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開発された耳管（ET）ステントの様々な前臨床研究が現在進行中ですが、臨床現場ではまだ使用されていません。前臨床研究では、ETスキャフォールドはスキャフォールド誘発性組織増殖に限定されていました。ステント留置後のステント誘発性組織増殖を抑制するコバルトクロムシロリムス溶出ステント（SES）の有効性を、ブタETモデルで研究しました。6頭のブタを2つのグループ（対照群とSES群）に分け、各グループに3頭ずつ配置しました。対照群にはコーティングなしのコバルトクロムステント（n = 6）を、SES群にはシロリムス溶出コーティングを施したコバルトクロムステント（n = 6）を留置しました。すべてのグループは、ステント留置後4週間で屠殺されました。すべてのETにおいて、手術に関連する合併症なくステント留置は成功しました。いずれのステントも元の円形形状を維持できず、両群ともにステント内外に粘液の蓄積が認められた。組織学的解析の結果、SES群における組織増殖領域および粘膜下線維化の厚さは、対照群と比較して有意に低かった。SESは、ETブタにおける足場誘発性組織増殖の抑制に有効であると考えられる。しかしながら、ステントおよび抗増殖薬の最適な材料を確定するためには、さらなる研究が必要である。
耳管（ET）は中耳において重要な機能（換気、病原体や分泌物が鼻咽頭に伝わるのを防ぐなど）を担っています1。また、鼻咽頭音や逆流を防ぐ役割も果たしています2。耳管は通常閉じていますが、嚥下、あくび、咀嚼時に開きます。しかし、耳管が適切に開閉しない場合、耳管機能不全が生じる可能性があります3,4。耳管の拡張（閉塞）機能不全は耳管機能を低下させ、これらの機能が維持されない場合、急性または慢性の中耳炎に発展する可能性があります。中耳炎は耳鼻咽喉科診療で最も一般的な疾患の1つです。現在、耳管機能不全の治療法（鼻手術、換気チューブ挿入、投薬など）が患者に用いられています。しかし、これらの治療法は効果が限定的であり、耳管閉塞、感染、不可逆的な鼓膜穿孔を引き起こす可能性があります3,6,7。耳管バルーン血管形成術は、拡張した耳管機能障害の代替治療として導入されました。2010 年以降のいくつかの研究では、耳管バルーン修復術が耳管機能障害の従来の治療よりも優れていることが示されていますが、一部の患者は拡張に反応しません 8,9,10,11。そのため、ステント留置が有効な治療オプションとなる可能性があります 12,13。耳管へのステント留置後の技術的実現可能性と組織反応を評価する多数の進行中の前臨床研究にもかかわらず、機械的損傷によるステント誘発性組織過形成は、依然として重大な術後合併症です 14,15,16,17,18,19。抗増殖剤を充填した薬剤コーティングされたステントは、この状況を改善します。
薬剤溶出ステントは、ステント留置後の組織および新生内膜過形成によって引き起こされるステント内再狭窄を抑制するために使用されてきました。通常、ステントの足場またはライニングは薬剤（エベロリムス、パクリタキセル、シロリムスなど）でコーティングされています20,23,24。シロリムスは、再狭窄カスケードのいくつかのステップ（炎症、新生内膜過形成、コラーゲン合成など）を阻害する典型的な抗増殖薬です25。したがって、この研究では、シロリムスコーティングステントがETブタにおけるステント誘発性組織過形成を予防できるという仮説を立てました（図1）。この研究の目的は、ブタETモデルにおけるステント留置後のステント誘発性組織増殖を抑制するシロリムス溶出ステント（SES）の有効性を検討することでした。
耳管機能障害の治療に用いられるコバルトクロム製シロリムス溶出ステント（SES）の模式図。シロリムス溶出ステントがステント誘発性組織増殖を抑制することを示している。
コバルトクロム（Co-Cr）合金ステントは、Co-Cr合金チューブ（Genoss Co., Ltd.、韓国水原市）をレーザー切断して作製した。ステントプラットフォームは、最適な径方向力、短縮、コンプライアンスで高い柔軟性を実現するため、統一された構造を持つオープンダブルボンドを使用している。ステントの直径は3 mm、長さは18 mm、ストラットの厚さは78 µmであった（図2a）。Co-Cr合金フレームの寸法は、我々の以前の研究に基づいて決定した。
耳管ステント留置用のコバルトクロム（Co-Cr）合金ステントおよび金属製ガイドシース。写真は、（a）Co-Cr合金ステントと（b）ステントでクランプされたバルーンカテーテルを示しています。（c）バルーンカテーテルとステントが完全に展開された状態。（d）ブタの耳管モデル用に開発された金属製ガイドシース。
シロリムスは超音波スプレー技術を用いてステント表面に塗布された。SESは、留置後最初の30日以内に元の薬剤負荷（1.15 µg/mm2）のほぼ70%を放出するように設計されている。超薄型の3 µmコーティングは、目的の薬剤放出プロファイルを達成し、ポリマーの量を最小限に抑えるために、ステントの近位側にのみ塗布される。この生分解性コーティングには、乳酸とグリコール酸の共重合体と独自のポリ（1）乳酸のブレンドが含まれている。26,27 Co-Cr合金ステントは、直径3 mm、長さ28 mmのバルーンカテーテルに圧着された（Genoss Co., Ltd.、図2b）。これらのステントは、韓国で冠動脈疾患の治療に使用されている。
新たに開発されたブタ耳管モデル用の金属製ガイドシェルはステンレス鋼製である（図2c）。シェルの内径と外径はそれぞれ2mmと2.5mmで、全長は250mmである。遠位30mmのシースは、ブタモデルの耳管の鼻から鼻咽頭開口部への容易なアクセスを可能にするため、軸に対して15°の角度でJ字型に曲げられている。
この研究は、アサン生命科学研究所（韓国ソウル）の動物実験倫理委員会によって承認され、国立衛生研究所の実験動物の人道的取り扱いに関するガイドライン（IACUC-2020-12-189）に準拠しています。この研究は、ARRIVEガイドラインに従って実施されました。この研究では、生後3ヶ月で体重33.8～36.4kgのブタ6頭に12個のETを使用しました。6頭のブタは、各グループ3頭ずつの2つのグループ（コントロールグループとSESグループ）に分けられました。コントロールグループにはコーティングされていないCo-Cr合金ステントが、SESグループにはシロリムス溶出Co-Cr合金ステントが装着されました。すべてのブタは水と飼料を自由に摂取でき、12時間の昼夜サイクルで24℃±2℃で飼育されました。その後、すべてのブタはステント留置後4週間で屠殺されました。
すべてのブタに、50mg/kgのゾラゼパム、50mg/kgのテレタミド（ゾレチル50；Virbac、フランス、カロス）、および10mg/kgのキシラジン（ロンプン；Bayer HealthCare、ドイツ、レ・ヴァルクーザン）の混合液を投与した。その後、麻酔のために0.5～2%のイソフルラン（Ifran®；Hana Pharm. Co.、韓国、ソウル）と酸素1：1（510 ml/kg/分）を吸入して気管チューブを挿入した。ブタを仰臥位にし、ベースライン内視鏡検査（VISERA 4K UHD鼻咽頭鏡；オリンパス、東京、日本）を実施して、ETの鼻咽頭開口部を検査した。内視鏡制御下で、金属製のガイドシースを鼻孔からETの鼻咽頭開口部まで進めた（図3a、b）。波状のステントであるバルーンカテーテルをイントロデューサーを通して耳管に挿入し、先端が耳管の骨軟骨峡部で抵抗に当たるまで進めます（図3c）。バルーンカテーテルは、圧力計モニターで確認した通り、生理食塩水で9気圧まで完全に膨らませました（図3d）。ステント留置後、バルーンカテーテルを取り外し（図3f）、内視鏡を用いて鼻咽頭開口部を注意深く評価し、外科的合併症の有無を確認しました（図3f）。すべてのブタは、ステント留置前、留置直後、および留置後4週間後に内視鏡検査を受け、ステント部位の開通性と周囲の分泌物の状態を評価しました。
内視鏡下でブタの耳管（ET）にステントを留置する技術的手順。（a）鼻咽頭開口部（矢印）と挿入された金属製ガイドシース（矢印）を示す内視鏡画像。（b）金属製シース（矢印）を鼻咽頭開口部に挿入する。（c）ステントクランプ付きバルーンカテーテル（矢印）をシース（矢印）を通して耳管に挿入する。（d）バルーンカテーテル（矢印）を完全に膨らませる。（e）ステントの近位端が鼻咽頭の耳管開口部から突出する。（f）ステント内腔の開存性を示す内視鏡画像。
すべてのブタは、耳静脈注射により75 mg/kgの塩化カリウムを投与して安楽死させた。チェーンソーを使用してブタの頭部の正中矢状断面を作成し、組織学的検査のためにET足場組織サンプルを慎重に抽出した（補足図1a、b）。ET組織サンプルは、10%中性緩衝ホルマリンで24時間固定した。
ET組織サンプルは、様々な濃度のアルコールで順次脱水した。サンプルは、エチレングリコールメタクリレート（Technovit 7200® VLC; Heraus Kulzer GMBH、ドイツ、ヴェルトハイム）を浸透させて樹脂ブロックに包埋した。包埋したET組織標本について、近位部と遠位部で軸方向の切片を作成した（補足図1c）。ポリマーブロックをアクリルガラススライドに載せた。樹脂ブロックスライドは、グリッドシステム（Apparatebau GMBH、ドイツ、ハンブルク）を使用して、厚さ20 µmまでの様々な厚さの炭化ケイ素紙でマイクロ研磨および研磨した。すべてのスライドは、ヘマトキシリンおよびエオジン染色による組織学的評価に供した。
組織学的評価を行い、組織増殖率、粘膜下線維化の厚さ、および炎症細胞浸潤の程度を評価した。狭いET断面積を有する組織過​​形成率は、以下の式を解くことによって算出された。
粘膜下線維症の厚さは、ステント支柱から粘膜下層まで垂直に測定した。炎症細胞浸潤の程度は、炎症細胞の分布と密度に基づいて主観的に判断した。すなわち、1度（軽度）－単一の白血球浸潤、2度（軽度から中等度）－限局性白血球浸潤、3度（中等度）－白血球が混在し、個々の部位を区別できない、4度（中等度から重度）－白血球が粘膜下層全体にびまん性に浸潤、5度（重度）－びまん性浸潤と複数の壊死巣を伴う、とした。粘膜下線維症の厚さと炎症細胞浸潤の程度は、円周上の8点の平均によって得られた。ETの組織学的解析は、顕微鏡（BX51；オリンパス、東京、日本）を用いて行った。測定はCaseViewerソフトウェア（CaseViewer; 3D HISTECH Ltd.、ハンガリー、ブダペスト）を用いて行われた。組織学的データの分析は、本研究には参加していない3名の観察者の合意に基づいて行われた。
必要に応じて、グループ間の差を分析するためにマン・ホイットニーU検定を用いた。 p値が0.05未満の場合を統計的に有意とみなした。 p値が0.05未満の場合を統計的に有意とみなした。 Значение p < 0,05 を確認してください。 p値が0.05未満の場合を統計的に有意とみなした。 ｐ＜０．０５は、理論的意味を有するとみなされる。 p < 0.05 p < 0,05 を確認します。 p値が0.05未満の場合を統計的に有意とした。 ボンフェローニ補正を施したマン・ホイットニーU検定をp値<0.05に対して実施し、群間差を検出した（p<0.008を統計的に有意とした）。 グループ間の差を検出するために、p値が0.05未満の場合にボンフェローニ補正を施したマン・ホイットニーU検定を実施した（p値が0.008未満の場合を統計的に有意とした）。 U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Бонферрони был выполнен для значений p <0,05 для выявления групповых различий (p <0,008 как статистически значимое)。 ボンフェローニ補正を施したマン・ホイットニーU検定をp値<0.05に対して実施し、群間差を検出した（p<0.008を統計的に有意とした）。ｐ値＜０．０５については、ボンフェローニ補正によるマンホイットニーＵ検査を行って、組織差を測定した（ｐ＜０．００８は理論的性質を有する）。p 値< 0.05 ボンフェローニ補正による Mann-Whitney U U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Бонферрони был выполнен для значений p < 0,05 для выявления групповых различий (p < 0,008 был статистически значимым)。 グループ間の差を検出するために、p < 0.05 のボンフェローニ補正マン・ホイットニーU検定を実施した（p < 0.008 は統計的に有意であった）。統計分析はSPSSソフトウェア（バージョン27.0、SPSS社、IBM、シカゴ、イリノイ州、米国）を使用して実施した。
全てのブタにおけるステント留置は技術的に成功した。内視鏡下で金属製ガイドシースを気管内耳の鼻咽頭開口部に留置することに成功したが、金属シース挿入時に12検体中4検体（33.3%）で粘膜損傷と接触出血が認められた。4週間後、触知可能な出血は自然に止まった。全てのブタはステント関連の合併症を起こすことなく、研究終了まで生存した。
内視鏡検査の結果を図4に示す。4週間の追跡期間中、すべてのブタにおいてステントは留置されたままであった。コントロール群ではすべての（100%）ETにおいて、SES群では6つのETのうち3つ（50%）において、ETステント内および周囲に粘液の蓄積が認められたが、両群間で発生率に差はなかった（p = 0.182）。設置されたステントはいずれも円形を維持できなかった。
対照群とシロリムス溶出コバルトクロムステント（CXS）群のブタの耳管（ET）の内視鏡画像。（a）ステント留置前のベースライン内視鏡画像。ETの鼻咽頭開口部（矢印）が写っている。（b）ステント留置直後の内視鏡画像。ステント留置後のETが写っている。金属製ガイドシース（矢印）による接触出血が観察されている。（c）ステント留置後4週間後の内視鏡画像。ステント周囲に粘液が蓄積している（矢印）。（d）ステントが円形を保てない（矢印）内視鏡画像。
組織学的所見は図5および補足図2に示されている。両群のET内腔におけるステント支柱間の組織増殖および粘膜下線維増殖。 組織過形成領域の平均割合は、SES群よりも対照群の方が有意に大きかった（79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 組織過形成領域の平均割合は、SES群よりも対照群の方が有意に大きかった（79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 Средний процент площади гиперплазии тканей был значительно бользе в контрольной группе, чем в группе СЭС (79,48% ± 6,82%、48,36% ± 10,06%、p < 0,001)。 組織過形成の平均面積率は、SES群よりも対照群の方が有意に高かった（79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。SES グループ（79.48% ± 6.82% vs.48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 Средний процент площади гиперплазии тканей в контрольной группе был значительно выбые, чем в группе СЭС (79,48% ± 6,82%、48,36% ± 10,06%、p < 0,001)。 対照群における組織過形成の平均面積率は、SES群よりも有意に高かった（79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%、p < 0.001）。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも、SES群よりも対照群の方が有意に高かった（1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも、SES群よりも対照群の方が有意に高かった（1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。 Более того, средняя толщина подслизистого фиброза также была значительно выльной группе, чем в (1,41 ± 0,25 、0,56 ± 0,20 分、p < 0,001)。 さらに、粘膜下線維症の平均厚さも、SES群よりも対照群の方が有意に高かった（1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。SES 群（1.41 ± 0.25 vs.0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。 0.56±0.20mm、p<0.001）。 Кроме того, средняя толщина подслизистого фиброза в контрольной группе также была значительно выго чем в (1,41 ± 0,25 、0,56 ± 0,20 分、p < 0,001)。 さらに、対照群の粘膜下線維症の平均厚さは、SES群よりも有意に高かった（1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm、p < 0.001）。しかし、炎症細胞浸潤の程度には両群間で有意差は認められなかった（対照群[3.50 ± 0.55] vs. SES群[3.00 ± 0.89]、p = 0.270）。
耳管腔内に留置された2つのステント群の組織学的検査の分析。(a、b) 組織過形成領域(aおよびbの1)と粘膜下線維化の厚さ(aおよびbの2; 二重矢印)は、ストラットステント(黒点)、狭窄した内腔領域(黄色)、および元のステント領域(赤)を有するSES群と比較して、対照群で有意に大きかった。炎症細胞浸潤の程度(aおよびbの3; 矢印)は、2つの群間で有意差はなかった。(c) 両群におけるステント留置後4週間の組織過形成面積率、(d)粘膜下線維化の厚さ、および(e)炎症細胞浸潤の程度の組織学的結果。SESは、コバルトクロムシロリムス溶出ステント。
薬剤溶出ステントは、ステントの開存性を改善し、ステントの再狭窄を防ぐのに役立ちます20,21,22,23,24。ステント誘発性狭窄は、食道、気管、胃十二指腸、胆管などのさまざまな非血管臓器における肉芽組織形成と線維組織変化によって生じます。デキサメタゾン、パクリタキセル、ゲムシタビン、EW-7197、シロリムスなどの薬剤は、ステント留置後の組織過形成を予防または治療するために、ワイヤーメッシュの表面またはステントコーティングに塗布されます29,30,34,35,36。融合技術を使用した多機能ステントの分野における最近の革新は、非血管閉塞性疾患の治療のために積極的に研究されています37,38,39。以前のブタETモデルでの研究では、足場誘発性組織増殖が観察されました。 ETにおけるステントの開発は十分に理解されていませんが、ステント留置後の組織反応は他の非血管性管腔臓器の反応に似ていることがわかっています19。本研究では、ブタETモデルにおいて足場誘発性組織増殖を抑制するためにSESを使用しました。シロリムスは膵島およびβ細胞株に対して毒性があり、細胞生存率を低下させ、アポトーシスを促進します40,41。この効果は、細胞死を刺激することにより組織増殖の形成を抑制するのに役立つ可能性があります。私たちの研究では、ETにおける薬剤溶出ステントの初使用が、ETにおけるステント誘発性組織増殖を効果的に抑制することが示されました。
本研究で使用したバルーン拡張型Co-Cr合金ステントは、冠動脈疾患の治療に一般的に使用されているため、容易に入手可能である42。さらに、Co-Cr合金は機械的特性（例えば、高い径方向強度と非弾性力）を有する43。本研究の内視鏡検査によると、豚のETに使用したCo-Cr合金ステントは、弾性が不十分なため、すべての豚で円形を維持できず、自己拡張能力もない。挿入されたステントの形状は、生体動物のET周辺の動き（例えば、咀嚼や嚥下）によっても変化する可能性がある。Co-Cr合金ステントの機械的特性は、豚のETステントの留置において不利な点となっている。さらに、峡部にステントを留置すると、ETが永久的に開いたままになる可能性がある。持続的に開いたままの耳管や拡張した耳管は、発話音や鼻咽頭音、胃食道逆流物、病原体1が中耳に侵入し、粘膜の炎症や感染を引き起こす。そのため、鼻咽頭の永久的な開口部は避けるべきである。したがって、耳管軟骨の構造を考慮すると、スキャフォールドはニッケルチタン合金などの超弾性特性を持つ形状記憶合金で作られることが望ましい。一般的に、ステントの鼻咽頭開口部とその周辺には多量の分泌物が認められる。粘液の正常な粘液線毛運動が阻害されるため、分泌物は鼻咽頭開口部から突出したスキャフォールド内に蓄積すると予想される。上行性中耳炎の予防は、耳管挿入術（ET）の主な目的の一つであり、ステントが耳管から突出するような留置は避けるべきである。なぜなら、ステントが鼻咽頭の細菌叢と直接接触すると、上行性感染症のリスクが高まる可能性があるからである。
鼻咽頭開口部を介した耳管バルーン形成術は、耳管機能不全に対する新しい低侵襲治療法であり、耳管の軟骨部分を開放して拡張することを目的としている8,9,10,46。しかし、根本的な治療メカニズムは特定されておらず47、長期的な結果は最適ではない可能性がある8,9,11,46。このような状況下では、耳管バルーン修復に反応しない患者に対しては、一時的な金属ステント留置が有効な治療選択肢となる可能性があり、耳管ステント留置の実現可能性は数多くの前臨床研究で実証されている。チンチラとウサギの鼓膜を通してポリ-L-乳酸足場を移植し、生体内での耐容性と分解を評価した17,18。さらに、生体内での金属バルーン拡張ステントのプロファイルを評価するために、ヒツジモデルが作成された。前回の研究では、ブタのETモデルを開発し、ステント誘発性合併症の技術的実現可能性と評価を検討しました。19 この研究は、確立された方法を用いてSESの有効性を調査するための確固たる基盤を提供しました。本研究では、SESは軟骨にうまく局在し、組織増殖を効果的に抑制しました。ステント関連の合併症はありませんでしたが、金属ガイドシースによる粘膜損傷と接触出血があり、4週間以内に自然に治癒しました。金属シースの潜在的な合併症を考慮すると、SES送達システムの改善は緊急かつ重要です。
本研究にはいくつかの限界がある。組織学的所見は群間で有意な差が見られたものの、本研究における動物の数が少なすぎたため、信頼できる統計解析はできなかった。観察者間のばらつきを評価するために3名の観察者を盲検化したが、炎症細胞の数を数えることが困難であったため、粘膜下炎症細胞浸潤の程度は炎症細胞の分布と密度に基づいて主観的に判断した。本研究は限られた数の大型動物を用いて実施し、薬剤を単回投与したため、生体内薬物動態試験は実施していない。ETにおけるシロリムスの最適な投与量と安全性を確認するためには、さらなる研究が必要である。最後に、4週間の追跡期間も本研究の限界であり、SESの長期的な有効性に関する研究が必要である。
本研究の結果は、SESがブタのETモデルにおいてバルーン拡張型Co-Cr合金スキャフォールド留置後の機械的損傷誘発性組織増殖を効果的に抑制できることを示している。ステント留置後4週間、ステント誘発性組織増殖に関連する変数（組織増殖面積および粘膜下線維化の厚さを含む）は、SES群では対照群よりも有意に低かった。SESはETブタにおけるスキャフォールド誘発性組織増殖の抑制に有効であると考えられる。最適なステント材料および薬剤候補の投与量を検証するためのさらなる研究が必要であるが、SESはステント留置後のET組織過形成を予防する局所治療の可能性を秘めている。
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