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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Dipartimento di Cardiologia, Fondazione Ospedale Poliambulanza, Brescia, 2 Dipartimento di Cardiologia, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Italia Riassunto: Gli stent rivestiti con farmaci (DES) minimizzano le limitazioni dell'uso di stent metallici nudi (BMS) dopo intervento coronarico percutaneo. Tuttavia, sebbene l'introduzione dei DES di seconda generazione sembri aver ridotto questo fenomeno rispetto ai DES di prima generazione, permangono significative preoccupazioni riguardo a possibili complicanze tardive dell'impianto di stent come la trombosi dello stent (ST) e la resezione, stenosi dello stent (SSI). La ST è un evento potenzialmente catastrofico che è stato notevolmente ridotto grazie all'impianto ottimizzato dello stent, ai nuovi design degli stent e alla doppia terapia antiaggregante. L'esatto meccanismo che ne spiega l'insorgenza è oggetto di studio e, in effetti, diversi fattori ne sono responsabili. In passato, la restenosi intrastent (ISR) negli stent metallici nudi (BMS) era considerata una condizione stabile con un picco precoce di iperplasia intimale (a 6 mesi) seguito da un periodo di regressione di oltre un anno. Al contrario, studi clinici e istologici sugli stent a rilascio di farmaco (DES) hanno dimostrato una crescita neointimale persistente per un lungo periodo di follow-up, un fenomeno noto come "effetto di recupero tardivo". L'idea che l'ISR sia una condizione clinica relativamente benigna è stata recentemente smentita da evidenze che dimostrano come i pazienti con ISR possano sviluppare sindromi coronariche acute. L'imaging intracoronarico è una tecnica invasiva per identificare le placche aterosclerotiche trattate con stent e i segni di guarigione del vaso dopo l'impianto dello stent, ed è spesso utilizzato per completare l'angiografia coronarica diagnostica ed eseguire procedure interventistiche. La tomografia a coerenza ottica intracoronarica (OCT) è attualmente considerata la modalità di imaging più avanzata. Rispetto all'ecografia intravascolare, offre una risoluzione migliore (almeno >10 volte), consentendo la caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete vascolare. Rispetto all'ecografia intravascolare, offre una risoluzione migliore (almeno >10 volte), consentendo la caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete vascolare. si verifica, a causa dell'installazione dell'unità di elaborazione, un rapporto soddisfacente (per il mare cranico, >10 pagine), quindi dettagli dettagliati creare una struttura inadeguata. Rispetto all'ecografia intravascolare, offre una risoluzione migliore (almeno >10 volte), che consente una caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete vascolare.与血管内超声相比,它提供了更好的分辨率（至少> 10倍）,允许详细表征血管壁的表面结构.与血管内超声相比,它提供了更好的分辨率（至少> 10）,允许详细表征血管壁的表面结构.Rispetto all'ecografia intravascolare, offre una risoluzione migliore (almeno 10 volte superiore), che consente una caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete vascolare.Studi di imaging in vivo, coerenti con i risultati istologici, suggeriscono che l'infiammazione cronica e/o la disfunzione endoteliale possano indurre neoaterosclerosi avanzata negli stent metallici autoespandibili (HMS) e negli stent a rilascio di farmaco (DES). Pertanto, la neoaterosclerosi è diventata una delle principali sospettate nella patogenesi del fallimento tardivo dello stent. Parole chiave: stent coronarico, trombosi dello stent, restenosi, neoaterosclerosi.
L'intervento coronarico percutaneo con stent (PCI) è la procedura più utilizzata per il trattamento della malattia coronarica sintomatica e la tecnica continua ad evolversi. 1 Sebbene gli stent a rilascio di farmaco (DES) minimizzino i limiti degli stent non rivestiti (UES), con l'impianto di stent possono verificarsi complicanze tardive come la trombosi intrastent (ST) e la restenosi intrastent (ISR), e permangono serie preoccupazioni. 2-5
Se la stenosi venosa profonda (ST) è un evento potenzialmente catastrofico, l'accettazione che la restenosi intrastent (ISR) sia una malattia relativamente benigna è stata recentemente messa in discussione dalle evidenze di sindrome coronarica acuta (ACS) nei pazienti con ISR.⁴
Oggi, la tomografia a coerenza ottica intracoronarica (OCT)6-9 è considerata una modalità di imaging all'avanguardia che offre una risoluzione migliore rispetto all'ecografia intravascolare (IVUS). Studi di imaging in vivo10-12 coerenti con i risultati istologici mostrano un "nuovo" meccanismo di risposta vascolare dopo l'impianto di stent con "neoaterosclerosi" de novo all'interno di BMS e DES.
Nel 1964 Charles Theodore Dotter e Melvin P. Judkins descrissero la prima angioplastica. Nel 1978, Andreas Grunzig eseguì la prima angioplastica con palloncino (la vecchia angioplastica con palloncino convenzionale); si trattava di un trattamento rivoluzionario, ma presentava anche gli svantaggi di occlusione vascolare acuta e restenosi.¹³ Ciò portò alla scoperta degli stent coronarici: Puel e Sigwart installarono il primo stent coronarico nel 1986, fornendo uno stent per prevenire l'occlusione acuta del vaso e la retrazione sistolica tardiva.¹⁴ Sebbene questi stent iniziali impedissero l'occlusione improvvisa del vaso, causavano gravi danni endoteliali e infiammazione. Più recentemente, due studi fondamentali, il Belgian-Dutch Stent Study¹⁵ e lo Stent Restenosis Study¹⁶, hanno sostenuto la sicurezza della doppia terapia antiaggregante (DAPT) con stent e/o metodi di impianto appropriati.^17,18 In seguito a questi studi, il numero di PCI eseguite è aumentato significativamente.
Tuttavia, il problema dell'iperplasia neointimale iatrogena all'interno dello stent dopo l'impianto di BMS è stato rapidamente identificato, con conseguente restenosi intrastent nel 20-30% delle lesioni trattate. Gli stent a rilascio di farmaco (DES) sono stati introdotti nel 2001 per ridurre al minimo la necessità di restenosi e reintervento. I DES hanno aumentato la fiducia dei cardiologi consentendo il trattamento di un numero crescente di lesioni complesse che in precedenza erano considerate trattabili con bypass aortocoronarico. Nel 2005, l'80-90% di tutti gli interventi di angioplastica coronarica percutanea (PCI) è stato eseguito con l'utilizzo di DES.
Ogni cosa ha i suoi svantaggi e, dal 2005, le preoccupazioni sulla sicurezza degli stent a eluizione di farmaco di "prima generazione" sono aumentate, e sono stati sviluppati e introdotti stent di nuova generazione come 20,21. Da allora, gli sforzi per migliorare le prestazioni degli stent sono cresciuti rapidamente e nuove tecnologie promettenti hanno continuato a essere scoperte e rapidamente immesse sul mercato.
Il BMS è un tubo a maglia fine. Dopo le prime esperienze con il montaggio a parete, il montaggio Gianturco-Roubin e il montaggio Palmaz-Schatz, sono ora disponibili molti diversi BMS.
Sono disponibili tre diverse configurazioni: a serpentina, a rete tubolare e a tubo scanalato. Le configurazioni a spirale sono costituite da fili o strisce metalliche che formano una spirale circolare; nelle configurazioni a rete tubolare, i fili sono arrotolati insieme a formare un tubo; le configurazioni a tubo scanalato sono costituite da tubi metallici tagliati al laser. Questi dispositivi variano per composizione (acciaio inossidabile, nicromo, cromo cobalto), design (vari tipi e larghezze di distanziatori, diametri e lunghezze, resistenza radiale, radiopacità) e sistemi di rilascio (autoespandibili o espandibili tramite palloncino).
Di norma, il nuovo BMS è costituito da una lega di cobalto-cromo, che si traduce in montanti più sottili, migliori prestazioni di guida e resistenza meccanica preservata.
Sono costituiti da una piattaforma metallica (solitamente in acciaio inossidabile) rivestita con un polimero che rilascia agenti terapeutici antiproliferativi e/o antinfiammatori.
Il sirolimus (noto anche come rapamicina) è stato originariamente sviluppato come agente antifungino. Il suo meccanismo d'azione è associato al blocco della progressione del ciclo cellulare, inibendo la transizione dalla fase G1 alla fase S e la formazione della neo-intima. Nel 2001, la "prima esperienza umana" con lo stent a eluizione di sirolimus (SES) ha mostrato risultati promettenti, portando allo sviluppo dello stent Cypher. 23 Ampi studi clinici ne hanno dimostrato l'efficacia nella prevenzione dell'ischemia-riperfusione (IR). 24
Il paclitaxel è stato originariamente approvato per il trattamento del cancro ovarico, ma le sue potenti proprietà citostatiche – il farmaco stabilizza i microtubuli durante la mitosi, provoca l'arresto del ciclo cellulare e inibisce la formazione di neo-intima – lo rendono un composto adatto per lo stent a rilascio di farmaco Taxus Express. Gli studi TAXUS V e VI hanno dimostrato l'efficacia a lungo termine dello stent a rilascio di farmaco nella cardiopatia coronarica complessa ad alto rischio. 25,26 Il successivo TAXUS Liberté presentava una piattaforma in acciaio inossidabile per facilitarne l'impianto.
Prove consistenti provenienti da due revisioni sistematiche e meta-analisi suggeriscono che lo stent SES presenta un vantaggio rispetto allo stent PES a causa di tassi inferiori di rivascolarizzazione intravascolare (IVR) e rivascolarizzazione del vaso target (TVA), nonché una tendenza verso un aumento dell'infarto miocardico acuto (IMA) nella coorte PES. 27.28
I dispositivi di seconda generazione presentano uno spessore ridotto dell'asta, una maggiore flessibilità e facilità di impianto, una migliore biocompatibilità del polimero e profili di eliminazione del farmaco più efficienti, nonché una cinetica di riendotelizzazione superiore. Attualmente, questi rappresentano i design di DES più avanzati e i principali stent coronarici impiantati a livello mondiale.
Taxus Elements fa un ulteriore passo avanti con un polimero unico progettato per il massimo rilascio precoce e un nuovo sistema di spaziatore in platino-cromo che offre spaziatori più sottili e una maggiore radiopacità. Lo studio PERSEUS 29 ha rilevato risultati simili tra Element e Taxus Express fino a 12 mesi. Tuttavia, non ci sono ancora sufficienti studi che confrontino gli elementi in tasso con altri DES di seconda generazione.
Lo stent Endeavor Zotarolimus Coated Stent (ZES) si basa su una piattaforma di stent in cobalto-cromo più robusta, con maggiore flessibilità e un diametro inferiore. Lo zotarolimus è un analogo del sirolimus con effetti immunosoppressivi simili, ma con una maggiore lipofilia per migliorare la localizzazione nella parete vascolare. Lo ZES utilizza un nuovo rivestimento polimerico a base di fosforilcolina, progettato per massimizzare la biocompatibilità e ridurre al minimo l'infiammazione. La maggior parte dei farmaci viene eliminata nella fase iniziale della lesione, seguita dalla riparazione arteriosa. Dopo il primo studio ENDEAVOR, il successivo studio ENDEAVOR III ha confrontato lo ZES con lo SES, che ha mostrato una maggiore perdita tardiva del lume e un HR più elevato, ma un minor numero di eventi cardiovascolari avversi gravi (MACE) rispetto allo SES.30 Lo studio ENDEAVOR IV, che ha confrontato lo ZES con il PES, ha nuovamente riscontrato una maggiore incidenza di SIS ma una minore incidenza di MI, presumibilmente a causa della trombosi dello stent (ST) molto comune nel gruppo ZES.31 Tuttavia, lo studio PROTECT non è riuscito a dimostrare una differenza nella frequenza di ST tra gli stent Endeavor e Cypher. 32
L'Endeavor Resolute è una versione migliorata dello stent Endeavor con un nuovo polimero a tre strati. Il più recente Resolute Integrity (a volte indicato come DES di terza generazione) si basa su una nuova piattaforma con maggiori capacità di rilascio (la piattaforma Integrity BMS) e su un nuovo polimero a tre strati più biocompatibile in grado di sopprimere la risposta infiammatoria iniziale e rilasciare una maggiore quantità di farmaco nei successivi 60 giorni. Uno studio che ha confrontato Resolute con Xience V (stent a rilascio di everolimus [EES]) ha dimostrato che il sistema Resolute era ugualmente efficace in termini di mortalità e fallimento della lesione target. 33.34
L'everolimus, un derivato del sirolimus, è anche un inibitore del ciclo cellulare utilizzato nello sviluppo di EES Xience (piattaforma Multi-link Vision BMS)/Promus (piattaforma Platinum Chromium). Lo studio SPIRIT 35-37 ha dimostrato risultati migliori e una riduzione degli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) con Xience V rispetto a PES, mentre lo studio EXCELLENT ha dimostrato che EES era efficace quanto SES nel sopprimere la perdita tardiva a 9 mesi e gli eventi clinici a 12 mesi. 38 Infine, lo stent Xience si è dimostrato superiore a BMS nel contesto dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). 39
Le EPC sono un sottogruppo di cellule circolanti coinvolte nell'omeostasi vascolare e nella riparazione endoteliale. Un aumento delle EPC nel sito della lesione vascolare promuoverà una precoce riendotelizzazione, riducendo potenzialmente il rischio di trombosi dello stent (ST). La prima incursione di EPC Biology nella progettazione di stent è lo stent Genous, rivestito con anticorpi anti-CD34, in grado di legare le EPC circolanti tramite i loro marcatori ematopoietici per migliorare la riendotelizzazione. Sebbene gli studi iniziali siano stati incoraggianti, recenti evidenze indicano alti tassi di rivascolarizzazione del vaso target (TVR). 40
Considerati i potenziali effetti dannosi del ritardo di guarigione indotto dai polimeri, associati al rischio di trombosi dello stent, i polimeri bioassorbibili offrono i vantaggi degli stent a rilascio di farmaco (DES) evitando le preoccupazioni di lunga data sulla persistenza dei polimeri. Ad oggi, diversi sistemi bioassorbibili sono stati approvati (ad esempio, Nobori e Biomatrix, stent a rilascio di biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ma la letteratura a supporto dei loro risultati a lungo termine è limitata. 41
I materiali bioassorbibili presentano il vantaggio teorico di fornire inizialmente supporto meccanico, tenendo conto del ritorno elastico, e di ridurre i rischi a lungo termine associati agli stent metallici esistenti. Le nuove tecnologie hanno portato allo sviluppo di polimeri di acido lattico (acido poli-L-lattico [PLLA]), ma molti sistemi di stent sono in fase di sviluppo, sebbene trovare l'equilibrio ideale tra rilascio del farmaco e cinetica di degradazione rimanga una sfida. Lo studio ABSORB ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia degli stent in PLLA rivestiti di everolimus. 43 La revisione dello stent Absorb di seconda generazione è risultata migliore della precedente, con un buon follow-up a 2 anni. 44 L'attuale studio ABSORB II, il primo studio randomizzato che confronta lo stent Absorb con lo stent Xience Prime, dovrebbe fornire ulteriori dati e i primi risultati disponibili sono promettenti. 45 Tuttavia, è necessario chiarire le condizioni ideali, la tecnica di impianto ottimale e il profilo di sicurezza nella malattia coronarica.
La trombosi sia negli stent metallici nudi (BMS) che in quelli a rilascio di farmaco (DES) ha esiti clinici avversi. In un registro di pazienti impiantati con DES,47 il 24% dei casi di trombosi dello stent (ST) ha portato al decesso, il 60% a infarto miocardico non fatale e il 7% ad angina instabile. L'angioplastica coronarica percutanea (PCI) per trombosi dello stent urgente è solitamente subottimale, con recidiva nel 12% dei casi.48
La trombosi tardiva dello stent (ST) può avere esiti clinici potenzialmente avversi. Nello studio BASKET-LATE, 6-18 mesi dopo l'impianto dello stent, i tassi di mortalità cardiaca e di infarto miocardico non fatale erano più elevati nel gruppo DES rispetto al gruppo SMP (rispettivamente 4,9% e 1,3%). 20 Una meta-analisi di nove studi in cui 5261 pazienti sono stati randomizzati a SES, PES o BMS ha mostrato che dopo 4 anni di follow-up, SES (0,6% contro 0%, p = 0,025) e PES (0,7%) hanno aumentato l'incidenza di ST molto tardiva rispetto a BMS dello 0,2%, p = 0,028). 49 Al contrario, in una meta-analisi che includeva 5108 pazienti, 21 è stato riportato un aumento relativo del 60% della mortalità o dell'IM con SES rispetto a BMS (p = 0,03), mentre PES è stato associato a un aumento non significativo del 15% (vedi – fino a 9 mesi a 3 anni).
Numerosi registri, studi randomizzati e meta-analisi hanno esaminato il rischio relativo di trombosi dello stent (ST) dopo l'impianto di stent metallici nudi (BMS) e stent a rilascio di farmaco (DES), riportando risultati contrastanti. In un registro di 6906 pazienti trattati con BMS o DES, non sono state riscontrate differenze negli esiti clinici o nei tassi di ST a 1 anno di follow-up. 48 In un altro registro di 8146 pazienti, il rischio di eccesso persistente di ST è risultato pari allo 0,6% all'anno rispetto ai BMS. 49 Una meta-analisi di studi che confrontavano SES o PES con SMP ha mostrato un aumento del rischio di mortalità e infarto miocardico con DES di prima generazione rispetto agli SMP, 21 e un'altra meta-analisi di 4545 pazienti randomizzati a SES o ST tra PES e BMS a 4 anni di follow-up. 50 Altri studi in condizioni di pratica clinica reale hanno dimostrato un aumento del rischio di ST progressiva e infarto miocardico nei pazienti trattati con DES di prima generazione dopo l'interruzione della doppia terapia antiaggregante (DAPT). 51
Dati contrastanti, diverse analisi aggregate e meta-analisi hanno collettivamente determinato che gli stent a eluizione di farmaco (DES) e gli stent di seconda generazione (SGM) non differivano significativamente nel rischio di morte o infarto miocardico (IM), ma gli stent a eluizione di sirolimus (SES) e gli stent a eluizione di paclitaxel (PES) presentavano un rischio maggiore di trombosi dello stent (ST) molto comune rispetto agli SGM. Per esaminare le prove disponibili, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha nominato un gruppo di esperti53 che ha rilasciato una dichiarazione in cui riconosceva che i DES di prima generazione sono efficaci come indicato e che il rischio di trombosi dello stent in stadi molto avanzati è piccolo, ma non elevato. Di conseguenza, la FDA e l'associazione raccomandano di estendere il periodo di DAPT a 1 anno, sebbene vi siano poche prove a supporto di questa affermazione.
Come accennato in precedenza, gli stent a eluizione di farmaco di seconda generazione (DES) sono stati sviluppati con caratteristiche di progettazione migliorate. Il CoCr-EES è stato oggetto della ricerca clinica più estesa. In una meta-analisi di Baber et al.54 su 17.101 pazienti, il CoCr-EES ha ridotto significativamente la trombosi dello stent (ST) definita/probabile e l'infarto miocardico (MI) rispetto a PES, SES e ZES a 21 mesi. Infine, Palmerini et al. hanno dimostrato in una meta-analisi su 16.775 pazienti che il CoCr-EES presenta una trombosi dello stent definita precoce, tardiva, a 1 e 2 anni significativamente inferiore rispetto ad altri DES considerati insieme.55 Studi in condizioni di vita reale hanno dimostrato una riduzione del rischio di ST con il CoCr-EES rispetto ai DES di prima generazione.56
Il Re-ZES è stato confrontato con il CoCr-EES negli studi RESOLUTE-AC e TWENTE. 33,57 Non vi è stata alcuna differenza significativa in termini di mortalità, infarto miocardico o segmento ST definito tra i due stent.
In una meta-analisi di rete di 50.844 pazienti, inclusi 49 RCT,58 CoCr-EES è stato associato a un'incidenza significativamente inferiore di ST definita rispetto a BMS, un risultato non osservato con altri DES; il declino non è stato solo a “significativamente precoce” e dopo 30 giorni (58). odds ratio [OR] 0,21, intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,11-0,42) e a 1 anno (OR 0,27, 95% CI 0,08-0,74) e 2 anni (OR 0,35, 95% CI 0,17–0,69). Rispetto a PES, SES e ZES, CoCr-EES è stato associato a un tasso di ST inferiore a 1 anno.
La trombosi venosa profonda precoce è associata a diversi fattori. La morfologia della placca sottostante e il carico trombotico sembrano influenzare l'esito dopo PCI;59 una penetrazione più profonda degli stent da parte del prolasso del nucleo necrotico (NC), una lunga lacerazione mediale all'interno dello stent, uno stenting subottimale con dissezioni residue del bordo o stenosi significativa del bordo, un'apposizione incompleta e un'espansione incompleta dello stent impiantato possono aumentare il rischio di ST.60 Il regime terapeutico dei farmaci antiaggreganti non influenza sostanzialmente l'incidenza di ST precoce: in uno studio randomizzato che confrontava BMS con DES, i tassi di ST acuta e subacuta durante DAPT erano simili (<1%).61 Pertanto, la ST precoce sembra essere principalmente correlata alle lesioni trattate sottostanti e ai fattori procedurali. La morfologia della placca sottostante e il carico trombotico sembrano influenzare l'esito dopo PCI;59 una penetrazione più profonda degli stent da parte del prolasso del nucleo necrotico (NC), una lunga lacerazione mediale all'interno dello stent, uno stenting subottimale con dissezioni residue del bordo o stenosi significativa del bordo, un'apposizione incompleta e un'espansione incompleta dello stent impiantato possono aumentare il rischio di ST.60 Il regime terapeutico dei farmaci antiaggreganti non influenza sostanzialmente l'incidenza di ST precoce: in uno studio randomizzato che confrontava BMS con DES, i tassi di ST acuta e subacuta durante DAPT erano simili (<1%).61 Quindi, la ST precoce sembra essere principalmente correlata alle lesioni trattate sottostanti e ai fattori procedurali. La morfologia dei polmoni e dei trombi, come abbiamo visto, si è verificata nell'episodio successivo a ЧКВ;59 di più penetrazione del globo applicazione di un'area necrotica (NC), una piccola sezione media dello stent, una struttura ottimale con остаточными краевыми adattamento o correzione di stenozomi, applicazioni inadeguate e impianti inadeguati lo stent può essere eliminare il rischio ST.60 Il regime terapeutico degli apparecchi antitrombo non funziona correttamente частоту раннего ST: в L'integrazione casuale, l'integrazione di BMS e DES, l'alimentazione e il supporto ST durante il periodo DAPT sono stati generati (<1%) .61 Таким образом, ранняя ST, ci ha mostrato la sua prima esperienza di lavoro con i leghi nei nuovi processi e processi fattori. La morfologia della placca sottostante e la trombosi sembrano influenzare l'esito dopo PCI;59 una penetrazione più profonda dello stent dovuta al prolasso del nucleo necrotico (NC), una lunga lacerazione mediale all'interno dello stent, uno stenting subottimale con delaminazioni marginali residue o stenosi marginale significativa, un'apposizione incompleta e un'espansione incompleta di uno stent impiantato possono aumentare il rischio di ST.60 Il regime terapeutico dei farmaci antiaggreganti non influisce in modo significativo sull'incidenza di ST precoce: in uno studio randomizzato che confrontava BMS e DES, l'incidenza di ST acuta e subacuta durante DAPT era la stessa (<1%).61 Pertanto, la ST precoce sembra essere principalmente correlata alle lesioni trattate sottostanti e ai fattori procedurali.潜在的斑块形态和血栓负荷似乎影响PCI 后的结果；59 坏死核心(NC) 脱垂导致的更深的支柱穿透、支架内长的内侧撕裂、具有残余边不完全并置和不完全扩张60抗血小板药物的治疗方案不会显着影响早期ST 的发生率：在一项比较BMS 与DES 的随机试验中,DAPT 期间急性 e ST 的发生率相似（<1%） .61因此, 早期ST 似乎主要与潜在的治疗病变和手术因素有关.潜在 的 斑块 形态 和 血栓 似乎 影响 影响 pci 后 结果 ； ； ； ； ； 坏 死 核心 核心核心 核心 核心 核心 脱垂 导致 的 深 的 支柱 穿透 、 内长 的 内侧 、 具有 残余 边缘或 显着 边缘 狭窄 次 次 次 次 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 的 优 支架、 不 完全 并置和 不 扩张 扩张 扩张 抗血 小板 药物 的 治疗 方案 不 显着 影响 影响早期 的: 在 项 比较 比较 bms 与 des 的 中 ， dapt 期间 急性 亚急性 的 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发foto 发生率相似（<1%） 0,61La morfologia della placca sottostante e la trombosi sembrano influenzare gli esiti dopo PCI; 59 Una penetrazione più profonda dello stent dovuta al prolasso del nucleo necrotico (NC), rotture mediali nella lunghezza dello stent, dissezione secondaria con margini residui o restringimento significativo del margine Stenting ottimale, apposizione incompleta ed espansione incompleta60 Il regime antiaggregante non ha un effetto significativo sull'incidenza precoce di ST: incidenza di ST acuta e subacuta durante DAPT in uno studio randomizzato che confronta BMS e DES. sono principalmente correlati alle lesioni terapeutiche sottostanti e ai fattori chirurgici.
Oggi l'attenzione si concentra sulla trombosi dello stent (ST) tardiva/molto tardiva. Mentre i fattori procedurali e tecnici sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo della ST acuta e subacuta, il meccanismo degli eventi trombotici ritardati appare più complesso. È stato suggerito che alcune caratteristiche del paziente possano essere fattori di rischio per la ST progressiva e molto avanzata: diabete mellito, sindrome coronarica acuta (SCA) al momento dell'intervento chirurgico iniziale, insufficienza renale, età avanzata, frazione di eiezione ridotta, eventi cardiaci avversi maggiori entro 30 giorni dall'intervento chirurgico iniziale. Per gli stent metallici nudi (BMS) e gli stent a rilascio di farmaco (DES), variabili procedurali come le piccole dimensioni dei vasi, le biforcazioni, la malattia multivascolare, la calcificazione, l'occlusione completa e gli stent lunghi sembrano essere associate al rischio di ST progressiva. 62,63 Una scarsa risposta alla terapia antiaggregante è un importante fattore di rischio per la trombosi progressiva degli stent a rilascio di farmaco 51. Questa risposta può essere dovuta alla scarsa compliance del paziente, al sottodosaggio, alle interazioni farmacologiche, alle comorbidità che influenzano la risposta al farmaco, al polimorfismo genetico a livello del recettore (in particolare la resistenza al clopidogrel) e all'attivazione di altre vie per l'attivazione piastrinica. La neoaterosclerosi dello stent è considerata un importante meccanismo di fallimento tardivo dello stent, incluso il ST64 tardivo (sezione "Neoaterosclerosi dello stent"). L'endotelio intatto separa la parete del vaso trombizzato e i pilastri dello stent dal flusso sanguigno e secerne sostanze antitrombotiche e vasodilatatorie. Gli stent a rilascio di farmaco (DES) espongono la parete del vaso a farmaci antiproliferativi e a una piattaforma di rilascio del farmaco, con effetti variabili sulla guarigione e sulla funzione endoteliale, con un rischio di trombosi tardiva. 65 Studi patologici hanno dimostrato che i polimeri resistenti degli stent a rilascio di farmaco di prima generazione possono contribuire all'infiammazione cronica, alla deposizione cronica di fibrina, alla scarsa guarigione endoteliale e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. 3 L'ipersensibilità tardiva ai DES sembra essere un altro meccanismo che porta alla ST. Virmani et al. [66] hanno riportato reperti post-mortem dopo ST che mostravano l'espansione dell'aneurisma nel segmento dello stent con reazioni di ipersensibilità locale costituite da linfociti T ed eosinofili; questi reperti possono riflettere l'influenza dei polimeri indistruttibili. 67 Il misfit dello stent può essere dovuto a un'espansione subottimale dello stent o verificarsi diversi mesi dopo la PCI. Sebbene il malapposition procedurale sia un fattore di rischio per ST acuta e subacuta, il significato clinico del malapposition acquisito dello stent può dipendere da un rimodellamento arterioso aggressivo o da una guarigione ritardata indotta da farmaci, ma la sua rilevanza clinica è controversa. 68
Gli effetti protettivi degli stent a eluizione di farmaco di seconda generazione possono includere un'endotelizzazione più rapida e intatta, nonché differenze nella lega e nella struttura dello stent, nello spessore delle maglie, nelle proprietà del polimero e nel tipo, nella dose e nella cinetica del farmaco antiproliferativo.
Rispetto agli stent CoCr-EES, le sottili impalcature di stent in cobalto-cromo (81 µm), i fluoropolimeri antitrombotici, il basso contenuto di polimero e il caricamento del farmaco possono contribuire a tassi di trombosi dello stent inferiori. Studi sperimentali hanno dimostrato che la trombosi e la deposizione piastrinica sono significativamente inferiori negli stent rivestiti con fluoropolimeri rispetto agli stent non rivestiti. 69 La possibilità che altri DES di seconda generazione abbiano proprietà simili merita ulteriori studi.
Gli stent coronarici migliorano il successo chirurgico degli interventi coronarici rispetto all'angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) tradizionale, che presenta complicanze meccaniche (occlusione vascolare, dissezione, ecc.) e un alto tasso di restenosi (fino al 40-50% dei casi). Alla fine degli anni '90, quasi il 70% degli interventi coronarici percutanei (PCI) veniva eseguito con impianto di BGM.70
然而, 尽管技术、技术 e 药物治疗取得了进步, 但BMS Una percentuale inferiore al 20%, una percentuale inferiore al 40%.然而, 尽管技术、技术 e 药物治疗取得了进步, 但BMSTuttavia, nonostante i progressi nella tecnologia, nelle tecniche e nei trattamenti, il rischio di restenosi dopo l'impianto di BMS è di circa il 20%, con tassi che superano il 40% in alcuni sottogruppi.71 In generale, gli studi clinici hanno dimostrato che la restenosi dopo l'impianto di BMS, analogamente a quanto osservato con la PTCA convenzionale, raggiunge il picco a 3-6 mesi e si risolve a 1 anno.72
I DES riducono ulteriormente i tassi di ISR,73 sebbene questa riduzione dipenda da fattori angiografici e clinici. Il rivestimento polimerico dei DES rilascia agenti antinfiammatori e antiproliferativi, inibisce la formazione di neointima e ritarda la riparazione vascolare di mesi o anni.74 Negli studi clinici e istologici, è stata osservata una crescita persistente della neointima per un lungo periodo di follow-up dopo l'impianto di DES, un fenomeno noto come "recupero tardivo".75
Il danno vascolare durante l'angioplastica coronarica percutanea (PCI) induce un complesso processo di infiammazione e riparazione in un periodo di tempo relativamente breve (da settimane a mesi), con conseguente endotelizzazione e copertura neointimale. Secondo le osservazioni istopatologiche, l'iperplasia neointimale (HMS e DES) dopo l'impianto di stent consisteva principalmente in cellule muscolari lisce proliferative in una matrice extracellulare ricca di proteoglicani.70
Pertanto, l'iperplasia neointimale è un processo di riparazione che coinvolge fattori di coagulazione e infiammazione, nonché cellule che inducono la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la formazione della matrice extracellulare. Immediatamente dopo l'intervento di angioplastica coronarica (PCI), piastrine e fibrina si depositano sulla parete del vaso e attraggono i leucociti attraverso una serie di molecole di adesione cellulare. I leucociti rotolanti si attaccano alle piastrine adese attraverso un'interazione tra l'integrina leucocitaria Mac-1 (CD11b/CD18) e la glicoproteina piastrinica Ibα 53 o il fibrinogeno associato alla glicoproteina piastrinica IIb/IIIa. 76.77
Secondo nuovi dati, le cellule progenitrici del midollo osseo sono coinvolte nelle reazioni vascolari e nei processi di riparazione. La mobilizzazione delle EPC dal midollo osseo al sangue periferico promuove la rigenerazione endoteliale e la neovascolarizzazione postnatale. Sembra che le cellule progenitrici muscolari lisce del midollo osseo (SMPC) migrino verso il sito della lesione vascolare, determinando la proliferazione neointimale. 78 In precedenza, le cellule CD34-positive erano considerate una popolazione fissa di EPC; ulteriori studi hanno dimostrato che l'antigene di superficie CD34 riconosce effettivamente le cellule staminali del midollo osseo indifferenziate con la capacità di differenziarsi in EPC e PBMC. La transdifferenziazione delle cellule CD34-positive in una linea cellulare EPC o SMPC dipende dall'ambiente locale; le condizioni ischemiche inducono la differenziazione verso il fenotipo EPC, che promuove la riendotelizzazione, mentre le condizioni infiammatorie inducono la differenziazione verso il fenotipo SMPC, che promuove la proliferazione neointimale. 79
Il diabete aumenta il rischio di restenosi intrastent del 30-50% dopo l'impianto di stent metallici nudi (BMS), e il tasso più elevato di restenosi nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici è persistito anche nell'era degli stent a rilascio di farmaco (DES). I meccanismi alla base di questa osservazione sono probabilmente multifattoriali, e includono fattori sistemici (ad esempio, variabilità nella risposta infiammatoria) e anatomici (ad esempio, vasi più piccoli, lesioni più lunghe, malattia diffusa, ecc.), che aumentano indipendentemente il rischio di restenosi intrastent.70
Il diametro del vaso e la lunghezza della lesione hanno influenzato in modo indipendente i tassi di restenosi intrastent, con lesioni di diametro minore/più lunghe che hanno aumentato significativamente i tassi di restenosi rispetto a lesioni di diametro maggiore/più corte. 71
Le piattaforme di stent di prima generazione presentavano montanti più spessi e tassi di restenosi intrastent (ISR) più elevati rispetto alle piattaforme di stent di seconda generazione con montanti più sottili.
Inoltre, l'incidenza della restenosi è associata alla lunghezza dello stent, quasi raddoppiando per stent di lunghezza >35 mm rispetto a quelli <20 mm. Inoltre, l'incidenza della restenosi è associata alla lunghezza dello stent, quasi raddoppiando per stent di lunghezza >35 mm rispetto a quelli <20 mm. Cromo, la struttura della resistenza è dotata di stent lineare, che può essere inclinata su uno stent lineare >35 mm rispetto alla lunghezza длиной стента <20 mm. Inoltre, il tasso di restenosi è correlato alla lunghezza dello stent, quasi raddoppiando con stent di lunghezza >35 mm rispetto a stent di lunghezza <20 mm.此外,再狭窄的发生率与支架长度有关,支架长度>35 mm 的支架长度几乎是<20 mm 的两倍.Dimensioni: 35 mm Cromo qui, la posizione della resistenza è stata fissata dalla stelo lungo: stelo lungo >35 mm, spazio su due lati grandi, stelo lungo <20 mm. Inoltre, la frequenza della restenosi dipendeva dalla lunghezza dello stent: la lunghezza dello stent >35 mm era quasi il doppio rispetto a quella dello stent <20 mm.Anche il diametro minimo finale del lume dello stent ha giocato un ruolo importante: un diametro minimo finale del lume inferiore ha previsto un rischio significativamente maggiore di restenosi. 81.82
Tradizionalmente, l'iperplasia intimale dopo l'impianto di BMS è considerata stabile, con un picco precoce tra 6 mesi e 1 anno seguito da un periodo di quiescenza tardivo. Un picco precoce di crescita intimale seguito da regressione intimale con allargamento del lume diversi anni dopo l'impianto dello stent è stato precedentemente riportato; la maturazione delle cellule muscolari lisce e le modifiche nella matrice extracellulare sono state proposte come possibili meccanismi per la regressione tardiva della neo-intima. 83 Tuttavia, studi di follow-up a lungo termine hanno mostrato una risposta trifasica dopo il posizionamento di BMS con restenosi precoce, regressione intermedia e restenosi luminale tardiva. 84
Nell'era DES, la crescita neointimale tardiva è stata inizialmente dimostrata dopo l'impianto di SES o PES in modelli animali. 85 Diversi studi IVUS hanno mostrato un'attenuazione precoce della crescita intimale seguita da un recupero tardivo nel tempo dopo l'impianto di SES o RPE, probabilmente a causa di un processo infiammatorio in corso.86
Nonostante la “stabilità” tradizionalmente attribuita alla restenosi intrastent, circa un terzo dei pazienti con restenosi intrastent nei stent metallici sviluppa sindrome coronarica acuta. quattro
Vi sono prove crescenti che l'infiammazione cronica e/o l'insufficienza endoteliale inducono neoaterosclerosi progressiva nell'HCM e negli stent a rilascio di farmaco (principalmente stent a rilascio di farmaco di prima generazione), che potrebbe essere un importante meccanismo per lo sviluppo di IR progressiva o ST progressiva. Inoue et al [87] hanno riportato i risultati dell'autopsia istologica dopo l'impianto di stent coronarici Palmaz-Schatz, suggerendo che l'infiammazione intorno allo stent può precipitare nuove alterazioni aterosclerotiche indolenti all'interno dello stent. Altri studi10 hanno dimostrato che il tessuto restenotico entro 5 anni dalla CGM è costituito da aterosclerosi di recente insorgenza con o senza infiammazione peritoneale; i campioni di casi di ACS mostrano placche vulnerabili tipiche nelle arterie coronarie native. Morfologia del blocco istologico con macrofagi schiumosi e cristalli di colesterolo. Inoltre, confrontando BMS e DES, è stata notata una differenza significativa nel tempo di sviluppo di nuova aterosclerosi. 11,12 Le prime alterazioni aterosclerotiche nell'infiltrazione di macrofagi schiumosi sono iniziate 4 mesi dopo l'impianto di SES, mentre le stesse alterazioni nelle lesioni CGM si sono verificate dopo 2 anni e sono rimaste un riscontro raro fino a 4 anni. Inoltre, lo stenting con DES per lesioni instabili come la fibroaterosclerosi tegmentale sottile (TCFA) o la rottura intimale ha un tempo di sviluppo più breve rispetto al BMS. Pertanto, la neoaterosclerosi sembra essere più comune e verificarsi prima nei DES di prima generazione rispetto al BMS, probabilmente a causa di una diversa patogenesi.
L'impatto degli stent a eluizione di farmaco di seconda generazione (DES) o di seconda generazione (DES) sullo sviluppo deve ancora essere esplorato; sebbene alcune osservazioni esistenti sugli stent DES88 di seconda generazione suggeriscano una minore infiammazione, l'incidenza di neoaterosclerosi è simile rispetto alla prima generazione, ma sono comunque necessari ulteriori studi.