Javascript er for øyeblikket deaktivert i nettleseren din. Enkelte funksjoner på dette nettstedet vil ikke fungere når JavaScript er deaktivert.
Registrer deg med dine spesifikke opplysninger og det spesifikke legemidlet du er interessert i, så matcher vi informasjonen du oppgir med artikler i vår omfattende database og sender deg umiddelbart en PDF-kopi på e-post.
Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Kardiologisk avdeling, Poliambulanza Foundation Hospital, Brescia, 2 Kardiologisk avdeling, Det katolske universitetet i Sacred Heart i Roma, Italia Sammendrag: Medikament-eluerende stenter (DES) minimerer begrensningene til bare metal-stenter (BMS) etter perkutan koronarintervensjon. Selv om innføringen av andre generasjons DES ser ut til å ha moderert dette fenomenet sammenlignet med første generasjons DES, er det fortsatt alvorlig bekymring for mulige sene komplikasjoner ved stentimplantasjon, som stenttrombose (ST) og stentreseksjon. Stenose (ISR). ST er en potensielt katastrofal hendelse som har blitt betydelig redusert gjennom optimalisert stenting, nye stentdesign og dobbel antiplateletbehandling. Den nøyaktige mekanismen som forklarer forekomsten er under etterforskning, og faktisk er flere faktorer ansvarlige. ISR ved BMS ble tidligere ansett for å være en stabil tilstand med en tidlig topp av intimal hyperplasi (etter 6 måneder) etterfulgt av en regresjonsperiode på over 1 år. I motsetning til dette viste både kliniske og histologiske studier av DES-er tegn på vedvarende neointimal vekst under langtidsoppfølging, et fenomen kjent som "sen innhenting"-fenomenet. Oppfatningen om at ISR er en relativt godartet klinisk tilstand har nylig blitt utfordret av bevis på at pasienter med ISR kan utvikle akutte koronarsyndromer. Intrakoronar avbildning er en invasiv teknikk som kan identifisere stentede aterosklerotiske plakk og trekk ved heling av kar etter stent; Det brukes ofte til å fullføre diagnostisk koronarangiografi og drive intervensjonsprosedyrer. Intrakoronar optisk koherenstomografi regnes for tiden som den mest avanserte avbildningsteknikken. Sammenlignet med intravaskulær ultralyd gir den bedre oppløsning (minst >10 ganger), noe som muliggjør detaljert karakterisering av overflatestrukturen til karveggen. "In vivo"-avbildningsstudier i samsvar med histologiske funn tyder på at kronisk betennelse og/eller endoteldysfunksjon kan indusere neoaterosklerose i sent stadium innen BMS og DES. Derfor har neoaterosklerose blitt den primære mistenkte i patogenesen av sen stentsvikt. Nøkkelord: koronarstent, stenttrombose, restenose, neoaterosklerose
Perkutan koronarintervensjon (PCI) med stentimplantasjon er den mest brukte prosedyren for behandling av symptomatisk koronar arteriesykdom, og teknikken fortsetter å utvikle seg.1 Selv om medikamentavgivende stenter (DES) minimerer begrensningene til bare-metall-stenter (BMS), kan sene komplikasjoner som stenttrombose (ST) og restenose i stenten (ISR) oppstå ved stentimplantasjon. Det gjenstår imidlertid alvorlige bekymringer.2-5
Hvis ST er en potensielt katastrofal hendelse, har anerkjennelsen av at ISR er en relativt godartet sykdom nylig blitt utfordret av bevis på akutt koronarsyndrom (AKS) hos ISR-pasienter.4
I dag regnes intrakoronar optisk koherenstomografi (OCT)6-9 som den nåværende toppmoderne bildebehandlingsteknikken, og gir bedre oppløsning enn intravaskulær ultralyd (IVUS). ”In vivo”-bildebehandlingsstudier,10-12 i samsvar med histologiske funn, viser en «ny» mekanisme for vaskulær respons etter stentimplantasjon, med de novo «neoaterosklerose» innen BMS og DES.
I 1964 beskrev Charles Theodore Dotter og Melvin P Judkins den første angioplastikken. I 1978 utførte Andreas Gruntzig den første ballongangioplastikken (vanlig ballongangioplastikk); det var en revolusjonerende behandling, men hadde ulempene med akutt karlukking og restenose.13 Dette drev frem oppdagelsen av koronarstenter: Puel og Sigwart installerte den første koronarstenten i 1986, og ga en stent for å forhindre akutt karlukking og sen systolisk retraksjon.14 Selv om disse første stentene forhindret brå lukking av karet, forårsaket de alvorlig endotelskade og betennelse. Senere forfektet to milepælstudier, den belgisk-nederlandske stentstudien 15 og stentrestenosestudien 16, sikkerheten ved stenting med dobbel platehemmende behandling (DAPT) og/eller passende plasseringsteknikker.17,18 Etter disse studiene var det en betydelig økning i antall utførte PCI-er.
Problemet med iatrogen in-stent neointimal hyperplasi etter plassering av BMS ble imidlertid raskt identifisert, noe som resulterte i ISR ​​i 20–30 % av behandlede lesjoner. I 2001 ble DES introdusert19 for å minimere behovet for restenose og reintervensjon. DES-er har økt tilliten til kardiologer, noe som gjør det mulig å behandle et økende antall komplekse lesjoner som tidligere ble antatt å kunne løses ved koronar bypass-transplantasjon. I 2005 ble 80–90 % av alle PCI-er ledsaget av DES.
Alt har sine ulemper, og siden 2005 har bekymringene rundt sikkerheten til «førstegenerasjons» DES økt, og nye generasjons stenter som 20,21 har blitt utviklet og introdusert.22 Siden den gang har arbeidet med å forbedre stentytelsen vokst raskt, og nye, overraskende teknologier har fortsatt blitt oppdaget og brakt raskt ut på markedet.
BMS er et tynt nettingrør. Etter første erfaring med «vegg»-, Gianturco-Roubin- og Palmaz-Schatz-montering, finnes det nå mange forskjellige BMS-er.
Tre forskjellige design er mulige: spiral, rørformet netting og slisset rør. Spiraldesign har metalltråder eller strimler formet til en sirkulær spiralform; rørformede nettingdesign har tråder pakket sammen i et netting for å danne et rør; slissede rørdesign består av metallrør som er laserskåret. Disse enhetene varierer i sammensetning (rustfritt stål, nikrom, koboltkrom), strukturell design (forskjellige stivermønstre og bredder, diametre og lengder, radial styrke, radiotetthet) og leveringssystemer (selvekspanderende eller ballongekspanderbare).
Generelt sett består det nye BMS-et av en kobolt-kromlegering, noe som resulterer i tynnere stag med forbedret navigerbarhet, samtidig som den mekaniske styrken opprettholdes.
De består av en metallstentplattform (vanligvis rustfritt stål) og er belagt med en polymer som avgir antiproliferative og/eller antiinflammatoriske midler.
Sirolimus (også kjent som rapamycin) ble opprinnelig utviklet som et soppdrepende middel. Virkningsmekanismen stammer fra å blokkere cellesyklusprogresjon ved å blokkere overgangen fra G1-fase til S-fase og hemme dannelsen av neointima. I 2001 viste den «første menneskelige» erfaringen med SES lovende resultater, noe som førte til utviklingen av Cypher-stenten.23 Store studier demonstrerte dens effektivitet i å forhindre ISR.24
Paclitaxel ble opprinnelig godkjent for eggstokkreft, men dets potente cytostatiske egenskaper – legemidlet stabiliserer mikrotubuli under mitose, fører til cellesyklusarrest og hemmer dannelse av neointima – gjør det til forbindelsen for Taxus Express PES. TAXUS V- og VI-studiene demonstrerte den langsiktige effekten av PES ved høyrisiko, kompleks koronar arteriesykdom.25,26 Den påfølgende TAXUS Liberté hadde en plattform i rustfritt stål for enklere levering.
Konkluderende bevis fra to systematiske oversikter og metaanalyser tyder på at SES har en fordel fremfor PES på grunn av lavere forekomst av ISR og revaskularisering av målkar (TVR), samt en trend mot økt akutt hjerteinfarkt (AMI) i PES-kohorten. 27,28
Andregenerasjons enheter har redusert støttetykkelse, forbedret fleksibilitet/leveringsevne, forbedrede polymerbiokompatibilitet/legemiddelelueringsprofiler og utmerket reendotelialiseringskinetikk. I moderne praksis er de de mest avanserte DES-designene og de viktigste koronarstentene som er implantert globalt.
Taxus Elements er en ytterligere forbedring med en unik polymer designet for å maksimere tidlig frigjøring og et nytt platina-krom-stiversystem som gir tynnere stivere og forbedret radiopacitet. PERSEUS-studien 29 bemerket lignende resultater mellom Element og Taxus Express i opptil 12 måneder. Imidlertid mangler det studier som sammenligner barlindelementer med andre andre generasjons DES.
Den zotarolimus-eluerende stenten (ZES) Endeavor er basert på en sterkere kobolt-krom stentplattform med høyere fleksibilitet og mindre stentstøttestørrelse. Zotarolimus er en sirolimus-analog med lignende immunsuppressive effekter, men forbedret lipofilisitet for å forbedre lokaliseringen av karveggen. ZES bruker et nytt fosforylkolinpolymerbelegg designet for å maksimere biokompatibilitet og minimere betennelse. De fleste legemidler elueres i den første skadefasen, etterfulgt av arteriell reparasjon. Etter den første ENDEAVOR-studien sammenlignet den påfølgende ENDEAVOR III-studien ZES med SES, som viste større sent lumen-tap og ISR, men færre større uønskede kardiovaskulære hendelser (MACE) enn SES.30 ENDEAVOR IV-studien, som sammenlignet ZES med PES, fant igjen en høyere forekomst av ISR, men en lavere forekomst av AMI, tilsynelatende fra svært avansert ST i ZES-gruppen.31 PROTECT-studien klarte imidlertid ikke å demonstrere en forskjell i ST-rater mellom Endeavor- og Cypher-stentene.32
Endeavor Resolute er en forbedret versjon av Endeavor-stenten med en ny trelagspolymer. Den nyere Resolute Integrity (noen ganger referert til som tredjegenerasjons DES) er basert på en ny plattform med høyere leveringskapasitet (Integrity BMS-plattformen), og en ny, mer biokompatibel trelagspolymer kan undertrykke den første inflammatoriske responsen og eluere mesteparten av legemidlet i løpet av de neste 60 dagene. En studie som sammenlignet Resolute med Xience V (everolimus-eluerende stent [EES]) viste at Resolute-systemet ikke var dårligere når det gjaldt død og svikt i mållesjonen.33,34
Everolimus, et derivat av sirolimus, er også en cellesyklushemmer som brukes i utviklingen av Xience (Multi-link Vision BMS-plattform)/Promus (Platinum Chromium-plattform) EES. SPIRIT-studien 35-37 viste forbedret ytelse og redusert MACE med Xience V sammenlignet med PES, mens EXCELLENT-studien viste at EES ikke var dårligere enn SES når det gjaldt å undertrykke sent tap etter 9 måneder og kliniske hendelser etter 12 måneder. 38 Til slutt viste Xience-stenten fordeler fremfor BMS ved hjerteinfarkt (MI) med ST-segmentelevasjon. 39
EPC-er er en delmengde av sirkulerende celler involvert i vaskulær homeostase og endotelreparasjon. Forbedring av EPC-er på stedet for vaskulær skade vil fremme tidlig reendotelialisering, noe som potensielt reduserer risikoen for ST. EPC-biologiens første forsøk innen stentdesign er den CD34-antistoffbelagte Genous-stenten, som er i stand til å binde sirkulerende EPC-er gjennom sine hematopoietiske markører for å forbedre reendotelialisering. Selv om de første studiene var oppmuntrende, peker nyere bevis på høye forekomster av TVR.40
Med tanke på de potensielt skadelige effektene av polymerindusert forsinket heling, som er forbundet med risikoen for ST, tilbyr bioabsorberbare polymerer fordelene med DES, og unngår langvarige bekymringer om polymerpersistens. Til dags dato har forskjellige bioabsorberbare systemer blitt godkjent (f.eks. Nobori og Biomatrix, biolimus-eluerende stent, Synergy, EES, Ultimaster, SES), men litteraturen som støtter deres langsiktige resultater er begrenset.41
Bioabsorberbare materialer har den teoretiske fordelen at de i utgangspunktet gir mekanisk støtte når elastisk rekyl vurderes, og reduserer de langsiktige risikoene forbundet med eksisterende metallstivere. Nye teknologier har ført til utviklingen av melkesyrebaserte polymerer (poly-l-melkesyre [PLLA]), men mange stentsystemer er under utvikling, selv om det fortsatt er en utfordring å bestemme den ideelle balansen mellom medikamenteluering og nedbrytningskinetikk. ABSORB-studien demonstrerte sikkerheten og effekten av everolimus-eluerende PLLA-stenter.43 Den andre generasjons revisjonen av Absorb-stenten var en forbedring i forhold til den forrige med en god 2-års oppfølging.44 Den pågående ABSORB II-studien, den første randomiserte studien som sammenligner Absorb-stenten med Xience Prime-stenten, bør gi ytterligere data, og de første tilgjengelige resultatene er lovende.45 Imidlertid må den ideelle innstillingen, optimal implantasjonsteknikk og sikkerhetsprofil for koronarlesjoner avklares bedre.
Trombose i både BMS og DES har dårlige kliniske utfall. I et register over pasienter som fikk DES-implantasjon,47 resulterte 24 % av ST-tilfellene i død, 60 % fra ikke-fatalt hjerteinfarkt og 7 % fra ustabil angina. PCI ved akutt ST er vanligvis suboptimal, med tilbakefall i 12 % av tilfellene.48
Avansert ST har potensielt negative kliniske utfall. I BASKET-LATE-studien var forekomsten av hjertedødelighet og ikke-fatalt hjerteinfarkt høyere i DES-gruppen enn i BMS-gruppen (henholdsvis 4,9 % og 1,3 %) 6 til 18 måneder etter stentplassering.20 En metaanalyse av ni studier, der 5261 pasienter ble randomisert til SES, PES eller BMS, rapporterte at ved 4 års oppfølging økte SES (0,6 % vs. 0 %, p = 0,025) og PES (0,7 %) forekomsten av svært sen ST sammenlignet med BMS med 0,2 %, p = 0,028).49 I motsetning til dette, i en metaanalyse som inkluderte 5108 pasienter,21 ble det rapportert en 60 % relativ økning i død eller hjerteinfarkt med SES sammenlignet med BMS (p = 0,03), mens PES var assosiert med en 15 % ikke-signifikant økning (oppfølging 9 måneder til 3 år).
Tallrike registre, randomiserte studier og metaanalyser har undersøkt den relative risikoen for ST etter BMS- og DES-implantasjon og har rapportert motstridende resultater. I et register med 6906 pasienter som fikk BMS eller DES, var det ingen forskjeller i kliniske utfall eller ST-rater i løpet av 1 års oppfølging.48 I et annet register med 8146 pasienter ble risikoen for vedvarende overskytende ST funnet å være 0,6 %/år sammenlignet med BMS.49 En metaanalyse av studier som sammenlignet SES eller PES med BMS viste økt risiko for dødelighet og hjerteinfarkt med førstegenerasjons DES sammenlignet med BMS, 21 og en annen metaanalyse av 4545 pasienter randomisert til SES eller BMS. Det var ingen forskjell i forekomsten av ST mellom PES og BMS ved 4 års oppfølging.50 Andre studier fra den virkelige verden har vist økt risiko for avansert ST og hjerteinfarkt hos pasienter som fikk førstegenerasjons DES etter seponering av DAPT.51
Gitt de motstridende bevisene, bestemte flere samlede analyser og metaanalyser at førstegenerasjons DES og BMS ikke skilte seg signifikant i risiko for død eller hjerteinfarkt, men SES og PES hadde en økt risiko for svært avansert ST sammenlignet med BMS. For å gjennomgå tilgjengelig bevis oppnevnte det amerikanske mat- og legemiddeltilsynet (FDA) et ekspertpanel53 som utstedte en uttalelse der de erkjente at førstegenerasjons DES var effektive for indikasjonene på merkelappen, og at risikoen for svært avansert ST var liten, men en betydelig økning. Som et resultat anbefaler FDA og foreningen å forlenge DAPT-perioden til 1 år, selv om det finnes lite data som støtter denne påstanden.
Som nevnt tidligere er andre generasjons DES med avanserte designfunksjoner utviklet. CoCr-EES-er har gjennomgått de mest omfattende kliniske studiene. I en metaanalyse av Baber et al.,54 som inkluderte 17 101 pasienter, reduserte CoCr-EES signifikant definitiv/sannsynlig ST og MI sammenlignet med PES, SES og ZES etter 21 måneder. Til slutt viste Palmerini et al. i en metaanalyse av 16 775 pasienter at CoCr-EES hadde signifikant lavere tidlig, sen, 1- og 2-årig definitiv ST sammenlignet med andre samlede DES.55 Studier fra den virkelige verden har vist en reduksjon i ST-risiko med CoCr-EES sammenlignet med første generasjons DES.56
Re-ZES ble sammenlignet med CoCr-EES i RESOLUTE-AC- og TWENTE-studiene.33,57 Det var ingen signifikant forskjell i forekomsten av dødelighet, hjerteinfarkt eller definitiv ST mellom de to stentene.
I en nettverksmetaanalyse av 50 844 pasienter, inkludert 49 RCT-er,58 var CoCr-EES assosiert med en signifikant lavere forekomst av definitiv ST enn BMS, et resultat som ikke ble observert i andre DES; reduksjonen var ikke bare signifikant tidlig og ved 30 dager (odds ratio [OR] 0,21, 95 % konfidensintervall [KI] 0,11–0,42) og også ved 1 år (OR 0,27, 95 % KI 0,08–0,74) og 2 år (OR 0,35, 95 % KI 0,17–0,69). Sammenlignet med PES, SES og ZES var CoCr-EES assosiert med en lavere forekomst av ST ved 1 år.
Tidlig ST er relatert til forskjellige faktorer. Underliggende plakkmorfologi og trombebyrde ser ut til å påvirke utfallene etter PCI; 59 Dypere strutpenetrasjon på grunn av nekrotisk kjerneprolaps (NC), mediale rifter i stentlengder, sekundær disseksjon med gjenværende marginer eller betydelig margininnsnevring. Optimal stenting, ufullstendig apposisjon og ufullstendig ekspansjon. 60 Behandlingsregime med platehemmende legemidler påvirker ikke signifikant forekomsten av tidlig ST: forekomsten av akutt og subakutt ST under DAPT i en randomisert studie som sammenlignet BMS med DES. Ratene var like (<1 %). 61 Dermed ser tidlig ST primært ut til å være relatert til underliggende terapeutiske lesjoner og kirurgiske faktorer.
I dag er det spesielt fokus på sen/svært sen ST. Hvis prosedyremessige og tekniske faktorer ser ut til å spille en viktig rolle i utviklingen av akutt og subakutt ST, ser mekanismen for forsinkede trombotiske hendelser ut til å være mer kompleks. Det har blitt antydet at visse pasientkarakteristikker kan være risikofaktorer for avansert og svært avansert ST: diabetes mellitus, ACS under initial kirurgi, nyresvikt, høy alder, redusert ejeksjonsfraksjon, større uønskede hjertehendelser innen 30 dager etter initial kirurgi. For BMS og DES ser prosedyremessige variabler, som liten karstørrelse, bifurkasjoner, polyvaskulær sykdom, forkalkning, total okklusjon, lange stenter, ut til å være assosiert med risikoen for avansert ST.62,63 Utilstrekkelig respons på platehemmende behandling er en viktig risikofaktor for avansert DES-trombose 51. Denne responsen kan skyldes pasientens manglende etterlevelse, underdosering, legemiddelinteraksjoner, komorbiditeter som påvirker legemiddelresponsen, genetiske polymorfismer på reseptornivå (spesielt klopidogrelresistens) og oppregulering av andre blodplateaktiveringsveier. In-stent neoaterosklerose anses som en viktig mekanisme. av sen stentsvikt, inkludert sen ST64 (avsnitt «Neoaterosklerose i stent»). Det intakte endotelet separerer den tromboserte karveggen og stentstøttene fra blodstrømmen og utskiller antitrombotiske og vasodilatoriske stoffer. DES eksponerer karveggen for antiproliferative legemidler og en legemiddelavgivende plattform med forskjellige effekter på endoteltilheling og -funksjon, med risiko for sen trombose.65 Patologiske studier tyder på at de holdbare polymerene i førstegenerasjons DES kan bidra til kronisk betennelse, kronisk fibrinavsetning, dårlig endoteltilheling og en påfølgende økt risiko for trombose.3 Sen hypersensitivitet for DES ser ut til å være en annen mekanisme som fører til ST. Virmani et al.66 rapporterte post mortem post-ST-funn som viste aneurismeekspansjon ved stentsegmentet med lokale hypersensitivitetsreaksjoner bestående av T-lymfocytter og eosinofiler; Disse funnene kan gjenspeile påvirkningen av ikke-nedbrytbare polymerer.67 Stent-feilapposisjon kan skyldes suboptimal stentekspansjon eller oppstå måneder etter PCI. Selv om prosedyremessig feilapposisjon er en risikofaktor for akutt og subakutt ST, kan den kliniske betydningen av ervervet stent-feilapposisjon avhenge av aggressiv arteriell ombygging eller medikamentindusert forsinket helbredelse, men den kliniske betydningen er kontroversiell.68
De beskyttende effektene av andre generasjons DES kan omfatte raskere og mer intakt endotelisering, samt forskjeller i stentlegering og -struktur, støttetykkelse, polymeregenskaper og antiproliferativ medikamenttype, dose og kinetikk.
I forhold til CoCr-EES kan tynne (81 µm) kobolt-krom stentstøtter, antitrombotiske fluorpolymerer, lav polymerinnhold og medikamentmengde bidra til en lavere forekomst av ST. Eksperimentelle studier har vist at trombose og blodplateavsetning i fluorpolymerbelagte stenter er betydelig lavere enn i rene metallstenter.69 Hvorvidt andre andre generasjons DES har lignende egenskaper fortjener videre studier.
Koronarstenter forbedrer den kirurgiske suksessraten for koronarintervensjoner sammenlignet med tradisjonell perkutan transluminal koronarangioplastikk (PTCA), som har mekaniske komplikasjoner (vaskulær okklusjon, disseksjon, etc.) og høy restenoserate (opptil 40–50 % av tilfellene). På slutten av 1990-tallet ble nesten 70 % av PCI-ene utført med BMS-implantasjon.70
Til tross for fremskritt innen teknologi, teknikker og medisinske behandlinger er risikoen for restenose etter BMS-implantasjon omtrent 20 %, med >40 % i spesifikke undergrupper.71 Samlet sett har kliniske studier vist at restenose etter BMS-implantasjon, lik den som observeres med konvensjonell PTCA, når en topp etter 3–6 måneder og forsvinner etter 1 år.72
DES reduserer forekomsten av ISR ytterligere,73 selv om denne reduksjonen avhenger av angiografi og klinisk setting. Polymerbelegget på DES frigjør antiinflammatoriske og antiproliferative midler, hemmer dannelse av neointima og forsinker den vaskulære reparasjonsprosessen i måneder til år.74 Vedvarende neointimal vekst under langtidsoppfølging etter DES-implantasjon, et fenomen kjent som «sen innhenting», ble observert i kliniske og histologiske studier.75
Vaskulær skade under PCI produserer en kompleks prosess med betennelse og reparasjon på relativt kort tid (uker til måneder), noe som fører til endotelisering og neointimal dekning. I følge histopatologiske observasjoner besto neointimal hyperplasi (BMS og DES) etter stentimplantasjon hovedsakelig av proliferative glatte muskelceller i en proteoglykanrik ekstracellulær matriks.70
Neointimal hyperplasi representerer dermed en reparasjonsprosess som involverer koagulasjons- og inflammatoriske faktorer, samt celler som induserer proliferasjon av glatte muskelceller og dannelse av ekstracellulær matriks. Umiddelbart etter PCI avsettes blodplater og fibrin på karveggen og rekrutterer leukocytter gjennom en serie celleadhesjonsmolekyler. Rullende leukocytter fester seg til adhærerende blodplater gjennom samspillet mellom leukocyttintegrin Mac-1 (CD11b/CD18) og blodplateglykoprotein Ibα 53 eller fibrinogen bundet til blodplateglykoprotein IIb/IIIa.76,77
I følge nye data er stamceller fra benmarg involvert i vaskulære responser og reparasjonsprosesser. Mobilisering av EPC-er fra benmarg til perifert blod fremmer endotelregenerering og postnatal neovaskularisering. Det ser ut til at glatte muskelstamceller fra benmarg (SMPC) migrerer til stedet for vaskulær skade, noe som fører til neointimal proliferasjon.78 Tidligere ble CD34-positive celler ansett for å være en fast populasjon av EPC-er; videre studier har vist at CD34-overflateantigen faktisk gjenkjenner udifferensierte stamceller fra benmarg med evnen til å differensiere til EPC-er og SMPC-er. Transdifferensiering av CD34-positive celler til EPC- eller SMPC-avstamningen avhenger av det lokale miljøet; iskemiske tilstander induserer differensiering mot EPC-fenotypen for å fremme reendotelisering, mens inflammatoriske tilstander induserer differensiering mot SMPC-fenotypen for å fremme neointimal proliferasjon.79
Diabetes øker risikoen for ISR med 30–50 % etter BMS-implantasjon,80 og den høyere forekomsten av restenose hos diabetespasienter sammenlignet med ikke-diabetiske pasienter vedvarte også i DES-æraen. Mekanismene som ligger til grunn for denne observasjonen er sannsynligvis multifaktorielle, og involverer systemiske (f.eks. variasjon i inflammatorisk respons) og anatomiske (f.eks. kar med mindre diameter, lengre lesjoner, diffus sykdom osv.) faktorer som øker uavhengig av hverandre. Risikoen for ISR.70
Kardiameter og lesjonslengde påvirket uavhengig av hverandre forekomsten av ISR, der lesjoner med mindre diameter/lengre økte restenoseratene betydelig sammenlignet med lesjoner med større diameter/kortere.71
Første generasjons stentplattformer viste tykkere stentstøtter og høyere ISR-rater sammenlignet med andre generasjons stentplattformer med tynnere støtter.
I tillegg var forekomsten av restenose relatert til stentlengde, med stentlengder >35 mm nesten dobbelt så lange som de <20 mm. Den endelige minimumslumendiameteren til stenten spilte også en viktig rolle: en mindre endelig minimumslumendiameter predikerte en betydelig økt risiko for restenose.81,82
Tradisjonelt sett anses intimal hyperplasi etter BMS-implantasjon som stabil, med en tidlig topp mellom 6 måneder og 1 år, etterfulgt av en sen hvileperiode. En tidlig topp av intimal vekst har tidligere blitt rapportert, etterfulgt av intimal regresjon med lumenforstørrelse flere år etter stentimplantasjon;71 modning av glatte muskelceller og endringer i den ekstracellulære matrisen har blitt foreslått som mulige mekanismer for sen neointimal regresjon.83 Studier med lengre langtidsoppfølging har imidlertid vist en trefasisk respons etter BMS-plassering, med tidlig restenose, mellomliggende regresjon og sen lumenrestenose.84
I DES-æraen ble sen neointimal vekst først demonstrert etter SES- eller PES-implantasjon i dyremodeller.85 Flere IVUS-studier har vist en tidlig demping av intimal vekst etterfulgt av en sen innhenting over tid etter SES- eller PES-implantasjon, muligens på grunn av en pågående inflammatorisk prosess.86
Til tross for «stabiliteten» som tradisjonelt tilskrives ISR, utvikler omtrent en tredjedel av BMS ISR-pasienter ACS.4
Det er økende bevis for at kronisk betennelse og/eller endotelinsuffisiens induserer avansert neoaterosklerose i BMS og DES (hovedsakelig førstegenerasjons DES), noe som kan være en viktig mekanisme for avansert ISR eller avansert ST. Inoue et al. 87 rapporterte histologiske funn fra obduksjonsprøver etter implantasjon av Palmaz-Schatz-koronarstenter, noe som tyder på at peri-stent-betennelse kan akselerere nye indolente aterosklerotiske forandringer i stenten. Andre studier10 har vist at restenotisk vev i BMS, over 5 år, består av nylig oppstått aterosklerose, med eller uten peri-stent-betennelse; Prøver fra ACS-tilfeller viser typiske sårbare plakk i native koronararterier. Histologisk morfologi av blokken med skummende makrofager og kolesterolkrystaller. I tillegg ble det observert en signifikant forskjell i tiden til utvikling av ny aterosklerose ved sammenligning av BMS og DES.11,12 De tidligste aterosklerotiske endringene i skummende makrofaginfiltrasjon begynte 4 måneder etter SES-implantasjon, mens de samme endringene i BMS-lesjoner skjedde 2 år senere og forble et sjeldent funn inntil 4 år. Videre har DES-stenting for ustabile lesjoner som tynnkappefibroaterosklerose (TCFA) eller intimalruptur kortere utviklingstid sammenlignet med BMS. Dermed ser neoaterosklerose ut til å være vanligere og forekommer tidligere i førstegenerasjons DES enn i BMS, muligens på grunn av en annen patogenese.
Virkningen av andre generasjons DES eller DES på utviklingen gjenstår å studere. Selv om noen eksisterende observasjoner av andre generasjons DES-er88 tyder på mindre betennelse, er forekomsten av neoaterosklerose lik den for første generasjon, men ytterligere forskning er fortsatt nødvendig.