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Sono attualmente in corso diversi studi preclinici sullo stent per la tuba di Eustachio (TE) sviluppato, ma non è ancora stato utilizzato nella pratica clinica. Negli studi preclinici, gli scaffold per la TE sono stati limitati alla proliferazione tissutale indotta dallo scaffold stesso. L'efficacia dello stent a rilascio di sirolimus in cobalto-cromo (SES) nell'inibire la proliferazione tissutale indotta dallo stent dopo il suo posizionamento è stata studiata in un modello suino di TE. I sei suini sono stati divisi in due gruppi (gruppo di controllo e gruppo SES) con tre suini per gruppo. Il gruppo di controllo ha ricevuto uno stent in cobalto-cromo non rivestito (n = 6), e il gruppo SES ha ricevuto uno stent in cobalto-cromo con un rivestimento a rilascio di sirolimus (n = 6). Tutti i gruppi sono stati sacrificati 4 settimane dopo il posizionamento dello stent. Il posizionamento dello stent è stato eseguito con successo in tutte le TE senza complicazioni associate all'intervento chirurgico. Nessuno degli stent è riuscito a mantenere la propria forma rotonda originale e in entrambi i gruppi è stato osservato un accumulo di muco all'interno e intorno agli stent. L'analisi istologica ha mostrato che l'area di proliferazione tissutale e lo spessore della fibrosi sottomucosa nel gruppo SES erano significativamente inferiori rispetto al gruppo di controllo. Il SES sembra essere efficace nell'inibire la proliferazione tissutale indotta dallo scaffold nei suini con ET. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare i materiali ottimali per gli stent e i farmaci antiproliferativi.
La tuba di Eustachio (TE) svolge importanti funzioni nell'orecchio medio (ad esempio, ventilazione, prevenzione del passaggio di agenti patogeni e secrezioni al rinofaringe)1. Include anche la protezione contro i rumori rinofaringei e il rigurgito2. La TE è solitamente chiusa, ma si apre con la deglutizione, lo sbadiglio o la masticazione. Tuttavia, può verificarsi una disfunzione della TE se la tuba non si apre o chiude correttamente3,4. La disfunzione dilatativa (ostruttiva) della TE compromette la sua funzione e, se queste funzioni non vengono preservate, può evolvere in otite media acuta o cronica, una delle patologie più comuni in otorinolaringoiatria. I trattamenti attualmente utilizzati per la disfunzione della TE (ad esempio, chirurgia nasale, posizionamento di tubi di ventilazione e farmaci) sono impiegati nei pazienti. Tuttavia, questi trattamenti hanno un'efficacia limitata e possono portare a ostruzione della TE, infezioni e perforazione irreversibile della membrana timpanica3,6,7. L'angioplastica con palloncino della tuba di Eustachio è stata introdotta come trattamento alternativo per la disfunzione dilatativa della TE8. Sebbene diversi studi dal 2010 abbiano dimostrato che la riparazione della tuba di Eustachio con palloncino sia superiore al trattamento convenzionale per la disfunzione della tuba di Eustachio, alcuni pazienti non rispondono alla dilatazione8,9,10,11. Pertanto, lo stenting può rappresentare un'opzione terapeutica efficace12,13. Nonostante i numerosi studi preclinici in corso che valutano la fattibilità tecnica e la risposta tissutale dopo il posizionamento dello stent nella tuba di Eustachio, l'iperplasia tissutale indotta dallo stent a causa del danno meccanico rimane una complicanza postoperatoria significativa14,15,16,17,18,19. Gli stent rivestiti di farmaci, caricati con agenti antiproliferativi, migliorano questa situazione.
Gli stent a rilascio di farmaco sono stati utilizzati per inibire la restenosi intrastent causata da iperplasia tissutale e neointimale dopo il posizionamento dello stent. Tipicamente, le strutture o i rivestimenti degli stent sono ricoperti di farmaci (ad esempio, everolimus, paclitaxel e sirolimus)20,23,24. Il sirolimus è un tipico farmaco antiproliferativo che inibisce diverse fasi della cascata della restenosi (ad esempio, infiammazione, iperplasia neointimale e sintesi di collagene)25. Pertanto, questo studio ha ipotizzato che gli stent rivestiti di sirolimus potessero prevenire l'iperplasia tissutale indotta dallo stent nei suini con ET (Figura 1). Lo scopo di questo studio era di valutare l'efficacia degli stent a rilascio di sirolimus (SES) nell'inibire la proliferazione tissutale indotta dallo stent dopo il posizionamento dello stent in un modello suino di ET.
Illustrazione schematica di uno stent a rilascio di sirolimus (SES) in cobalto-cromo per il trattamento della disfunzione della tuba di Eustachio, che mostra come lo stent a rilascio di sirolimus inibisca la proliferazione tissutale indotta dallo stent stesso.
Gli stent in lega di cobalto-cromo (Co-Cr) sono stati fabbricati mediante taglio laser di tubi in lega di Co-Cr (Genoss Co., Ltd., Suwon, Corea). La piattaforma dello stent utilizza un doppio legame aperto con un'architettura unificata per un'elevata flessibilità con forza radiale, accorciamento e compliance ottimali. Lo stent aveva un diametro di 3 mm, una lunghezza di 18 mm e uno spessore del montante di 78 µm (Fig. 2a). Le dimensioni del telaio in lega di Co-Cr sono state determinate sulla base di un nostro studio precedente.
Stent in lega di cobalto-cromo (Co-Cr) e guaina guida metallica per il posizionamento di stent nella tuba di Eustachio. Le fotografie mostrano (a) uno stent in lega di Co-Cr e (b) un catetere a palloncino con morsetto per stent. (c) Il catetere a palloncino e lo stent sono completamente dispiegati. (d) È stata sviluppata una guaina guida metallica per il modello di tuba di Eustachio suino.
Il sirolimus è stato applicato sulla superficie dello stent utilizzando la tecnologia di nebulizzazione a ultrasuoni. Lo stent a rilascio di sirolimus (SES) è progettato per rilasciare quasi il 70% del carico iniziale di farmaco (1,15 µg/mm2) entro i primi 30 giorni dall'impianto. Un rivestimento ultrasottile di 3 µm viene applicato solo sul lato prossimale dello stent per ottenere il profilo di rilascio del farmaco desiderato e ridurre al minimo la quantità di polimero; questo rivestimento biodegradabile contiene un copolimero di acido lattico e glicolico e una miscela brevettata di acido poli(1)-lattico)26,27. Gli stent in lega di Co-Cr sono stati crimpati su cateteri a palloncino di 3 mm di diametro e 28 mm di lunghezza (Genoss Co., Ltd.; Fig. 2b). Questi stent sono disponibili in Corea del Sud per il trattamento della cardiopatia coronarica.
La nuova guida metallica per il modello di tubo endotracheale (ET) su maiale è stata realizzata in acciaio inossidabile (Fig. 2c). I diametri interno ed esterno della guida sono rispettivamente di 2 mm e 2,5 mm, per una lunghezza totale di 250 mm. La guaina distale di 30 mm è stata piegata a forma di J con un angolo di 15° rispetto all'asse per consentire un facile accesso dal naso all'orifizio nasofaringeo del tubo endotracheale nel modello di maiale.
Questo studio è stato approvato dal Comitato istituzionale per la cura e l'uso degli animali dell'Asan Institute of Life Sciences (Seoul, Corea del Sud) ed è conforme alle Linee guida del National Institutes of Health per il trattamento umano degli animali da laboratorio (IACUC-2020-12-189). Lo studio è stato condotto in conformità con le linee guida ARRIVE. Questo studio ha utilizzato 12 stent endotracheali (ET) in 6 suini di 3 mesi di età, con un peso compreso tra 33,8 e 36,4 kg. I sei suini sono stati divisi in due gruppi (gruppo di controllo e gruppo SES) con tre suini per gruppo. Il gruppo di controllo ha ricevuto uno stent in lega di Co-Cr non rivestito, mentre il gruppo SES ha ricevuto uno stent in lega di Co-Cr a rilascio di sirolimus. Tutti i suini avevano libero accesso ad acqua e cibo e sono stati mantenuti a 24 °C ± 2 °C con un ciclo luce-buio di 12 ore. Successivamente, tutti i suini sono stati sacrificati 4 settimane dopo l'impianto dello stent.
Tutti i suini hanno ricevuto una miscela di 50 mg/kg di zolazepam, 50 mg/kg di teletamide (Zoletil 50; Virbac, Carros, Francia) e 10 mg/kg di xilazina (Rompun; Bayer HealthCare, Les Varkouzins, Germania). Successivamente, è stato inserito un tubo tracheale mediante inalazione di isoflurano allo 0,5-2% (Ifran®; Hana Pharm. Co., Seoul, Corea) e ossigeno 1:1 (510 ml/kg/min) per l'anestesia. I suini sono stati posizionati in posizione supina ed è stata eseguita un'endoscopia di base (rinolaringoscopio VISERA 4K UHD; Olympus, Tokyo, Giappone) per esaminare l'orifizio nasofaringeo della tuba di Eustachio. Una guaina guida metallica è stata avanzata attraverso la narice fino all'orifizio nasofaringeo della tuba di Eustachio sotto controllo endoscopico (Fig. 3a, b). Un catetere a palloncino, uno stent corrugato, viene inserito attraverso l'introduttore nella tuba di Eustachio fino a quando la sua punta non incontra resistenza nell'istmo osteocondrale della tuba di Eustachio (Fig. 3c). Il catetere a palloncino è stato completamente gonfiato con soluzione fisiologica a 9 atmosfere, come determinato dal monitor manometrico (Fig. 3d). Il catetere a palloncino è stato rimosso dopo il posizionamento dello stent (Fig. 3f) e l'apertura nasofaringea è stata attentamente valutata mediante endoscopia per eventuali complicanze chirurgiche (Fig. 3f). Tutti i suini sono stati sottoposti a endoscopia prima e immediatamente dopo il posizionamento dello stent, nonché 4 settimane dopo il posizionamento, per valutare la pervietà del sito di inserimento dello stent e le secrezioni circostanti.
Fasi tecniche per il posizionamento di uno stent nella tuba di Eustachio (TE) di un maiale sotto controllo endoscopico. (a) Immagine endoscopica che mostra l'apertura nasofaringea (freccia) e la guaina guida metallica inserita (freccia). (b) Inserimento di una guaina metallica (freccia) nell'apertura nasofaringea. (c) Un catetere a palloncino con stent (freccia) viene introdotto nella TE attraverso una guaina (freccia). (d) Il catetere a palloncino (freccia) viene completamente gonfiato. (e) L'estremità prossimale dello stent sporge dall'orifizio della TE nel nasofaringe. (f) Immagine endoscopica che mostra la pervietà del lume dello stent.
Tutti i suini sono stati soppressi mediante somministrazione di 75 mg/kg di cloruro di potassio tramite iniezione nella vena auricolare. Sono state eseguite sezioni sagittali mediane della testa suina utilizzando una motosega, seguite da un'attenta estrazione di campioni di tessuto dello scaffold ET per l'esame istologico (Figura supplementare 1a,b). I campioni di tessuto ET sono stati fissati in formalina tamponata neutra al 10% per 24 ore.
I campioni di tessuto ET sono stati disidratati sequenzialmente con alcol a diverse concentrazioni. I campioni sono stati inseriti in blocchi di resina mediante infiltrazione con metacrilato di etilenglicole (Technovit 7200® VLC; Heraus Kulzer GMBH, Wertheim, Germania). Sono state eseguite sezioni assiali sui campioni di tessuto ET inclusi in resina nelle sezioni prossimale e distale (Figura supplementare 1c). I blocchi di polimero sono stati quindi montati su vetrini di vetro acrilico. I vetrini con i blocchi di resina sono stati micro-levigati e lucidati con carta abrasiva al carburo di silicio di vario spessore fino a uno spessore di 20 µm utilizzando un sistema a griglia (Apparatebau GMBH, Amburgo, Germania). Tutti i vetrini sono stati sottoposti a valutazione istologica con colorazione con ematossilina ed eosina.
È stata eseguita una valutazione istologica per valutare la percentuale di proliferazione tissutale, lo spessore della fibrosi sottomucosa e il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie. La percentuale di iperplasia tissutale con un'area di sezione trasversale ET ristretta è stata calcolata risolvendo l'equazione:
Lo spessore della fibrosi sottomucosa è stato misurato verticalmente dalle maglie dello stent alla sottomucosa. Il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie è stato valutato soggettivamente in base alla distribuzione e alla densità delle cellule infiammatorie, ovvero: 1° grado (lieve) – infiltrazione di un singolo leucocita; 2° grado (da lieve a moderato) – infiltrazione focale di leucociti; 3° grado (moderato) – infiltrazione combinata di leucociti, con conseguente impossibilità di distinguere tra i singoli focolai; grado 4 (da moderato a grave) – infiltrazione diffusa di leucociti in tutta la sottomucosa; e grado 5 (grave) – infiltrazione diffusa con molteplici focolai di necrosi. Lo spessore della fibrosi sottomucosa e il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie sono stati ottenuti calcolando la media di otto punti lungo la circonferenza. L'analisi istologica dell'ET è stata eseguita utilizzando un microscopio (BX51; Olympus, Tokyo, Giappone). Le misurazioni sono state ottenute utilizzando il software CaseViewer (CaseViewer; 3D HISTECH Ltd., Budapest, Ungheria). L'analisi dei dati istologici si è basata sul consenso di tre osservatori che non hanno partecipato allo studio.
Il test U di Mann-Whitney è stato utilizzato per analizzare le differenze tra i gruppi, ove necessario. Un valore di p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Un valore di p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Valore p < 0,05 valore statistico. Un valore p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. p < 0,05 被认为具有统计学意义. p < 0,05 p < 0,05 numeri statistici. Un valore di p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. È stato eseguito un test U di Mann-Whitney con correzione di Bonferroni per i valori di p < 0,05 al fine di rilevare le differenze tra i gruppi (p < 0,008 considerato statisticamente significativo). È stato eseguito un test U di Mann-Whitney con correzione di Bonferroni per i valori di p < 0,05 per rilevare le differenze tra i gruppi (p < 0,008 considerato statisticamente significativo). Il criterio U di Manna-Sitni con il vantaggio di Bonferirroni è stato riempito per la sensibilità p <0,05 per la crescita dei gruppi различий (p <0,008 come statistici значимое). Il test U di Mann-Whitney corretto con il metodo di Bonferroni è stato eseguito per valori di p <0,05 per rilevare differenze tra i gruppi (p <0,008 considerato statisticamente significativo).对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U 检验以检测组差异（p < 0.008 具有统计学意义）.对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U Il criterio U di Manna-Sitni con la protezione di Bonferi è stato corretto per la valutazione p < 0,05 per la gestione del gruppo различий (p < 0,008 был dati statistici). È stato eseguito il test U di Mann-Whitney con correzione di Bonferroni per p < 0,05 al fine di rilevare differenze tra i gruppi (p < 0,008 è stato considerato statisticamente significativo).L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software SPSS (versione 27.0; SPSS, IBM, Chicago, IL, USA).
Tutti gli stent impiantati nei suini sono stati tecnicamente riusciti. Una guaina guida metallica è stata posizionata con successo nell'orifizio nasofaringeo della tuba di Eustachio sotto controllo endoscopico, sebbene in 4 dei 12 campioni (33,3%) si sia osservata una lesione della mucosa con sanguinamento da contatto durante l'inserimento della guaina metallica. Dopo 4 settimane, il sanguinamento palpabile si è arrestato spontaneamente. Tutti i suini sono sopravvissuti fino alla fine dello studio senza complicazioni correlate allo stent.
I risultati dell'endoscopia sono mostrati nella Figura 4. Durante il follow-up di 4 settimane, gli stent sono rimasti in sede in tutti i suini. L'accumulo di muco all'interno e intorno allo stent ET è stato osservato in tutti (100%) gli ET nel gruppo di controllo e in tre (50%) dei sei ET nel gruppo SES, e non c'era alcuna differenza di incidenza tra i due gruppi (p = 0,182). Nessuno degli stent installati è riuscito a mantenere una forma rotonda.
Immagini endoscopiche della tuba di Eustachio (TE) di un maiale del gruppo di controllo e del gruppo con stent in cobalto-cromo (CXS) a rilascio di sirolimus. (a) Immagine endoscopica basale scattata prima del posizionamento dello stent che mostra l'apertura nasofaringea (freccia) della TE. (b) Immagine endoscopica scattata immediatamente dopo il posizionamento dello stent che mostra la TE dopo il posizionamento dello stent. È stato osservato un sanguinamento da contatto dovuto alla guaina guida metallica (freccia). (c) Immagine endoscopica scattata 4 settimane dopo il posizionamento dello stent che mostra un accumulo di muco intorno allo stent (freccia). (d) Immagine endoscopica che mostra che lo stent non può rimanere rotondo (freccia).
I risultati istologici sono illustrati nella Figura 5 e nella Figura supplementare 2. Si osserva proliferazione tissutale e proliferazione fibrosa sottomucosa tra i perni dello stent nel lume dell'ET di entrambi i gruppi. La percentuale media di area di iperplasia tissutale era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (79,48% ± 6,82% contro 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). La percentuale media di area di iperplasia tissutale era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (79,48% ± 6,82% contro 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). Il professionista dell'iperplastica è diventato più forte nel gruppo di controllo, come nel gruppo СЭС (79,48% ± 6,82% contro 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). La percentuale media di area di iperplasia tissutale era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (79,48% ± 6,82% contro 48,36% ± 10,06%, p < 0,001).SES （79,48% ± 6,82% vs.48,36% ± 10,06%, p < 0,001). 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). Il miglior professionista dell'iperplastica nel gruppo di controllo è stato molto gentile, come nel gruppo СЭС (79,48% ± 6,82% contro 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). La percentuale media di area di iperplasia tissutale nel gruppo di controllo era significativamente più alta rispetto al gruppo SES (79,48% ± 6,82% vs. 48,36% ± 10,06%, p < 0,001). Inoltre, lo spessore medio della fibrosi sottomucosa era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Inoltre, lo spessore medio della fibrosi sottomucosa era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Inoltre, la fibra tossica è stata anche molto protetta nel gruppo di controllo, numero di pezzi del gruppo СЭС (1,41 ± 0,25 su 0,56 ± 0,20 μm, p < 0,001). Inoltre, lo spessore medio della fibrosi sottomucosa era significativamente maggiore nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001).SES （1,41 ± 0,25 vs.0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). 0,56±0,20mm,p<0,001). Inoltre, la fibra toltica nel gruppo di controllo è stata anche molto debole, numero di pezzi del gruppo СЭС (1,41 ± 0,25 su 0,56 ± 0,20 μm, p < 0,001). Inoltre, lo spessore medio della fibrosi sottomucosa nel gruppo di controllo era significativamente più alto rispetto al gruppo SES (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001).Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza significativa nel grado di infiltrazione di cellule infiammatorie tra i due gruppi (gruppo di controllo [3,50 ± 0,55] vs. gruppo SES [3,00 ± 0,89], p = 0,270).
Analisi dell'esame istologico di due gruppi di stent posizionati nel lume della valvola di Eustachio. (a, b) L'area di iperplasia tissutale (1 di a e b) e lo spessore della fibrosi sottomucosa (2 di a e b; doppie frecce) erano significativamente maggiori nel gruppo di controllo rispetto al gruppo SES con stent a montanti (punti neri), area del lume ristretto (giallo) e area dello stent originale (rosso). Il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie (3 di a e b; frecce) non differiva significativamente tra i due gruppi. (c) Risultati istologici della percentuale di area di iperplasia tissutale, (d) spessore della fibrosi sottomucosa e (e) grado di infiltrazione di cellule infiammatorie 4 settimane dopo il posizionamento dello stent in entrambi i gruppi. SES, stent a rilascio di sirolimus in cobalto-cromo.
Gli stent a rilascio di farmaco contribuiscono a migliorare la pervietà dello stent e a prevenire la restenosi dello stent20,21,22,23,24. Le stenosi indotte dallo stent derivano dalla formazione di tessuto di granulazione e da alterazioni del tessuto fibroso in vari organi non vascolari, tra cui esofago, trachea, gastroduodeno e dotti biliari. Farmaci come desametasone, paclitaxel, gemcitabina, EW-7197 e sirolimus vengono applicati sulla superficie della rete metallica o sul rivestimento dello stent per prevenire o trattare l'iperplasia tissutale dopo il posizionamento dello stent29,30,34,35,36. Le recenti innovazioni nel campo degli stent multifunzionali che utilizzano la tecnologia di fusione sono oggetto di studio per il trattamento delle malattie occlusive non vascolari37,38,39. In uno studio precedente su un modello suino di trombocitemia essenziale, è stata osservata una proliferazione tissutale indotta dallo scaffold. Sebbene lo sviluppo degli stent nella trombocitemia essenziale (TE) non sia ben compreso, è stato riscontrato che la risposta tissutale dopo il posizionamento dello stent assomiglia a quella di altri organi luminali non vascolari19. Nel presente studio, gli stent a rilascio di farmaco (SES) sono stati utilizzati per inibire la proliferazione tissutale indotta dallo scaffold in un modello suino di TE. Il sirolimus è tossico per le isole pancreatiche e le linee cellulari beta, riduce la vitalità cellulare e aumenta l'apoptosi40,41. Questo effetto può contribuire a inibire la formazione di proliferazione tissutale stimolando la morte cellulare. Il nostro studio ha dimostrato che il primo utilizzo di stent a rilascio di farmaco nella TE ha inibito efficacemente la proliferazione tissutale indotta dallo stent nella TE.
Lo stent in lega di Co-Cr espandibile con palloncino utilizzato in questo studio è facilmente reperibile in quanto comunemente impiegato per il trattamento della malattia coronarica 42. Inoltre, le leghe di Co-Cr possiedono proprietà meccaniche (ad esempio, elevata resistenza radiale e forze anelastiche) 43. Secondo l'endoscopia del presente studio, lo stent in lega di Co-Cr utilizzato per la tuba di Eustachio nei suini non riesce a mantenere una forma rotonda in tutti i suini a causa dell'insufficiente elasticità e non ha la capacità di autoespandersi. La forma dello stent inserito può anche essere modificata dai movimenti intorno alla tuba di Eustachio di un animale vivo (ad esempio, masticazione e deglutizione). Le proprietà meccaniche degli stent in lega di Co-Cr sono diventate uno svantaggio nel posizionamento degli stent nella tuba di Eustachio suino. Inoltre, il posizionamento di uno stent nell'istmo può comportare una tuba di Eustachio permanentemente aperta. Una tuba di Eustachio persistentemente aperta o estesa consente al parlato e ai suoni nasofaringei, al reflusso gastrointestinale e ai patogeni1 di risalire nell'orecchio medio, causando irritazione e infezione della mucosa. Pertanto, è opportuno evitare aperture nasofaringee permanenti. Data la struttura della cartilagine della tuba di Eustachio, è preferibile realizzare stent in leghe a memoria di forma con proprietà superelastiche, come il nitinolo. In generale, è stata riscontrata una forte secrezione all'interno e intorno all'orifizio nasofaringeo dello stent. Poiché il normale movimento mucociliare del muco è bloccato, si prevede che il secreto si accumuli negli stent che sporgono dall'apertura nasofaringea. La prevenzione delle infezioni ascendenti dell'orecchio medio è uno degli obiettivi principali della tuba di Eustachio, e si dovrebbe evitare il posizionamento di stent che sporgono oltre la tuba di Eustachio, poiché il contatto diretto degli stent con la flora batterica nasofaringea può portare a un aumento delle infezioni ascendenti.
La plastica della tuba di Eustachio con palloncino attraverso l'apertura nasofaringea è un nuovo trattamento minimamente invasivo per la disfunzione della tuba di Eustachio, volto ad aprire e allargare la porzione cartilaginea della tuba di Eustachio8,9,10,46. Tuttavia, il meccanismo terapeutico sottostante non è stato identificato47 e i suoi risultati a lungo termine potrebbero essere subottimali8,9,11,46. In queste condizioni, lo stenting metallico temporaneo potrebbe rappresentare un'opzione di trattamento efficace per i pazienti che non rispondono alla riparazione della tuba di Eustachio con palloncino, e la fattibilità dello stenting della tuba di Eustachio è stata dimostrata in numerosi studi preclinici. Scaffold di poli-L-lattide sono stati impiantati attraverso la membrana timpanica in cincillà e conigli per valutare la tollerabilità e la degradazione in vivo17,18. Inoltre, è stato creato un modello ovino per valutare il profilo degli stent espandibili con palloncino metallico in vivo. Nel nostro precedente studio, è stato sviluppato un modello ET suino per indagare la fattibilità tecnica e la valutazione delle complicanze indotte dallo stent,19 fornendo una solida base per questo studio per indagare l'efficacia di SES utilizzando metodi precedentemente stabiliti. In questo studio, SES è stato localizzato con successo alla cartilagine e ha inibito efficacemente la proliferazione tissutale. Non si sono verificate complicanze correlate allo stent, ma si è verificata una lesione della mucosa causata dalla guaina guida metallica con sanguinamento da contatto che si è risolta spontaneamente entro 4 settimane. Date le potenziali complicanze delle guaine metalliche, migliorare il sistema di rilascio di SES è urgente e fondamentale.
Questo studio presenta alcune limitazioni. Sebbene i risultati istologici siano variati significativamente tra i gruppi, il numero di animali utilizzati nello studio era troppo esiguo per un'analisi statistica affidabile. Nonostante tre osservatori fossero in cieco per valutare la variabilità inter-osservatore, il grado di infiltrazione di cellule infiammatorie sottomucose è stato determinato soggettivamente in base alla distribuzione e alla densità delle cellule infiammatorie, a causa della difficoltà di quantificarle. Poiché il nostro studio è stato condotto utilizzando un numero limitato di animali di grossa taglia e una singola dose del farmaco, non sono stati effettuati studi di farmacocinetica in vivo. Sono necessari ulteriori studi per confermare il dosaggio ottimale del farmaco e la sicurezza del sirolimus nella trombocitemia essenziale. Infine, anche il periodo di follow-up di 4 settimane rappresenta una limitazione dello studio, pertanto sono necessari studi sull'efficacia a lungo termine del sirolimus.
I risultati di questo studio dimostrano che lo stent SES può inibire efficacemente la proliferazione tissutale indotta da lesioni meccaniche dopo l'impianto di scaffold in lega di Co-Cr espandibili con palloncino in un modello suino di trombocitemia essenziale (TE). Quattro settimane dopo l'impianto dello stent, le variabili associate alla proliferazione tissutale indotta dallo stent (inclusa l'area di proliferazione tissutale e lo spessore della fibrosi sottomucosa) erano significativamente inferiori nel gruppo SES rispetto al gruppo di controllo. Lo stent SES sembra essere efficace nell'inibire la proliferazione tissutale indotta dallo scaffold nei suini affetti da TE. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per testare i materiali ottimali per lo stent e i dosaggi dei farmaci candidati, lo stent SES ha un potenziale terapeutico locale nella prevenzione dell'iperplasia tissutale da TE dopo l'impianto dello stent.
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