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개발된 유스타키오관(ET) 스텐트에 대한 다양한 전임상 연구가 현재 진행 중이지만, 아직 임상에 사용되지는 않았습니다. 전임상 연구에서 ET 스캐폴드는 스캐폴드 유도 조직 증식에만 국한되어 있었습니다. 본 연구에서는 돼지 유스타키오관 모델에서 스텐트 삽입 후 스텐트 유도 조직 증식을 억제하는 코발트-크롬 시롤리무스 방출 스텐트(SES)의 효능을 연구했습니다. 6마리의 돼지를 각각 3마리씩 두 그룹(대조군과 SES군)으로 나누었습니다. 대조군에는 코팅되지 않은 코발트-크롬 스텐트를 삽입했고(n=6), SES군에는 시롤리무스 방출 코팅이 된 코발트-크롬 스텐트를 삽입했습니다(n=6). 모든 그룹의 돼지를 스텐트 삽입 4주 후에 희생시켰습니다. 모든 유스타키오관에서 수술 관련 합병증 없이 스텐트 삽입이 성공적으로 이루어졌습니다. 그러나 두 그룹 모두에서 스텐트가 원래의 둥근 모양을 유지하지 못했고, 스텐트 내부와 주변에 점액이 축적되는 것이 관찰되었습니다. 조직학적 분석 결과, SES 그룹에서 조직 증식 면적과 점막하 섬유화 두께가 대조군보다 유의하게 낮게 나타났습니다. SES는 ET 돼지에서 스캐폴드 유도 조직 증식을 억제하는 데 효과적인 것으로 보입니다. 그러나 스텐트 재료 및 항증식 약물의 최적 조합을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
유스타키오관(ET)은 중이에서 중요한 기능(예: 환기, 병원균 및 분비물의 비인두로의 이동 방지)을 수행합니다.¹ 또한 비인두음 및 역류 방지 기능도 있습니다.² 유스타키오관은 일반적으로 닫혀 있지만, 삼키거나 하품하거나 씹을 때 열립니다. 그러나 유스타키오관이 제대로 열리거나 닫히지 않으면 유스타키오관 기능 장애가 발생할 수 있습니다.^3,4 확장성(폐쇄성) 유스타키오관 기능 장애는 유스타키오관 기능을 저하시키며, 이러한 기능이 유지되지 않으면 이비인후과에서 가장 흔한 질환 중 하나인 급성 또는 만성 중이염으로 발전할 수 있습니다. 현재 유스타키오관 기능 장애 치료에는 비강 수술, 환기관 삽입술, 약물 치료 등이 사용되고 있습니다. 그러나 이러한 치료법은 효과가 제한적이며 유스타키오관 폐쇄, 감염, 그리고 비가역적인 고막 천공을 유발할 수 있습니다.^3,6,7 이에 유스타키오관 풍선 혈관성형술이 확장성 유스타키오관 기능 장애에 대한 대안 치료법으로 도입되었습니다.⁸ 2010년 이후 여러 연구에서 유스타키오관 풍선 확장술이 유스타키오관 기능 장애에 대한 기존 치료법보다 우수하다는 것이 밝혀졌지만, 일부 환자는 확장술에 반응하지 않습니다.8,9,10,11 따라서 스텐트 삽입술이 효과적인 치료 옵션이 될 수 있습니다.12,13 유스타키오관에 스텐트를 삽입하는 기술적 타당성과 조직 반응을 평가하는 수많은 전임상 연구가 진행 중임에도 불구하고, 기계적 손상으로 인한 스텐트 유발 조직 증식은 여전히 ​​중요한 수술 후 합병증으로 남아 있습니다.14,15,16,17,18,19 항증식제를 함유한 약물 코팅 스텐트는 이러한 상황을 개선할 수 있습니다.
약물 방출 스텐트는 스텐트 삽입 후 조직 및 신생내막 증식으로 인한 스텐트 내 재협착을 억제하는 데 사용되어 왔습니다. 일반적으로 스텐트 지지체 또는 라이닝은 약물(예: 에베롤리무스, 파클리탁셀, 시롤리무스)로 코팅됩니다.20,23,24 시롤리무스는 재협착 과정의 여러 단계(예: 염증, 신생내막 증식, 콜라겐 합성)를 억제하는 대표적인 항증식성 약물입니다.25 따라서 본 연구에서는 시롤리무스 코팅 스텐트가 ET 돼지에서 스텐트 유발 조직 증식을 예방할 수 있을 것이라는 가설을 세웠습니다(그림 1). 본 연구의 목적은 돼지 ET 모델에서 스텐트 삽입 후 스텐트 유발 조직 증식을 억제하는 데 있어 시롤리무스 방출 스텐트(SES)의 효능을 조사하는 것이었습니다.
이관 기능 장애 치료를 위한 코발트-크롬 시롤리무스 방출 스텐트(SES)의 개략도. 시롤리무스 방출 스텐트가 스텐트 유발 조직 증식을 억제함을 보여준다.
코발트-크롬(Co-Cr) 합금 스텐트는 레이저 절단 방식으로 Co-Cr 합금 튜브를 제작하여 만들었습니다(Genoss Co., Ltd., 수원, 한국). 스텐트 플랫폼은 최적의 방사력, 단축률 및 순응도를 제공하는 높은 유연성을 위해 통합 구조의 개방형 이중 결합 방식을 사용합니다. 스텐트의 직경은 3mm, 길이는 18mm, 스트럿 두께는 78µm입니다(그림 2a). Co-Cr 합금 프레임의 치수는 이전 연구를 기반으로 결정되었습니다.
유스타키오관 스텐트 삽입을 위한 코발트-크롬(Co-Cr) 합금 스텐트 및 금속 가이드 쉬스. 사진은 (a) Co-Cr 합금 스텐트와 (b) 스텐트에 고정된 풍선 카테터를 보여줍니다. (c) 풍선 카테터와 스텐트가 완전히 펼쳐진 모습입니다. (d) 돼지 유스타키오관 모델을 위해 금속 가이드 쉬스가 개발되었습니다.
초음파 분무 기술을 이용하여 시롤리무스를 스텐트 표면에 도포하였다. SES는 삽입 후 30일 이내에 초기 약물 함량(1.15 µg/mm2)의 약 70%를 방출하도록 설계되었다. 원하는 약물 방출 프로파일을 달성하고 폴리머 사용량을 최소화하기 위해 스텐트의 근위측에만 3 µm 두께의 초박형 코팅을 적용하였다. 이 생분해성 코팅은 젖산과 글리콜산의 공중합체 및 특허받은 폴리(1)-젖산 혼합물을 함유하고 있다.26,27 코발트-크롬 합금 스텐트는 직경 3 mm, 길이 28 mm의 풍선 카테터에 압착하여 삽입하였다(Genoss Co., Ltd.; 그림 2b). 이러한 스텐트는 한국에서 관상동맥 질환 치료에 사용 가능하다.
새롭게 개발된 돼지 기관내삽관 모델용 금속 가이드 쉘은 스테인리스강으로 제작되었다(그림 2c). 쉘의 내경과 외경은 각각 2mm와 2.5mm이며, 전체 길이는 250mm이다. 끝부분 30mm의 외피는 축에 대해 15° 각도로 J자형으로 구부러져 있어 돼지 모델에서 코를 통해 기관내삽관의 비인두 개구부까지 쉽게 접근할 수 있도록 설계되었다.
본 연구는 아산생명과학연구원 동물실험윤리위원회(IACUC-2020-12-189)의 승인을 받았으며, 미국 국립보건원(NIH)의 실험동물 인도적 처우 지침에 따라 수행되었습니다. 또한, 본 연구는 ARRIVE 가이드라인에 따라 진행되었습니다. 본 연구에서는 3개월령, 체중 33.8~36.4kg의 돼지 6마리에 총 12개의 동맥관 스텐트(ET)를 삽입했습니다. 6마리의 돼지는 각각 3마리씩 두 그룹(대조군과 SES군)으로 나누었습니다. 대조군은 코팅되지 않은 코발트-크롬 합금 스텐트를, SES군은 시롤리무스를 방출하는 코발트-크롬 합금 스텐트를 삽입했습니다. 모든 돼지는 물과 사료를 자유롭게 섭취할 수 있었으며, 24°C ± 2°C의 온도에서 12시간 주야 주기로 사육했습니다. 스텐트 삽입 4주 후 모든 돼지를 희생시켰습니다.
모든 돼지에게 졸라제팜 50mg/kg, 텔레타미드 50mg/kg(Zoletil 50; Virbac, Carros, France) 및 자일라진 10mg/kg(Rompun; Bayer HealthCare, Les Varkouzins, Germany)의 혼합물을 투여했습니다. 그런 다음 0.5-2% 이소플루란(Ifran®; Hana Pharm. Co., Seoul, Korea)과 산소 1:1(510ml/kg/min) 혼합 가스를 흡입시켜 마취시킨 후 기관내관을 삽입했습니다. 돼지를 앙와위 자세로 놓고 내시경 검사(VISERA 4K UHD 비인두경; Olympus, Tokyo, Japan)를 시행하여 기관내관의 비인두 입구를 검사했습니다. 내시경 유도 하에 금속 유도관을 콧구멍을 통해 기관내관의 비인두 입구까지 삽입했습니다(그림 3a, b). 주름진 스텐트인 풍선 카테터를 도입관을 통해 이관(ET)에 삽입하여 카테터 끝이 이관의 골연골 협부에서 저항에 닿을 때까지 밀어 넣었습니다(그림 3c). 풍선 카테터는 압력계 모니터로 확인한 결과 9기압까지 생리식염수로 완전히 팽창시켰습니다(그림 3d). 스텐트 삽입 후 풍선 카테터를 제거하고(그림 3f), 비인두 개구부를 내시경으로 주의 깊게 검사하여 수술 합병증 여부를 확인했습니다(그림 3f). 모든 돼지는 스텐트 삽입 전, 직후, 그리고 스텐트 삽입 4주 후에 내시경 검사를 받아 스텐트 삽입 부위의 개통성과 주변 분비물을 평가했습니다.
내시경 유도 하에 돼지의 유스타키오관(ET)에 스텐트를 삽입하는 기술적 단계. (a) 비인두 개구부(화살표)와 삽입된 금속 유도관(화살표)을 보여주는 내시경 이미지. (b) 금속 유도관(화살표)을 비인두 개구부에 삽입. (c) 스텐트가 고정된 풍선 카테터(화살표)를 유도관(화살표)을 통해 유스타키오관에 삽입. (d) 풍선 카테터(화살표)를 완전히 팽창시킴. (e) 스텐트의 근위단이 비인두의 유스타키오관 입구 밖으로 돌출됨. (f) 스텐트 내강의 개통성을 보여주는 내시경 이미지.
모든 돼지는 귀 정맥 주사를 통해 75mg/kg의 염화칼륨을 투여하여 안락사시켰습니다. 전기톱을 이용하여 돼지 머리의 정중 시상면을 절단한 후, 조직학적 검사를 위해 ET 스캐폴드 조직 샘플을 조심스럽게 추출했습니다(보충 그림 1a,b). ET 조직 샘플은 10% 중성 완충 포르말린 용액에 24시간 동안 고정했습니다.
ET 조직 샘플은 다양한 농도의 알코올로 순차적으로 탈수 처리되었습니다. 샘플은 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트(Technovit 7200® VLC; Heraus Kulzer GMBH, Wertheim, Germany)를 사용하여 수지 블록에 삽입했습니다. 삽입된 ET 조직 샘플의 근위부와 원위부에서 축 방향 절편을 제작했습니다(보충 그림 1c). 그런 다음 폴리머 블록을 아크릴 유리 슬라이드에 부착했습니다. 수지 블록 슬라이드는 그리드 시스템(Apparatebau GMBH, Hamburg, Germany)을 사용하여 최대 20 µm 두께의 다양한 탄화규소 연마지로 미세 연마 및 광택 처리했습니다. 모든 슬라이드는 헤마토실린-에오신 염색을 통해 조직학적 평가를 수행했습니다.
조직 증식률, 점막하 섬유증 두께 및 염증 세포 침윤 정도를 평가하기 위해 조직학적 평가를 수행했습니다. 좁은 ET 단면적을 갖는 조직 증식률은 다음 방정식을 풀어 계산했습니다.
점막하 섬유증의 두께는 스텐트 지지대에서 점막하층까지 수직으로 측정했습니다. 염증 세포 침윤 정도는 염증 세포의 분포와 밀도를 기준으로 주관적으로 판단했습니다. 구체적으로 1단계(경증)는 백혈구 한 개가 침윤된 경우, 2단계(경증~중등도)는 백혈구가 국소적으로 침윤된 경우, 3단계(중등도)는 백혈구가 여러 부위에 걸쳐 침윤되어 개별 부위를 구분하기 어려운 경우, 4단계(중등도~중증)는 백혈구가 점막하층 전체에 걸쳐 미만성으로 침윤된 경우, 5단계(중증)는 미만성 침윤과 다수의 괴사 병소가 동반된 경우로 분류했습니다. 점막하 섬유증의 두께와 염증 세포 침윤 정도는 원주를 따라 8개 지점의 평균값을 구했습니다. ET의 조직학적 분석은 현미경(BX51; Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 수행했습니다. 측정은 CaseViewer 소프트웨어(CaseViewer; 3D HISTECH Ltd., Budapest, Hungary)를 사용하여 수행되었습니다. 조직학적 데이터 분석은 본 연구에 참여하지 않은 세 명의 관찰자의 합의를 바탕으로 이루어졌습니다.
필요에 따라 그룹 간 차이를 분석하기 위해 Mann-Whitney U-검정을 사용했습니다. p < 0.05인 경우 통계적으로 유의미한 것으로 간주했습니다. p < 0.05인 경우 통계적으로 유의미한 것으로 간주했습니다. Значение p < 0,05 считалось статистически значимым. p값이 0.05 미만인 경우 통계적으로 유의미한 것으로 간주했습니다. p < 0.05 p < 0.05 p < 0,05 считали статистически значимым. p < 0.05인 경우 통계적으로 유의미한 것으로 간주했습니다. 그룹 간 차이를 확인하기 위해 p값이 0.05 미만인 경우 본페로니 보정을 적용한 맨-휘트니 U 검정을 수행했습니다(p < 0.008을 통계적으로 유의미한 기준으로 설정). 그룹 간 차이를 확인하기 위해 p값이 0.05 미만인 경우 본페로니 보정을 적용한 맨-휘트니 U 검정을 수행했습니다(p < 0.008을 통계적으로 유의미한 기준으로 설정). U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Bonferrони был выполнен для значений p <0,05 для выявления групповых различий (p <0,008 как статистически значимое). 그룹 간 차이를 감지하기 위해 p값이 0.05 미만인 경우 본페로니 보정 만-휘트니 U 검정을 수행했습니다(p<0.008을 통계적으로 유의미한 기준으로 설정).对p 值< 0.05 进行Bonferroni는 Mann-Whitney U의 检验以检测组差异(p < 0.008 具有统计文计)에 대해 설명합니다.对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校정적 Mann-Whitney U U-критерий Манна-Уитни с поправкой на Bonferrони был выполнен для значений p < 0,05 для выявления групповых различий (p < 0,008 был статистически значимым). 그룹 간 차이를 확인하기 위해 p < 0.05인 경우 본페로니 보정 만-휘트니 U 검정을 수행했습니다 (p < 0.008은 통계적으로 유의미한 것으로 간주).통계 분석은 SPSS 소프트웨어(버전 27.0; SPSS, IBM, 시카고, 일리노이, 미국)를 사용하여 수행되었습니다.
모든 돼지 스텐트 삽입술은 기술적으로 성공적이었습니다. 금속 유도관은 내시경 유도 하에 이관의 비인두 개구부에 성공적으로 삽입되었으나, 금속 유도관 삽입 과정에서 12마리 중 4마리(33.3%)에서 점막 손상 및 접촉 출혈이 관찰되었습니다. 4주 후, 촉진 가능한 출혈은 자연적으로 멈췄습니다. 모든 돼지는 스텐트 관련 합병증 없이 연구 종료 시점까지 생존했습니다.
내시경 검사 결과는 그림 4에 나타나 있다. 4주간의 추적 관찰 기간 동안 모든 돼지에서 스텐트는 제자리에 유지되었다. 대조군에서는 모든(100%) ET에서, SES군에서는 6개의 ET 중 3개(50%)에서 ET 스텐트 내부 및 주변에 점액 축적이 관찰되었으며, 두 그룹 간의 발생률에는 차이가 없었다(p = 0.182). 삽입된 스텐트 중 어느 것도 둥근 모양을 유지하지 못했다.
대조군과 시롤리무스를 방출하는 코발트-크롬 스텐트(CXS)를 삽입한 그룹의 돼지 유스타키오관(ET) 내시경 이미지. (a) 스텐트 삽입 전 촬영한 기저 내시경 이미지로, 유스타키오관의 비인두 개구부(화살표)가 보인다. (b) 스텐트 삽입 직후 촬영한 내시경 이미지로, 스텐트 삽입 부위의 유스타키오관이 보인다. 금속 가이드 쉬스(화살표)로 인한 접촉 출혈이 관찰된다. (c) 스텐트 삽입 4주 후 촬영한 내시경 이미지로, 스텐트 주변에 점액이 축적된 것이 보인다(화살표). (d) 내시경 이미지로, 스텐트가 둥근 형태를 유지하지 못하는 것이 보인다(화살표).
조직학적 소견은 그림 5와 보충 그림 2에 나타나 있습니다. 두 그룹 모두에서 ET 내강의 스텐트 기둥 사이에 조직 증식과 점막하 섬유 증식이 관찰되었습니다. 조직 증식 부위의 평균 비율은 대조군에서 SES군보다 유의하게 더 높았습니다(79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%, p < 0.001). 조직 증식 부위의 평균 비율은 대조군에서 SES군보다 유의하게 더 높았습니다(79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%, p < 0.001). Средний процеnt ploshed плочади гиперпплазии тканей был значительно больше в онтрольной группе, чем в группе СЭС (79,48% ± 6,82% 대비 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). 조직 증식의 평균 면적 비율은 대조군에서 SES군보다 유의하게 높았습니다(79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%, p < 0.001).SES 组（79.48% ± 6.82% 대.48.36% ± 10.06%, p < 0.001). 48.36% ± 10.06%, p < 0.001). Средний процент плочеди гиперплазии тканей в онтрольной группе был значительно выше, чем в группе СЭС (79,48% ± 6,82% 대비 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). 대조군에서 조직 증식의 평균 면적 비율은 SES 그룹보다 유의하게 높았습니다(79.48% ± 6.82% vs. 48.36% ± 10.06%, p < 0.001). 또한, 점막하 섬유증의 평균 두께는 대조군에서 SES군보다 유의하게 더 높았습니다(1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm, p < 0.001). 또한, 점막하 섬유증의 평균 두께는 대조군에서 SES군보다 유의하게 더 높았습니다(1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm, p < 0.001). Более того, средняя толчина подслизистого фиброза также была значительно выше в контрольной группе, чем в группе СЭС (1,41 ± 0,25 против 0,56 ± 0,20 мм, p < 0,001). 또한, 점막하 섬유증의 평균 두께는 대조군에서 SES군보다 유의하게 더 높았습니다(1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm, p < 0.001).SES 组（1.41 ± 0.25 대.0.56 ± 0.20 mm, p < 0.001). 0.56±0.20mm, p<0.001). 크롬 토고, средняя толчина подслизистого фиброза в онтрольной группе также была значительно выше, чем в группе СЭС (1,41 ± 0,25 против 0,56 ± 0,20 мм, p < 0,001). 또한, 대조군의 점막하 섬유증 평균 두께는 SES군보다 유의하게 높았습니다(1.41 ± 0.25 mm vs. 0.56 ± 0.20 mm, p < 0.001).그러나 두 그룹 간의 염증 세포 침윤 정도에는 유의미한 차이가 없었다(대조군 [3.50 ± 0.55] vs. SES 그룹 [3.00 ± 0.89], p = 0.270).
유스타키오관 내강에 삽입된 두 그룹의 스텐트에 대한 조직학적 검사 분석. (a, b) 조직 증식 부위(a와 b의 1)와 점막하 섬유화 두께(a와 b의 2; 이중 화살표)는 대조군에서 지지대 스텐트를 사용한 SES 그룹(검은 점), 협착된 내강 부위(노란색) 및 원래 스텐트 면적(빨간색)보다 유의하게 더 컸다. 염증 세포 침윤 정도(a와 b의 3; 화살표)는 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다. (c) 두 그룹에서 스텐트 삽입 4주 후 조직 증식 부위 비율, (d) 점막하 섬유화 두께 및 (e) 염증 세포 침윤 정도에 대한 조직학적 결과. SES: 코발트-크롬 시롤리무스 방출 스텐트.
약물 방출 스텐트는 스텐트 개통성을 개선하고 스텐트 재협착을 예방하는 데 도움이 됩니다.20,21,22,23,24 스텐트 유발 협착은 식도, 기관, 위십이지장, 담관을 포함한 다양한 비혈관 기관에서 육아 조직 형성 및 섬유 조직 변화로 인해 발생합니다. 덱사메타손, 파클리탁셀, 젬시타빈, EW-7197, 시롤리무스와 같은 약물은 스텐트 삽입 후 조직 증식을 예방하거나 치료하기 위해 와이어 메쉬 또는 스텐트 코팅 표면에 적용됩니다.29,30,34,35,36 융합 기술을 이용한 다기능 스텐트 분야의 최근 혁신은 비혈관 폐쇄성 질환 치료를 위해 활발히 연구되고 있습니다.37,38,39 이전 돼지 ET 모델 연구에서는 스캐폴드 유도 조직 증식이 관찰되었습니다. ET에서 스텐트 개발은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 스텐트 삽입 후 조직 반응은 다른 비혈관성 내강 기관의 반응과 유사한 것으로 나타났습니다.¹⁹ 본 연구에서는 돼지 ET 모델에서 스캐폴드 유도 조직 증식을 억제하기 위해 SES(시롤리무스 방출 스텐트)를 사용했습니다. 시롤리무스는 췌장 소도 및 베타 세포주에 독성을 나타내어 세포 생존력을 감소시키고 세포 사멸을 촉진합니다.^40,41 이러한 효과는 세포 사멸을 유도하여 조직 증식 형성을 억제하는 데 도움이 될 수 있습니다. 본 연구는 ET에서 약물 방출 스텐트를 처음으로 사용하여 스텐트 유도 조직 증식을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여주었습니다.
본 연구에서 사용된 풍선 확장형 코발트-크롬 합금 스텐트는 관상동맥 질환 치료에 흔히 사용되는 재질로, 쉽게 구할 수 있습니다.42 또한, 코발트-크롬 합금은 높은 방사 강도와 비탄성력 등의 기계적 특성을 가지고 있습니다.43 본 연구의 내시경 검사 결과에 따르면, 돼지 이관에 사용된 코발트-크롬 합금 스텐트는 탄성이 부족하여 모든 돼지에서 원형을 유지하지 못하고 자가 확장 기능도 없습니다. 삽입된 스텐트의 형태는 살아있는 동물의 이관 주변 움직임(예: 씹고 삼키는 행위)에 의해 변형될 수도 있습니다. 코발트-크롬 합금 스텐트의 이러한 기계적 특성은 돼지 이관 스텐트 삽입에 있어 단점으로 작용합니다. 더욱이, 이관 협부에 스텐트를 삽입하면 이관이 영구적으로 열린 상태가 될 수 있습니다. 이관이 지속적으로 열려 있거나 확장된 상태는 발성음, 비인두음, 위식도 역류, 병원균1 등이 중이로 역류하여 점막 자극 및 감염을 유발할 수 있습니다. 따라서, 비인두에 영구적인 개구부를 만드는 것은 피해야 합니다. 이관 연골의 구조를 고려할 때, 스텐트 지지대는 니티놀과 같이 초탄성 특성을 지닌 형상 기억 합금으로 만드는 것이 바람직합니다. 일반적으로 스텐트의 비인두 개구부 안팎에서 많은 분비물이 발견됩니다. 정상적인 점액섬모 운동이 차단되기 때문에, 분비물은 비인두 개구부에서 돌출된 지지대에 축적될 것으로 예상됩니다. 상행성 중이염 예방은 이관 삽입술의 주요 목적 중 하나이며, 스텐트가 이관을 넘어 돌출되는 것은 피해야 합니다. 스텐트가 비인두의 세균총과 직접 접촉하면 상행성 감염 위험이 증가할 수 있기 때문입니다.
비인두 개구부를 통한 유스타키오관 풍선 성형술은 유스타키오관 기능 장애에 대한 새로운 최소 침습 치료법으로, 유스타키오관의 연골 부분을 확장하는 것을 목표로 합니다.8,9,10,46 그러나 근본적인 치료 기전은 아직 밝혀지지 않았으며,47 장기적인 치료 결과가 최적화되지 못할 수 있습니다.8,9,11,46 이러한 상황에서, 유스타키오관 풍선 성형술에 반응하지 않는 환자에게는 일시적인 금속 스텐트 삽입이 효과적인 치료 옵션이 될 수 있으며, 유스타키오관 스텐트 삽입의 타당성은 여러 전임상 연구에서 입증되었습니다. 폴리-L-락타이드 스캐폴드를 친칠라와 토끼의 고막을 통해 이식하여 생체 내 내약성과 분해성을 평가했습니다.17,18 또한, 양 모델을 이용하여 생체 내에서 금속 풍선 확장형 스텐트의 형태를 평가했습니다. 이전 연구에서 우리는 스텐트 유발 합병증의 기술적 타당성과 평가를 조사하기 위해 돼지 ET 모델을 개발했으며,¹⁹ 이는 기존에 확립된 방법을 사용하여 SES의 효능을 조사하는 본 연구의 견고한 토대가 되었습니다. 본 연구에서 SES는 연골에 성공적으로 국소화되었고 조직 증식을 효과적으로 억제했습니다. 스텐트 관련 합병증은 없었지만, 금속 가이드 쉬스로 인한 점막 손상과 접촉 출혈이 발생했으나 4주 이내에 자연적으로 해결되었습니다. 금속 쉬스의 잠재적 합병증을 고려할 때, SES 전달 시스템의 개선은 시급하고 중요합니다.
본 연구에는 몇 가지 한계점이 있습니다. 조직학적 소견은 그룹 간에 유의미한 차이를 보였지만, 통계적 분석을 수행하기에는 연구 대상 동물의 수가 너무 적었습니다. 관찰자 간 변동성을 평가하기 위해 세 명의 관찰자가 맹검법을 사용했지만, 염증 세포 수를 정확하게 계수하기 어려워 점막하 염증 세포 침윤 정도는 염증 세포의 분포 및 밀도를 주관적으로 판단했습니다. 또한, 본 연구는 제한된 수의 대형 동물을 대상으로 진행되었고, 약물을 단회 투여했기 때문에 생체 내 약동학 연구를 수행하지 못했습니다. 따라서, ET에서 시롤리무스의 최적 용량 및 안전성을 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 마지막으로, 4주라는 짧은 추적 관찰 기간 또한 본 연구의 한계점이므로, SES의 장기적인 효과에 대한 연구가 필요합니다.
본 연구 결과는 SES가 풍선 확장형 코발트-크롬 합금 스캐폴드를 돼지 식도상피종(ET) 모델에 삽입한 후 기계적 손상으로 유발되는 조직 증식을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여줍니다. 스텐트 삽입 4주 후, 스텐트 유발 조직 증식과 관련된 변수(조직 증식 면적 및 점막하 섬유증 두께 포함)는 SES 투여군에서 대조군보다 유의하게 낮았습니다. SES는 ET 돼지에서 스캐폴드 유발 조직 증식을 억제하는 데 효과적인 것으로 보입니다. 최적의 스텐트 재료 및 약물 후보 물질 용량에 대한 추가 연구가 필요하지만, SES는 스텐트 삽입 후 ET 조직 과증식을 예방하는 데 국소 치료 잠재력을 가지고 있습니다.
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