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開発された耳管（ET）ステントに関するさまざまな前臨床研究が現在進行中ですが、まだ臨床現場で使用されていません。前臨床研究では、ETスキャフォールドはスキャフォールド誘発性の組織増殖に限定されていました。コバルトクロムシロリムス溶出ステント（SES）がステント留置後のステント誘発性組織増殖を阻害する有効性を、ブタETモデルで研究しました。6匹のブタを2つのグループ（つまり、コントロールグループとSESグループ）に分け、各グループに3匹のブタを配置しました。コントロールグループにはコーティングされていないコバルトクロムステント（n = 6）を留置し、SESグループにはシロリムス溶出コーティングされたコバルトクロムステント（n = 6）を留置しました。すべてのグループはステント留置の4週間後に屠殺されました。すべてのETでステント留置は成功し、手術に関連する合併症はありませんでした。いずれのステントも元の丸い形状を維持できず、両群ともステント内および周囲に粘液の蓄積が観察されました。組織学的解析では、SES群の組織増殖面積および粘膜下線維化の厚さは対照群と比較して有意に低かったことが示されました。SESは、ET豚におけるスキャフォールド誘発性組織増殖の抑制に効果的であると考えられます。しかしながら、ステントおよび抗増殖薬に最適な材料を確認するには、さらなる研究が必要です。
耳管（ET）は中耳において重要な機能（換気、病原体や分泌物が鼻咽頭に移動するのを防ぐなど）を担っています1。また、鼻咽頭音や逆流を防ぐ役割も担っています2。ETは通常は閉じていますが、嚥下、あくび、咀嚼によって開きます。しかし、耳管が適切に開閉しない場合には耳管機能不全が起こることがあります3,4。耳管の拡張性（閉塞性）機能不全は耳管機能を低下させ、これらの機能が維持されない場合、耳鼻咽喉科診療において最も一般的な疾患の1つである急性または慢性中耳炎を発症する可能性があります。耳管機能不全の現在の治療法（鼻の手術、換気チューブの設置、薬物療法など）が患者に使用されています。しかし、これらの治療法の効果には限界があり、耳管閉塞、感染症、不可逆的な鼓膜穿孔につながる可能性があります3,6,7。耳管バルーン血管形成術は、拡張型耳管機能不全の代替治療法として導入されました8。2010年以降、耳管バルーン修復術は耳管機能不全に対する従来の治療法よりも優れていることが複数の研究で示されていますが、拡張療法に反応しない患者もいます8,9,10,11。そのため、ステント留置術は効果的な治療選択肢となる可能性があります12,13。耳管機能不全におけるステント留置後の技術的実現可能性と組織反応を評価する多くの前臨床研究が進行中であるにもかかわらず、機械的損傷によるステント誘発性組織増殖は依然として重大な術後合併症です14,15,16,17,18,19。抗増殖剤を配合した薬剤コーティングされたステントは、この状況を改善します。
薬剤溶出ステントは、ステント留置後の組織および新生内膜肥厚によって引き起こされるステント内再狭窄を抑制するために用いられてきました。通常、ステントのスキャフォールドまたはライニングには薬剤（例：エベロリムス、パクリタキセル、シロリムス）がコーティングされています20,23,24。シロリムスは、再狭窄カスケードの複数の段階（例：炎症、新生内膜肥厚、コラーゲン合成）を阻害する代表的な抗増殖薬です25。そこで本研究では、シロリムスコーティングステントがET豚におけるステント誘発性組織肥厚を予防できるという仮説を立てました（図1）。本研究の目的は、豚ETモデルにおいて、ステント留置後のステント誘発性組織増殖に対するシロリムス溶出ステント（SES）の有効性を検証することです。
耳管機能不全の治療のためのコバルトクロム シロリムス溶出ステント (SES) の模式図。シロリムス溶出ステントがステント誘発性の組織増殖を抑制することを示しています。
コバルトクロム（Co-Cr）合金ステントは、Co-Cr合金チューブ（Genoss Co., Ltd.、韓国水原）をレーザー切断することにより作製された。ステントプラットフォームは、一体型構造のオープンダブルボンドを採用し、高い柔軟性と最適なラジアルフォース、短縮性、コンプライアンスを実現している。ステントの直径は3mm、長さは18mm、ストラット厚は78µmであった（図2a）。Co-Cr合金フレームの寸法は、過去の研究に基づいて決定された。
耳管ステント留置用のコバルトクロム（Co-Cr）合金ステントと金属ガイドシース。写真は（a）Co-Cr合金ステント、（b）ステントクランプ付きバルーンカテーテル。（c）バルーンカテーテルとステントが完全に展開された状態。（d）豚耳管モデル用に開発された金属ガイドシース。
シロリムスは超音波スプレー技術を用いてステント表面に塗布された。SESは、留置後30日以内に当初の薬剤負荷量（1.15 µg/mm2）の約70%を放出するように設計されている。望ましい薬剤放出プロファイルを実現し、ポリマーの量を最小限に抑えるため、ステントの近位側にのみ3 µmの極薄コーティングが施されている。この生分解性コーティングには、乳酸とグリコール酸の共重合体と、独自のポリ（1）-乳酸ブレンドが含まれている26,27。Co-Cr合金製ステントを、直径3 mm、長さ28 mmのバルーンカテーテル（Genoss社、図2b）に圧着した。これらのステントは、韓国で冠動脈疾患の治療薬として入手可能である。
豚ETモデル用に新たに開発された金属ガイドシェルはステンレス鋼製である（図2c）。シェルの内径と外径はそれぞれ2mmと2.5mmで、全長は250mmである。遠位端の30mmシースは、軸に対して15°の角度でJ字型に曲げられており、豚モデルの鼻からETの鼻咽頭開口部への容易なアクセスを可能にしている。
この研究は、Asan Institute of Life Sciences（ソウル、韓国）の動物実験委員会によって承認され、米国国立衛生研究所の実験動物の人道的扱いに関するガイドライン（IACUC-2020-12-189）に準拠しています。 。 この研究は、ARRIVEガイドラインに従って実施されました。 この研究では、生後3か月で体重が33.8〜36.4 kgの豚6頭に12個のETを使用しました。 6頭の豚を2つのグループ（つまり、コントロールグループとSESグループ）に分け、各グループに豚が3頭ずついました。 コントロールグループにはコーティングされていないCo-Cr合金ステントが挿入され、SESグループにはシロリムスを溶出するCo-Cr合金ステントが挿入されました。 すべての豚は水と飼料を自由に摂取でき、12時間の昼夜サイクルで24°C ± 2°Cで飼育されました。
全ての豚に、ゾラゼパム50mg/kg、テレタミド50mg/kg（ゾレチル50、Virbac、フランス、カロス）およびキシラジン10mg/kg（ロンパン、Bayer HealthCare、ドイツ、レ・ヴァルクーザン）の混合物を投与した。その後、麻酔のため、0.5～2％イソフルラン（Ifran®、Hana Pharm. Co.、韓国、ソウル）および酸素1：1（510 ml/kg/分）の吸入により気管チューブを設置した。豚を仰臥位にし、ベースライン内視鏡（VISERA 4K UHD鼻咽頭鏡、オリンパス、日本、東京）を施行してETの鼻咽頭開口部を検査した。内視鏡制御下で、金属製ガイドシースを鼻孔からETの鼻咽頭開口部まで進めた（図3a、b）。バルーンカテーテル（波形ステント）をイントロデューサーを通して上咽頭に挿入し、その先端が上咽頭の骨軟骨峡部で抵抗を感じるまで挿入する（図3c）。バルーンカテーテルは生理食塩水で完全に膨張させ、マノメーターモニターで9気圧まで加圧した（図3d）。ステント留置後、バルーンカテーテルを抜去し（図3f）、鼻咽頭開口部を内視鏡検査で注意深く評価し、手術合併症の有無を確認した（図3f）。全ての豚は、ステント留置前、ステント留置直後、そしてステント留置後4週間目に内視鏡検査を受け、ステント留置部位の開存性と周囲分泌物を評価した。
内視鏡制御下で豚の耳管（ET）にステントを配置するための技術的手順。（a）内視鏡画像には、鼻咽頭開口部（矢印）と挿入された金属ガイドシース（矢印）が示されています。（b）鼻咽頭開口部への金属シース（矢印）の挿入。（c）ステントクランプバルーンカテーテル（矢印）がシース（矢印）を通してETに導入されます。（d）バルーンカテーテル（矢印）が完全に膨らんでいます。（e）ステントの近位端は、鼻咽頭のET開口部から突出しています。（f）内視鏡画像には、ステント内腔の開存性が示されています。
全ての豚は、耳静脈注射により75 mg/kgの塩化カリウムを投与することにより安楽死させた。豚頭部の正中矢状断面をチェーンソーを用いて作製し、組織学的検査のためにETスキャフォールド組織サンプルを慎重に採取した（補足図1a、b）。ET組織サンプルは10%中性緩衝ホルマリンで24時間固定した。
ET組織サンプルは、様々な濃度のアルコールで順次脱水処理した。サンプルは、エチレングリコールメタクリレート（Technovit 7200® VLC、Heraus Kulzer GMBH、ドイツ、ヴェルトハイム）を浸透させて樹脂ブロックに封入した。包埋されたET組織標本の近位部および遠位部において、軸方向切片を作製した（補足図1c）。その後、ポリマーブロックをアクリルガラススライド上にマウントした。樹脂ブロックスライドは、グリッドシステム（Apparatebau GMBH、ドイツ、ハンブルク）を用いて、様々な厚さの炭化ケイ素紙で微細研磨し、最大20µmの厚さまで研磨した。すべてのスライドは、ヘマトキシリン・エオシン染色による組織学的評価に供した。
組織学的評価では、組織増殖率、粘膜下線維化の厚さ、炎症細胞浸潤の程度を評価しました。ET断面積が狭い組織増殖率は、以下の式を解くことで算出しました。
粘膜下線維化の厚さは、ステントストラットから粘膜下層まで垂直に測定した。炎症細胞浸潤の程度は、炎症細胞の分布と密度によって主観的に判断した。すなわち、1 度（軽度）– 単一の白血球浸潤、2 度（軽度から中等度）– 局所的な白血球浸潤、3 度（中等度）– 個々の部位を区別できない白血球による混合、グレード 4（中等度から重度）は白血球が粘膜下層全体にびまん的に浸潤し、グレード 5（重度）は複数の壊死巣を伴うびまん性浸潤である。粘膜下線維化の厚さと炎症細胞浸潤の程度は、円周上の 8 点の平均から得た。ET の組織学的分析は、顕微鏡（BX51、オリンパス、東京、日本）を使用して実施した。測定はCaseViewerソフトウェア（CaseViewer; 3D HISTECH Ltd.、ハンガリー、ブダペスト）を用いて行われた。組織学的データの解析は、本研究に参加していない3名の観察者の合意に基づいて行われた。
必要に応じて、Mann-Whitney U 検定を使用してグループ間の差異を分析しました。 p < 0.05 は統計的に有意であると判断されました。 p < 0.05 は統計的に有意であると判断されました。 Значение p < 0,05 を確認してください。 p値 < 0.05 は統計的に有意であると判断されました。 ｐ＜０．０５は、理論的意味を有するとみなされる。 p<0.05 p < 0,05 を確認します。 p < 0.05 は統計的に有意であると判断されました。 グループ間の差を検出するために、p値<0.05に対してBonferroni補正Mann–Whitney U検定を実行しました（統計的に有意な場合はp<0.008）。 グループ間の差を検出するために、p値<0.05に対してBonferroni補正Mann–Whitney U検定を実行した（統計的に有意な場合はp<0.008）。 U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Бонферрони был выполнен для значений p <0,05 для выявления групповых различий (p <0,008 как статистически значимое)。 グループ間の差を検出するために、p値<0.05に対してBonferroni調整Mann-Whitney U検定を実行しました（統計的に有意な値はp<0.008）。ｐ値＜０．０５については、ボンフェローニ補正によるマンホイットニーＵ検査を行って、組織差を測定した（ｐ＜０．００８は理論的意味を有する）。p 値< 0.05 ボンフェローニ補正による Mann-Whitney U U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Бонферрони был выполнен для значений p < 0,05 для выявления групповых различий (p < 0,008 был статистически значимым)。 グループ間の差を検出するために、Bonferroni 調整 Mann-Whitney U 検定を p < 0.05 で実行しました (p < 0.008 は統計的に有意でした)。統計解析は、SPSS ソフトウェア (バージョン 27.0、SPSS、IBM、米国イリノイ州シカゴ) を使用して実施しました。
豚へのステント留置は技術的には全て成功しました。内視鏡的操作下で金属製ガイドシースを鼻咽頭口に留置することは成功しましたが、金属シース挿入中に12検体中4検体（33.3%）で接触出血を伴う粘膜損傷が認められました。4週間後、触知可能な出血は自然に止血しました。全ての豚はステント関連合併症を発症することなく、試験終了まで生存しました。
内視鏡検査の結果を図4に示す。4週間の追跡調査中、全ての豚においてステントは留置されたままであった。対照群では全てのET（100%）で、SES群では6つのETのうち3つ（50%）でETステント内および周囲に粘液の蓄積が認められたが、両群間で発生率に差は認められなかった（p = 0.182）。留置されたステントはいずれも円形を維持できなかった。
対照群およびシロリムス溶出コバルトクロムステント（CXS）群の豚の耳管（ET）の内視鏡画像。（a）ステント留置前のベースライン内視鏡画像。ETの鼻咽頭開口部（矢印）が確認できます。（b）ステント留置直後の内視鏡画像。ステント留置後のETが確認できます。金属製ガイドシース（矢印）による接触出血が観察されています。（c）ステント留置後4週間の内視鏡画像。ステント周囲に粘液が蓄積していることがわかります（矢印）。（d）ステントが円形を維持できない内視鏡画像（矢印）。
組織学的所見を図 5 および補足図 2 に示します。両グループの ET 腔内のステント ポスト間の組織増殖および粘膜下線維増殖。 組織過形成領域の平均割合は、対照群の方がSES群よりも有意に大きかった（79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 組織過形成領域の平均割合は、対照群の方がSES群よりも有意に大きかった（79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 Средний процент площади гиперплазии тканей был значительно бользе в контрольной группе, чем в группе СЭС (79,48% ± 6,82%、48,36% ± 10,06%、p < 0,001)。 組織過形成の平均面積率は、対照群の方がSES群よりも有意に高かった（79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。SES グループ（79.48% ± 6.82% vs.48.36% ± 10.06%，p < 0.001）。 48.36% ± 10.06%，p < 0.001）。 Средний процент площади гиперплазии тканей в контрольной группе был значительно выбые, чем в группе СЭС (79,48% ± 6,82%、48,36% ± 10,06%、p < 0,001)。 対照群の組織過形成の平均面積率はSES群よりも有意に高かった（79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも対照群の方がSES群よりも有意に高かった（1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも対照群の方がSES群よりも有意に高かった（1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。 Более того, средняя толщина подслизистого фиброза также была значительно выльной группе, чем в (1,41 ± 0,25 、0,56 ± 0,20 分、p < 0,001)。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも対照群の方がSES群よりも有意に高かった（1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。SES 群（1.41 ± 0.25 vs.0.56 ± 0.20 mm，p < 0.001）。 0.56±0.20mm、p<0.001）。 Кроме того, средняя толщина подслизистого фиброза в контрольной группе также была значительно выго чем в (1,41 ± 0,25 、0,56 ± 0,20 分、p < 0,001)。 さらに、対照群の粘膜下線維症の平均厚さもSES群よりも有意に高かった（1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。しかしながら、炎症細胞浸潤の程度については両群間に有意差は認められなかった（対照群[3.50±0.55] vs. SES群[3.00±0.89]、p = 0.270）。
耳管腔内に留置された2群のステントの組織学的検査の分析。（a、b）組織増殖面積（aおよびbの1）および粘膜下線維化の厚さ（aおよびbの2；両矢印）は、ストラットステント（黒点）、狭窄した内腔面積（黄色）、および元のステント面積（赤色）を有するSES群と比較して、対照群で有意に大きかった。炎症細胞浸潤の程度（aおよびbの3；矢印）は、2群間で有意差はなかった。（c）両群におけるステント留置4週間後の組織増殖面積率、（d）粘膜下線維化の厚さ、および（e）炎症細胞浸潤の程度の組織学的結果。SES、コバルトクロムシロリムス溶出ステント。
薬剤溶出ステントは、ステントの開存率を向上させ、ステント再狭窄を予防します20,21,22,23,24。ステント誘発性狭窄は、食道、気管、胃十二指腸、胆管など、様々な非血管臓器における肉芽組織形成および線維組織変化に起因します。デキサメタゾン、パクリタキセル、ゲムシタビン、EW-7197、シロリムスなどの薬剤が、ステント留置後の組織増殖を予防または治療するために、ワイヤーメッシュまたはステントコーティング表面に塗布されます29,30,34,35,36。融合技術を用いた多機能ステント分野における最近の革新は、非血管閉塞性疾患の治療に向けて積極的に研究されています37,38,39。豚ETモデルを用いた以前の研究では、スキャフォールド誘発性の組織増殖が観察されました。 ETにおけるステントの発達は十分に解明されていないものの、ステント留置後の組織反応は他の非血管性管腔臓器と類似することが分かっています19。本研究では、ブタETモデルにおいて、スキャフォールド誘発性の組織増殖を阻害するためにSESを使用しました。シロリムスは膵島およびβ細胞株に対して毒性を示し、細胞生存率を低下させ、アポトーシスを増強します40,41。この作用は、細胞死を刺激することで組織増殖の形成を阻害するのに役立つ可能性があります。本研究では、ETにおいて初めて薬剤溶出ステントが使用され、ETにおけるステント誘発性の組織増殖が効果的に阻害されたことが示されました。
本研究で使用したバルーン拡張型 Co-Cr 合金ステントは、冠動脈疾患の治療に一般的に使用されているため、容易に入手可能である 42 。さらに、Co-Cr 合金は機械的特性（たとえば、高い半径方向強度および非弾性力）を有する 43 。本研究の内視鏡検査によると、豚の ET に使用された Co-Cr 合金ステントは、弾性が不十分なためすべての豚で円形を維持できるわけではなく、自己拡張能力もない。挿入されたステントの形状は、生きた動物の ET 周辺の動き（たとえば、咀嚼および嚥下）によっても変化する可能性がある。Co-Cr 合金ステントの機械的特性は、豚の ET ステント配置において不利になっている。さらに、峡部にステントを配置すると、ET が永久に開通する可能性がある。持続的な鼻咽頭開放または拡張により、発話音や鼻咽頭音、胃腸逆流、そして病原体1が中耳まで上昇し、粘膜の炎症や感染を引き起こします。したがって、鼻咽頭への永続的な開口部は避けるべきです。鼻咽頭軟骨の構造を考慮すると、ステントはニチノールなどの超弾性特性を持つ形状記憶合金で作られることが望ましいです。一般的に、ステントの鼻咽頭開口部内および周囲に重度の分泌物が認められました。粘液の正常な粘液繊毛運動が阻害されるため、分泌物は鼻咽頭開口部から突出したスキャフォールドに蓄積することが予想されます。上行性中耳炎の予防は ET の主な目的の 1 つであり、ステントが鼻咽頭細菌叢に直接接触すると上行性感染が増加する可能性があるため、ET を超えて突出するステントの配置は避ける必要があります。
鼻咽頭開口部を介した耳管バルーン形成術は、耳管機能不全に対する新たな低侵襲治療法であり、耳管の軟骨部を開放・拡張することを目的とします8,9,10,46。しかし、その根本的な治療メカニズムは未だ解明されておらず47、長期的な転帰も最適とは言えない可能性があります8,9,11,46。このような状況下では、耳管バルーン修復術に反応しない患者に対して、一時的な金属ステント留置術が有効な治療選択肢となる可能性があり、耳管ステント留置術の実現可能性は数多くの前臨床研究で実証されています。チンチラとウサギの鼓膜を通してポリ-L-乳酸スキャフォールドを埋め込み、in vivoでの忍容性と分解性を評価しました17,18。さらに、金属バルーン拡張型ステントのin vivoプロファイルを評価するために、ヒツジモデルが作成されました。我々は前回の研究で、ステント誘発性合併症の技術的実現可能性と評価を調査するためにブタETモデルを開発し19、本研究において、既に確立された方法を用いてSESの有効性を調査するための確固たる基盤を提供した。本研究では、SESは軟骨に局在することに成功し、組織増殖を効果的に抑制した。ステント関連の合併症は認められなかったが、金属製ガイドシースによる粘膜損傷が認められ、接触出血は4週間以内に自然に消失した。金属製シースの潜在的な合併症を考慮すると、SESデリバリーシステムの改善は緊急かつ極めて重要である。
本研究にはいくつかの限界がある。組織学的所見は群間で有意に異なっていたものの、本研究では動物数が少なすぎたため、信頼性の高い統計解析は不可能であった。観察者間の差異を評価するために3名の観察者が盲検化されたが、炎症細胞の計数が難しいため、粘膜下層の炎症細胞浸潤の程度は炎症細胞の分布と密度に基づいて主観的に判断された。本研究は限られた数の大型動物を用いて実施されたため、薬剤は単回投与であり、in vivo薬物動態試験は実施されていない。ETにおける薬剤の至適用量とシロリムスの安全性を確認するには、さらなる研究が必要である。最後に、4週間の追跡期間も本研究の限界であり、SESの長期的な有効性に関する研究が必要である。
本研究の結果は、バルーン拡張型Co-Cr合金スキャフォールドを豚ETモデルに留置した後、SESが機械的損傷誘発性組織増殖を効果的に抑制できることを実証しました。ステント留置後4週間で、ステント誘発性組織増殖に関連する変数（組織増殖領域および粘膜下線維化の厚さなど）は、SES群で対照群と比較して有意に低下しました。SESはET豚においてスキャフォールド誘発性組織増殖の抑制に効果的であると考えられます。最適なステント材質と候補薬剤の投与量を検討するにはさらなる研究が必要ですが、SESはステント留置後のET組織過形成を予防する局所治療の可能性を秘めています。
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