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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Departamento de Cardiologia, Hospital da Fundação Poliambulanza, Brescia, 2 Departamento de Cardiologia, Universidade Católica do Sagrado Coração de Roma, Itália Resumo: Os stents farmacológicos (DES) minimizam as limitações do uso de stents metálicos convencionais (BMS) após intervenção coronária percutânea. No entanto, embora a introdução dos DES de segunda geração pareça ter reduzido esse fenômeno em comparação com os DES de primeira geração, ainda existem preocupações significativas sobre possíveis complicações tardias do implante de stent, como trombose do stent (TS) e ressecção do stent por estenose (RSE). A TS é um evento potencialmente catastrófico que foi bastante reduzido pela otimização do implante de stent, por novos designs de stent e pela terapia antiplaquetária dupla. O mecanismo exato que explica sua ocorrência está sendo investigado e, de fato, vários fatores são responsáveis. A reestenose intra-stent (RIS) em stents metálicos convencionais (SMC) era anteriormente considerada um estado estável com um pico inicial de hiperplasia intimal (aos 6 meses) seguido por um período de regressão de mais de 1 ano. Em contraste, estudos clínicos e histológicos de stents farmacológicos (SF) demonstraram evidências de crescimento neointimal persistente ao longo de um longo período de acompanhamento, um fenômeno conhecido como "recuperação tardia". A noção de que a RIS é uma condição clínica relativamente benigna foi recentemente refutada por evidências de que pacientes com RIS podem desenvolver síndromes coronárias agudas. A imagem intracoronária é uma técnica invasiva para identificar placas ateroscleróticas em stents e sinais de cicatrização vascular após a implantação de stents, sendo frequentemente utilizada para complementar a angiografia coronária diagnóstica e realizar procedimentos intervencionistas. A tomografia de coerência óptica intracoronária é atualmente considerada a modalidade de imagem mais avançada. Em comparação com o ultrassom intravascular, proporciona uma resolução melhor (pelo menos >10 vezes), permitindo a caracterização detalhada da estrutura superficial da parede do vaso. Em comparação com o ultrassom intravascular, proporciona uma resolução melhor (pelo menos >10 vezes), permitindo a caracterização detalhada da estrutura superficial da parede do vaso. оно обеспечивает, по сравнению с внутрисосудистым УЗИ, лучшее разрешение (por крайней мере, >10 раз), что detalhes detalhados охарактеризовать поверхностную структуру стенки сосуда. Em comparação com o ultrassom intravascular, proporciona uma resolução melhor (pelo menos >10 vezes), o que permite uma caracterização detalhada da estrutura da superfície da parede do vaso.10倍），允许详细表征血管壁的表面结构。与血管内超声相比，它提供了更好的分辨率（至少> 10），允许详细表征血管壁的表面结构。Em comparação com o ultrassom intravascular, proporciona uma resolução melhor (pelo menos 10 vezes), o que permite uma caracterização detalhada da estrutura da superfície da parede do vaso.Estudos de imagem in vivo, consistentes com achados histológicos, sugerem que a inflamação crônica e/ou a disfunção endotelial podem induzir neoaterosclerose avançada em stents metálicos hereditários (HMS) e stents farmacológicos (DES). Assim, a neoaterosclerose tornou-se uma das principais suspeitas na patogênese da falha tardia do stent. Palavras-chave: stent coronário, trombose de stent, reestenose, neoaterosclerose.
A intervenção coronária percutânea (ICP) com stent é o procedimento mais utilizado para o tratamento da doença arterial coronária sintomática, e a técnica continua a evoluir. 1 Embora os stents farmacológicos (SF) minimizem as limitações dos stents não revestidos (SNR), complicações tardias como trombose intra-stent (TIS) e reestenose intra-stent (RIS) podem ocorrer com o implante de stent, e preocupações sérias permanecem. 2-5
Se a trombose do stent (TS) é um evento potencialmente catastrófico, a aceitação de que a reestenose intra-stent (RIS) é uma doença relativamente benigna foi recentemente questionada por evidências de síndrome coronariana aguda (SCA) em pacientes com RIS.⁴
Atualmente, a tomografia de coerência óptica intracoronária (OCT)6-9 é considerada uma modalidade de imagem de última geração, oferecendo melhor resolução do que o ultrassom intravascular (IVUS). Estudos de imagem in vivo10-12, consistentes com achados histológicos, mostram um “novo” mecanismo de resposta vascular após o implante de stent, com “neoaterosclerose” de novo em stents metálicos convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES).
Em 1964, Charles Theodore Dotter e Melvin P. Judkins descreveram a primeira angioplastia. Em 1978, Andreas Grunzig realizou a primeira angioplastia com balão (a antiga angioplastia convencional com balão); foi um tratamento revolucionário, mas também apresentava as desvantagens de oclusão vascular aguda e reestenose.¹³ Isso levou à descoberta dos stents coronários: Puel e Sigwart implantaram o primeiro stent coronário em 1986, proporcionando um stent para prevenir a oclusão aguda do vaso e a retração sistólica tardia.¹⁴ Embora esses stents iniciais prevenissem a oclusão abrupta do vaso, causavam danos endoteliais graves e inflamação. Mais recentemente, dois estudos marcantes, o Belgian-Dutch Stent Study¹⁵ e o Stent Restenosis Study¹⁶, defenderam a segurança da terapia antiplaquetária dupla (DAPT) com stent e/ou métodos de implantação apropriados.^17,18 Após esses estudos, o número de intervenções coronárias percutâneas (ICPs) realizadas aumentou significativamente.
No entanto, o problema da hiperplasia neointimal iatrogênica intra-stent após a implantação de stents metálicos convencionais (BMS) foi rapidamente identificado, resultando em reestenose intra-stent (RIS) em 20-30% das lesões tratadas. Os stents farmacológicos (DES) foram introduzidos em 2001 para minimizar a necessidade de reestenose e reoperação. Os DES aumentaram a confiança dos cardiologistas, permitindo o tratamento de um número crescente de lesões complexas que antes eram consideradas tratáveis ​​apenas com cirurgia de revascularização miocárdica. Em 2005, 80-90% de todas as intervenções coronárias percutâneas (ICPs) foram realizadas com o uso de DES.
Tudo tem suas desvantagens e, desde 2005, com o aumento das preocupações sobre a segurança dos stents farmacológicos de “primeira geração”, stents de nova geração, como os de 20 e 21 anos, foram desenvolvidos e introduzidos. Desde então, os esforços para melhorar o desempenho dos stents cresceram rapidamente e novas tecnologias promissoras continuaram a ser descobertas e lançadas no mercado com agilidade.
O BMS é um tubo de malha metálica fina. Após a experiência inicial com montagens de parede, Gianturco-Roubin e Palmaz-Schatz, muitos outros modelos de BMS estão agora disponíveis.
Estão disponíveis três designs diferentes: serpentino, malha tubular e tubo ranhurado. Os designs em espiral consistem em fios ou tiras de metal que formam uma espiral circular; nos designs de malha tubular, o fio enrolado em uma malha forma um tubo; os designs ranhurados consistem em tubos de metal cortados a laser. Esses dispositivos variam em composição (aço inoxidável, nicromo, cromo-cobalto), design (diversos formatos e larguras de espaçadores, diâmetros e comprimentos, resistência radial, radiopacidade) e sistemas de administração (autoexpansível ou expansível por balão).
Em geral, o novo BMS é composto por uma liga de cobalto-cromo, resultando em hastes mais finas, melhor desempenho de condução e resistência mecânica preservada.
São constituídos por uma plataforma de stent metálica (geralmente de aço inoxidável) revestida com um polímero que liberta agentes terapêuticos antiproliferativos e/ou anti-inflamatórios.
O sirolimus (também conhecido como rapamicina) foi originalmente desenvolvido como um agente antifúngico. Seu mecanismo de ação está associado ao bloqueio da progressão do ciclo celular, impedindo a transição da fase G1 para a fase S e inibindo a formação da neoíntima. Em 2001, a primeira experiência em humanos com stents farmacológicos (SES) mostrou resultados promissores, levando ao desenvolvimento do stent Cypher.²³ Grandes estudos demonstraram sua eficácia na prevenção da reestenose aórtica (RA).²⁴
O paclitaxel foi originalmente aprovado para o tratamento do câncer de ovário, mas suas potentes propriedades citostáticas — o fármaco estabiliza os microtúbulos durante a mitose, causa parada do ciclo celular e inibe a formação neointimal — o tornam um composto para o stent farmacológico Taxus Express PES. Os estudos TAXUS V e VI demonstraram a eficácia a longo prazo do PES em pacientes com doença arterial coronariana complexa de alto risco.^25,26 O stent farmacológico TAXUS Liberté subsequente apresentava uma plataforma de aço inoxidável para facilitar a administração.
Evidências robustas de duas revisões sistemáticas e meta-análises sugerem que o stent farmacológico com sirolimus (SES) apresenta vantagem sobre o stent farmacológico com paclitaxel (PES) devido a menores taxas de revascularização do vaso-alvo (RVA) e de revascularização do vaso-alvo (RVA), bem como uma tendência ao aumento de infarto agudo do miocárdio (IAM) no grupo PES. 27,28
Os dispositivos de segunda geração apresentam espessura reduzida da haste, maior flexibilidade/facilidade de implantação, melhor biocompatibilidade do polímero/perfis de eliminação de fármacos e cinética de reendotelização superior. Na prática atual, esses são os designs de stents farmacológicos mais avançados e os principais stents coronários implantados em todo o mundo.
O Taxus Elements dá um passo além com um polímero exclusivo projetado para máxima liberação precoce e um novo sistema espaçador de platina-cromo que proporciona espaçadores mais finos e maior radiopacidade. O estudo PERSEUS 29 observou resultados semelhantes entre o Element e o Taxus Express por até 12 meses. No entanto, não há estudos suficientes comparando o Taxus Elements com outros stents farmacológicos de segunda geração.
O stent revestido com zotarolimus Endeavor (ZES) é baseado em uma plataforma de stent de cromo-cobalto mais resistente, com maior flexibilidade e hastes menores. O zotarolimus é um análogo do sirolimus com efeitos imunossupressores semelhantes, mas com maior lipofilicidade para melhorar a localização na parede do vaso. O ZES utiliza um novo revestimento de polímero de fosforilcolina projetado para maximizar a biocompatibilidade e minimizar a inflamação. A maioria dos fármacos é eliminada na fase inicial da lesão, seguida pelo reparo arterial. Após o primeiro estudo ENDEAVOR, o estudo subsequente ENDEAVOR III comparou o ZES com o stent eluidor de sirolimus (SES), que apresentou maior perda luminal tardia e maior frequência cardíaca, mas menos eventos cardiovasculares adversos graves (ECAGs) do que o SES.³⁰ O estudo ENDEAVOR IV, que comparou o ZES com o stent eluidor de paclitaxel (PES), novamente encontrou uma maior incidência de lesão isquêmica do stent (LIS), mas uma menor incidência de infarto do miocárdio (IM), presumivelmente devido à trombose do stent (TS) muito comum no grupo ZES.³¹ No entanto, o estudo PROTECT não conseguiu demonstrar diferença na frequência de TS entre os stents Endeavor e Cypher. 32
O Endeavor Resolute é uma versão aprimorada do stent Endeavor com um novo polímero de três camadas. O mais recente Resolute Integrity (às vezes referido como DES de terceira geração) é baseado em uma nova plataforma com maior capacidade de liberação (a plataforma Integrity BMS) e um novo polímero de três camadas mais biocompatível que pode suprimir a resposta inflamatória inicial e liberar mais medicamento nos próximos 60 dias. Um estudo comparando o Resolute com o Xience V (stent liberador de everolimus [EES]) demonstrou que o sistema Resolute foi igualmente eficaz em termos de mortalidade e falha da lesão-alvo. 33.34
O everolimus, um derivado do sirolimus, também é um inibidor do ciclo celular usado no desenvolvimento do stent eluidor de everolimus (EES) Xience (plataforma Multi-link Vision BMS)/Promus (plataforma de platina-cromo). O estudo SPIRIT 35-37 demonstrou melhores resultados e redução de eventos cardíacos adversos maiores (MACE) com o Xience V em comparação com o stent eluidor de paclitaxel (PES), enquanto o estudo EXCELLENT demonstrou que o EES foi tão eficaz quanto o stent eluidor de sirolimus (SES) na supressão de perda tardia em 9 meses e eventos clínicos em 12 meses.³⁸ Finalmente, o stent Xience demonstrou ser superior ao BMS no contexto do infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST).³⁹
As EPCs são um subconjunto de células circulantes envolvidas na homeostase vascular e no reparo endotelial. O aumento de EPCs no local da lesão vascular promove a reendotelização precoce, potencialmente reduzindo o risco de trombose do stent. A primeira incursão da EPC Biology no desenvolvimento de stents é o stent Genous, revestido com anticorpos anti-CD34, capazes de se ligar às EPCs circulantes por meio de seus marcadores hematopoiéticos para aumentar a reendotelização. Embora os estudos iniciais tenham sido encorajadores, evidências recentes apontam para altas taxas de revascularização do vaso-alvo.⁴⁰
Considerando os efeitos potencialmente prejudiciais da cicatrização tardia induzida por polímeros, associados ao risco de trombose do stent, os polímeros biorreabsorvíveis oferecem os benefícios dos stents farmacológicos, evitando as preocupações de longa data com a persistência do polímero. Até o momento, vários sistemas biorreabsorvíveis foram aprovados (por exemplo, Nobori e Biomatrix, stent liberador de biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), mas a literatura que sustenta seus resultados a longo prazo é limitada.⁴¹
Os materiais bioabsorvíveis têm a vantagem teórica de fornecer suporte mecânico inicial, considerando o recuo elástico, e de reduzir os riscos a longo prazo associados às hastes metálicas existentes. Novas tecnologias levaram ao desenvolvimento de polímeros de ácido lático (ácido poli-L-láctico [PLLA]), mas muitos sistemas de stents estão em desenvolvimento, embora encontrar o equilíbrio ideal entre a eluição do fármaco e a cinética de degradação continue sendo um desafio. O estudo ABSORB demonstrou a segurança e a eficácia de stents de PLLA revestidos com everolimus.⁴³ A revisão da segunda geração do stent Absorb apresentou resultados melhores que a anterior, com um bom acompanhamento de 2 anos.⁴⁴ O atual estudo ABSORB II, o primeiro ensaio randomizado comparando o stent Absorb com o stent Xience Prime, deverá fornecer dados adicionais, e os primeiros resultados disponíveis são promissores.⁴⁵ No entanto, as condições ideais, a técnica de implantação otimizada e o perfil de segurança na doença arterial coronariana ainda precisam ser esclarecidos.
A trombose em stents metálicos convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES) apresenta desfechos clínicos adversos. Em um registro de pacientes com implante de DES,47 24% dos casos de trombose do stent resultaram em óbito, 60% em infarto do miocárdio não fatal e 7% em angina instável. A intervenção coronária percutânea (ICP) para trombose de stent urgente geralmente apresenta resultados subótimos, com recorrência em 12% dos casos.48
A trombose tardia do stent (ST) prolongada pode ter desfechos clínicos adversos. No estudo BASKET-LATE, entre 6 e 18 meses após o implante do stent, as taxas de mortalidade cardíaca e infarto do miocárdio não fatal foram maiores no grupo DES do que no grupo SMP (4,9% e 1,3%, respectivamente).²⁰ Uma metanálise de nove estudos, nos quais 5.261 pacientes foram randomizados para receber stents farmacológicos (SES), stents farmacológicos com paclitaxel (PES) ou stents metálicos convencionais (BMS), mostrou que, após 4 anos de acompanhamento, os SES (0,6% versus 0%, p = 0,025) e os PES (0,7%) aumentaram a incidência de ST muito tardia em comparação com os BMS em 0,2% (p = 0,028). 49 Em contraste, em uma meta-análise incluindo 5108 pacientes, 21 foi relatado um aumento relativo de 60% na mortalidade ou IM com SES em comparação com BMS (p = 0,03), enquanto PES foi associado a um aumento não significativo de 15% (ver – até 9 meses a 3 anos).
Numerosos registros, ensaios randomizados e meta-análises examinaram o risco relativo de trombose do stent (TS) após implante de stents metálicos convencionais (SMC) e stents farmacológicos (SFD), relatando resultados conflitantes. Em um registro com 6.906 pacientes tratados com SMC ou SFD, não houve diferenças nos desfechos clínicos ou nas taxas de TS após 1 ano de acompanhamento.⁴⁸ Em outro registro com 8.146 pacientes, o risco de excesso persistente de TS foi de 0,6% ao ano em comparação com SMC.⁴⁹ Uma meta-análise de estudos comparando stents farmacológicos com sirolimus (SFS) ou stents farmacológicos com sirolimus (SFS) com stents farmacológicos com sirolimus (SFS) mostrou um risco aumentado de mortalidade e infarto do miocárdio (IM) com SFD de primeira geração em comparação com SFS,²¹ e outra meta-análise com 4.545 pacientes randomizados para SFS ou TS entre SFS e SMC após 4 anos de acompanhamento.⁵⁰ Outros estudos de mundo real demonstraram um risco aumentado de TS progressiva e IM em pacientes tratados com SFD de primeira geração após a descontinuação da dupla terapia antiplaquetária (DAPT).⁵¹
Diante de dados conflitantes, diversas análises agrupadas e meta-análises determinaram coletivamente que os stents farmacológicos (DES) e os stents farmacológicos de primeira geração (SGM) não diferiram significativamente no risco de morte ou infarto do miocárdio (IM), mas os stents farmacológicos de sirolimus (SES) e os stents farmacológicos de paclitaxel (PES) apresentaram um risco aumentado de trombose do stent (TS) muito comum em comparação com os SGM. Para revisar as evidências disponíveis, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA nomeou um painel de especialistas⁵³ que emitiu uma declaração reconhecendo que os DES de primeira geração são eficazes conforme indicado na bula e que o risco de TS em estágios muito avançados é pequeno, mas não representa um aumento significativo. Como resultado, a FDA e a associação recomendam estender o período de dupla terapia antiplaquetária (DAPT) para 1 ano, embora haja poucas evidências que sustentem essa recomendação.
Como mencionado anteriormente, os stents farmacológicos de segunda geração foram desenvolvidos com características de design aprimoradas. O stent farmacológico de cromo-cobalto (CoCr-EES) foi o que passou pela pesquisa clínica mais extensa. Em uma metanálise de Baber et al.⁵⁴ com 17.101 pacientes, o CoCr-EES reduziu significativamente a trombose do stent (TS) definitiva/provável e o infarto do miocárdio (IM) em comparação com os stents farmacológicos de paclitaxel (PES), stents farmacológicos de sirolimus (SES) e stents farmacológicos de zeaxantina (ZES) em 21 meses. Finalmente, Palmerini et al. demonstraram, em uma metanálise com 16.775 pacientes, que o CoCr-EES apresenta uma incidência significativamente menor de TS definida precoce, tardia, em 1 ano e em 2 anos em comparação com outros stents farmacológicos agrupados.⁵⁵ Estudos em condições reais demonstraram uma redução no risco de TS com o CoCr-EES em comparação com os stents farmacológicos de primeira geração.⁵⁶
O stent Re-ZES foi comparado ao stent CoCr-EES nos estudos RESOLUTE-AC e TWENTE. 33,57 Não houve diferença significativa na mortalidade, infarto do miocárdio ou segmento ST definido entre os dois stents.
Em uma metanálise em rede de 50.844 pacientes, incluindo 49 ECRs,58 o stent farmacológico de cromo-cobalto (CoCr-EES) foi associado a uma incidência significativamente menor de trombose do stent (TS) definida do que o stent metálico convencional (SMC), um achado não observado com outros stents farmacológicos; a redução não foi apenas “significativamente precoce” e após 30 dias (58). Razão de chances [RC] 0,21, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,11-0,42) e em 1 ano (RC 0,27, IC 95% 0,08-0,74) e 2 anos (RC 0,35, IC 95% 0,17-0,69). Comparado aos stents farmacológicos de paclitaxel (PES), stents farmacológicos de sirolimus (SES) e stents farmacológicos de zeaxantina (ZES), o CoCr-EES foi associado a uma menor taxa de TS em 1 ano.
A trombose venosa cerebral precoce está associada a diversos fatores. A morfologia da placa subjacente e a carga trombótica parecem influenciar o resultado após a intervenção coronária percutânea (ICP);59 a penetração mais profunda das hastes por prolapso do núcleo necrótico (NC), laceração medial longa dentro do stent, implante subótimo do stent com dissecções residuais na borda ou estenose significativa da borda, aposição incompleta e expansão incompleta do stent implantado podem aumentar o risco de trombose do stent (TS).60 O regime terapêutico de antiplaquetários não influencia substancialmente a incidência de TS precoce: em um ensaio randomizado comparando stents metálicos convencionais (SMC) com stents farmacológicos (SF), as taxas de TS aguda e subaguda durante a dupla terapia antiplaquetária (DAPT) foram semelhantes (<1%).61 Portanto, a TS precoce parece estar primariamente relacionada às lesões tratadas subjacentes e a fatores do procedimento. A morfologia da placa subjacente e a carga trombótica parecem influenciar o resultado após a intervenção coronária percutânea (ICP);59 a penetração mais profunda das hastes por prolapso do núcleo necrótico (NC), laceração medial longa dentro do stent, implante subótimo do stent com dissecções residuais na borda ou estenose significativa da borda, aposição incompleta e expansão incompleta do stent implantado podem aumentar o risco de trombose do stent (TS).60 O regime terapêutico de antiplaquetários não influencia substancialmente a incidência de TS precoce: em um ensaio randomizado comparando stents metálicos convencionais (SMC) com stents farmacológicos (SF), as taxas de TS aguda e subaguda durante a dupla terapia antiplaquetária (DAPT) foram semelhantes (<1%).61 Portanto, a TS precoce parece estar primariamente relacionada às lesões tratadas subjacentes e a fatores do procedimento. Морфология лежащей в основе бляшки и тромбоз, по-видимому, влияют на исход после ЧКВ;59 более глубокая пенетрация распорок из-за пролапса некротического ядра (NC), длинного медиального разрыва внутри стента, субоптимального стентирования с остаточными краевыми расслоениями ou значительным краевым стенозом, неполной аппозицией и неполным расширением имплантированного стента может увеличить риск ST.60 Терапевтический режим антитромбоцитарных препаратов не оказывает существенного влияния на частоту раннего ST: em рандомизированном исследовании, сравнивающем BMS e DES, частота острого и подострого ST во время DAPT была одинаковой (<1%) .61 Taким образом, ранняя ST, по-видимому, в первую очередь связана с лежащими основе пролеченными поражениями и процедурными факторами. A morfologia da placa subjacente e a trombose parecem influenciar o resultado após a intervenção coronária percutânea (ICP);59 a penetração mais profunda da haste devido ao prolapso do núcleo necrótico (NC), a ruptura medial longa dentro do stent, o stent subótimo com delaminações marginais residuais ou estenose marginal significativa, a aposição incompleta e a expansão incompleta de um stent implantado podem aumentar o risco de trombose do stent (TS).60 O regime terapêutico de antiplaquetários não afeta significativamente a incidência de TS precoce: em um ensaio randomizado comparando stents metálicos convencionais (SMC) e stents farmacológicos (SF), a incidência de TS aguda e subaguda durante a dupla antiagregação plaquetária (DAPT) foi a mesma (<1%).61 Assim, a TS precoce parece estar primariamente relacionada às lesões tratadas subjacentes e aos fatores do procedimento.潜在的斑块形态和血栓负荷似乎影响PCI 后的结果;59 坏死核心(NC) 脱垂导致的更深的支柱穿透、支架内长的内侧撕裂、具有残余边缘剥离或显着边缘狭窄的次优支架、不完全并置和不完全扩张60抗血小板药物的治疗方案不会显着影响早期ST 的发生率:在一项比较BMS 与DES 的随机试验中，DAPT 期间急性和亚急性ST 的发生率相似（<1%） .61因此，早期ST 似乎主要与潜在的治疗病变和手术因素有关。潜在 的 斑块 形态 和 血栓 似乎 影响 影响 pci 后 结果 ； ； ； ； ； 坏 死 核心 核心核心 核心 核心 核心 脱垂 导致 的 深 的 支柱 穿透 , 内长 的 内侧 , 具有 残余 边缘 或显着 边缘 狭窄 次 次 次 次 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的优 支架、 不 完全 并置和 不 扩张 扩张 扩张 抗血 小板 药物 的 治疗 方案 不 显着 影响 影响早期的: 在 项 比较 比较 bms 与 des 的 中 , dapt 期间 急性 亚急性 的 发生 发生 发生 发生 发生 发生发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生发生 发生率相似（<1%） 0,61A morfologia da placa subjacente e a trombose parecem influenciar os resultados após a intervenção coronária percutânea (ICP); 59 Penetração mais profunda da haste devido ao prolapso do núcleo necrótico (NC), rupturas mediais ao longo do stent, dissecção secundária com margens residuais ou estreitamento significativo da margem. Stentagem ideal, aposição incompleta e expansão incompleta60 O regime antiplaquetário não tem efeito significativo na incidência precoce de trombose do stent (TS): a incidência de TS aguda e subaguda durante a dupla terapia antiplaquetária (DAPT) em um ensaio randomizado comparando stents metálicos convencionais (SMC) e stents farmacológicos (SF). estão primariamente relacionadas às lesões terapêuticas subjacentes e aos fatores cirúrgicos.
Atualmente, o foco está na trombose de stent tardia/muito tardia. Embora fatores procedimentais e técnicos pareçam desempenhar um papel importante no desenvolvimento de trombose de stent aguda e subaguda, o mecanismo de eventos trombóticos tardios parece ser mais complexo. Sugere-se que certas características do paciente possam ser fatores de risco para trombose de stent progressiva e muito avançada: diabetes mellitus, síndrome coronariana aguda (SCA) no momento da cirurgia inicial, insuficiência renal, idade avançada, fração de ejeção reduzida e eventos cardíacos adversos maiores nos 30 dias subsequentes à cirurgia inicial. Para stents metálicos convencionais (BMS) e stents farmacológicos (DES), variáveis ​​procedimentais como pequeno calibre do vaso, bifurcações, doença multivascular, calcificação, oclusão completa e stents longos parecem estar associadas ao risco de trombose de stent progressiva.^62,63 A resposta inadequada à terapia antiplaquetária é um importante fator de risco para trombose progressiva de DES.⁵¹ Essa resposta pode ser devida à não adesão do paciente ao tratamento, subdosagem, interações medicamentosas, comorbidades que afetam a resposta ao medicamento, polimorfismo genético em nível de receptor (especialmente resistência ao clopidogrel) e ativação de outras vias de ativação plaquetária. A neoaterosclerose do stent é considerada um importante mecanismo para falha tardia do stent, incluindo a trombose tardia do stent (ST64) (seção “Neoaterosclerose do Stent”). O endotélio intacto separa a parede do vaso trombosada e os postes do stent da corrente sanguínea e secreta substâncias antitrombóticas e vasodilatadoras. Os stents farmacológicos (DES) expõem a parede do vaso a fármacos antiproliferativos e a uma plataforma de liberação de fármacos, com efeitos variáveis ​​na cicatrização e na função endotelial, com risco de trombose tardia. Estudos patológicos demonstraram que polímeros de DES de primeira geração, com alta resistência, podem contribuir para inflamação crônica, deposição crônica de fibrina, cicatrização endotelial deficiente e, consequentemente, aumento do risco de trombose. A hipersensibilidade tardia aos DES parece ser outro mecanismo que leva à trombose do stent. Virmani et al. [66] relataram achados post-mortem após trombose do stent mostrando expansão do aneurisma no segmento do stent com reações de hipersensibilidade local consistindo em linfócitos T e eosinófilos; esses achados podem refletir a influência de polímeros indestrutíveis. 67 O mau ajuste do stent pode ser devido à expansão subótima do stent ou ocorrer vários meses após a intervenção coronária percutânea (ICP). Embora a má aposição durante o procedimento seja um fator de risco para trombose do stent aguda e subaguda, a importância clínica da má aposição adquirida do stent pode depender da remodelação arterial agressiva ou da cicatrização tardia induzida por medicamentos, mas sua relevância clínica é controversa. 68
Os efeitos protetores dos stents farmacológicos de segunda geração podem incluir endotelização mais rápida e íntegra, bem como diferenças na liga e estrutura do stent, espessura da haste, propriedades do polímero e tipo, dose e cinética do fármaco antiproliferativo.
Em comparação com os stents de cromo-cobalto (CoCr-EES), stents com estrutura fina (81 µm) de cromo-cobalto, fluoropolímeros antitrombóticos, baixo teor de polímero e carregamento de fármaco podem contribuir para menores taxas de trombose do stent. Estudos experimentais demonstraram que a trombose e a deposição de plaquetas são significativamente menores em stents revestidos com fluoropolímero do que em stents não revestidos.⁶⁹ Ainda é necessário investigar se outros stents farmacológicos de segunda geração possuem propriedades semelhantes.
Os stents coronários melhoram o sucesso cirúrgico das intervenções coronárias em comparação com a angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP) tradicional, que apresenta complicações mecânicas (oclusão vascular, dissecção, etc.) e uma alta taxa de reestenoses (até 40-50% dos casos). No final da década de 1990, quase 70% das ICPs eram realizadas com implante de stents bioabsorvíveis.⁷⁰
然而,尽管技术、技术和药物治疗取得了进步，但BMS植入后再狭窄的风险约为20%，在特定亚组中发生率> 40%。然而,尽管技术、技术和药物治疗取得了进步，但BMSNo entanto, apesar dos avanços na tecnologia, nas técnicas e nos tratamentos, o risco de reestenose após o implante de stents metálicos convencionais (BMS) é de aproximadamente 20%, com taxas superiores a 40% em certos subgrupos.⁷¹ Em geral, estudos clínicos demonstraram que a reestenose após o implante de BMS, semelhante à observada com a angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP) convencional, atinge o pico entre 3 e 6 meses e se resolve em 1 ano.⁷²
Os stents farmacológicos (DES) reduzem ainda mais as taxas de reestenose intra-stent (RIS),73 embora essa redução seja dependente de critérios angiográficos e clínicos. O revestimento polimérico dos DES libera agentes anti-inflamatórios e antiproliferativos, inibe a formação de neoíntima e retarda o reparo vascular por meses ou anos.74 Em estudos clínicos e histológicos, observou-se crescimento persistente de neoíntima durante um longo período de acompanhamento após o implante de DES, um fenômeno conhecido como “recuperação tardia”.75
A lesão vascular durante a intervenção coronária percutânea (ICP) induz um processo complexo de inflamação e reparo em um período relativamente curto (semanas a meses), resultando em endotelização e cobertura neointimal. De acordo com observações histopatológicas, a hiperplasia neointimal (HMS e DES) após o implante de stent consistia principalmente de células musculares lisas proliferativas em uma matriz extracelular rica em proteoglicanos. 70
Assim, a hiperplasia neointimal é um processo de reparo que envolve fatores de coagulação e inflamação, bem como células que induzem a proliferação de células musculares lisas e a formação da matriz extracelular. Imediatamente após a intervenção coronária percutânea (ICP), plaquetas e fibrina são depositadas na parede do vaso e atraem leucócitos por meio de uma série de moléculas de adesão celular. Os leucócitos rolantes se ligam às plaquetas aderidas por meio de uma interação entre a integrina leucocitária Mac-1 (CD11b/CD18) e a glicoproteína plaquetária Ibα 53 ou o fibrinogênio associado à glicoproteína plaquetária IIb/IIIa. 76,77
De acordo com novos dados, as células progenitoras da medula óssea estão envolvidas em reações vasculares e processos de reparo. A mobilização de células progenitoras endoteliais (CPE) da medula óssea para o sangue periférico promove a regeneração endotelial e a neovascularização pós-natal. Aparentemente, as células progenitoras de músculo liso da medula óssea (CPML) migram para o local da lesão vascular, resultando em proliferação neointimal.⁷⁸ Anteriormente, as células CD34-positivas eram consideradas uma população fixa de CPE; estudos posteriores demonstraram que o antígeno de superfície CD34 reconhece, de fato, células-tronco indiferenciadas da medula óssea com capacidade de se diferenciarem em CPE e células mononucleares do sangue periférico (CMSP). A transdiferenciação de células CD34-positivas em linhagem de CPE ou CPML depende do ambiente local; condições isquêmicas induzem a diferenciação em direção ao fenótipo de CPE, o que promove a reendotelização, enquanto condições inflamatórias induzem a diferenciação em direção ao fenótipo de CPML, o que promove a proliferação neointimal.⁷⁹
O diabetes aumenta o risco de reestenose intra-stent (RIS) em 30–50% após o implante de stents metálicos convencionais (BMS), e a maior taxa de reestenose em pacientes diabéticos em comparação com pacientes não diabéticos também persistiu na era dos stents farmacológicos (DES). Os mecanismos subjacentes a essa observação são provavelmente multifatoriais, incluindo fatores sistêmicos (por exemplo, variabilidade na resposta inflamatória) e anatômicos (por exemplo, vasos menores, lesões mais longas, doença difusa, etc.), que aumentam independentemente o risco de RIS.⁷⁰
O diâmetro do vaso e o comprimento da lesão afetaram independentemente as taxas de reestenose intra-stent (RIS), com lesões de menor diâmetro/mais longas aumentando significativamente as taxas de reestenose em comparação com lesões de maior diâmetro/mais curtas. 71
As plataformas de stents de primeira geração apresentaram hastes mais espessas e maiores taxas de reestenose intra-stent (ISR) em comparação com as plataformas de stents de segunda geração, que possuíam hastes mais finas.
Além disso, a incidência de reestenose está associada ao comprimento do stent, quase dobrando para stents com comprimento superior a 35 mm em comparação com aqueles com comprimento inferior a 20 mm. Além disso, a incidência de reestenose está associada ao comprimento do stent, quase dobrando para stents com comprimento superior a 35 mm em comparação com aqueles com comprimento inferior a 20 mm. Além disso, você precisa de um suporte de sangue com um stent длиной, você pode se acostumar com um stent длиной >35 mm por semana длиной стента <20 mm. Além disso, a taxa de reestenose está relacionada ao comprimento do stent, quase dobrando com stents de comprimento >35 mm em comparação com stents de comprimento <20 mm.此外，再狭窄的发生率与支架长度有关，支架长度>35 mm 的支架长度几乎是<20 mm 的两倍。此外,再狭窄的发生率与支架长度有关,支架长度>35 mm Além disso, você deve estabelecer uma posição de suporte de uma haste fina: uma haste de linha >35 mm de comprimento na maior parte do corpo, чем стента <20 mm. Além disso, a frequência de reestenose dependia do comprimento do stent: o comprimento do stent >35 mm é quase o dobro do comprimento do stent <20 mm.O diâmetro luminal mínimo final do stent também desempenhou um papel importante: um diâmetro luminal mínimo final menor previu um risco significativamente maior de reestenose. 81,82
Tradicionalmente, a hiperplasia intimal após o implante de stent metálico convencional (BMS) é considerada estável, com um pico inicial entre 6 meses e 1 ano, seguido por um período dormente tardio. Um pico inicial de crescimento intimal, seguido por regressão intimal com aumento do lúmen vários anos após o implante do stent, já foi relatado; a maturação das células musculares lisas e alterações na matriz extracelular foram propostas como possíveis mecanismos para a regressão tardia da neoíntima.⁸³ No entanto, estudos de acompanhamento a longo prazo mostraram uma resposta trifásica após a colocação de BMS, com reestenose precoce, regressão intermediária e reestenose luminal tardia.⁸⁴
Na era dos stents farmacológicos (DES), o crescimento neointimal tardio foi inicialmente demonstrado após o implante de stents farmacológicos com sirolimus (SES) ou stents farmacológicos com paclitaxel (PES) em modelos animais.⁸⁵ Diversos estudos com ultrassom intravascular (IVUS) mostraram atenuação precoce do crescimento intimal, seguida de recuperação tardia ao longo do tempo após o implante de SES ou stents farmacológicos com precipitado radioativo (RPE), possivelmente devido a um processo inflamatório contínuo.⁸⁶
Apesar da “estabilidade” tradicionalmente atribuída à reestenose intra-stent (RIS), cerca de um terço dos pacientes com RIS em stents metálicos convencionais (BMS) desenvolvem síndrome coronariana aguda (SCA).⁴
Há evidências crescentes de que a inflamação crônica e/ou a insuficiência endotelial induzem neoaterosclerose progressiva na cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e em stents farmacológicos (principalmente stents farmacológicos de primeira geração), o que pode ser um mecanismo importante para o desenvolvimento de reestenose induzida progressiva ou trombose de stent progressiva. Inoue et al. [87] relataram achados histológicos de autópsia após implante de stents coronários Palmaz-Schatz, sugerindo que a inflamação ao redor do stent pode precipitar novas alterações ateroscleróticas indolentes dentro do stent. Outros estudos [10] mostraram que o tecido reestenótico em 5 anos de acompanhamento clínico consiste em aterosclerose de início recente com ou sem inflamação peritoneal; espécimes de casos de síndrome coronariana aguda (SCA) mostram placas vulneráveis ​​típicas em artérias coronárias nativas, com morfologia histológica em bloco, macrófagos espumosos e cristais de colesterol. Além disso, ao comparar stents metálicos convencionais (SMC) e stents farmacológicos (SF), observou-se uma diferença significativa no tempo para o desenvolvimento de nova aterosclerose. 11,12 As primeiras alterações ateroscleróticas na infiltração de macrófagos espumosos começaram 4 meses após o implante de stents farmacológicos (SES), enquanto as mesmas alterações nas lesões de microvasos sanguíneos ocorreram após 2 anos e permaneceram um achado raro até 4 anos. Além disso, o implante de stents farmacológicos (DES) para lesões instáveis, como fibroaterosclerose tegmental fina (TCFA) ou ruptura intimal, apresenta um tempo de desenvolvimento mais curto em comparação com os stents metálicos convencionais (BMS). Assim, a neoaterosclerose parece ser mais comum e ocorrer mais precocemente em DES de primeira geração do que em BMS, possivelmente devido a uma patogênese diferente.
O impacto dos stents farmacológicos de segunda geração (DES) ou dos stents farmacológicos de primeira geração (DES) no desenvolvimento ainda precisa ser explorado; embora algumas observações existentes sobre o DES88 de segunda geração sugiram menos inflamação, a incidência de neoaterosclerose é semelhante à da primeira geração, mas mais estudos ainda são necessários.