di trattamento con farmaci antiaggreganti non influisce significativamente sull'incidenza di ST precoce: l'incidenza di ST acuta e subacuta durante DAPT in uno studio randomizzato che confronta BMS con DES I tassi erano simili (<1%).61 Pertanto, la ST precoce sembra essere principalmente correlata alle lesioni terapeutiche sottostanti e ai fattori chirurgici.
Oggi, l'attenzione si concentra in particolare sulla trombosi dello stent (ST) tardiva/molto tardiva. Se i fattori procedurali e tecnici sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo della ST acuta e subacuta, il meccanismo degli eventi trombotici ritardati sembra essere più complesso. È stato suggerito che alcune caratteristiche del paziente possano essere fattori di rischio per la ST avanzata e molto avanzata: diabete mellito, sindrome coronarica acuta (SCA) durante l'intervento chirurgico iniziale, insufficienza renale, età avanzata, frazione di eiezione ridotta, eventi cardiaci avversi maggiori entro 30 giorni dall'intervento chirurgico iniziale. Per BMS e DES, le variabili procedurali, come le piccole dimensioni dei vasi, le biforcazioni, la malattia polivascolare, la calcificazione, l'occlusione totale, gli stent lunghi, sembrano essere associate al rischio di ST avanzata.62,63 Una risposta insufficiente alla terapia antiaggregante è un importante fattore di rischio per la trombosi avanzata da DES 51. Questa risposta può essere dovuta alla scarsa aderenza del paziente, al sottodosaggio, alle interazioni farmacologiche, alle comorbilità che influenzano la risposta al farmaco, ai polimorfismi genetici a livello del recettore (in particolare la resistenza al clopidogrel) e alla sovraregolazione di altri fattori di attivazione piastrinica. percorsi. La neoaterosclerosi intrastent è considerata un importante meccanismo di fallimento tardivo dello stent, inclusa la ST tardiva64 (sezione "Neoaterosclerosi intrastent"). L'endotelio intatto separa la parete del vaso trombizzato e i montanti dello stent dal flusso sanguigno e secerne sostanze antitrombotiche e vasodilatatorie. I DES espongono la parete del vaso a farmaci antiproliferativi e a una piattaforma di rilascio di farmaci con effetti differenziali sulla guarigione e sulla funzione endoteliale, con un rischio di trombosi tardiva.65 Studi patologici suggeriscono che i polimeri durevoli dei DES di prima generazione possono contribuire all'infiammazione cronica, alla deposizione cronica di fibrina, alla scarsa guarigione endoteliale e a un conseguente aumento del rischio di trombosi.3 L'ipersensibilità tardiva ai DES sembra essere un altro meccanismo che porta alla ST. Virmani et al66 hanno riportato reperti post-mortem post-ST che mostrano l'espansione dell'aneurisma nel segmento dello stent con reazioni di ipersensibilità locale composte da T linfociti ed eosinofili; questi risultati possono riflettere l'influenza dei polimeri non erodibili.67 Il malapposizione dello stent può essere dovuto a un'espansione subottimale dello stent o verificarsi mesi dopo l'angioplastica coronarica percutanea (PCI). Sebbene il malapposizione procedurale sia un fattore di rischio per la trombosi dello stent acuta e subacuta, il significato clinico del malapposizione acquisita dello stent può dipendere da un rimodellamento arterioso aggressivo o da una guarigione ritardata indotta da farmaci, ma il suo significato clinico è controverso.68
Gli effetti protettivi degli stent a eluizione di farmaco di seconda generazione possono includere un'endotelizzazione più rapida e intatta, nonché differenze nella lega e nella struttura dello stent, nello spessore delle maglie, nelle proprietà del polimero e nel tipo, nella dose e nella cinetica del farmaco antiproliferativo.
Rispetto agli stent CoCr-EES, le sottili maglie (81 µm) degli stent in cobalto-cromo, i fluoropolimeri antitrombotici, il basso contenuto di polimero e il carico di farmaci possono contribuire a una minore incidenza di trombosi dello stent. Studi sperimentali hanno dimostrato che la trombosi e la deposizione piastrinica degli stent rivestiti con fluoropolimeri sono significativamente inferiori rispetto a quelle degli stent metallici nudi.69 Vale la pena studiare ulteriormente se altri DES di seconda generazione abbiano proprietà simili.
Gli stent coronarici migliorano il tasso di successo chirurgico degli interventi coronarici rispetto all'angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) tradizionale, che presenta complicanze meccaniche (occlusione vascolare, dissezione, ecc.) e alti tassi di restenosi (fino al 40%-50% dei casi). Alla fine degli anni '90, quasi il 70% degli interventi coronarici percutanei (PCI) veniva eseguito con impianto di stent metallici nudi (BMS).70
Tuttavia, nonostante i progressi nella tecnologia, nelle tecniche e nei trattamenti medici, il rischio di restenosi dopo l'impianto di BMS è di circa il 20%, con oltre il 40% in sottogruppi specifici.71 Nel complesso, gli studi clinici hanno dimostrato che la restenosi dopo l'impianto di BMS, analogamente a quanto osservato con la PTCA convenzionale, raggiunge il picco a 3-6 mesi e si risolve dopo 1 anno.72
I DES riducono ulteriormente l'incidenza della restenosi intrastent (ISR),73 sebbene tale riduzione dipenda dall'angiografia e dal contesto clinico. Il rivestimento polimerico dei DES rilascia agenti antinfiammatori e antiproliferativi, inibisce la formazione di neointima e ritarda il processo di riparazione vascolare da mesi ad anni.74 Una crescita persistente della neointima durante il follow-up a lungo termine dopo l'impianto di DES, un fenomeno noto come "recupero tardivo", è stata osservata in studi clinici e istologici.75
Il danno vascolare durante l'angioplastica coronarica percutanea (PCI) produce un complesso processo di infiammazione e riparazione in un periodo di tempo relativamente breve (da settimane a mesi), che porta all'endotelizzazione e alla copertura neointimale. Secondo le osservazioni istopatologiche, l'iperplasia neointimale (BMS e DES) dopo l'impianto di stent era composta principalmente da cellule muscolari lisce proliferative in una matrice extracellulare ricca di proteoglicani.70
Pertanto, l'iperplasia neointimale rappresenta un processo di riparazione che coinvolge fattori di coagulazione e infiammatori, nonché cellule che inducono la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la formazione della matrice extracellulare. Immediatamente dopo l'intervento di PCI, piastrine e fibrina si depositano sulla parete del vaso e reclutano leucociti attraverso una serie di molecole di adesione cellulare. I leucociti rotolanti si attaccano alle piastrine aderenti attraverso l'interazione tra l'integrina leucocitaria Mac-1 (CD11b/CD18) e la glicoproteina piastrinica Ibα 53 o il fibrinogeno legato alla glicoproteina piastrinica IIb/IIIa.76,77
Secondo i dati emergenti, le cellule progenitrici derivate dal midollo osseo sono coinvolte nelle risposte vascolari e nei processi di riparazione. La mobilizzazione delle EPC dal midollo osseo nel sangue periferico promuove la rigenerazione endoteliale e la neovascolarizzazione postnatale. Sembra che le cellule progenitrici muscolari lisce del midollo osseo (SMPC) migrino verso il sito della lesione vascolare, portando alla proliferazione neointimale.78 In precedenza, le cellule CD34-positive erano considerate una popolazione fissa di EPC; ulteriori studi hanno dimostrato che l'antigene di superficie CD34 riconosce in realtà cellule staminali del midollo osseo indifferenziate con la capacità di differenziarsi in EPC e SMPC. La transdifferenziazione delle cellule CD34-positive verso il lignaggio EPC o SMPC dipende dall'ambiente locale; le condizioni ischemiche inducono la differenziazione verso il fenotipo EPC per promuovere la riendotelizzazione, mentre le condizioni infiammatorie inducono la differenziazione verso il fenotipo SMPC per promuovere la proliferazione neointimale.79
Il diabete aumenta il rischio di restenosi intrastent del 30%-50% dopo l'impianto di stent metallici (BMS),80 e la maggiore incidenza di restenosi nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti non diabetici è persistita anche nell'era degli stent a rilascio di farmaco (DES). I meccanismi alla base di questa osservazione sono probabilmente multifattoriali e coinvolgono fattori sistemici (ad esempio, variabilità nella risposta infiammatoria) e anatomici (ad esempio, vasi di diametro minore, lesioni più lunghe, malattia diffusa, ecc.) che aumentano indipendentemente il rischio di restenosi intrastent.70
Il diametro del vaso e la lunghezza della lesione hanno influenzato in modo indipendente l'incidenza della restenosi intrastent, con lesioni di diametro minore/più lunghe che hanno aumentato significativamente i tassi di restenosi rispetto a lesioni di diametro maggiore/più corte.71
Le piattaforme di stent di prima generazione presentavano montanti più spessi e tassi di restenosi intrastent più elevati rispetto alle piattaforme di stent di seconda generazione con montanti più sottili.
Inoltre, l'incidenza della restenosi era correlata alla lunghezza dello stent, con stent di lunghezza >35 mm quasi il doppio rispetto a quelli <20 mm. Anche il diametro minimo del lume finale dello stent ha svolto un ruolo importante: un diametro minimo del lume finale più piccolo prevedeva un rischio significativamente maggiore di restenosi.81,82
Tradizionalmente, l'iperplasia intimale successiva all'impianto di BMS è considerata stabile, con un picco precoce tra 6 mesi e 1 anno, seguito da un periodo di quiescenza tardivo. Un picco precoce di crescita intimale è stato precedentemente riportato, seguito da regressione intimale con allargamento del lume diversi anni dopo l'impianto dello stent;71 la maturazione delle cellule muscolari lisce e le alterazioni della matrice extracellulare sono state suggerite come possibili meccanismi per la regressione neointimale tardiva.83 Tuttavia, studi con un follow-up a lungo termine più lungo hanno mostrato una risposta trifasica dopo il posizionamento di BMS, con restenosi precoce, regressione intermedia e restenosi tardiva del lume.84
Nell'era dei DES, la crescita neointimale tardiva è stata inizialmente dimostrata in seguito all'impianto di SES o PES in modelli animali.85 Diversi studi IVUS hanno mostrato un'attenuazione precoce della crescita intimale seguita da un recupero tardivo nel tempo dopo l'impianto di SES o PES, probabilmente a causa di un processo infiammatorio in corso.86
Nonostante la “stabilità” tradizionalmente attribuita alla restenosi intrastent, circa un terzo dei pazienti con restenosi intrastent in stent metallici sviluppa sindrome coronarica acuta.⁴
Vi sono prove crescenti che l'infiammazione cronica e/o l'insufficienza endoteliale inducono neoaterosclerosi avanzata all'interno di BMS e DES (principalmente DES di prima generazione), che potrebbe essere un meccanismo importante per ISR avanzata o ST avanzata. Inoue et al. 87 hanno riportato risultati istologici da campioni autoptici dopo l'impianto di stent coronarici Palmaz-Schatz, suggerendo che l'infiammazione peri-stent può accelerare nuove alterazioni aterosclerotiche indolenti all'interno dello stent. Altri studi10 hanno dimostrato che il tessuto restenotico all'interno del BMS, nell'arco di 5 anni, è costituito da aterosclerosi di nuova insorgenza, con o senza infiammazione peri-stent; I campioni provenienti da casi di ACS mostrano placche vulnerabili tipiche nelle arterie coronarie native. Morfologia istologica del blocco con macrofagi schiumosi e cristalli di colesterolo. Inoltre, confrontando BMS e DES, è stata notata una differenza significativa nel tempo di sviluppo di nuova aterosclerosi.11,12 I primi cambiamenti aterosclerotici nell'infiltrazione di macrofagi schiumosi sono iniziati 4 mesi dopo l'impianto di SES, mentre gli stessi cambiamenti nelle lesioni BMS si sono verificati 2 anni dopo e sono rimasti un riscontro raro fino a 4 anni. Inoltre, lo stenting DES per lesioni instabili come la fibroaterosclerosi a cappuccio sottile (TCFA) o la rottura intimale ha un tempo di sviluppo più breve rispetto a BMS. Pertanto, la neoaterosclerosi sembra essere più comune e si verifica prima nei DES di prima generazione rispetto ai BMS, probabilmente a causa di una diversa patogenesi.
L'impatto dei DES di seconda generazione o dei DES in fase di sviluppo deve ancora essere studiato; sebbene alcune osservazioni esistenti sui DES di seconda generazione88 suggeriscano una minore infiammazione, l'incidenza della neoaterosclerosi è simile a quella della prima generazione, ma sono ancora necessarie ulteriori ricerche.