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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Dipartimento di Cardiologia, Ospedale Fondazione Poliambulanza, Brescia, 2 Dipartimento di Cardiologia, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Italia Riassunto: Gli stent rivestiti con farmaci (DES) riducono al minimo le limitazioni dell'uso di stent metallici nudi (BMS) dopo intervento coronarico percutaneo. Tuttavia, mentre l'introduzione dei DES di seconda generazione sembra aver ridotto questo fenomeno rispetto ai DES di prima generazione, permangono significative preoccupazioni circa le possibili complicanze tardive dell'impianto di stent come la trombosi dello stent (ST) e la resezione e stenosi dello stent (SSI). La ST è un evento potenzialmente catastrofico che è stato notevolmente ridotto dall'impianto di stent ottimizzato, dai nuovi design di stent e dalla doppia terapia antiaggregante piastrinica. L'esatto meccanismo che spiega la sua comparsa è in fase di studio e, in effetti, diversi fattori sono responsabili. In precedenza, l'ISR nei pazienti con BMS era considerata uno stato stazionario con un picco precoce di iperplasia intimale (a 6 mesi) seguito da un periodo di regressione di oltre 1 anno. Al contrario, studi clinici e istologici sui DES hanno dimostrato evidenze di una crescita neointimale persistente per un lungo periodo di follow-up, un fenomeno noto come "recupero tardivo". L'idea che l'ISR sia una condizione clinica relativamente benigna è stata recentemente confutata dall'evidenza che i pazienti con ISR possono sviluppare sindromi coronariche acute. L'imaging intracoronarico è una tecnica invasiva per identificare placche aterosclerotiche stentate e segni di guarigione dei vasi dopo l'inserimento di stent, ed è spesso utilizzata per completare l'angiografia coronarica diagnostica ed eseguire procedure interventistiche. La tomografia ottica a coerenza di fase intracoronarica è attualmente considerata la modalità di imaging più avanzata. fornisce, rispetto all'ecografia intravascolare, una migliore risoluzione (almeno >10 volte), consentendo la caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete vasale. fornisce, rispetto all'ecografia intravascolare, una migliore risoluzione (almeno >10 volte), consentendo la caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete vasale. si verifica, a causa dell'installazione dell'unità di elaborazione, un rapporto soddisfacente (per il mare cranico, >10 pagine), quindi dettagli dettagliati creare una struttura inadeguata. fornisce, rispetto all'ecografia intravascolare, una migliore risoluzione (almeno >10 volte), che consente una caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete del vaso.与血管内超声相比,它提供了更好的分辨率（至少> 10倍）,允许详细表征血管壁的表面结构.与血管内超声相比,它提供了更好的分辨率（至少> 10）,允许详细表征血管壁的表面结构.Rispetto all'ecografia intravascolare, offre una risoluzione migliore (almeno 10 volte), che consente una caratterizzazione dettagliata della struttura superficiale della parete del vaso.Studi di imaging in vivo, coerenti con i risultati istologici, suggeriscono che l'infiammazione cronica e/o la disfunzione endoteliale possano indurre neoaterosclerosi avanzata in pazienti con HMS e DES. Pertanto, la neoaterosclerosi è diventata il principale sospettato nella patogenesi dell'insufficienza tardiva dello stent. Parole chiave: stent coronarico, trombosi dello stent, restenosi, neoaterosclerosi.
L'intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent è la procedura più ampiamente utilizzata per il trattamento della coronaropatia sintomatica e la tecnica è in continua evoluzione. 1 Sebbene gli stent a rilascio di farmaco (DES) minimizzino i limiti degli stent non rivestiti (UES), possono verificarsi complicanze tardive con l'impianto di stent, come la trombosi dello stent (ST) e la restenosi dello stent (ISR), e permangono serie preoccupazioni. 2-5
Se la ST è un evento potenzialmente catastrofico, l'accettazione che l'ISR sia una malattia relativamente benigna è stata recentemente messa in discussione dalle prove di sindrome coronarica acuta (SCA) nei pazienti con ISR.
Oggi, la tomografia ottica a coerenza di fase intracoronarica (OCT)6-9 è considerata una modalità di imaging all'avanguardia, con una risoluzione migliore rispetto all'ecografia intravascolare (IVUS). Studi di imaging in vivo10-12, coerenti con i risultati istologici, mostrano un "nuovo" meccanismo di risposta vascolare dopo l'impianto di stent con "neoaterosclerosi" de novo a livello di BMS e DES.
Nel 1964 Charles Theodore Dotter e Melvin P. Judkins descrissero la prima angioplastica. Nel 1978, Andreas Grunzig eseguì la prima angioplastica con palloncino (la vecchia angioplastica con palloncino convenzionale); si trattò di un trattamento rivoluzionario, ma presentava anche gli svantaggi della chiusura vascolare acuta e della restenosi. 13 Ciò portò alla scoperta degli stent coronarici: Puel e Sigwart installarono il primo stent coronarico nel 1986, fornendo uno stent per prevenire la chiusura vascolare acuta e la retrazione sistolica tardiva. 14 Sebbene questi stent iniziali prevenissero la chiusura improvvisa del vaso, causarono gravi danni endoteliali e infiammazione. Più recentemente, due studi fondamentali, lo studio belga-olandese sugli stent 15 e lo studio sulla restenosi degli stent 16, hanno sostenuto la sicurezza dello stent con doppia terapia antiaggregante piastrinica (DAPT) e/o di metodi di posizionamento appropriati. 17,18 A seguito di questi studi, il numero di PCI eseguite è aumentato significativamente.
Tuttavia, il problema dell'iperplasia neointimale intra-stent iatrogena dopo il posizionamento di BMS è stato rapidamente identificato, con conseguente ISR nel 20-30% delle lesioni trattate. Il DES19 è stato introdotto nel 2001 per ridurre al minimo la necessità di restenosi e reintervento. Il DES ha aumentato la fiducia dei cardiologi consentendo il trattamento di un numero crescente di lesioni complesse precedentemente considerate trattabili con bypass aorto-coronarico. Nel 2005, l'80-90% di tutti gli interventi di PCI era accompagnato da DES.
Ogni cosa ha i suoi svantaggi e dal 2005 sono aumentate le preoccupazioni sulla sicurezza dei DES di "prima generazione", sono stati sviluppati e introdotti stent di nuova generazione come 20,21. 22 Da allora, gli sforzi per migliorare le prestazioni degli stent sono cresciuti rapidamente e nuove tecnologie entusiasmanti hanno continuato a essere scoperte e rapidamente immesse sul mercato.
Il BMS è un tubo a maglia metallica fine. Dopo le prime esperienze con il montaggio a parete, il montaggio Gianturco-Roubin e il montaggio Palmaz-Schatz, sono ora disponibili diverse tipologie di BMS.
Sono disponibili tre diversi design: serpentino, maglia tubolare e tubo scanalato. I modelli a bobina sono costituiti da fili o strisce metalliche che formano una spirale circolare; nei modelli a maglia tubolare, il filo viene arrotolato insieme in una maglia formando un tubo; i modelli scanalati sono costituiti da tubi metallici tagliati al laser. Questi dispositivi variano per composizione (acciaio inossidabile, nichelcromo, cromo-cobalto), design (varie forme e larghezze dei distanziatori, diametri e lunghezze, resistenza radiale, radiopacità) e sistemi di erogazione (autoespandibili o espandibili tramite palloncino).
Di norma, il nuovo BMS è costituito da una lega di cobalto-cromo, che consente di ottenere montanti più sottili, migliori prestazioni di guida e resistenza meccanica costante.
Sono costituiti da una piattaforma stent metallica (solitamente acciaio inossidabile) e sono rivestiti con un polimero che rilascia agenti terapeutici antiproliferativi e/o antinfiammatori.
Il sirolimus (noto anche come rapamicina) è stato originariamente sviluppato come agente antimicotico. Il suo meccanismo d'azione è associato al blocco della progressione del ciclo cellulare, bloccando la transizione dalla fase G1 alla fase S e inibendo la formazione di neointima. Nel 2001, la "prima esperienza umana" con SES ha mostrato risultati promettenti, portando allo sviluppo dello stent Cypher. 23 Ampi studi clinici ne hanno dimostrato l'efficacia nella prevenzione dell'infarto miocardico. 24
Il paclitaxel era originariamente approvato per il trattamento del carcinoma ovarico, ma le sue potenti proprietà citostatiche – il farmaco stabilizza i microtubuli durante la mitosi, induce l'arresto del ciclo cellulare e inibisce la formazione neointimale – lo rendono un composto per Taxus Express PES. Gli studi TAXUS V e VI hanno dimostrato l'efficacia a lungo termine del PES nella cardiopatia coronarica complessa ad alto rischio. 25,26 Il successivo TAXUS Liberté presentava una piattaforma in acciaio inossidabile per facilitarne la somministrazione.
Una solida evidenza derivante da due revisioni sistematiche e meta-analisi suggerisce che SES ha un vantaggio su PES a causa di tassi inferiori di IVR e rivascolarizzazione del vaso bersaglio (TVA), nonché una tendenza verso un aumento dell'infarto miocardico acuto (IMA) nella coorte PES. 27.28
I dispositivi di seconda generazione presentano uno spessore ridotto dello stelo, una migliore flessibilità/distribuibilità, profili di biocompatibilità dei polimeri/clearance dei farmaci migliorati e una cinetica di riendotelizzazione superiore. Nella pratica clinica attuale, questi sono i modelli di DES più avanzati e i principali stent coronarici impiantati al mondo.
Taxus Elements compie un ulteriore passo avanti con un polimero esclusivo progettato per il massimo rilascio precoce e un nuovo sistema di spaziatori in platino-cromo che offre distanziatori più sottili e una maggiore radiopacità. Lo studio PERSEUS 29 ha osservato risultati simili tra Element e Taxus Express fino a 12 mesi. Tuttavia, non esistono studi sufficienti che confrontino gli elementi di tasso con altri DES di seconda generazione.
Lo stent rivestito in zotarolimus Endeavor (ZES) si basa su una piattaforma in cobalto-cromo più robusta, con maggiore flessibilità e un montante più piccolo. Lo zotarolimus è un analogo del sirolimus con effetti immunosoppressivi simili, ma con una maggiore lipofilia per migliorare la localizzazione nella parete vasale. Lo ZES utilizza un nuovo rivestimento polimerico di fosforilcolina progettato per massimizzare la biocompatibilità e ridurre al minimo l'infiammazione. La maggior parte dei farmaci viene eliminata nella fase iniziale della lesione, seguita dalla riparazione arteriosa. Dopo il primo studio ENDEAVOR, il successivo studio ENDEAVOR III ha confrontato lo ZES con lo SES, che ha mostrato una maggiore perdita di lume tardivo e una maggiore frequenza cardiaca, ma un minor numero di eventi cardiovascolari avversi gravi (MACE) rispetto allo SES. 30 Lo studio ENDEAVOR IV, che ha confrontato lo ZES con il PES, ha nuovamente riscontrato una maggiore incidenza di SIS ma una minore incidenza di IM, presumibilmente a causa della presenza molto frequente di ST nel gruppo ZES. 31 Tuttavia, lo studio PROTECT non è riuscito a dimostrare una differenza nella frequenza ST tra gli stent Endeavor e Cypher. 32
L'Endeavor Resolute è una versione migliorata dello stent Endeavor con un nuovo polimero a tre strati. Il più recente Resolute Integrity (talvolta indicato come DES di terza generazione) si basa su una nuova piattaforma con maggiori capacità di rilascio (la piattaforma Integrity BMS) e su un nuovo polimero a tre strati più biocompatibile, in grado di sopprimere la risposta infiammatoria iniziale e di rilasciare una maggiore quantità di farmaco nei successivi 60 giorni. Uno studio che ha confrontato Resolute con Xience V (stent a rilascio di everolimus [EES]) ha dimostrato che il sistema Resolute era ugualmente efficace in termini di mortalità e fallimento della lesione target. 33.34
Everolimus, un derivato del sirolimus, è anche un inibitore del ciclo cellulare utilizzato nello sviluppo di EES Xience (piattaforma Multi-link Vision BMS)/Promus (piattaforma Platino-Cromo). Lo studio SPIRIT 35-37 ha dimostrato risultati migliori e una riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) con Xience V rispetto a PES, mentre lo studio EXCELLENT ha dimostrato che EES era efficace quanto SES nel sopprimere la perdita tardiva a 9 mesi e gli eventi clinici a 12 mesi. 38 Infine, lo stent Xience ha dimostrato di essere superiore a BMS nel contesto dell'infarto miocardico (IM) con sopraslivellamento del tratto ST. 39
Le EPC sono un sottoinsieme di cellule circolanti coinvolte nell'omeostasi vascolare e nella riparazione endoteliale. Un aumento delle EPC nel sito di danno vascolare promuoverà la riendotelizzazione precoce, riducendo potenzialmente il rischio di trombosi venosa cronica (ST). Il primo tentativo di EPC Biology nel design di stent è lo stent Genous, rivestito con anticorpi anti-CD34, in grado di legare le EPC circolanti tramite i suoi marcatori emopoietici per migliorare la riendotelizzazione. Sebbene gli studi iniziali siano stati incoraggianti, recenti evidenze indicano elevati tassi di TVR. 40
Considerati gli effetti potenzialmente dannosi del ritardo di guarigione indotto dai polimeri, associato al rischio di ST, i polimeri bioriassorbibili offrono i vantaggi dei DES, evitando le preoccupazioni di lunga data sulla persistenza del polimero. Ad oggi, sono stati approvati diversi sistemi bioriassorbibili (ad esempio, Nobori e Biomatrix, stent a rilascio di biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), ma la letteratura a supporto dei loro risultati a lungo termine è limitata. 41
I materiali bioassorbibili presentano il vantaggio teorico di fornire inizialmente un supporto meccanico, tenendo conto del ritorno elastico, e di ridurre i rischi a lungo termine associati alle strutture metalliche esistenti. Nuove tecnologie hanno portato allo sviluppo di polimeri di acido lattico (acido poli-l-lattico [PLLA]), ma molti sistemi di stent sono in fase di sviluppo, sebbene trovare l'equilibrio ideale tra eluizione del farmaco e cinetica di degradazione rimanga una sfida. Lo studio ABSORB ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia degli stent in PLLA rivestiti di everolimus. 43 La revisione dello stent Absorb di seconda generazione si è rivelata migliore della precedente, con un buon follow-up a 2 anni. 44 L'attuale studio ABSORB II, il primo studio randomizzato che confronta lo stent Absorb con lo stent Xience Prime, dovrebbe fornire dati aggiuntivi e i primi risultati disponibili sono promettenti. 45 Tuttavia, è necessario chiarire le condizioni ideali, la tecnica di impianto ottimale e il profilo di sicurezza nella coronaropatia.
La trombosi sia nei pazienti con BMS che in quelli con DES ha esiti clinici avversi. In un registro di pazienti a cui è stato impiantato un DES,47 il 24% dei casi di ST ha causato il decesso, il 60% un infarto miocardico non fatale e il 7% un'angina instabile. La PCI per ST urgente è solitamente subottimale, con recidiva nel 12% dei casi.48
L'ST esteso presenta esiti clinici potenzialmente avversi. Nello studio BASKET-LATE, 6-18 mesi dopo il posizionamento dello stent, i tassi di mortalità cardiaca e infarto miocardico non fatale erano più elevati nel gruppo DES rispetto al gruppo SMP (rispettivamente 4,9% e 1,3%). 20 Una meta-analisi di nove studi in cui 5261 pazienti sono stati randomizzati a SES, PES o BMS ha mostrato che dopo 4 anni di follow-up, SES (0,6% contro 0%, p = 0,025) e PES (0,7%) hanno aumentato l'incidenza di ST molto tardivo rispetto a BMS dello 0,2%, p = 0,028). 49 Al contrario, in una meta-analisi che ha incluso 5108 pazienti,21 è stato riportato un aumento relativo del 60% nella mortalità o nell'IM con SES rispetto a BMS (p = 0,03), mentre PES è stato associato a un aumento non significativo del 15% (vedere – fino a 9 mesi a 3 anni).
Numerosi registri, studi randomizzati e metanalisi hanno esaminato il rischio relativo di ST dopo l'impianto di BMS e DES e hanno riportato risultati contrastanti. In un registro di 6906 pazienti trattati con BMS o DES, non sono state rilevate differenze negli esiti clinici o nei tassi di ST a 1 anno di follow-up. 48 In un altro registro di 8146 pazienti, il rischio di eccesso persistente di ST è risultato pari allo 0,6% all'anno rispetto a BMS. 49 Una metanalisi di studi che confrontavano SES o PES con SMP ha mostrato un aumento del rischio di mortalità e infarto miocardico con DES di prima generazione rispetto a SMP, 21 e un'altra metanalisi di 4545 pazienti randomizzati a SES o ST tra PES e BMS a 4 anni di follow-up. 50 Altri studi real-world hanno dimostrato un aumento del rischio di ST e infarto miocardico progressivo nei pazienti trattati con DES di prima generazione dopo l'interruzione della doppia terapia antiaggregante piastrinica. 51
Alla luce dei dati contrastanti, diverse analisi aggregate e metanalisi hanno determinato collettivamente che DES e SGM di prima generazione non differivano significativamente nel rischio di morte o infarto miocardico, ma SES e PES presentavano un rischio aumentato di ST molto comune rispetto a SGM. Per esaminare le prove disponibili, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha nominato un gruppo di esperti53 che ha rilasciato una dichiarazione in cui riconosceva che il DES di prima generazione è efficace come indicato e che il rischio di ST in stadi molto avanzati è basso, ma non elevato. Aumento significativo. Di conseguenza, la FDA e l'associazione raccomandano di estendere il periodo di DAPT a 1 anno, sebbene vi siano poche prove a supporto di questa affermazione.
Come accennato in precedenza, i DES di seconda generazione sono stati sviluppati con caratteristiche di design migliorate. Il CoCr-EES è stato oggetto della più ampia ricerca clinica. In una meta-analisi di Baber et al.54 su 17.101 pazienti, il CoCr-EES ha ridotto significativamente il rischio di ST e IM definiti/probabili rispetto a PES, SES e ZES a 21 mesi. Infine, Palmerini et al. hanno dimostrato in una meta-analisi di 16.775 pazienti che il CoCr-EES presenta un ST definito a breve, lungo, a 1 e 2 anni significativamente inferiore rispetto ad altri DES aggregati.55 Studi di vita reale hanno dimostrato una riduzione del rischio di ST con il CoCr-EES rispetto al DES di prima generazione.56
Re-ZES è stato confrontato con CoCr-EES negli studi RESOLUTE-AC e TWENTE. 33,57 Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella mortalità, nell'infarto del miocardio o nel segmento ST definito tra i due stent.
In una meta-analisi di rete di 50.844 pazienti, inclusi 49 RCT,58 CoCr-EES è stato associato a un'incidenza significativamente inferiore di ST definito rispetto al BMS, un risultato non osservato con altri DES; il declino non si è verificato solo a livello "significativamente precoce" e dopo 30 giorni (58). odds ratio [OR] 0,21, intervallo di confidenza al 95% [CI] 0,11-0,42) e a 1 anno (OR 0,27, IC al 95% 0,08-0,74) e 2 anni (OR 0,35, IC al 95% 0,17-0,69). Rispetto a PES, SES e ZES, CoCr-EES è stato associato a un tasso inferiore di ST a 1 anno.
La ST precoce è associata a vari fattori. La morfologia della placca sottostante e il carico trombotico sembrano influenzare l'esito dopo PCI;59 la penetrazione più profonda dei montanti da parte del prolasso del nucleo necrotico (NC), la lunga lacerazione mediale all'interno dello stent, lo stent subottimale con dissezioni residue dei bordi o stenosi significativa dei bordi, l'apposizione incompleta e l'espansione incompleta dello stent impiantato possono aumentare il rischio di ST.60 Il regime terapeutico dei farmaci antipiastrinici non influenza sostanzialmente l'incidenza di ST precoce: in uno studio randomizzato che confrontava BMS con DES, i tassi di ST acuta e subacuta durante la DAPT erano simili (<1%).61 Quindi, la ST precoce sembra essere principalmente correlata alle lesioni trattate sottostanti e ai fattori procedurali. La morfologia della placca sottostante e il carico trombotico sembrano influenzare l'esito dopo PCI;59 la penetrazione più profonda dei montanti da parte del prolasso del nucleo necrotico (NC), la lunga lacerazione mediale all'interno dello stent, lo stent subottimale con dissezioni residue dei bordi o stenosi significativa dei bordi, l'apposizione incompleta e l'espansione incompleta dello stent impiantato possono aumentare il rischio di ST.60 Il regime terapeutico dei farmaci antipiastrinici non influenza sostanzialmente l'incidenza di ST precoce: in uno studio randomizzato che confrontava BMS con DES, i tassi di ST acuta e subacuta durante DAPT erano simili (<1%).61 Quindi, la ST precoce sembra essere principalmente correlata alle lesioni trattate sottostanti e ai fattori procedurali. La morfologia dei polmoni e dei trombi, come abbiamo visto, si è verificata nell'episodio successivo a ЧКВ;59 di più penetrazione del globo applicazione di un'area necrotica (NC), una piccola sezione media dello stent, una struttura ottimale con остаточными краевыми adattamento o ottimizzazione dello stelo, applicazioni inadeguate e impianti inadeguati lo stent può essere eliminare il rischio ST.60 Il regime terapeutico degli apparecchi antitrombo non funziona correttamente частоту раннего ST: в L'integrazione casuale, la creazione di BMS e DES, l'alimentazione e il supporto ST durante il periodo DAPT sono stati generati (<1%) .61 Таким образом, ранняя ST, ci ha mostrato la sua prima esperienza di lavoro con i leghi nei nuovi processi e processi fattori. La morfologia della placca sottostante e la trombosi sembrano influenzare l'esito dopo PCI;59 una penetrazione più profonda del montante dovuta al prolasso del nucleo necrotico (NC), una lunga lacerazione mediale all'interno dello stent, uno stent subottimale con delaminazioni marginali residue o una stenosi marginale significativa, l'apposizione incompleta e l'espansione incompleta di uno stent impiantato possono aumentare il rischio di ST.60 Il regime terapeutico dei farmaci antipiastrinici non influisce in modo significativo sull'incidenza di ST precoce: in uno studio randomizzato che confrontava BMS e DES, l'incidenza di ST acuta e subacuta durante DAPT era la stessa (<1%).61 Pertanto, la ST precoce sembra essere principalmente correlata alle lesioni trattate sottostanti e ai fattori procedurali.潜在的斑块形态和血栓负荷似乎影响PCI 后的结果；59 坏死核心(NC) 脱垂导致的更深的支柱穿透、支架内长的内侧撕裂、具有残余边不完全并置和不完全扩张60抗血小板药物的治疗方案不会显着影响早期ST 的发生率：在一项比较BMS 与DES 的随机试验中,DAPT 期间急性 e ST 的发生率相似（<1%） .61因此, 早期ST 似乎主要与潜在的治疗病变和手术因素有关.潜在 的 斑块 形态 和 血栓 似乎 影响 影响 pci 后 结果 ； ； ； ； ； 坏 死 核心 核心核心 核心 核心 核心 脱垂 导致 的 深 的 支柱 穿透 、 内长 的 内侧 、 具有 残余 边缘或 显着 Cerca支架 、 不 完全 并置和 不 扩张 扩张 扩张 抗血 小板 药物 的 治疗 方案 不 显着 影响影响早期 的 ： 在 项 比较 比较 bms 与 des 的 中 ， dapt 期间 急性 亚急性 的 发生 发生 发生 发生 发生 发生发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发生 发foto发生 发生率相似（<1%） 0,61La morfologia della placca sottostante e la trombosi sembrano influenzare i risultati dopo PCI; 59 Penetrazione più profonda del montante dovuta al prolasso del nucleo necrotico (NC), rotture mediali nella lunghezza dello stent, dissezione secondaria con margini residui o restringimento significativo del margine Stent ottimale, apposizione incompleta ed espansione incompleta60 Il regime antipiastrinico non ha effetti significativi sull'incidenza precoce di ST: incidenza di ST acuta e subacuta durante DAPT in uno studio randomizzato che confronta BMS e DES. sono principalmente correlate alle lesioni terapeutiche sottostanti e ai fattori chirurgici.
Oggi, l'attenzione è rivolta alla ST tardiva/molto tardiva. Mentre i fattori procedurali e tecnici sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo di ST acuta e subacuta, il meccanismo degli eventi trombotici ritardati sembra essere più complesso. È stato suggerito che alcune caratteristiche del paziente possano essere fattori di rischio per ST progressiva e molto avanzata: diabete mellito, SCA al momento dell'intervento chirurgico iniziale, insufficienza renale, età avanzata, ridotta frazione di eiezione, eventi cardiaci avversi maggiori entro 30 giorni dall'intervento chirurgico iniziale. Per BMS e DES, variabili procedurali come piccole dimensioni dei vasi, biforcazioni, malattia multivascolare, calcificazione, occlusione completa, stent lunghi sembrano essere associate al rischio di ST progressiva. 62,63 Una scarsa risposta alla terapia antiaggregante piastrinica è un importante fattore di rischio per la trombosi progressiva del DES 51 . Questa risposta può essere dovuta alla non compliance del paziente, al sottodosaggio, alle interazioni farmacologiche, alle comorbilità che influenzano la risposta al farmaco, al polimorfismo genetico a livello recettoriale (in particolare la resistenza al clopidogrel) e all'attivazione di altre vie di attivazione piastrinica. La neoaterosclerosi dello stent è considerata un meccanismo importante per il fallimento tardivo dello stent, incluso il ST64 tardivo (sezione "Neoaterosclerosi dello stent"). L'endotelio intatto separa la parete vasale trombizzata e i perni dello stent dal flusso sanguigno e secerne sostanze antitrombotiche e vasodilatatrici. Il DES espone la parete vasale a farmaci antiproliferativi e a una piattaforma di rilascio del farmaco, con effetti variabili sulla guarigione e sulla funzione endoteliale, con un rischio di trombosi tardiva. 65 Studi patologici hanno dimostrato che i polimeri DES di prima generazione ad alta resistenza possono contribuire all'infiammazione cronica, alla deposizione cronica di fibrina, alla scarsa guarigione endoteliale e, di conseguenza, all'aumento del rischio di trombosi. 3 L'ipersensibilità tardiva al DES sembra essere un altro meccanismo che porta alla ST. Virmani et al. [66] hanno riportato reperti post-mortem dopo ST che mostravano l'espansione dell'aneurisma nel segmento dello stent con reazioni di ipersensibilità locale costituite da linfociti T ed eosinofili; questi reperti possono riflettere l'influenza di polimeri indistruttibili. 67 L'errato adattamento dello stent può essere dovuto a un'espansione subottimale dello stent o verificarsi diversi mesi dopo la PCI. Sebbene la malapposizione procedurale sia un fattore di rischio per ST acuta e subacuta, il significato clinico della malapposizione acquisita dello stent può dipendere da un rimodellamento arterioso aggressivo o da una guarigione ritardata indotta da farmaci, ma la sua rilevanza clinica è controversa. 68
Gli effetti protettivi del DES di seconda generazione possono comprendere un'endotelizzazione più rapida e intatta, nonché differenze nella lega e nella struttura dello stent, nello spessore del montante, nelle proprietà del polimero e nel tipo, nella dose e nella cinetica del farmaco antiproliferativo.
Rispetto agli stent in CoCr-EES, gli scaffold sottili (81 µm) in cobalto-cromo, i fluoropolimeri antitrombotici, il basso contenuto di polimeri e il carico di farmaci possono contribuire a ridurre i tassi di ST. Studi sperimentali hanno dimostrato che la trombosi e la deposizione piastrinica sono significativamente inferiori negli stent rivestiti con fluoropolimeri rispetto agli stent non rivestiti. 69 Se altri DES di seconda generazione presentino proprietà simili merita ulteriori studi.
Gli stent coronarici migliorano il successo chirurgico degli interventi coronarici rispetto alla tradizionale angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA), che presenta complicanze meccaniche (occlusione vascolare, dissezione, ecc.) e un'elevata incidenza di restenosi (fino al 40-50% dei casi). Alla fine degli anni '90, quasi il 70% degli interventi coronarici percutanei (PCI) veniva eseguito con impianto di BGM. 70
然而, 尽管技术、技术 e 药物治疗取得了进步, 但BMS Una percentuale inferiore al 20%, una percentuale inferiore al 40%.然而, 尽管技术、技术 e 药物治疗取得了进步, 但BMSTuttavia, nonostante i progressi nella tecnologia, nelle tecniche e nei trattamenti, il rischio di restenosi dopo l'impianto di BMS è di circa il 20%, con tassi superiori al 40% in alcuni sottogruppi. 71 In generale, gli studi clinici hanno dimostrato che la restenosi dopo l'impianto di BMS, simile a quella osservata con la PTCA convenzionale, raggiunge il picco tra i 3 e i 6 mesi e si risolve dopo 1 anno. 72
Il DES riduce ulteriormente i tassi di ISR,73 sebbene tale riduzione sia angiograficamente e clinicamente dipendente. Il rivestimento polimerico del DES rilascia agenti antinfiammatori e antiproliferativi, inibisce la formazione di neointima e ritarda la riparazione vascolare di mesi o anni.74 In studi clinici e istologici, è stata osservata una crescita persistente della neointima per un lungo periodo di follow-up dopo l'impianto del DES, un fenomeno noto come "recupero tardivo"75.
Il danno vascolare durante PCI induce un complesso processo di infiammazione e riparazione in un periodo di tempo relativamente breve (da settimane a mesi), con conseguente endotelizzazione e copertura neointimale. Secondo le osservazioni istopatologiche, l'iperplasia neointimale (HMS e DES) dopo l'impianto di stent era costituita principalmente da cellule muscolari lisce proliferative in una matrice extracellulare ricca di proteoglicani. 70
Pertanto, l'iperplasia neointimale è un processo di riparazione che coinvolge fattori della coagulazione e dell'infiammazione, nonché cellule che inducono la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la formazione della matrice extracellulare. Immediatamente dopo la PCI, piastrine e fibrina si depositano sulla parete vasale e attraggono i leucociti attraverso una serie di molecole di adesione cellulare. I leucociti rotolanti si legano alle piastrine adese attraverso un'interazione tra l'integrina leucocitaria Mac-1 (CD11b/CD18) e la glicoproteina piastrinica Ibα 53 o il fibrinogeno associato alla glicoproteina piastrinica IIb/IIIa. 76,77
Secondo nuovi dati, le cellule progenitrici del midollo osseo sono coinvolte nelle reazioni vascolari e nei processi di riparazione. La mobilizzazione delle cellule staminali endoteliali (EPC) dal midollo osseo al sangue periferico promuove la rigenerazione endoteliale e la neovascolarizzazione postnatale. Sembra che le cellule progenitrici della muscolatura liscia del midollo osseo (SMPC) migrino verso il sito di danno vascolare, con conseguente proliferazione neointimale. 78 In precedenza, le cellule CD34-positive erano considerate una popolazione fissa di EPC; ulteriori studi hanno dimostrato che l'antigene di superficie CD34 riconosce effettivamente le cellule staminali indifferenziate del midollo osseo con la capacità di differenziarsi in EPC e PBMC. Il transdifferenziamento delle cellule CD34-positive in una linea EPC o SMPC dipende dall'ambiente locale; le condizioni ischemiche inducono la differenziazione verso il fenotipo EPC, che promuove la riendotelizzazione, mentre le condizioni infiammatorie inducono la differenziazione verso il fenotipo SMPC, che promuove la proliferazione neointimale. 79
Il diabete aumenta il rischio di ISR ​​del 30-50% dopo l'impianto di BMS, e il tasso più elevato di restenosi nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici persisteva anche nell'era dei DES. I meccanismi alla base di questa osservazione sono probabilmente multifattoriali, inclusi quelli sistemici (ad esempio, variabilità nella risposta infiammatoria) e anatomici (ad esempio, vasi più piccoli, lesioni più lunghe, malattia diffusa, ecc.), che aumentano in modo indipendente il rischio di ISR. 70
Il diametro dei vasi e la lunghezza della lesione hanno influenzato in modo indipendente i tassi di restenosi intravascolare (ISR), con lesioni di diametro più piccolo/più lunghe che hanno aumentato significativamente i tassi di restenosi rispetto a lesioni di diametro più grande/più corte. 71
Le piattaforme di stent di prima generazione presentavano montanti più spessi e ISR più elevati rispetto alle piattaforme di stent di seconda generazione con montanti più sottili.
Inoltre, l'incidenza della restenosi è associata alla lunghezza dello stent, quasi raddoppiando per stent di lunghezza >35 mm rispetto a quelli <20 mm. Inoltre, l'incidenza della restenosi è associata alla lunghezza dello stent, quasi raddoppiando per stent di lunghezza >35 mm rispetto a quelli <20 mm. Cromo, la struttura della resistenza è dotata di stent lineare, che può essere inclinata su uno stent lineare >35 mm rispetto alla lunghezza длиной стента <20 mm. Inoltre, il tasso di restenosi è correlato alla lunghezza dello stent, quasi raddoppiando con una lunghezza dello stent >35 mm rispetto a una lunghezza dello stent <20 mm.此外,再狭窄的发生率与支架长度有关,支架长度>35 mm 的支架长度几乎是<20 mm 的两倍.Dimensioni: 35 mm Cromo qui, la posizione della resistenza della barra è di un tubo lungo: un tubo lungo >35 mm, in due dimensioni maggiori, uno stelo lungo <20 mm. Inoltre, la frequenza della restenosi dipendeva dalla lunghezza dello stent: la lunghezza dello stent >35 mm è quasi il doppio di quella dello stent <20 mm.Anche il diametro minimo finale del lume dello stent ha giocato un ruolo importante: un diametro minimo finale del lume più piccolo prevedeva un rischio significativamente aumentato di restenosi. 81.82
Tradizionalmente, l'iperplasia intimale dopo l'impianto di BMS è considerata stabile, con un picco precoce tra 6 mesi e 1 anno seguito da un periodo di quiescenza tardivo. È stato precedentemente riportato un picco precoce di crescita intimale seguito da regressione intimale con dilatazione del lume diversi anni dopo l'impianto dello stent; la maturazione delle cellule muscolari lisce e le alterazioni della matrice extracellulare sono state proposte come possibili meccanismi per la regressione tardiva della neointima. 83 Tuttavia, studi di follow-up a lungo termine hanno mostrato una risposta trifasica dopo il posizionamento di BMS con restenosi precoce, regressione intermedia e restenosi luminale tardiva. 84
Nell'era del DES, la crescita neointimale tardiva è stata inizialmente dimostrata dopo l'impianto di SES o PES nei modelli animali. 85 Diversi studi IVUS hanno mostrato un'attenuazione precoce della crescita intimale seguita da un recupero tardivo nel tempo dopo l'impianto di SES o RPE, probabilmente dovuto a un processo infiammatorio in corso.86
Nonostante la “stabilità” tradizionalmente attribuita all’ISR, circa un terzo dei pazienti con ISR BMS sviluppano SCA.
Vi sono prove crescenti che l'infiammazione cronica e/o l'insufficienza endoteliale inducano neoaterosclerosi progressiva nella HCM e nei DES (principalmente DES di prima generazione), che può essere un meccanismo importante per lo sviluppo di IR progressiva o ST progressiva. Inoue et al [87] hanno riportato risultati autoptici istologici dopo l'impianto di stent coronarici di Palmaz-Schatz, suggerendo che l'infiammazione attorno allo stent può precipitare nuove alterazioni aterosclerotiche indolenti all'interno dello stent. Altri studi10 hanno dimostrato che il tessuto restenotico entro 5 anni dal CGM è costituito da aterosclerosi di recente insorgenza con o senza infiammazione peritoneale; i campioni provenienti da casi di SCA mostrano tipiche placche vulnerabili nelle arterie coronarie native Morfologia istologica a blocco con macrofagi schiumosi e cristalli di colesterolo. Inoltre, confrontando BMS e DES, è stata notata una differenza significativa nel tempo allo sviluppo di nuova aterosclerosi. 11,12 Le prime alterazioni aterosclerotiche nell'infiltrazione macrofagica schiumosa sono iniziate 4 mesi dopo l'impianto di SES, mentre le stesse alterazioni nelle lesioni CGM si sono verificate dopo 2 anni e sono rimaste un riscontro raro fino a 4 anni. Inoltre, il posizionamento di stent con DES per lesioni instabili come la fibroaterosclerosi tegmentale sottile (TCFA) o la rottura dell'intima ha un tempo di sviluppo più breve rispetto ai BMS. Pertanto, la neoaterosclerosi sembra essere più comune e verificarsi prima nei DES di prima generazione rispetto ai BMS, probabilmente a causa di una diversa patogenesi.
Resta da esplorare l'impatto del DES di seconda generazione o DES sullo sviluppo; sebbene alcune osservazioni esistenti sul DES88 di seconda generazione suggeriscano una minore infiammazione, l'incidenza della neoaterosclerosi è simile rispetto alla prima generazione, ma sono ancora necessari ulteriori studi.