В вашем браузере в данный момент отключен JavaScript. Некоторые функции этого веб-сайта не будут работать при отключенном JavaScript.
Зарегистрируйтесь, указав свои конкретные данные и интересующий вас препарат, и мы сопоставим предоставленную вами информацию со статьями в нашей обширной базе данных и оперативно вышлем вам PDF-копию по электронной почте.
Марта Франческа Бранкати, 1 Франческо Бурцотта, 2 Карло Трани, 2 Орнелла Леонци, 1 Клаудио Кучча, 1 Филиппо Креа2 1 Отделение кардиологии, больница Фонда Полиамбуланца, Брешиа, 2 Отделение кардиологии, Католический университет Святого Сердца в Риме, Италия. Аннотация: Стенты с лекарственным покрытием (DES) минимизируют ограничения стентов без покрытия (BMS) после чрескожного коронарного вмешательства. Однако, хотя внедрение DES второго поколения, по-видимому, смягчило это явление по сравнению с DES первого поколения, сохраняются серьезные опасения по поводу возможных поздних осложнений имплантации стента, таких как тромбоз стента (СТ) и резекция стента. Стеноз (ССТ) — потенциально катастрофическое событие, частота которого значительно снизилась благодаря оптимизированному стентированию, новым конструкциям стентов и двойной антиагрегантной терапии. Точный механизм его возникновения находится в стадии исследования, и действительно, за него ответственны множество факторов. Ранее считалось, что ССТ при использовании стентов без лекарственного покрытия представляет собой стабильное состояние с ранним пиком интимальной гиперплазии (через 6 месяцев), за которым следует период регрессии более 1 года. В отличие от этого, как клинические, так и гистологические исследования стентов с лекарственным покрытием продемонстрировали признаки стойкого роста неоинтимы в течение длительного периода наблюдения, феномен, известный как «поздний догоняющий» феномен. Представление о том, что ССТ является относительно доброкачественным клиническим состоянием, недавно было оспорено данными о том, что у пациентов с ССТ могут развиваться острые коронарные синдромы. Внутрикоронарная визуализация — это инвазивная методика, которая позволяет выявлять атеросклеротические бляшки после стентирования и признаки заживления сосудов после стентирования; Он часто используется для завершения диагностической коронарной ангиографии и проведения интервенционных процедур. Внутрикоронарная оптическая когерентная томография в настоящее время считается наиболее передовой методикой визуализации. По сравнению с внутрисосудистым ультразвуковым исследованием она обеспечивает лучшее разрешение (по меньшей мере, более чем в 10 раз), позволяя детально охарактеризовать структуру поверхности стенки сосуда. Исследования in vivo, результаты которых согласуются с гистологическими данными, предполагают, что хроническое воспаление и/или эндотелиальная дисфункция могут вызывать неоатеросклероз на поздней стадии в стентах без лекарственного покрытия и стентах с лекарственным покрытием. Поэтому неоатеросклероз стал основным подозреваемым фактором в патогенезе поздней недостаточности стента. Ключевые слова: коронарный стент, тромбоз стента, рестеноз, неоатеросклероз
Чрескожная коронарная интервенция (ЧКИ) с имплантацией стента является наиболее широко используемой процедурой для лечения симптоматической ишемической болезни сердца, и эта методика продолжает развиваться.¹ Хотя стенты с лекарственным покрытием (СЛП) минимизируют ограничения стентов без покрытия (СБП), при имплантации стента могут возникать поздние осложнения, такие как тромбоз стента (ТС) и рестеноз внутри стента (РВС). Однако серьезные опасения сохраняются.^2-5
Если тромбоз левого желудочка является потенциально катастрофическим событием, то утверждение о том, что рестеноз внутри стента является относительно доброкачественным заболеванием, недавно было поставлено под сомнение данными о случаях острого коронарного синдрома (ОКС) у пациентов с рестенозом внутри стента.4
Сегодня внутрикоронарная оптическая когерентная томография (ОКТ)6-9 считается передовой методикой визуализации, обеспечивающей лучшее разрешение, чем внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ). Исследования in vivo10-12, согласующиеся с гистологическими данными, показывают «новый» механизм сосудистой реакции после имплантации стента, с возникновением de novo «неоатеросклероза» внутри стентов без лекарственного покрытия (BMS) и стентов с лекарственным покрытием (DES).
В 1964 году Чарльз Теодор Доттер и Мелвин П. Джадкинс описали первую ангиопластику. В 1978 году Андреас Грюнциг выполнил первую баллонную ангиопластику (обычную баллонную ангиопластику); Это был революционный метод лечения, но он имел недостатки, такие как острое закрытие сосуда и рестеноз.¹³ Это подтолкнуло к открытию коронарных стентов: Пуэль и Сигварт установили первый коронарный стент в 1986 году, обеспечив стент для предотвращения острого закрытия сосуда и поздней систолической ретракции.¹⁴ Хотя эти первые стенты предотвращали внезапное закрытие сосуда, они вызывали серьезное повреждение эндотелия и воспаление. Позже два знаковых исследования, Бельгийско-голландское исследование стентов¹⁵ и Исследование рестеноза стентов¹⁶, подтвердили безопасность стентирования с двойной антиагрегантной терапией (DAPT) и/или соответствующими методами установки.^17,18 После этих исследований значительно увеличилось количество выполненных чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ).
Однако проблема ятрогенной неоинтимальной гиперплазии внутри стента после установки стентов без лекарственного покрытия была быстро выявлена, что приводило к рестенозу в 20–30% случаев лечения. В 2001 году были внедрены стенты с лекарственным покрытием (DES)¹⁹ для минимизации необходимости рестеноза и повторных вмешательств. DES повысили уверенность кардиологов, позволив лечить все большее число сложных поражений, которые ранее считались решаемыми с помощью аортокоронарного шунтирования. В 2005 году 80–90% всех чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) сопровождались применением DES.
У всего есть свои недостатки, и с 2005 года возросли опасения по поводу безопасности стентов с лекарственным покрытием «первого поколения», а также были разработаны и внедрены стенты нового поколения, такие как 20,21.22 С тех пор усилия по улучшению характеристик стентов быстро росли, и новые, удивительные технологии продолжали быстро открываться и выводиться на рынок.
Система управления освещением (BMS) представляет собой тонкую проволочную трубку с сетчатой ​​структурой. После первоначального опыта использования настенного крепления, крепления Gianturco-Roubin и крепления Palmaz-Schatz, в настоящее время доступно множество различных систем BMS.
Возможны три различных конструкции: спиральная, трубчатая сетка и трубчатая с прорезями. Спиральные конструкции представляют собой металлические проволоки или полоски, сформированные в виде круглой спирали; трубчатые сетчатые конструкции представляют собой проволоки, обмотанные вместе в сетку, образуя трубку; трубчатые конструкции состоят из металлических трубок, вырезанных лазером. Эти устройства различаются по составу (нержавеющая сталь, нихром, кобальтохром), конструктивным особенностям (различные схемы расположения и ширины распорок, диаметры и длины, радиальная прочность, рентгеноконтрастность) и системам доставки (саморасширяющиеся или расширяющиеся с помощью баллона).
В целом, новая система BMS состоит из кобальтово-хромового сплава, что позволяет получить более тонкие стойки с улучшенной проходимостью при сохранении механической прочности.
Они состоят из металлической платформы стента (обычно из нержавеющей стали), покрытой полимером, который выделяет антипролиферативные и/или противовоспалительные терапевтические средства.
Сиролимус (также известный как рапамицин) изначально был разработан как противогрибковое средство. Механизм его действия основан на блокировании прогрессирования клеточного цикла путем блокирования перехода из фазы G1 в фазу S и ингибирования образования неоинтимы. В 2001 году опыт применения стентов с сиролимусом у человека показал многообещающие результаты, что привело к разработке стента Cypher.²³ Крупные исследования продемонстрировали его эффективность в предотвращении рестеноза внутри стента.²⁴
Паклитаксел изначально был одобрен для лечения рака яичников, но его мощные цитостатические свойства — препарат стабилизирует микротрубочки во время митоза, приводит к остановке клеточного цикла и ингибирует образование неоинтимы — сделали его идеальным компонентом для препарата Taxus Express PES. Исследования TAXUS V и VI продемонстрировали долгосрочную эффективность PES при высоком риске сложных заболеваний коронарных артерий.25,26 В последующей версии TAXUS Liberté использовалась платформа из нержавеющей стали для более удобной доставки.
Убедительные данные, полученные в результате двух систематических обзоров и метаанализов, свидетельствуют о том, что стенты с лекарственным покрытием (SES) имеют преимущество перед стентами с лекарственным покрытием (PES) из-за более низких показателей рестеноза внутри стента (ISR) и реваскуляризации целевого сосуда (TVR), а также тенденции к увеличению частоты острого инфаркта миокарда (ОИМ) в группе пациентов, получавших PES. 27,28
Устройства второго поколения отличаются уменьшенной толщиной стента, улучшенной гибкостью/удобством установки, повышенной биосовместимостью полимеров/профилями высвобождения лекарственных препаратов и превосходной кинетикой реэндотелизации. В современной практике это самые передовые конструкции стентов с лекарственным покрытием и основные коронарные стенты, имплантируемые во всем мире.
Taxus Elements представляет собой дальнейшее усовершенствование благодаря уникальному полимеру, разработанному для максимального ускорения высвобождения, и новой платино-хромовой системе стоек, обеспечивающей более тонкие стойки и улучшенную рентгеноконтрастность. В исследовании PERSEUS 29 были отмечены схожие результаты между Element и Taxus Express в течение до 12 месяцев. Однако исследования, сравнивающие элементы из тиса с другими стентами второго поколения, отсутствуют.
Стент Endeavor с высвобождением зотаролимуса (ZES) основан на более прочной кобальт-хромовой платформе стента с большей гибкостью и меньшим размером стержня стента. Зотаролимус — аналог сиролимуса с аналогичным иммуносупрессивным действием, но с повышенной липофильностью для улучшения локализации в стенке сосуда. В ZES используется новое полимерное покрытие из фосфохолина, разработанное для максимальной биосовместимости и минимизации воспаления. Большинство лекарственных препаратов высвобождаются на начальной фазе повреждения, за которой следует восстановление артерии. После первого исследования ENDEAVOR, последующее исследование ENDEAVOR III сравнило ZES с SES, которое показало большую позднюю потерю просвета и рестеноз внутри стента, но меньшее количество серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), чем SES.30 Исследование ENDEAVOR IV, в котором сравнивали ZES с PES, снова выявило более высокую частоту рестеноза внутри стента, но более низкую частоту острого инфаркта миокарда, предположительно из-за очень выраженного тромбоза стента в группе ZES.31 Однако исследование PROTECT не смогло продемонстрировать разницу в частоте тромбоза стента между Endeavor и Стенты Cypher.32
Endeavor Resolute — это улучшенная версия стента Endeavor с новым трехслойным полимером. Более новый Resolute Integrity (иногда называемый DES третьего поколения) основан на новой платформе с более высокими возможностями доставки (платформа Integrity BMS) и новом, более биосовместимом трехслойном полимере, способном подавлять начальную воспалительную реакцию и высвобождать большую часть препарата в течение следующих 60 дней. Исследование, сравнивающее Resolute с Xience V (стент с высвобождением эверолимуса [EES]), продемонстрировало не меньшую эффективность системы Resolute с точки зрения смертности и неудач лечения целевого поражения.33,34
Эверолимус, производное сиролимуса, также является ингибитором клеточного цикла и используется при разработке стентов Xience (платформа Multi-link Vision BMS)/Promus (платформа Platinum Chromium) с лекарственным покрытием. Исследование SPIRIT 35-37 продемонстрировало улучшенные показатели и снижение частоты серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) при использовании Xience V по сравнению со стентами с лекарственным покрытием (PES), в то время как исследование EXCELLENT показало, что стенты с лекарственным покрытием (EES) не уступают стентам с лекарственным покрытием (SES) в подавлении поздней потери функции через 9 месяцев и клинических событий через 12 месяцев.38 Наконец, стент Xience продемонстрировал преимущества перед стентами без лекарственного покрытия (BMS) при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST.39
Эндотелиальные клетки-предшественники (ЭКП) — это подгруппа циркулирующих клеток, участвующих в сосудистом гомеостазе и восстановлении эндотелия. Увеличение количества ЭКП в месте повреждения сосудов будет способствовать ранней реэндотелизации, потенциально снижая риск тромбоза стента. Первая попытка биологии ЭКП в области разработки стентов — это стент Genous, покрытый антителом CD34, способный связывать циркулирующие ЭКП через их гематопоэтические маркеры для усиления реэндотелизации. Хотя первоначальные исследования были обнадеживающими, недавние данные указывают на высокие показатели повторной реваскуляризации сосуда.40
Учитывая потенциально вредное воздействие полимеров, вызывающих замедленное заживление и связанных с риском тромбоза стента, биоразлагаемые полимеры предлагают преимущества стентов с лекарственным покрытием, избегая давних опасений по поводу стойкости полимеров. На сегодняшний день одобрены различные биоразлагаемые системы (например, Nobori и Biomatrix, стенты с высвобождением биолимуса, Synergy, EES, Ultimaster, SES), но литература, подтверждающая их долгосрочные результаты, ограничена.41
Биоразлагаемые материалы теоретически обладают преимуществом первоначальной механической поддержки при рассмотрении упругой отдачи и снижения долгосрочных рисков, связанных с существующими металлическими стойками. Новые технологии привели к разработке полимеров на основе молочной кислоты (поли-L-молочная кислота [PLLA]), но многие стент-системы находятся в стадии разработки, хотя определение идеального баланса между высвобождением лекарственного средства и кинетикой деградации остается сложной задачей. Исследование ABSORB продемонстрировало безопасность и эффективность стентов из PLLA с высвобождением эверолимуса.43 Ревизия стента Absorb второго поколения стала улучшением по сравнению с предыдущей и показала хорошие результаты в течение 2 лет наблюдения.44 Продолжающееся исследование ABSORB II, первое рандомизированное исследование, сравнивающее стент Absorb со стентом Xience Prime, должно предоставить дополнительные данные, и первые доступные результаты являются многообещающими.45 Однако идеальные условия, оптимальная техника имплантации и профиль безопасности для коронарных поражений нуждаются в более четком определении.
Тромбоз как при имплантации стентов без лекарственного покрытия (BMS), так и при имплантации стентов с лекарственным покрытием (DES) имеет неблагоприятные клинические исходы. В регистре пациентов, которым была проведена имплантация DES,47 24% случаев тромбоза стента привели к смерти, 60% — к нефатальному инфаркту миокарда и 7% — к нестабильной стенокардии. Чрескожная коронарная интервенция (ЧКИ) при экстренном тромбозе стента обычно неоптимальна, с рецидивом в 12% случаев.48
Расширенный тромбоз стента может иметь потенциально неблагоприятные клинические исходы. В исследовании BASKET-LATE через 6–18 месяцев после установки стента показатели сердечной смертности и нефатального инфаркта миокарда были выше в группе DES, чем в группе BMS (4,9% и 1,3% соответственно).20 Метаанализ девяти исследований, в которых 5261 пациент был рандомизирован в группы SES, PES или BMS, показал, что через 4 года наблюдения SES (0,6% против 0%, p=0,025) и PES (0,7%) увеличили частоту очень позднего тромбоза стента по сравнению с BMS на 0,2%, p=0,028).49 В отличие от этого, в метаанализе, включающем 5108 пациентов,21 было отмечено 60% относительное увеличение смертности или инфаркта миокарда при использовании SES по сравнению с BMS (p=0,03), тогда как PES был связан с 15% незначительным увеличением (период наблюдения 9 месяцев). до 3 лет).
Многочисленные регистры, рандомизированные исследования и метаанализы изучали относительный риск тромбоза стента после имплантации стентов без лекарственного покрытия (BMS) и стентов с лекарственным покрытием (DES) и сообщали о противоречивых результатах. В регистре, включавшем 6906 пациентов, получавших BMS или DES, не было выявлено различий в клинических исходах или частоте тромбоза стента в течение 1-летнего периода наблюдения.48 В другом регистре, включавшем 8146 пациентов, риск стойкого избыточного тромбоза стента составил 0,6% в год по сравнению с BMS.49 Метаанализ исследований, сравнивающих стенты с лекарственным покрытием (SES) или стенты с покрытием (PES) с BMS, показал повышенный риск смертности и инфаркта миокарда при использовании DES первого поколения по сравнению с BMS,21 а другой метаанализ 4545 пациентов, рандомизированных на SES или DES, не выявил различий в частоте тромбоза стента между PES и BMS через 4 года наблюдения.50 Другие исследования в реальной клинической практике продемонстрировали повышенный риск прогрессирующего тромбоза стента и инфаркта миокарда у пациентов, получавших DES первого поколения после прекращения двойной антиагрегантной терапии (DAPT).51
Учитывая противоречивые данные, несколько объединенных анализов и метаанализов совместно показали, что стенты с лекарственным покрытием первого поколения (DES) и стенты без лекарственного покрытия (BMS) существенно не различаются по риску смерти или инфаркта миокарда, но стенты с систолическим и периферическим расположением (SES и PES) имеют повышенный риск очень запущенного тромбоза стента по сравнению со стентами без лекарственного покрытия. Для анализа имеющихся данных Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) назначило экспертную группу53, которая выпустила заявление, признающее эффективность DES первого поколения для показаний, указанных в инструкции, и что риск очень запущенного тромбоза стента невелик, но все же невелик. В результате FDA и ассоциация рекомендуют продлить период двойной антиагрегантной терапии (DAPT) до 1 года, хотя данных, подтверждающих это утверждение, мало.
Как уже упоминалось ранее, были разработаны стенты второго поколения с улучшенными конструктивными особенностями. Стенты CoCr-EES прошли наиболее обширные клинические исследования. В метаанализе Бабера и др.⁵⁴, включавшем 17 101 пациента, стенты CoCr-EES значительно снизили риск определенного/вероятного тромбоза стента и инфаркта миокарда по сравнению со стентами PES, SES и ZES через 21 месяц. Наконец, Палмерини и др. в метаанализе 16 775 пациентов показали, что стенты CoCr-EES имели значительно более низкий риск определенного тромбоза стента в ранние, поздние, 1- и 2-летние периоды по сравнению с другими объединенными стентами.⁵⁵ Исследования в реальной клинической практике продемонстрировали снижение риска тромбоза стента при использовании стентов CoCr-EES по сравнению со стентами первого поколения.⁵⁶
В исследованиях RESOLUTE-AC и TWENTE сравнивали Re-ZES с CoCr-EES.33,57 Значимых различий в частоте смертности, инфаркта миокарда или подтвержденного тромбоза стента между двумя стентами не наблюдалось.
В сетевом метаанализе 50 844 пациентов, включающем 49 рандомизированных контролируемых исследований, было показано, что CoCr-EES ассоциируется со значительно более низкой частотой возникновения тромбоза стента по сравнению с BMS, что не наблюдалось у других DES; снижение было значительным не только на ранних стадиях и через 30 дней (отношение шансов [ОШ] 0,21, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,11-0,42), но и через 1 год (ОШ 0,27, 95% ДИ 0,08-0,74) и 2 года (ОШ 0,35, 95% ДИ 0,17–0,69). По сравнению с PES, SES и ZES, CoCr-EES ассоциируется с более низкой частотой возникновения тромбоза стента через 1 год.
Ранний тромбоз стента связан с различными факторами. Морфология бляшки и тромботическая нагрузка, по-видимому, влияют на исходы после ЧКВ; 59 Более глубокое проникновение стента из-за пролапса некротического ядра (НК), медиальных разрывов по длине стента, вторичного расслоения с остаточными краями или значительного сужения краев. Оптимальное стентирование, неполное прилегание и неполное расширение60. Режим лечения антиагрегантами существенно не влияет на частоту раннего тромбоза стента: частота острого и подострого тромбоза стента во время двойной антиагрегантной терапии в рандомизированном исследовании, сравнивающем стенты без лекарственного покрытия с лекарственным покрытием. Показатели были схожими (<1%).61 Таким образом, ранний тромбоз стента, по-видимому, в первую очередь связан с основными терапевтическими поражениями и хирургическими факторами.
Сегодня особое внимание уделяется позднему/очень позднему тромбозу глубоких вен (ТГВ). Если процедурные и технические факторы играют важную роль в развитии острого и подострого ТГВ, то механизм отсроченных тромботических событий представляется более сложным. Было высказано предположение, что определенные характеристики пациента могут быть факторами риска развития запущенного и очень запущенного ТГВ: сахарный диабет, острый коронарный синдром (ОКС) во время первичной операции, почечная недостаточность, пожилой возраст, сниженная фракция выброса, серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события в течение 30 дней после первичной операции. Для стентов без лекарственного покрытия (BMS) и стентов с лекарственным покрытием (DES) процедурные переменные, такие как малый размер сосуда, бифуркации, поливаскулярное заболевание, кальцификация, полная окклюзия, длинные стенты, по-видимому, связаны с риском развития запущенного ТГВ.62,63 Недостаточный ответ на антиагрегантную терапию является основным фактором риска развития запущенного тромбоза DES51. Этот ответ может быть обусловлен несоблюдением пациентом режима лечения, недостаточной дозировкой, лекарственными взаимодействиями, сопутствующими заболеваниями, влияющими на ответ на лекарственную терапию, генетическими полиморфизмами на уровне рецепторов (особенно резистентностью к клопидогрелу) и повышением регуляции. других путей активации тромбоцитов. Неоатеросклероз внутри стента считается важным механизмом поздней недостаточности стента, включая поздний тромбоз стента64 (раздел «Неоатеросклероз внутри стента»). Интактный эндотелий отделяет тромбированную стенку сосуда и стойки стента от кровотока и секретирует антитромботические и вазодилатирующие вещества. DES подвергает стенку сосуда воздействию антипролиферативных препаратов и платформы с лекарственным покрытием, оказывающей различное воздействие на заживление и функцию эндотелия, с риском позднего тромбоза.65 Патологические исследования показывают, что прочные полимеры DES первого поколения могут способствовать хроническому воспалению, хроническому отложению фибрина, плохому заживлению эндотелия и, как следствие, повышенному риску тромбоза.3 Поздняя гиперчувствительность к DES, по-видимому, является еще одним механизмом, приводящим к тромбозу стента. Вирмани и др.66 сообщили о посмертных результатах исследования тромбоза стента, демонстрирующих расширение аневризмы в сегменте стента с местными реакциями гиперчувствительности, состоящими из Т-лимфоцитов и эозинофилы; эти данные могут отражать влияние неразрушаемых полимеров.67 Неправильное прилегание стента может быть обусловлено неоптимальным расширением стента или возникать через несколько месяцев после ЧКВ. Хотя процедурное неправильное прилегание является фактором риска острого и подострого тромбоза стента, клиническое значение приобретенного неправильного прилегания стента может зависеть от агрессивного ремоделирования артерий или замедленного заживления, вызванного лекарственными препаратами, но его клиническое значение является спорным.68
К защитным эффектам стентов с лекарственным покрытием второго поколения могут относиться более быстрая и неповрежденная эндотелизация, а также различия в сплаве и структуре стента, толщине стержня, свойствах полимера и типе, дозе и кинетике антипролиферативных препаратов.
По сравнению с CoCr-EES, тонкие (81 мкм) стойки стента из кобальт-хрома, антитромботические фторполимеры, низкая концентрация полимера и лекарственного препарата могут способствовать снижению частоты тромбоза стента. Экспериментальные исследования показали, что тромбоз и отложение тромбоцитов в стентах с фторполимерным покрытием значительно ниже, чем в стентах без покрытия.69 Вопрос о том, обладают ли другие DES второго поколения аналогичными свойствами, требует дальнейшего изучения.
Установка коронарных стентов повышает эффективность хирургического лечения коронарных вмешательств по сравнению с традиционной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (ЧТКА), которая сопряжена с механическими осложнениями (окклюзия сосудов, расслоение и т. д.) и высокой частотой рестеноза (до 40–50% случаев). К концу 1990-х годов почти 70% ЧКВ выполнялись с имплантацией стентов без лекарственного покрытия.70
Однако, несмотря на достижения в технологиях, методах и медицинском лечении, риск рестеноза после имплантации стентов без лекарственного покрытия составляет приблизительно 20%, а в некоторых подгруппах — более 40%.71 В целом, клинические исследования показали, что рестеноз после имплантации стентов без лекарственного покрытия, аналогичный тому, который наблюдается при обычной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА), достигает пика через 3-6 месяцев и проходит через 1 год.72
DES дополнительно снижает частоту рестеноза внутри стента (ISR)73, хотя это снижение зависит от ангиографии и клинической ситуации. Полимерное покрытие DES высвобождает противовоспалительные и антипролиферативные агенты, ингибирует образование неоинтимы и замедляет процесс восстановления сосудов на месяцы и годы74. В клинических и гистологических исследованиях наблюдался стойкий рост неоинтимы в течение длительного периода наблюдения после имплантации DES, явление, известное как «позднее наверстывание».75
Повреждение сосудов во время ЧКВ вызывает сложный процесс воспаления и восстановления в относительно короткий период времени (от недель до месяцев), приводящий к эндотелизации и неоинтимальному покрытию. Согласно гистопатологическим наблюдениям, неоинтимальная гиперплазия (BMS и DES) после имплантации стента в основном состояла из пролиферирующих гладкомышечных клеток в богатом протеогликанами внеклеточном матриксе.70
Таким образом, неоинтимальная гиперплазия представляет собой процесс восстановления, включающий факторы свертывания крови и воспаления, а также клетки, которые индуцируют пролиферацию гладкомышечных клеток и образование внеклеточного матрикса. Сразу после ЧКВ тромбоциты и фибрин откладываются на стенке сосуда и привлекают лейкоциты посредством ряда молекул клеточной адгезии. Катящиеся лейкоциты прикрепляются к адгезированным тромбоцитам посредством взаимодействия между лейкоцитарным интегрином Mac-1 (CD11b/CD18) и тромбоцитарным гликопротеином Ibα 53 или фибриногеном, связанным с тромбоцитарным гликопротеином IIb/IIIa.76,77
Согласно новым данным, клетки-предшественники, происходящие из костного мозга, участвуют в сосудистых реакциях и процессах восстановления. Мобилизация эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП) из костного мозга в периферическую кровь способствует регенерации эндотелия и постнатальной неоваскуляризации. По-видимому, клетки-предшественники гладких мышц костного мозга (КГМ) мигрируют к месту повреждения сосудов, что приводит к неоинтимальной пролиферации.78 Ранее CD34-позитивные клетки считались фиксированной популяцией ЭКП; дальнейшие исследования показали, что поверхностный антиген CD34 фактически распознает недифференцированные стволовые клетки костного мозга, способные дифференцироваться в ЭКП и КГМ. Трансдифференцировка CD34-позитивных клеток в линию ЭКП или КГМ зависит от локальной среды; ишемические условия индуцируют дифференцировку в направлении фенотипа ЭКП для содействия реэндотелизации, в то время как воспалительные условия индуцируют дифференцировку в направлении фенотипа КГМ для содействия неоинтимальной пролиферации.79
Диабет увеличивает риск рестеноза внутри стента на 30–50% после имплантации стента без лекарственного покрытия,80 и более высокая частота рестеноза у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами без диабета сохранялась и в эпоху стентов с лекарственным покрытием. Механизмы, лежащие в основе этого наблюдения, вероятно, многофакторны и включают системные (например, вариабельность воспалительной реакции) и анатомические (например, сосуды меньшего диаметра, более длинные поражения, диффузное заболевание и т. д.) факторы, которые независимо увеличивают риск рестеноза внутри стента.70
Диаметр сосуда и длина поражения независимо влияли на частоту возникновения рестеноза внутри стента, при этом меньший диаметр/большая длина поражения значительно увеличивали частоту рестеноза по сравнению с большим диаметром/меньшими длинами поражения.71
Стенты первого поколения демонстрировали более толстые стойки и более высокие показатели рестеноза внутри стента по сравнению со стентами второго поколения с более тонкими стойками.
Кроме того, частота рестеноза была связана с длиной стента: стенты длиной >35 мм были почти вдвое длиннее, чем стенты длиной <20 мм. Важную роль также играл окончательный минимальный диаметр просвета стента: меньший окончательный минимальный диаметр просвета предсказывал значительно повышенный риск рестеноза.81,82
Традиционно считается, что гиперплазия интимы после имплантации стента без лекарственного покрытия стабильна, с ранним пиком в период от 6 месяцев до 1 года, за которым следует поздний период покоя. Ранее сообщалось о раннем пике роста интимы, за которым следовала регрессия интимы с расширением просвета через несколько лет после имплантации стента;71 в качестве возможных механизмов поздней неоинтимальной регрессии предлагались созревание гладкомышечных клеток и изменения внеклеточного матрикса.83 Однако исследования с более длительным периодом наблюдения показали трехфазный ответ после установки стента без лекарственного покрытия, с ранним рестенозом, промежуточной регрессией и поздним рестенозом просвета.84
В эпоху DES поздний рост неоинтимы первоначально был продемонстрирован после имплантации SES или PES в экспериментах на животных.85 Несколько исследований с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования показали раннее ослабление роста интимы с последующим поздним восстановлением с течением времени после имплантации SES или PES, возможно, из-за продолжающегося воспалительного процесса.86
Несмотря на «стабильность», традиционно приписываемую рестенозу внутри стента, примерно у одной трети пациентов с рестенозом внутри стента, получающих лечение с использованием металлокерамических имплантатов, развивается острый коронарный синдром.4
Всё больше данных свидетельствует о том, что хроническое воспаление и/или эндотелиальная недостаточность вызывают прогрессирующий неоатеросклероз внутри стентов без лекарственного покрытия (BMS) и стентов с лекарственным покрытием (DES) (в основном DES первого поколения), что может быть важным механизмом развития прогрессирующего рестеноза или прогрессирующего тромбоза стента. Иноуэ и др. 87 сообщили о гистологических данных, полученных при аутопсии после имплантации коронарных стентов Palmaz-Schatz, предполагая, что перистентное воспаление может ускорять новые вялотекущие атеросклеротические изменения внутри стента. Другие исследования10 показали, что рестенотическая ткань внутри BMS в течение 5 лет состоит из вновь возникающих атеросклеротических изменений, с перистентным воспалением или без него; Образцы из случаев ОКС демонстрируют типичные уязвимые бляшки в нативных коронарных артериях. Гистологическая морфология блока с пенистыми макрофагами и кристаллами холестерина. Кроме того, при сравнении BMS и DES была отмечена значительная разница во времени до развития нового атеросклероза.11,12 Самые ранние атеросклеротические изменения в виде инфильтрации пенистыми макрофагами начинались через 4 месяца после имплантации SES, тогда как те же изменения в поражениях BMS происходили на 2 года позже и оставались редким явлением до 4 лет. Более того, стентирование DES при нестабильных поражениях, таких как фиброатеросклероз с тонкой капсулой (TCFA) или разрыв интимы, имеет более короткий срок до развития по сравнению с BMS. Таким образом, неоатеросклероз, по-видимому, встречается чаще и возникает раньше в DES первого поколения, чем в BMS, возможно, из-за различного патогенеза.
Влияние DES второго поколения или DES на развитие еще предстоит изучить; хотя некоторые существующие наблюдения за DES второго поколения88 предполагают меньшее воспаление, частота неоатеросклероза аналогична таковой при первом поколении, но необходимы дальнейшие исследования.