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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinikum Poliambulanza, Brescia, 2 Abteilung für Kardiologie, Katholische Universität vom Heiligen Herzen Rom, Italien Zusammenfassung: Medikamentenbeschichtete Stents (DES) minimieren die Einschränkungen unbeschichteter Metallstents (BMS) nach perkutaner Koronarintervention. Obwohl die Einführung von DES der zweiten Generation dieses Phänomen im Vergleich zu DES der ersten Generation reduziert zu haben scheint, bestehen weiterhin erhebliche Bedenken hinsichtlich möglicher Spätkomplikationen der Stentimplantation wie Stentthrombose (ST) und Stentresektion mit Stenose (SSI). ST ist ein potenziell katastrophales Ereignis, dessen Häufigkeit durch optimierte Stentimplantation, neuartige Stentdesigns und duale Plättchenhemmung deutlich reduziert werden konnte. Der genaue Mechanismus, der ihr Auftreten erklärt, wird derzeit erforscht, und es sind tatsächlich mehrere Faktoren dafür verantwortlich. Die In-Stent-Restenose (ISR) bei Bare-Metal-Stents (BMS) galt früher als stabiler Zustand mit einem frühen Peak der Intimahyperplasie (nach 6 Monaten), gefolgt von einer Regressionsphase von mehr als einem Jahr. Im Gegensatz dazu zeigten klinische und histologische Studien an medikamentenbeschichteten Stents (DES) ein persistierendes Neointimawachstum über einen langen Beobachtungszeitraum, ein Phänomen, das als „spätes Aufholphänomen“ bekannt ist. Die Annahme, dass ISR ein relativ gutartiger klinischer Zustand sei, wurde kürzlich durch den Nachweis widerlegt, dass Patienten mit ISR akute Koronarsyndrome entwickeln können. Die intrakoronare Bildgebung ist ein invasives Verfahren zur Identifizierung von gestenteten atherosklerotischen Plaques und Anzeichen der Gefäßheilung nach Stentimplantation. Sie wird häufig zur Vervollständigung der diagnostischen Koronarangiographie und zur Durchführung interventioneller Eingriffe eingesetzt. Die intrakoronare optische Kohärenztomographie (OCT) gilt derzeit als die fortschrittlichste Bildgebungsmethode. Im Vergleich zum intravaskulären Ultraschall bietet es eine bessere Auflösung (mindestens >10-mal), die eine detaillierte Charakterisierung der oberflächlichen Struktur der Gefäßwand ermöglicht. Im Vergleich zum intravaskulären Ultraschall bietet es eine bessere Auflösung (mindestens >10-mal), die eine detaillierte Charakterisierung der oberflächlichen Struktur der Gefäßwand ermöglicht. Es wird nur darauf hingewiesen, dass es sich um eine detaillierte Analyse der UNO-Untersuchung handelt поверхностную Strukturierte Bilder. Im Vergleich zum intravaskulären Ultraschall bietet es eine bessere Auflösung (mindestens >10-mal), die eine detaillierte Charakterisierung der Oberflächenstruktur der Gefäßwand ermöglicht.与血管内超声相比,它提供了更好的分辨率（至少> 10倍）,允许详细表征血管壁的表面结构.与血管内超声相比, 它提供了更好的分辨率（至少> 10）, 允许详细表征血管壁的表面结构.Im Vergleich zum intravaskulären Ultraschall bietet es eine bessere Auflösung (mindestens 10-fach), die eine detaillierte Charakterisierung der Oberflächenstruktur der Gefäßwand ermöglicht.In-vivo-Bildgebungsstudien, die mit histologischen Befunden übereinstimmen, legen nahe, dass chronische Entzündungen und/oder Endotheldysfunktion eine fortgeschrittene Neoatherosklerose in HMS- und DES-Stents auslösen können. Daher gilt die Neoatherosklerose als Hauptverdächtiger in der Pathogenese des späten Stentversagens. Schlüsselwörter: Koronarstent, Stentthrombose, Restenose, Neoatherosklerose.
Die perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation ist das am häufigsten angewandte Verfahren zur Behandlung der symptomatischen koronaren Herzkrankheit, und die Technik wird stetig weiterentwickelt.¹ Obwohl medikamentenbeschichtete Stents (DES) die Einschränkungen unbeschichteter Stents (UES) minimieren, können nach einer Stentimplantation Spätkomplikationen wie Stentthrombose (ST) und Stentrestenose (ISR) auftreten, und es bestehen weiterhin ernsthafte Bedenken.^2–5
Wenn Stentthrombose (ST) ein potenziell katastrophales Ereignis darstellt, wurde die bisherige Annahme, dass es sich bei der In-Stent-Restenose (ISR) um eine relativ gutartige Erkrankung handelt, jüngst durch Hinweise auf ein akutes Koronarsyndrom (ACS) bei Patienten mit ISR in Frage gestellt.
Die intrakoronare optische Kohärenztomographie (OCT)^6–9 gilt heute als hochmodernes Bildgebungsverfahren mit höherer Auflösung als der intravaskuläre Ultraschall (IVUS). In-vivo-Bildgebungsstudien^10–12, die mit histologischen Befunden übereinstimmen, zeigen einen „neuen“ vaskulären Reaktionsmechanismus nach Stentimplantation mit neu auftretender „Neoatherosklerose“ innerhalb von BMS und DES.
1964 beschrieben Charles Theodore Dotter und Melvin P. Judkins die erste Angioplastie. 1978 führte Andreas Grünzig die erste Ballonangioplastie durch (die damals übliche konventionelle Ballonangioplastie). Diese Behandlungsmethode war revolutionär, hatte aber auch Nachteile wie akuten Gefäßverschluss und Restenose.¹³ Dies führte zur Entwicklung von Koronarstents: Puel und Sigwart implantierten 1986 den ersten Koronarstent und stellten damit einen Stent zur Verfügung, der akuten Gefäßverschluss und späte systolische Retraktion verhindern sollte.¹⁴ Obwohl diese ersten Stents einen abrupten Gefäßverschluss verhinderten, verursachten sie schwere Endothelschäden und Entzündungen. In jüngerer Zeit haben zwei wegweisende Studien, die belgisch-niederländische Stentstudie¹⁵ und die Stent-Restenose-Studie¹⁶, die Sicherheit der dualen Plättchenhemmung (DAPT) mit Stentimplantation und/oder geeigneter Implantationsmethoden belegt.^17,18 Nach diesen Studien stieg die Anzahl der durchgeführten perkutanen Koronarinterventionen (PCI) deutlich an.
Das Problem der iatrogenen Neointimahyperplasie nach BMS-Implantation wurde jedoch schnell erkannt, was in 20–30 % der behandelten Läsionen zu einer In-Stent-Restenose (ISR) führte. DES19 wurde 2001 eingeführt, um die Notwendigkeit von Restenosen und Reoperationen zu minimieren. DES hat das Vertrauen der Kardiologen gestärkt, da sie die Behandlung einer zunehmenden Anzahl komplexer Läsionen ermöglichen, die zuvor nur mittels koronarer Bypass-Operation behandelbar waren. Im Jahr 2005 wurden 80–90 % aller perkutanen Koronarinterventionen (PCI) mit DES durchgeführt.
Alles hat seine Nachteile, und seit 2005 haben die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von DES der ersten Generation zugenommen. Daraufhin wurden Stents der neuen Generation wie 20 und 21 entwickelt und eingeführt. 22 Seitdem haben die Bemühungen zur Verbesserung der Stentleistung rasant zugenommen, und es wurden fortlaufend vielversprechende neue Technologien entdeckt und schnell auf den Markt gebracht.
BMS ist ein feinmaschiges Drahtgeflechtrohr. Nach ersten Erfahrungen mit Wandhalterungen, Gianturco-Roubin-Halterungen und Palmaz-Schatz-Halterungen sind mittlerweile viele verschiedene BMS-Systeme erhältlich.
Es stehen drei verschiedene Ausführungen zur Verfügung: Serpentinenform, rohrförmiges Drahtgeflecht und Schlitzrohr. Spiralförmige Ausführungen bestehen aus Metalldrähten oder -streifen, die eine runde Spiralform bilden; bei rohrförmigen Drahtgeflechten wird der Draht zu einem Geflecht zusammengerollt; Schlitzrohre bestehen aus lasergeschnittenen Metallrohren. Diese Implantate unterscheiden sich in ihrer Materialzusammensetzung (Edelstahl, Nichrom, Kobalt-Chrom), ihrer Konstruktion (verschiedene Abstandshalterformen und -breiten, Durchmesser und Längen, radiale Festigkeit, Röntgensichtbarkeit) und ihren Applikationssystemen (selbstexpandierend oder ballonexpandierbar).
In der Regel besteht das neue BMS aus einer Kobalt-Chrom-Legierung, was zu dünneren Streben, verbesserter Fahrdynamik und erhaltener mechanischer Festigkeit führt.
Sie bestehen aus einer Stentplattform aus Metall (in der Regel Edelstahl) und sind mit einem Polymer beschichtet, das antiproliferative und/oder entzündungshemmende Wirkstoffe freisetzt.
Sirolimus (auch bekannt als Rapamycin) wurde ursprünglich als Antimykotikum entwickelt. Sein Wirkmechanismus beruht auf der Blockierung des Zellzyklusfortschritts durch Hemmung des Übergangs von der G1- zur S-Phase und der damit einhergehenden Inhibierung der Neointimabildung. Im Jahr 2001 zeigten die ersten klinischen Erfahrungen mit Sirolimus vielversprechende Ergebnisse, die zur Entwicklung des Cypher-Stents führten.²³ Große Studien belegten seine Wirksamkeit bei der Prävention von Ischämie-Reperfusionsschäden.²⁴
Paclitaxel wurde ursprünglich zur Behandlung von Eierstockkrebs zugelassen. Aufgrund seiner stark zytostatischen Eigenschaften – es stabilisiert Mikrotubuli während der Mitose, führt zu einem Zellzyklusarrest und hemmt die Neointimabildung – eignet es sich jedoch auch für Taxus Express PES. Die Studien TAXUS V und VI belegten die Langzeitwirksamkeit von PES bei komplexen koronaren Herzerkrankungen mit hohem Risiko.^25,26 Das Nachfolgemodell TAXUS Liberté verfügte über eine Edelstahlplattform zur einfacheren Applikation.
Starke Evidenz aus zwei systematischen Reviews und Metaanalysen deutet darauf hin, dass SES gegenüber PES aufgrund niedrigerer Raten an IVR und Revaskularisierung des Zielgefäßes (TVA) sowie eines Trends zu einem Anstieg des akuten Myokardinfarkts (AMI) in der PES-Kohorte Vorteile bietet. 27.28
Die Geräte der zweiten Generation zeichnen sich durch eine reduzierte Schaftdicke, verbesserte Flexibilität und Einbringbarkeit, optimierte Biokompatibilität und Wirkstoff-Clearance sowie eine überlegene Reendothelialisierungskinetik aus. Aktuell stellen sie die fortschrittlichsten DES-Designs und die weltweit am häufigsten implantierten Koronarstents dar.
Taxus Elements geht mit einem einzigartigen Polymer für eine maximale frühe Wirkstofffreisetzung und einem neuen Platin-Chrom-Spacersystem, das dünnere Spacer und eine erhöhte Röntgensichtbarkeit ermöglicht, noch einen Schritt weiter. Die PERSEUS-29-Studie zeigte vergleichbare Ergebnisse zwischen Element und Taxus Express über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten. Allerdings liegen noch nicht genügend Studien vor, die Eiben-Elements mit anderen DES der zweiten Generation vergleichen.
Der Zotarolimus-beschichtete Stent (ZES) von Endeavor basiert auf einer stabileren Kobalt-Chrom-Stentplattform mit höherer Flexibilität und kleineren Stentstreben. Zotarolimus ist ein Sirolimus-Analogon mit ähnlicher immunsuppressiver Wirkung, jedoch erhöhter Lipophilie zur Verbesserung der Lokalisierung in der Gefäßwand. ZES verwendet eine neue Phosphorylcholin-Polymerbeschichtung, die die Biokompatibilität maximiert und Entzündungen minimiert. Die meisten Medikamente werden in der initialen Phase der Verletzung ausgewaschen, gefolgt von der Reparatur der Arterie. Nach der ersten ENDEAVOR-Studie verglich die nachfolgende ENDEAVOR-III-Studie ZES mit SES. ZES zeigte einen höheren späten Lumenverlust und eine höhere Herzfrequenz, aber weniger schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) als SES.³⁰ Die ENDEAVOR-IV-Studie, die ZES mit PES verglich, fand erneut eine höhere Inzidenz von SIS, aber eine niedrigere Inzidenz von MI, vermutlich aufgrund der sehr häufigen ST in der ZES-Gruppe. 31 Die PROTECT-Studie konnte jedoch keinen Unterschied in der ST-Frequenz zwischen den Endeavor- und Cypher-Stents nachweisen. 32
Der Endeavor Resolute ist eine verbesserte Version des Endeavor-Stents mit einem neuen dreischichtigen Polymer. Der neuere Resolute Integrity (manchmal auch als DES der dritten Generation bezeichnet) basiert auf einer neuen Plattform mit höherer Wirkstofffreisetzungskapazität (der Integrity BMS-Plattform) und einem neuen, biokompatibleren dreischichtigen Polymer, das die initiale Entzündungsreaktion unterdrücken und über die nächsten 60 Tage mehr Wirkstoff freisetzen kann. Eine Studie, in der Resolute mit Xience V (Everolimus-freisetzender Stent [EES]) verglichen wurde, zeigte, dass das Resolute-System hinsichtlich Mortalität und Zielläsionsversagen gleichwertig war.^33,34
Everolimus, ein Sirolimus-Derivat, ist ebenfalls ein Zellzyklusinhibitor, der bei der Entwicklung von EES Xience (Multi-Link Vision BMS-Plattform) und Promus (Platinum Chromium-Plattform) eingesetzt wird. Die SPIRIT 35-37-Studie zeigte verbesserte Ergebnisse und ein reduziertes Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) mit Xience V im Vergleich zu PES. Die EXCELLENT-Studie belegte, dass EES hinsichtlich der Unterdrückung von Spätverlusten nach 9 Monaten und klinischen Ereignissen nach 12 Monaten genauso wirksam wie SES war.³⁸ Schließlich erwies sich der Xience-Stent bei ST-Hebungsinfarkt (STEMI) als überlegen gegenüber BMS.³⁹
Endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) sind eine Untergruppe zirkulierender Zellen, die an der vaskulären Homöostase und der Endothelreparatur beteiligt sind. Eine erhöhte Anzahl von EPCs am Ort einer Gefäßverletzung fördert die frühzeitige Reendothelialisierung und kann potenziell das Risiko einer Stentthrombose (ST) verringern. Der Genous-Stent, mit dem EPC Biology seinen ersten Schritt in der Stententwicklung unternahm, ist mit Anti-CD34-Antikörpern beschichtet und kann zirkulierende EPCs über deren hämatopoetische Marker binden, um die Reendothelialisierung zu verbessern. Während erste Studien vielversprechend waren, deuten neuere Erkenntnisse auf hohe TVR-Raten hin.⁴⁰
Angesichts der potenziell schädlichen Auswirkungen einer durch Polymere bedingten verzögerten Wundheilung, die mit einem erhöhten Risiko für Stentthrombosen einhergehen, bieten bioresorbierbare Polymere die Vorteile von DES, indem sie die seit Langem bestehenden Bedenken hinsichtlich der Polymerpersistenz ausräumen. Bislang wurden verschiedene bioresorbierbare Systeme zugelassen (z. B. Nobori und Biomatrix, Biolimus-freisetzender Stent, Synergy, EES, Ultimaster, SES), jedoch ist die Literatur zu ihren Langzeitergebnissen begrenzt.⁴¹
Bioresorbierbare Materialien bieten den theoretischen Vorteil, dass sie unter Berücksichtigung der elastischen Rückstellkraft anfänglich mechanische Unterstützung bieten und die Langzeitrisiken herkömmlicher Metallstreben reduzieren. Neue Technologien haben zur Entwicklung von Milchsäurepolymeren (Poly-L-Milchsäure [PLLA]) geführt. Zahlreiche Stentsysteme befinden sich derzeit in der Entwicklung, wobei die optimale Balance zwischen Wirkstofffreisetzung und Abbaukinetik weiterhin eine Herausforderung darstellt. Die ABSORB-Studie belegte die Sicherheit und Wirksamkeit von Everolimus-beschichteten PLLA-Stents.⁴³ Die überarbeitete zweite Generation des Absorb-Stents zeigte im Vergleich zum Vorgängermodell eine bessere Performance mit einem guten 2-Jahres-Follow-up.⁴⁴ Die aktuelle ABSORB-II-Studie, die erste randomisierte Studie zum Vergleich des Absorb-Stents mit dem Xience-Prime-Stent, dürfte weitere Daten liefern, und die ersten Ergebnisse sind vielversprechend.⁴⁵ Allerdings müssen die idealen Bedingungen, die optimale Implantationstechnik und das Sicherheitsprofil bei koronarer Herzkrankheit noch genauer untersucht werden.
Sowohl bei BMS als auch bei DES führt eine Thrombose zu ungünstigen klinischen Folgen. In einem Register von Patienten mit DES-Implantation⁴⁷ endeten 24 % der Stentthrombosen tödlich, 60 % mit einem nicht-tödlichen Myokardinfarkt und 7 % mit instabiler Angina pectoris. Die perkutane Koronarintervention (PCI) bei dringlicher Stentthrombose ist meist suboptimal, mit einer Rezidivrate von 12 %.⁴⁸
Eine verlängerte Stentthrombose kann potenziell negative klinische Folgen haben. In der BASKET-LATE-Studie waren 6–18 Monate nach Stentimplantation die Raten für kardiale Mortalität und nicht-tödliche Myokardinfarkte in der DES-Gruppe höher als in der SMP-Gruppe (4,9 % bzw. 1,3 %).²⁰ Eine Metaanalyse von neun Studien mit 5261 Patienten, die randomisiert entweder einem SES, einem PES oder einem BMS zugeteilt wurden, zeigte, dass nach vier Jahren Nachbeobachtung SES (0,6 % vs. 0 %, p = 0,025) und PES (0,7 %) die Inzidenz einer sehr späten Stentthrombose im Vergleich zu BMS um 0,2 % erhöhten (p = 0,028). 49 Im Gegensatz dazu wurde in einer Metaanalyse mit 5108 Patienten 21 ein relativer Anstieg der Mortalität oder des Myokardinfarkts um 60 % bei SES im Vergleich zu BMS berichtet (p = 0,03), während PES mit einem nicht signifikanten Anstieg von 15 % verbunden war (siehe – bis zu 9 Monate bis 3 Jahre).
Zahlreiche Registerstudien, randomisierte Studien und Metaanalysen untersuchten das relative Risiko einer Stentthrombose (ST) nach Implantation von unbeschichteten Stents (BMS) und medikamentenbeschichteten Stents (DES) und lieferten widersprüchliche Ergebnisse. In einem Register mit 6906 Patienten, die mit BMS oder DES behandelt wurden, zeigten sich nach einem Jahr Nachbeobachtung keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Ergebnisse oder der ST-Raten.⁴⁸ In einem anderen Register mit 8146 Patienten wurde ein erhöhtes Risiko für persistierende ST von 0,6 % pro Jahr im Vergleich zu BMS festgestellt.⁴⁹ Eine Metaanalyse von Studien, die Stent-Elastomer-Stents (SES) oder Ptent-Elastomer-Stents (PES) mit Stent-Elastomer-Prothesen (SMP) verglichen, zeigte ein erhöhtes Mortalitäts- und Myokardinfarktrisiko bei DES der ersten Generation im Vergleich zu SMP.²¹ Eine weitere Metaanalyse mit 4545 Patienten, die randomisiert entweder SES oder ST erhielten, verglich diese Gruppen nach vier Jahren Nachbeobachtung mit PES und BMS.⁵⁰ Andere Real-World-Studien belegten ein erhöhtes Risiko für progressive ST und Myokardinfarkt bei Patienten, die nach Absetzen der dualen Plättchenhemmung (DAPT) mit DES der ersten Generation behandelt wurden.⁵¹
Angesichts widersprüchlicher Daten kamen mehrere gepoolte Analysen und Metaanalysen zu dem Ergebnis, dass sich DES und SGM der ersten Generation hinsichtlich des Risikos für Tod oder Myokardinfarkt nicht signifikant unterschieden. SES und PES wiesen jedoch im Vergleich zu SGM ein erhöhtes Risiko für sehr häufige Stentthrombosen auf. Um die verfügbaren Daten zu überprüfen, setzte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA ein Expertengremium ein⁵³, das in einer Stellungnahme bestätigte, dass DES der ersten Generation wie zugelassen wirksam sind und das Risiko für sehr fortgeschrittene Stentthrombosen zwar gering, aber nicht hoch ist. Infolgedessen empfehlen die FDA und die Fachgesellschaft eine Verlängerung der dualen Plättchenhemmung (DAPT) auf ein Jahr, obwohl es nur wenige Belege für diese Empfehlung gibt.
Wie bereits erwähnt, wurden DES der zweiten Generation mit verbesserten Designmerkmalen entwickelt. CoCr-EES wurde am umfassendsten klinisch untersucht. In einer Metaanalyse von Baber et al.⁵⁴ mit 17.101 Patienten reduzierten CoCr-EES nach 21 Monaten signifikant das Risiko für definitive/wahrscheinliche Stentthrombosen und Myokardinfarkte im Vergleich zu PES, SES und ZES. Palmerini et al. zeigten in einer Metaanalyse mit 16.775 Patienten, dass CoCr-EES im Vergleich zu anderen gepoolten DES ein signifikant niedrigeres Risiko für frühe, späte, 1- und 2-Jahres-Stentthrombosen aufweist.⁵⁵ Studien aus der klinischen Praxis belegten eine Reduktion des Stentthromboserisikos durch CoCr-EES im Vergleich zu DES der ersten Generation.⁵⁶
Re-ZES wurde in den Studien RESOLUTE-AC und TWENTE mit CoCr-EES verglichen.^33,57 Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich Mortalität, Myokardinfarkt oder definierter ST-Streckenhebung zwischen den beiden Stents.
In einer Netzwerk-Metaanalyse mit 50.844 Patienten, darunter 49 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), war CoCr-EES mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz definierter Stentthrombosen (ST) als BMS assoziiert – ein Befund, der bei anderen DES nicht beobachtet wurde. Der Rückgang zeigte sich nicht nur „signifikant früh“ und nach 30 Tagen (58) (Odds Ratio [OR] 0,21, 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,11–0,42), sondern auch nach einem Jahr (OR 0,27, 95%-KI 0,08–0,74) und zwei Jahren (OR 0,35, 95%-KI 0,17–0,69). Im Vergleich zu PES, SES und ZES war CoCr-EES nach einem Jahr mit einer niedrigeren ST-Rate assoziiert.
Ein frühes ST ist mit verschiedenen Faktoren verbunden. Die zugrundeliegende Plaquemorphologie und die Thrombuslast scheinen den Erfolg nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) zu beeinflussen;⁵⁹ eine tiefere Penetration der Stentstreben durch einen nekrotischen Kernprolaps, ein langer medialer Einriss innerhalb des Stents, eine suboptimale Stentimplantation mit residualen Randdissektionen oder signifikanter Randstenose, eine unvollständige Apposition und eine unvollständige Expansion des implantierten Stents können das Risiko einer Stentthrombose (ST) erhöhen.⁶⁰ Die Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Inzidenz einer frühen ST: In einer randomisierten Studie, die unbeschichtete Stents (BMS) mit medikamentenbeschichteten Stents (DES) verglich, waren die Raten akuter und subakuter ST unter dualer Plättchenhemmung (DAPT) ähnlich (<1 %).⁶¹ Daher scheint eine frühe ST primär mit den zugrundeliegenden behandelten Läsionen und prozeduralen Faktoren zusammenzuhängen. Die zugrundeliegende Plaquemorphologie und die Thrombuslast scheinen den Erfolg nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) zu beeinflussen;⁵⁹ eine tiefere Penetration der Stentstreben durch einen nekrotischen Kernprolaps, ein langer medialer Einriss innerhalb des Stents, eine suboptimale Stentimplantation mit residualen Randdissektionen oder signifikanter Randstenose, eine unvollständige Apposition und eine unvollständige Expansion des implantierten Stents können das Risiko einer Stentthrombose (ST) erhöhen.⁶⁰ Die Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern hat keinen wesentlichen Einfluss auf die Inzidenz einer frühen ST: In einer randomisierten Studie, die unbeschichtete Stents (BMS) mit medikamentenbeschichteten Stents (DES) verglich, waren die Raten akuter und subakuter ST unter dualer Plättchenhemmung (DAPT) ähnlich (<1 %).⁶¹ Daher scheint eine frühe ST primär mit den zugrundeliegenden behandelten Läsionen und prozeduralen Faktoren zusammenzuhängen. Die Morphologie, die in neuen Blähungen und Thrombosen verstreut ist, erscheint nach der Gerichtsbarkeit am Mittwoch; 59.000 Einwohner nekrotische Krankheit Januar (NC), 2016-2018, 2016-2016 Ein Test, eine nepalesische Anwendung und ein nepalesischer Testplan können das Risiko einer antithrombozytären Behandlung mit ST.60 erhöhen Die Vorbereitungen bieten keine zuverlässigen Ergebnisse für den ST-Zustand: in zufälliger Reihenfolge, erstellt von BMS und DES, nach dem Zufallsprinzip und nach ST во Die DAPT-Zeit wurde mit weniger als 1 % angegeben verfahren факторами. Die zugrundeliegende Plaquemorphologie und Thrombose scheinen das Ergebnis nach perkutaner Koronarintervention (PCI) zu beeinflussen;⁵⁹ eine tiefere Stentstrebenpenetration aufgrund eines nekrotischen Kernprolapses, ein langer medialer Einriss innerhalb des Stents, eine suboptimale Stentimplantation mit verbleibenden Randdelaminationen oder signifikanter Randstenose, eine unvollständige Apposition und eine unvollständige Expansion eines implantierten Stents können das Risiko einer Stentthrombose (ST) erhöhen.⁶⁰ Die Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern hat keinen signifikanten Einfluss auf die Inzidenz einer frühen ST: In einer randomisierten Studie, die unbeschichtete Stents (BMS) und medikamentenbeschichtete Stents (DES) verglich, war die Inzidenz einer akuten und subakuten ST unter dualer Plättchenhemmung (DAPT) gleich (<1 %).⁶¹ Somit scheint eine frühe ST primär mit den zugrundeliegenden behandelten Läsionen und prozeduralen Faktoren zusammenzuhängen.潜在的斑块形态和血栓负荷似乎影响PCI 后的结果；59 坏死核心(NC) 脱垂导致的更深的支柱穿透、支架内长的内侧撕裂、具有残余边或显着边缘狭窄的次优支架、不完全并置和不完全扩张60抗血小板药物的治疗方案不会显着影响早期ST 的发生率:在一项比较BMS 与DES 的随机试验中, DAPT 期间急性和亚急性ST 的发生生相似（<1%） .61因此,早期ST 似乎主要与潜在的治疗病变和手术因素有关.潜在 的 斑块 形态 和 血栓 似乎 影响 影响 pci 后 结果 ； ； ； ； ； 坏 死 核心 核心核心 核心 核心 核心 脱垂 导致 的 深 的 支柱 穿透 、 内长 的 内侧 、 具有 残余 边缘 或显着 边缘 狭窄 次 次 次 次 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的优 支架、 不 完全 并置和 不 扩张 扩张 扩张 抗血 小板 药物 的 治疗 方案 不 显着 影响 影响早期 的 ： 在 项 比较 比较 bms 与 des 的 中, dapt 期间 急性 亚急性 的 发生 发生 发生 发生 发生 发生发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生发生 发生率相似（<1%） .61Die zugrundeliegende Plaquemorphologie und Thrombose scheinen die Ergebnisse nach PCI zu beeinflussen; 59 Tieferes Eindringen der Stentstreben aufgrund von nekrotischem Kernprolaps (NC), medialen Rupturen über die Stentlänge, sekundärer Dissektion mit Resträndern oder signifikanter Randverengung. Optimale Stentimplantation, unvollständige Apposition und unvollständige Expansion60 Die Thrombozytenaggregationshemmung hat keinen signifikanten Einfluss auf die frühe ST-Inzidenz: Inzidenz akuter und subakuter ST während der dualen Plättchenhemmung in einer randomisierten Studie zum Vergleich von BMS und DES. sind primär auf zugrundeliegende therapeutische Läsionen und chirurgische Faktoren zurückzuführen.
Heute liegt der Fokus auf der späten/sehr späten Stentthrombose (ST). Während prozedurale und technische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer akuten und subakuten ST zu spielen scheinen, ist der Mechanismus verzögerter thrombotischer Ereignisse komplexer. Es wird vermutet, dass bestimmte Patientenmerkmale Risikofaktoren für eine progressive und sehr fortgeschrittene ST darstellen: Diabetes mellitus, akutes Koronarsyndrom (ACS) zum Zeitpunkt der Erstoperation, Niereninsuffizienz, fortgeschrittenes Alter, reduzierte Ejektionsfraktion und schwerwiegende kardiale Ereignisse innerhalb von 30 Tagen nach der Erstoperation. Bei unbeschichteten Stents (BMS) und medikamentenbeschichteten Stents (DES) scheinen prozedurale Variablen wie geringe Gefäßgröße, Bifurkationen, Mehrgefäßerkrankung, Kalzifizierung, kompletter Verschluss und lange Stents mit dem Risiko einer progressiven ST assoziiert zu sein.^62,63 Ein unzureichendes Ansprechen auf die Thrombozytenaggregationshemmung ist ein wichtiger Risikofaktor für eine progressive DES-Thrombose.⁵¹ Dieses unzureichende Ansprechen kann auf mangelnde Patienten-Compliance, Unterdosierung, Arzneimittelwechselwirkungen, Komorbiditäten, die das Ansprechen auf das Medikament beeinflussen, genetischen Polymorphismus auf Rezeptorebene (insbesondere Clopidogrel-Resistenz) und die Aktivierung anderer Wege der Thrombozytenaktivierung zurückzuführen sein. Die Stent-Neoatherosklerose gilt als wichtiger Mechanismus für spätes Stentversagen, einschließlich der späten Stentthrombose (ST64, Abschnitt „Stent-Neoatherosklerose“). Das intakte Endothel trennt die thrombosierte Gefäßwand und die Stent-Pfosten vom Blutkreislauf und sezerniert antithrombotische und vasodilatatorische Substanzen. DES setzen die Gefäßwand antiproliferativen Medikamenten und einer Wirkstofffreisetzungsplattform aus, was unterschiedliche Auswirkungen auf die Heilung und die Endothelfunktion hat und mit einem Risiko für späte Thrombosen einhergeht. Pathologische Studien haben gezeigt, dass starke Polymere von DES der ersten Generation zu chronischen Entzündungen, chronischer Fibrinablagerung, schlechter endothelialer Heilung und folglich zu einem erhöhten Thromboserisiko beitragen können. Eine späte Überempfindlichkeit gegenüber DES scheint ein weiterer Mechanismus zu sein, der zu ST führt. Virmani et al. [66] berichteten über postmortale Befunde nach ST, die eine Aneurysma-Expansion im Stentsegment mit lokalen Überempfindlichkeitsreaktionen bestehend aus T-Lymphozyten und Eosinophilen zeigten. Diese Ergebnisse könnten auf den Einfluss unzerstörbarer Polymere zurückzuführen sein.⁶⁷ Eine Stentinsuffizienz kann durch eine suboptimale Stentexpansion bedingt sein oder mehrere Monate nach der perkutanen Koronarintervention (PCI) auftreten. Obwohl eine prozedurale Malapposition ein Risikofaktor für akute und subakute Stentthrombosen ist, hängt die klinische Bedeutung einer erworbenen Stentinsuffizienz möglicherweise von einem aggressiven arteriellen Remodeling oder einer medikamenteninduzierten verzögerten Heilung ab; ihre klinische Relevanz ist jedoch umstritten.⁶⁸
Zu den schützenden Wirkungen von DES der zweiten Generation gehören möglicherweise eine schnellere und intaktere Endothelialisierung sowie Unterschiede in der Stentlegierung und -struktur, der Strebenstärke, den Polymereigenschaften und der Art, Dosis und Kinetik des antiproliferativen Medikaments.
Im Vergleich zu CoCr-EES tragen dünne (81 µm) Kobalt-Chrom-Stentgerüste, antithrombotische Fluorpolymere, ein geringer Polymeranteil und eine geringe Wirkstoffbeladung möglicherweise zu niedrigeren Stentthromboseraten bei. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Thrombose und Thrombozytenablagerung bei fluorpolymerbeschichteten Stents signifikant geringer sind als bei unbeschichteten Stents.⁶⁹ Ob andere DES der zweiten Generation ähnliche Eigenschaften aufweisen, bedarf weiterer Untersuchungen.
Koronarstents verbessern den chirurgischen Erfolg von Koronarinterventionen im Vergleich zur traditionellen perkutanen transluminalen Koronarangioplastie (PTCA), die mit mechanischen Komplikationen (Gefäßverschluss, Dissektion usw.) und einer hohen Restenoserate (bis zu 40–50 % der Fälle) einhergeht. Ende der 1990er-Jahre wurden fast 70 % der PCI mit BGM-Implantation durchgeführt.⁷⁰
然而, 尽管技术, 技术和药物治疗取得了进步, 但BMS Mindestens 20 % und mehr als 40 %.然而, 尽管技术, 技术和药物治疗取得了进步, 但BMSTrotz technologischer Fortschritte und verbesserter Behandlungsmethoden liegt das Risiko einer Restenose nach BMS-Implantation bei etwa 20 %, in bestimmten Subgruppen sogar bei über 40 %.⁷¹ Klinische Studien zeigen, dass die Restenose nach BMS-Implantation – ähnlich wie nach konventioneller PTCA – im Allgemeinen nach 3–6 Monaten ihren Höhepunkt erreicht und sich nach einem Jahr zurückbildet.⁷²
DES senkt die ISR-Rate weiter,⁷³ wobei diese Reduktion angiografisch und klinisch abhängig ist. Die Polymerbeschichtung des DES setzt entzündungshemmende und antiproliferative Substanzen frei, hemmt die Neointimabildung und verzögert die Gefäßreparatur um Monate oder Jahre.⁷⁴ In klinischen und histologischen Studien wurde über einen langen Nachbeobachtungszeitraum nach DES-Implantation ein persistierendes Neointimawachstum beobachtet, ein Phänomen, das als „spätes Aufholwachstum“ bekannt ist.⁷⁵
Eine Gefäßverletzung während einer perkutanen Koronarintervention (PCI) induziert innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums (Wochen bis Monate) einen komplexen Entzündungs- und Reparaturprozess, der zur Endothelialisierung und Neointimabildung führt. Histopathologischen Beobachtungen zufolge besteht die Neointimahyperplasie (HMS und DES) nach Stentimplantation hauptsächlich aus proliferierenden glatten Muskelzellen in einer proteoglykanreichen extrazellulären Matrix.⁷⁰
Die Neointimahyperplasie ist somit ein Reparaturprozess, an dem Gerinnungs- und Entzündungsfaktoren sowie Zellen beteiligt sind, die die Proliferation glatter Muskelzellen und die Bildung extrazellulärer Matrix induzieren. Unmittelbar nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) lagern sich Thrombozyten und Fibrin an der Gefäßwand ab und locken Leukozyten über verschiedene Zelladhäsionsmoleküle an. Rollende Leukozyten haften an den bereits haftenden Thrombozyten durch eine Interaktion zwischen dem Leukozyten-Integrin Mac-1 (CD11b/CD18) und dem Thrombozyten-Glykoprotein Ibα 53 oder Fibrinogen, das mit dem Thrombozyten-Glykoprotein IIb/IIIa assoziiert ist.^76,77
Neuen Daten zufolge sind Knochenmark-Vorläuferzellen an vaskulären Reaktionen und Reparaturprozessen beteiligt. Die Mobilisierung von EPCs aus dem Knochenmark in das periphere Blut fördert die Endothelregeneration und die postnatale Neovaskularisation. Knochenmark-Vorläuferzellen der glatten Muskulatur (SMPCs) wandern offenbar zum Ort einer Gefäßverletzung und führen dort zu einer Neointimaproliferation.⁷⁸ Früher wurden CD34-positive Zellen als eine feste Population von EPCs betrachtet. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass das Oberflächenantigen CD34 tatsächlich undifferenzierte Knochenmarkstammzellen erkennt, die sich zu EPCs und PBMCs differenzieren können. Die Transdifferenzierung von CD34-positiven Zellen in eine EPC- oder SMPC-Linie ist vom lokalen Milieu abhängig: Ischämische Bedingungen induzieren die Differenzierung hin zum EPC-Phänotyp, was die Reendothelialisierung fördert, während entzündliche Bedingungen die Differenzierung hin zum SMPC-Phänotyp induzieren, was die Neointimaproliferation begünstigt.⁷⁹
Diabetes erhöht das Risiko einer In-Stent-Restenose (ISR) nach BMS-Implantation um 30–50 %, und die höhere Restenoserate bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern blieb auch im Zeitalter der DES bestehen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind wahrscheinlich multifaktoriell und umfassen systemische (z. B. Variabilität der Entzündungsreaktion) und anatomische Faktoren (z. B. kleinere Gefäße, längere Läsionen, diffuse Erkrankung usw.), die unabhängig voneinander das ISR-Risiko erhöhen.⁷⁰
Gefäßdurchmesser und Läsionslänge beeinflussten die ISR-Rate unabhängig voneinander, wobei kleinere Durchmesser/längere Läsionen die Restenoserate im Vergleich zu größeren Durchmessern/kürzeren Läsionen signifikant erhöhten. 71
Stentplattformen der ersten Generation wiesen im Vergleich zu Stentplattformen der zweiten Generation mit dünneren Streben dickere Stentstreben und höhere ISR-Raten auf.
Darüber hinaus besteht ein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit einer Restenose und der Stentlänge; sie verdoppelt sich nahezu bei Stentlängen >35 mm im Vergleich zu solchen <20 mm. Darüber hinaus ist die Häufigkeit einer Restenose mit der Stentlänge verbunden und verdoppelt sich nahezu bei Stentlängen >35 mm im Vergleich zu solchen <20 mm. Darüber hinaus ist die Restlaufzeit bei einer Dauer von mehr als 35 mm oder weniger bei einer Dauer von weniger als 20 mm begrenzt. Darüber hinaus steht die Restenoserate in Zusammenhang mit der Stentlänge und verdoppelt sich nahezu bei einer Stentlänge von >35 mm im Vergleich zu einer Stentlänge von <20 mm.此外, 再狭窄的发生率与支架长度有关, 支架长度>35 mm 的支架长度几乎是<20 mm 的两倍.Länge: 35 mm Darüber hinaus wurde eine Zeitspanne von mehr als 35 mm überschritten, d. h. die Zeitdauer beträgt mehr als 20 mm. Darüber hinaus hing die Häufigkeit einer Restenose von der Länge des Stents ab: Bei einer Stentlänge von >35 mm war sie fast doppelt so hoch wie bei einer Stentlänge von <20 mm.Der endgültige minimale Lumendurchmesser des Stents spielte ebenfalls eine wichtige Rolle: Ein kleinerer endgültiger minimaler Lumendurchmesser sagte ein signifikant erhöhtes Restenoserisiko voraus. 81.82
Traditionell gilt die Intimahyperplasie nach BMS-Implantation als stabil, mit einem frühen Peak zwischen 6 Monaten und 1 Jahr, gefolgt von einer späten Ruhephase. Ein frühes Intimawachstum mit anschließender Intimaregression und Lumenerweiterung mehrere Jahre nach Stentimplantation wurde bereits beschrieben; die Reifung glatter Muskelzellen und Veränderungen der extrazellulären Matrix wurden als mögliche Mechanismen für die späte Neointimaregression vorgeschlagen.⁸³ Längerfristige Nachbeobachtungsstudien zeigten jedoch einen dreiphasigen Verlauf nach BMS-Implantation mit früher Restenose, intermediärer Regression und später luminaler Restenose.⁸⁴
In der Ära der DES wurde spätes Neointimawachstum nach SES- oder PES-Implantation erstmals in Tiermodellen nachgewiesen.⁸⁵ Mehrere IVUS-Studien zeigten eine anfängliche Abschwächung des Intimawachstums, gefolgt von einer späteren Aufholung im Verlauf nach SES- oder RPE-Implantation, möglicherweise aufgrund eines anhaltenden Entzündungsprozesses.⁸⁶
Trotz der traditionell der ISR zugeschriebenen „Stabilität“ entwickelt etwa ein Drittel der Patienten mit BMS-ISR ein ACS.
Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass chronische Entzündungen und/oder Endotheldysfunktion bei HCM und DES (hauptsächlich DES der ersten Generation) eine progressive Neoatherosklerose induzieren, was ein wichtiger Mechanismus für die Entwicklung einer progressiven Ischämie-Reperfusion (IR) oder einer progressiven Stentthrombose (ST) sein könnte. Inoue et al. [87] berichteten über histologische Autopsiebefunde nach Implantation von Palmaz-Schatz-Koronarstents, die darauf hindeuten, dass Entzündungen im Stentumfeld neue, indolente atherosklerotische Veränderungen innerhalb des Stents auslösen können. Andere Studien [10] haben gezeigt, dass Restenosegewebe innerhalb von 5 Jahren aus neu aufgetretener Atherosklerose mit oder ohne Peritonitis besteht; Proben von ACS-Patienten zeigen typische vulnerable Plaques in nativen Koronararterien mit histologischer Blockmorphologie mit schaumigen Makrophagen und Cholesterinkristallen. Darüber hinaus wurde beim Vergleich von BMS und DES ein signifikanter Unterschied in der Zeit bis zur Entwicklung neuer Atherosklerose festgestellt. 11,12 Die ersten atherosklerotischen Veränderungen in Form einer schaumigen Makrophageninfiltration begannen 4 Monate nach SES-Implantation, während dieselben Veränderungen in CGM-Läsionen erst nach 2 Jahren auftraten und bis zu 4 Jahre lang selten blieben. Darüber hinaus entwickelt sich die Neoatherosklerose bei DES-Stenting instabiler Läsionen wie dünner tegmentaler Fibroatherosklerose (TCFA) oder Intimaruptur schneller als bei BMS. Somit scheint die Neoatherosklerose bei DES der ersten Generation häufiger und früher aufzutreten als bei BMS, möglicherweise aufgrund einer unterschiedlichen Pathogenese.
Die Auswirkungen von DES der zweiten Generation auf die Entwicklung müssen noch untersucht werden; obwohl einige bestehende Beobachtungen von DES der zweiten Generation88 auf eine geringere Entzündung hindeuten, ist die Inzidenz der Neoatherosklerose im Vergleich zur ersten Generation ähnlich, aber weitere Studien sind noch erforderlich.