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Sono attualmente in corso vari studi preclinici sullo stent per tuba di Eustachio (TE), ma non è ancora stato utilizzato nella pratica clinica. Negli studi preclinici, gli scaffold per TE sono stati limitati alla proliferazione tissutale indotta dallo scaffold. L'efficacia dello stent in cobalto-cromo a rilascio di sirolimus (SES) nell'inibire la proliferazione tissutale indotta dallo stent dopo il posizionamento dello stent è stata studiata in un modello di TE suino. I sei maiali sono stati divisi in due gruppi (gruppo di controllo e gruppo SES) con tre maiali in ciascun gruppo. Il gruppo di controllo ha ricevuto uno stent in cobalto-cromo non rivestito (n = 6), mentre il gruppo SES ha ricevuto uno stent in cobalto-cromo con rivestimento a rilascio di sirolimus (n = 6). Tutti i gruppi sono stati sacrificati 4 settimane dopo il posizionamento dello stent. Il posizionamento dello stent ha avuto successo in tutte le TE senza complicazioni associate all'intervento chirurgico. Nessuno degli stent è riuscito a mantenere la sua forma rotonda originale e in entrambi i gruppi è stato osservato accumulo di muco al loro interno e attorno agli stent. L'analisi istologica ha mostrato che l'area di proliferazione tissutale e lo spessore della fibrosi sottomucosa nel gruppo SES erano significativamente inferiori rispetto al gruppo di controllo. Il SES sembra essere efficace nell'inibire la proliferazione tissutale indotta dallo scaffold nei suini ET. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare i materiali ottimali per gli stent e i farmaci antiproliferativi.
La tromba di Eustachio (TE) svolge importanti funzioni nell'orecchio medio (ad esempio, ventilazione, prevenzione del trasferimento di patogeni e secrezioni al rinofaringe)1. Include anche la protezione contro i suoni nasofaringei e il rigurgito2. La TE è solitamente chiusa, ma si apre con la deglutizione, lo sbadiglio o la masticazione. Tuttavia, una disfunzione della TE può verificarsi se la tuba non si apre o si chiude correttamente3,4. La disfunzione dilatativa (ostruttiva) della TE ne deprime la funzione e, se queste funzioni non vengono preservate, può evolvere in otite media acuta o cronica, una delle patologie più comuni nella pratica otorinolaringoiatrica. Gli attuali trattamenti per la disfunzione della TE (ad esempio, chirurgia nasale, posizionamento di tubo di ventilazione e farmaci) sono utilizzati nei pazienti. Tuttavia, questi trattamenti hanno un'efficacia limitata e possono portare a ostruzione della TE, infezione e perforazione irreversibile della membrana timpanica3,6,7. L'angioplastica con palloncino della tromba di Eustachio è stata introdotta come trattamento alternativo per la disfunzione dilatativa della TE8. Sebbene diversi studi a partire dal 2010 abbiano dimostrato che la riparazione con palloncino della tuba di Eustachio è superiore al trattamento convenzionale per la disfunzione dell'ET, alcuni pazienti non rispondono alla dilatazione8,9,10,11. Pertanto, lo stent può rappresentare un'opzione terapeutica efficace12,13. Nonostante numerosi studi preclinici in corso che valutino la fattibilità tecnica e la risposta tissutale dopo il posizionamento di stent nell'ET, l'iperplasia tissutale indotta dallo stent dovuta a danno meccanico rimane una significativa complicanza postoperatoria14,15,16,17,18,19. I farmaci rivestiti, caricati con agenti antiproliferativi, migliorano questa situazione.
Gli stent a rilascio di farmaco sono stati utilizzati per inibire la restenosi intra-stent causata da iperplasia tissutale e neointimale dopo il posizionamento dello stent. In genere, gli scaffold o i rivestimenti degli stent sono rivestiti con farmaci (ad esempio, everolimus, paclitaxel e sirolimus)20,23,24. Il sirolimus è un tipico farmaco antiproliferativo che inibisce diverse fasi della cascata della restenosi (ad esempio, infiammazione, iperplasia neointimale e sintesi del collagene)25. Pertanto, questo studio ha ipotizzato che gli stent rivestiti di sirolimus potessero prevenire l'iperplasia tissutale indotta dallo stent nei suini con TE (Figura 1). Lo scopo di questo studio era di indagare l'efficacia degli stent a rilascio di sirolimus (SES) nell'inibire la proliferazione tissutale indotta dallo stent dopo il posizionamento dello stent in un modello di TE suino.
Illustrazione schematica di uno stent a rilascio di sirolimus (SES) in cobalto-cromo per il trattamento della disfunzione della tromba di Eustachio, che mostra come lo stent a rilascio di sirolimus inibisca la proliferazione tissutale indotta dallo stent.
Gli stent in lega di cobalto-cromo (Co-Cr) sono stati fabbricati tagliando al laser tubi in lega di Co-Cr (Genoss Co., Ltd., Suwon, Corea). La piattaforma dello stent utilizza un doppio legame aperto con un'architettura unificata per un'elevata flessibilità con forza radiale, accorciamento e compliance ottimali. Lo stent aveva un diametro di 3 mm, una lunghezza di 18 mm e uno spessore del montante di 78 µm (Fig. 2a). Le dimensioni della struttura in lega di Co-Cr sono state determinate sulla base del nostro studio precedente.
Stent in lega di cobalto-cromo (Co-Cr) e guaina guida metallica per il posizionamento dello stent nella tromba di Eustachio. Le fotografie mostrano (a) uno stent in lega di Co-Cr e (b) un catetere a palloncino con clamp per lo stent. (c) Il catetere a palloncino e lo stent sono completamente dispiegati. (d) Una guaina guida metallica è stata sviluppata per il modello di tromba di Eustachio suina.
Il sirolimus è stato applicato sulla superficie dello stent utilizzando la tecnologia a spruzzo ultrasonico. Il SES è progettato per rilasciare quasi il 70% del carico di farmaco originale (1,15 µg/mm²) entro i primi 30 giorni dal posizionamento. Un rivestimento ultrasottile da 3 µm viene applicato solo sul lato prossimale dello stent per ottenere il profilo di rilascio del farmaco desiderato e ridurre al minimo la quantità di polimero; questo rivestimento biodegradabile contiene un copolimero di acido lattico e glicolico e una miscela proprietaria di acido poli(1)-lattico26,27. Gli stent in lega di Co-Cr sono stati crimpati su cateteri a palloncino di 3 mm di diametro e 28 mm di lunghezza (Genoss Co., Ltd.; Fig. 2b). Questi stent sono disponibili in Corea del Sud per il trattamento della coronaropatia.
La guaina di guida metallica di nuova concezione per il modello di endotracheale endotracheale suina è realizzata in acciaio inossidabile (Fig. 2c). I diametri interno ed esterno della guaina sono rispettivamente di 2 mm e 2,5 mm, per una lunghezza totale di 250 mm. La guaina distale da 30 mm è stata piegata a forma di J con un'angolazione di 15° rispetto all'asse per consentire un facile accesso dal naso all'orifizio nasofaringeo dell'endotracheale endotracheale nel modello di endotracheale endotracheale suina.
Questo studio è stato approvato dall'Institutional Animal Care and Use Committee dell'Asan Institute of Life Sciences (Seul, Corea del Sud) ed è conforme alle linee guida del National Institutes of Health per il trattamento umano degli animali da laboratorio (IACUC-2020-12-189). Lo studio è stato condotto in conformità con le linee guida ARRIVE. Questo studio ha utilizzato 12 ET in 6 suini di peso compreso tra 33,8 e 36,4 kg a 3 mesi di età. I ​​sei suini sono stati divisi in due gruppi (gruppo di controllo e gruppo SES) con tre suini in ciascun gruppo. Il gruppo di controllo ha ricevuto uno stent in lega di Co-Cr non rivestito, mentre il gruppo SES ha ricevuto uno stent in lega di Co-Cr a rilascio di sirolimus. Tutti i suini avevano libero accesso ad acqua e cibo e sono stati mantenuti a 24 °C ± 2 °C per un ciclo giorno-notte di 12 ore. Successivamente, tutti i suini sono stati sacrificati 4 settimane dopo il posizionamento dello stent.
Tutti i suini hanno ricevuto una miscela di 50 mg/kg di zolazepam, 50 mg/kg di teletamide (Zoletil 50; Virbac, Carros, Francia) e 10 mg/kg di xilazina (Rompun; Bayer HealthCare, Les Varkouzins, Germania). Successivamente, il tubo tracheale è stato posizionato mediante inalazione di isoflurano allo 0,5-2% (Ifran®; Hana Pharm. Co., Seoul, Corea) e ossigeno 1:1 (510 ml/kg/min) per l'anestesia. I suini sono stati posizionati in posizione supina ed è stata eseguita un'endoscopia di base (rinolaringoscopio VISERA 4K UHD; Olympus, Tokyo, Giappone) per esaminare l'orifizio nasofaringeo del TE. Una guaina guida metallica è stata fatta avanzare attraverso la narice fino all'orifizio nasofaringeo del TE sotto controllo endoscopico (Fig. 3a, b). Un catetere a palloncino, uno stent corrugato, viene inserito attraverso l'introduttore nel tratto endotracheale (ET) fino a quando la sua punta incontra resistenza nell'istmo osteocondrale dell'ET (Fig. 3c). Il catetere a palloncino è stato completamente gonfiato con soluzione salina a 9 atmosfere, come rilevato dal manometro (Fig. 3d). Il catetere a palloncino è stato rimosso dopo il posizionamento dello stent (Fig. 3f) e l'apertura nasofaringea è stata attentamente valutata endoscopicamente per eventuali complicanze chirurgiche (Fig. 3f). Tutti i maiali sono stati sottoposti a endoscopia prima e immediatamente dopo l'inserimento dello stent, nonché 4 settimane dopo l'inserimento dello stent, per valutare la pervietà del sito di inserimento dello stent e delle secrezioni circostanti.
Fasi tecniche per il posizionamento di uno stent nella tuba di Eustachio (TE) di un suino sotto controllo endoscopico. (a) Immagine endoscopica che mostra l'apertura nasofaringea (freccia) e la guaina guida metallica inserita (freccia). (b) Inserimento di una guaina metallica (freccia) nell'apertura nasofaringea. (c) Un catetere a palloncino clampato con stent (freccia) viene introdotto nella tuba di Eustachio attraverso una guaina (freccia). (d) Il catetere a palloncino (freccia) è completamente gonfio. (e) L'estremità prossimale dello stent sporge dall'orifizio ET del rinofaringe. (f) Immagine endoscopica che mostra la pervietà del lume dello stent.
Tutti i suini sono stati soppressi mediante somministrazione di 75 mg/kg di cloruro di potassio tramite iniezione venosa auricolare. Sezioni sagittali mediane della testa del suino sono state eseguite utilizzando una motosega, seguite da un'attenta estrazione di campioni di tessuto di supporto del tessuto endoteliale (ET) per l'esame istologico (Fig. 1a, b supplementari). I campioni di tessuto endoteliale (ET) sono stati fissati in formalina tamponata neutra al 10% per 24 ore.
I campioni di tessuto endoteliale endoteliale (ET) sono stati disidratati sequenzialmente con alcol a diverse concentrazioni. I campioni sono stati posizionati in blocchi di resina mediante infiltrazione con metacrilato di glicole etilenico (Technovit 7200® VLC; Heraus Kulzer GMBH, Wertheim, Germania). Sono state eseguite sezioni assiali su campioni di tessuto endoteliale endoteliale inclusi nelle sezioni prossimali e distali (Fig. 1c supplementare). I blocchi di polimero sono stati quindi montati su vetrini in vetro acrilico. I vetrini in blocchi di resina sono stati micro-rettificati e lucidati con carta al carburo di silicio di vari spessori fino a 20 µm utilizzando un sistema a griglia (Apparatebau GMBH, Amburgo, Germania). Tutti i vetrini sono stati sottoposti a valutazione istologica con colorazione con ematossilina ed eosina.
È stata eseguita una valutazione istologica per valutare la percentuale di proliferazione tissutale, lo spessore della fibrosi sottomucosa e il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie. La percentuale di iperplasia tissutale con una sezione trasversale del dotto endoteliale ristretta è stata calcolata risolvendo l'equazione:
Lo spessore della fibrosi sottomucosa è stato misurato verticalmente dalle maglie dello stent alla sottomucosa. Il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie è stato valutato soggettivamente in base alla distribuzione e alla densità delle cellule infiammatorie, ovvero: 1° grado (lieve) – una singola infiltrazione leucocitaria; 2° grado (da lieve a moderata) – infiltrazione leucocitaria focale; 3° grado (moderato) – combinata, con leucociti incapaci di distinguere i singoli loci; grado 4 (da moderato a grave) – leucociti che infiltrano diffusamente l'intera sottomucosa, e grado 5 (grave) – infiltrazione diffusa con focolai multipli di necrosi. Lo spessore della fibrosi sottomucosa e il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie sono stati ottenuti calcolando la media di otto punti lungo la circonferenza. L'analisi istologica del tessuto endoteliale (ET) è stata eseguita utilizzando un microscopio (BX51; Olympus, Tokyo, Giappone). Le misurazioni sono state ottenute utilizzando il software CaseViewer (CaseViewer; 3D HISTECH Ltd., Budapest, Ungheria). L'analisi dei dati istologici si è basata sul consenso di tre osservatori che non hanno preso parte allo studio.
Per analizzare le differenze tra i gruppi, ove necessario, è stato utilizzato il test U di Mann-Whitney. Un p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Un p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Valore p < 0,05 valore statistico. Un valore p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. p < 0,05 被认为具有统计学意义. p < 0,05 p < 0,05 numeri statistici. p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. È stato eseguito un test U di Mann-Whitney corretto da Bonferroni per valori p < 0,05 per rilevare le differenze di gruppo (p < 0,008 come statisticamente significativo). È stato eseguito un test U di Mann-Whitney corretto di Bonferroni per valori p < 0,05 per rilevare le differenze di gruppo (p < 0,008 come statisticamente significativo). Il criterio U di Manna-Sitni con il vantaggio di Bonferirroni è stato riempito per la sensibilità p <0,05 per la crescita dei gruppi различий (p <0,008 как dati statistici). È stato eseguito il test U di Mann-Whitney aggiustato per Bonferroni per valori p <0,05 per rilevare le differenze di gruppo (p <0,008 come statisticamente significativo).对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U 检验以检测组差异（p < 0.008 具有统计学意义）.对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U Il criterio U di Manna-Sitni con la protezione di Bonferi è stato corretto per la valutazione p < 0,05 per la gestione del gruppo различий (p < 0,008 был dati statistici). È stato eseguito il test U di Mann-Whitney aggiustato per Bonferroni per p < 0,05 per rilevare le differenze di gruppo (p < 0,008 era statisticamente significativo).L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software SPSS (versione 27.0; SPSS, IBM, Chicago, IL, USA).
Tutti i posizionamenti di stent suini hanno avuto successo dal punto di vista tecnico. Una guaina guida metallica è stata posizionata con successo nell'orifizio nasofaringeo del TE sotto controllo endoscopico, sebbene siano state osservate lesioni della mucosa con sanguinamento da contatto in 4 su 12 campioni (33,3%) durante l'inserimento della guaina metallica. Dopo 4 settimane, il sanguinamento palpabile si è arrestato spontaneamente. Tutti i suini sono sopravvissuti fino alla fine dello studio senza complicazioni correlate allo stent.
I risultati dell'endoscopia sono mostrati nella Figura 4. Durante il follow-up di 4 settimane, gli stent sono rimasti in posizione in tutti i suini. L'accumulo di muco all'interno e attorno allo stent del tratto esofageo (ET) è stato osservato in tutti (100%) gli ET del gruppo di controllo e in tre (50%) dei sei ET del gruppo SES, e non vi è stata alcuna differenza di incidenza tra i due gruppi (p = 0,182). Nessuno degli stent installati ha mantenuto una forma rotonda.
Immagini endoscopiche della tromba di Eustachio (TE) di un suino nel gruppo di controllo e nel gruppo con stent in cobalto-cromo (CXS) a rilascio di sirolimus. (a) Immagine endoscopica basale acquisita prima del posizionamento dello stent che mostra l'apertura nasofaringea (freccia) della TE. (b) Immagine endoscopica acquisita immediatamente dopo il posizionamento dello stent che mostra la TE del posizionamento dello stent. È stato osservato sanguinamento da contatto dovuto alla guaina di guida metallica (freccia). (c) L'immagine endoscopica acquisita 4 settimane dopo il posizionamento dello stent mostra accumulo di muco attorno allo stent (freccia). (d) Immagine endoscopica che mostra che lo stent non può rimanere rotondo (freccia).
I risultati istologici sono mostrati nella Figura 5 e nella Figura supplementare 2. Proliferazione tissutale e proliferazione fibrosa sottomucosa tra i perni dello stent nel lume endoteliale di entrambi i gruppi. La percentuale media dell'area di iperplasia tissutale era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (79,48% ± 6,82% vs. 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). La percentuale media dell'area di iperplasia tissutale era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (79,48% ± 6,82% vs. 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). Il professionista dell'iperplastica è diventato più forte nel gruppo di controllo, come nel gruppo СЭС (79,48% ± 6,82% contro 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). La percentuale media dell'area di iperplasia tissutale era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (79,48% ± 6,82% vs. 48,36% ± 10,06%, p < 0,001).SES （79,48% ± 6,82% vs.48,36% ± 10,06%, p < 0,001. 48,36% ± 10,06%, p < 0,001. Il miglior professionista dell'iperplastica nel gruppo di controllo è stato molto gentile, come nel gruppo СЭС (79,48% ± 6,82% contro 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). La percentuale media dell'area di iperplasia tissutale nel gruppo di controllo era significativamente più alta rispetto al gruppo SES (79,48% ± 6,82% vs. 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). Inoltre, lo spessore medio della fibrosi sottomucosa era significativamente più elevato nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Inoltre, lo spessore medio della fibrosi sottomucosa era significativamente più elevato nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Inoltre, la fibra tossica è stata anche molto protetta nel gruppo di controllo, numero di punti del gruppo (1,41 ± 0,25 punti 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Inoltre, lo spessore medio della fibrosi sottomucosa era significativamente più elevato nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001).SES （1,41 ± 0,25 vs.0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). 0,56±0,20 mm, p<0,001). Inoltre, la fibra toltica nel gruppo di controllo è stata anche molto debole, numero di punti del gruppo (1,41 ± 0,25 punti 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Inoltre, lo spessore medio della fibrosi sottomucosa nel gruppo di controllo era significativamente più alto rispetto al gruppo SES (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001).Tuttavia, non vi era alcuna differenza significativa nel grado di infiltrazione delle cellule infiammatorie tra i due gruppi (gruppo di controllo [3,50 ± 0,55] vs. gruppo SES [3,00 ± 0,89], p = 0,270).
Analisi dell'esame istologico di due gruppi di stent posizionati nel lume di Eustachio. (a, b) L'area di iperplasia tissutale (1 di a e b) e lo spessore della fibrosi sottomucosa (2 di a e b; doppie frecce) erano significativamente maggiori nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES con stent a maglie (punti neri), area di lume ristretto (giallo) e area dello stent originale (rosso). Il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie (3 di a e b; frecce) non differiva significativamente tra i due gruppi. (c) Risultati istologici di area percentuale di iperplasia tissutale, (d) spessore della fibrosi sottomucosa e (e) grado di infiltrazione di cellule infiammatorie 4 settimane dopo il posizionamento dello stent in entrambi i gruppi. SES, stent a rilascio di sirolimus in cobalto-cromo.
Gli stent a rilascio di farmaco contribuiscono a migliorare la pervietà dello stent e a prevenirne la restenosi20,21,22,23,24. Le stenosi indotte dallo stent derivano dalla formazione di tessuto di granulazione e da alterazioni del tessuto fibroso in vari organi non vascolari, tra cui esofago, trachea, gastroduodeno e dotti biliari. Farmaci come desametasone, paclitaxel, gemcitabina, EW-7197 e sirolimus vengono applicati alla superficie della rete metallica o al rivestimento dello stent per prevenire o trattare l'iperplasia tissutale dopo il posizionamento dello stent29,30,34,35,36. Recenti innovazioni nel campo degli stent multifunzionali che utilizzano la tecnologia di fusione sono oggetto di studio attivo per il trattamento di patologie occlusive non vascolari37,38,39. In un precedente studio su un modello di ET suino, è stata osservata una proliferazione tissutale indotta dallo scaffold. Sebbene lo sviluppo dello stent nel TE non sia ben compreso, è stato riscontrato che la risposta tissutale dopo il posizionamento dello stent assomiglia a quella di altri organi luminali non vascolari19. Nel presente studio, SES è stato utilizzato per inibire la proliferazione tissutale indotta dallo scaffold in un modello di TE suino. Il sirolimus è tossico per le isole pancreatiche e le linee cellulari beta, riduce la vitalità cellulare e aumenta l'apoptosi40,41. Questo effetto può contribuire a inibire la formazione di proliferazione tissutale stimolando la morte cellulare. Il nostro studio ha dimostrato che il primo utilizzo di stent a rilascio di farmaco nel TE ha inibito efficacemente la proliferazione tissutale indotta dallo stent nel TE.
Lo stent in lega di Co-Cr espandibile a palloncino utilizzato in questo studio è facilmente reperibile in quanto comunemente utilizzato per il trattamento della coronaropatia 42 . Inoltre, le leghe di Co-Cr presentano proprietà meccaniche (ad esempio, elevata resistenza radiale e forze anelastiche) 43 . Secondo l'endoscopia dello studio attuale, lo stent in lega di Co-Cr utilizzato per l'ET dei suini non riesce a mantenere una forma rotonda in tutti i suini a causa dell'insufficiente elasticità e non ha la capacità di autoespandersi. La forma dello stent inserito può anche essere modificata dal movimento attorno all'ET di un animale vivo (ad esempio, masticazione e deglutizione). Le proprietà meccaniche degli stent in lega di Co-Cr sono diventate uno svantaggio nel posizionamento di stent per ET suini. Inoltre, il posizionamento di uno stent nell'istmo può causare un ET permanentemente aperto. Un'epitelio tubulare endocranico (TE) persistentemente aperto o esteso consente alla voce e ai suoni nasofaringei, al reflusso gastrointestinale e agli agenti patogeni1 di risalire nell'orecchio medio, causando irritazione e infezione della mucosa. Pertanto, è opportuno evitare aperture nasofaringee permanenti. Pertanto, data la struttura della cartilagine del TE, gli scaffold sono preferibilmente realizzati in leghe a memoria di forma con proprietà superelastiche, come il nitinolo. In generale, è stata riscontrata una secrezione abbondante all'interno e attorno all'orifizio nasofaringeo dello stent. Poiché il normale movimento mucociliare del muco è bloccato, è prevedibile che il secreto si accumuli negli scaffold che sporgono dall'orifizio nasofaringeo. La prevenzione delle infezioni ascendenti dell'orecchio medio è uno degli obiettivi principali dell'TE e il posizionamento di stent che sporgono oltre il TE dovrebbe essere evitato, poiché il contatto diretto degli stent con la flora batterica nasofaringea può portare a un aumento delle infezioni ascendenti.
La plastica con palloncino della tuba di Eustachio attraverso l'apertura nasofaringea è un nuovo trattamento mininvasivo per la disfunzione dell'ET, mirato ad aprire e allargare la porzione cartilaginea dell'ET8,9,10,46. Tuttavia, il meccanismo terapeutico sottostante non è stato identificato47 e i suoi risultati a lungo termine potrebbero essere subottimali8,9,11,46. In queste condizioni, lo stent metallico temporaneo può rappresentare un'opzione terapeutica efficace per i pazienti che non rispondono alla riparazione con palloncino della tuba di Eustachio, e la fattibilità dello stent dell'ET è stata dimostrata in numerosi studi preclinici. Scaffold di poli-l-lattide sono stati impiantati attraverso la membrana timpanica in cincillà e conigli per valutarne la tollerabilità e la degradazione in vivo17,18. Inoltre, è stato creato un modello ovino per valutare il profilo degli stent espandibili con palloncino metallico in vivo. Nel nostro studio precedente, è stato sviluppato un modello di ET suino per valutare la fattibilità tecnica e la valutazione delle complicanze indotte dallo stent,19 fornendo una solida base per questo studio volto a valutare l'efficacia del SES utilizzando metodi precedentemente consolidati. In questo studio, il SES è stato localizzato con successo nella cartilagine e ha inibito efficacemente la proliferazione tissutale. Non si sono verificate complicanze correlate allo stent, ma si è verificato un danno alla mucosa causato dalla guaina metallica di guida con sanguinamento da contatto che si è risolto spontaneamente entro 4 settimane. Date le potenziali complicanze delle guaine metalliche, il miglioramento del sistema di rilascio del SES è urgente e fondamentale.
Questo studio presenta alcune limitazioni. Sebbene i risultati istologici variassero significativamente tra i gruppi, il numero di animali in questo studio era troppo piccolo per un'analisi statistica affidabile. Sebbene tre osservatori fossero in cieco per valutare la variabilità inter-osservatore, il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie sottomucose è stato determinato soggettivamente in base alla distribuzione e alla densità delle cellule infiammatorie, a causa della difficoltà di enumerazione delle cellule infiammatorie. Poiché il nostro studio è stato condotto su un numero limitato di animali di grandi dimensioni, è stata utilizzata una singola dose del farmaco; non sono stati condotti studi di farmacocinetica in vivo. Sono necessari ulteriori studi per confermare il dosaggio ottimale del farmaco e la sicurezza del sirolimus nell'ET. Infine, anche il periodo di follow-up di 4 settimane rappresenta una limitazione dello studio, pertanto sono necessari studi sull'efficacia a lungo termine di SES.
I risultati di questo studio dimostrano che il SES può inibire efficacemente la proliferazione tissutale indotta da danno meccanico dopo il posizionamento di scaffold in lega di Co-Cr espandibili con palloncino in un modello di ET suino. Quattro settimane dopo il posizionamento dello stent, le variabili associate alla proliferazione tissutale indotta dallo stent (tra cui l'area di proliferazione tissutale e lo spessore della fibrosi sottomucosa) erano significativamente inferiori nel gruppo SES rispetto al gruppo di controllo. Il SES sembra essere efficace nell'inibire la proliferazione tissutale indotta da scaffold nei suini ET. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per testare i materiali ottimali per gli stent e i dosaggi dei farmaci candidati, il SES ha un potenziale terapeutico locale nella prevenzione dell'iperplasia tissutale dell'ET dopo il posizionamento dello stent.
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