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Verschiedene präklinische Studien mit dem entwickelten Eustachischen Röhren-Stent (ET-Stent) laufen derzeit, er wird jedoch noch nicht klinisch eingesetzt. In präklinischen Studien beschränkten sich ET-Gerüste auf die gerüstinduzierte Gewebeproliferation. Die Wirksamkeit des Sirolimus-freisetzenden Kobalt-Chrom-Stents (SES) hinsichtlich der Hemmung der stentinduzierten Gewebeproliferation nach Stentimplantation wurde in einem Schweine-ET-Modell untersucht. Die sechs Schweine wurden in zwei Gruppen (Kontrollgruppe und SES-Gruppe) mit je drei Tieren aufgeteilt. Die Kontrollgruppe erhielt einen unbeschichteten Kobalt-Chrom-Stent (n = 6), die SES-Gruppe einen Kobalt-Chrom-Stent mit Sirolimus-freisetzender Beschichtung (n = 6). Alle Gruppen wurden vier Wochen nach der Stentimplantation getötet. Die Stentimplantation verlief in allen Eustachischen Röhren erfolgreich und ohne operationsbedingte Komplikationen. Keiner der Stents behielt seine ursprüngliche runde Form, und in beiden Gruppen wurde Schleimansammlung in und um die Stents beobachtet. Die histologische Analyse zeigte, dass die Fläche der Gewebeproliferation und die Dicke der submukösen Fibrose in der SES-Gruppe signifikant geringer waren als in der Kontrollgruppe. SES scheint die durch das Gerüst induzierte Gewebeproliferation bei ET-Schweinen wirksam zu hemmen. Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um die optimalen Materialien für Stents und antiproliferative Medikamente zu bestätigen.
Die Eustachische Röhre (ET) erfüllt wichtige Funktionen im Mittelohr (z. B. Belüftung, Verhinderung des Eindringens von Krankheitserregern und Sekreten in den Nasenrachenraum)¹. Sie schützt außerdem vor nasopharyngealen Geräuschen und Regurgitation². Normalerweise ist die ET geschlossen, öffnet sich aber beim Schlucken, Gähnen oder Kauen. Eine Funktionsstörung der ET kann auftreten, wenn sie sich nicht richtig öffnet oder schließt^3,4. Eine erweiterte (obstruktive) ET beeinträchtigt ihre Funktion und kann, wenn diese Funktionen nicht erhalten bleiben, zu einer akuten oder chronischen Mittelohrentzündung führen, einer der häufigsten Erkrankungen in der HNO-Heilkunde. Gängige Behandlungsmethoden für ET-Funktionsstörungen (z. B. Nasenoperationen, Einsetzen von Paukenröhrchen und Medikamente) werden angewendet. Diese Behandlungen haben jedoch eine begrenzte Wirksamkeit und können zu einer Verstopfung der ET, Infektionen und einer irreversiblen Trommelfellperforation führen^3,6,7. Die Ballonangioplastie der Eustachischen Röhre wurde als alternative Behandlungsmethode für die erweiterte ET⁸ eingeführt. Obwohl mehrere Studien seit 2010 gezeigt haben, dass die Ballondilatation der Eustachischen Röhre der konventionellen Behandlung der Eustachischen Röhrenfunktionsstörung überlegen ist, sprechen einige Patienten nicht auf die Dilatation an^8,9,10,11. Daher kann die Stentimplantation eine effektive Behandlungsoption darstellen^12,13. Trotz zahlreicher laufender präklinischer Studien zur technischen Machbarkeit und Gewebereaktion nach Stentimplantation in die Eustachische Röhre bleibt die stentinduzierte Gewebehyperplasie aufgrund mechanischer Schädigung eine bedeutende postoperative Komplikation^{14,15,16,17,18,19}. Medikamentenbeschichtete Stents, die mit antiproliferativen Wirkstoffen beladen sind, verbessern diese Situation.
Medikamentenfreisetzende Stents werden eingesetzt, um die durch Gewebe- und Neointimahyperplasie nach Stentimplantation verursachte Restenose zu hemmen. Typischerweise werden Stentgerüste oder -auskleidungen mit Medikamenten (z. B. Everolimus, Paclitaxel und Sirolimus) beschichtet^20,23,24. Sirolimus ist ein typisches antiproliferatives Medikament, das mehrere Schritte der Restenosekaskade hemmt (z. B. Entzündung, Neointimahyperplasie und Kollagensynthese)²⁵. Daher wurde in dieser Studie die Hypothese aufgestellt, dass Sirolimus-beschichtete Stents die stentinduzierte Gewebehyperplasie bei ET-Schweinen verhindern könnten (Abbildung 1). Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit von Sirolimus-freisetzenden Stents (SES) bei der Hemmung der stentinduzierten Gewebeproliferation nach Stentimplantation in einem porcinen ET-Modell zu untersuchen.
Schematische Darstellung eines Sirolimus-freisetzenden Stents (SES) aus Kobalt-Chrom zur Behandlung der Eustachischen Röhrenfunktionsstörung, die zeigt, dass der Sirolimus-freisetzende Stent die stentinduzierte Gewebeproliferation hemmt.
Stents aus Kobalt-Chrom (Co-Cr)-Legierung wurden durch Laserschneiden von Co-Cr-Legierungsrohren (Genoss Co., Ltd., Suwon, Korea) hergestellt. Die Stentplattform nutzt eine offene Doppelbindung mit einheitlicher Architektur für hohe Flexibilität bei optimaler Radialkraft, Verkürzung und Nachgiebigkeit. Der Stent hatte einen Durchmesser von 3 mm, eine Länge von 18 mm und eine Strebenstärke von 78 µm (Abb. 2a). Die Abmessungen des Co-Cr-Legierungsrahmens wurden auf Grundlage unserer vorherigen Studie bestimmt.
Stent aus Kobalt-Chrom (Co-Cr)-Legierung und Metallführungshülse zur Stentimplantation in die Eustachische Röhre. Die Abbildungen zeigen (a) einen Co-Cr-Legierungsstent und (b) einen mit einer Stentklemme versehenen Ballonkatheter. (c) Ballonkatheter und Stent sind vollständig entfaltet. (d) Für das Schweinemodell der Eustachischen Röhre wurde eine Metallführungshülse entwickelt.
Sirolimus wurde mittels Ultraschall-Sprühtechnologie auf die Stentoberfläche aufgebracht. Der Stent ist so konzipiert, dass er innerhalb der ersten 30 Tage nach der Implantation nahezu 70 % der ursprünglichen Wirkstoffmenge (1,15 µg/mm²) freisetzt. Um das gewünschte Freisetzungsprofil zu erzielen und die Polymermenge zu minimieren, wird eine ultradünne, 3 µm dicke Beschichtung ausschließlich auf die proximale Seite des Stents aufgetragen. Diese biologisch abbaubare Beschichtung enthält ein Copolymer aus Milch- und Glykolsäure sowie eine firmeneigene Mischung aus Poly(1)-Milchsäure (26,27). Co-Cr-Legierungsstents wurden auf Ballonkatheter mit 3 mm Durchmesser und 28 mm Länge (Genoss Co., Ltd.; Abb. 2b) aufgepresst. Diese Stents sind in Südkorea zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit erhältlich.
Die neu entwickelte Metallführungshülse für das Schweine-ET-Modell wurde aus Edelstahl gefertigt (Abb. 2c). Der Innen- und Außendurchmesser der Hülse betragen 2 mm bzw. 2,5 mm, die Gesamtlänge 250 mm. Die distale 30 mm lange Schleuse wurde in einem Winkel von 15° zur Achse J-förmig gebogen, um einen einfachen Zugang von der Nase zur nasopharyngealen Öffnung des ET im Schweinemodell zu ermöglichen.
Diese Studie wurde von der Ethikkommission für Tierversuche des Asan Institute of Life Sciences (Seoul, Südkorea) genehmigt und entspricht den Richtlinien der National Institutes of Health für den humanen Umgang mit Labortieren (IACUC-2020-12-189). Die Studie wurde gemäß den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt. In dieser Studie wurden 12 Endothel-Stents (ETs) bei 6 drei Monate alten Schweinen mit einem Gewicht von 33,8–36,4 kg eingesetzt. Die sechs Schweine wurden in zwei Gruppen (Kontrollgruppe und SES-Gruppe) mit je drei Tieren aufgeteilt. Die Kontrollgruppe erhielt einen unbeschichteten Co-Cr-Legierungsstent, während die SES-Gruppe einen Sirolimus-freisetzenden Co-Cr-Legierungsstent erhielt. Alle Schweine hatten freien Zugang zu Wasser und Futter und wurden bei 24 °C ± 2 °C in einem 12-Stunden-Tag-Nacht-Zyklus gehalten. Vier Wochen nach der Stentimplantation wurden alle Schweine getötet.
Alle Schweine erhielten eine Mischung aus 50 mg/kg Zolazepam, 50 mg/kg Teletamid (Zoletil 50; Virbac, Carros, Frankreich) und 10 mg/kg Xylazin (Rompun; Bayer HealthCare, Les Varkouzins, Deutschland). Anschließend wurde der Trachealtubus unter Inhalation von 0,5–2 % Isofluran (Ifran®; Hana Pharm. Co., Seoul, Korea) und Sauerstoff (1:1, 510 ml/kg/min) zur Anästhesie platziert. Die Schweine wurden in Rückenlage gebracht, und eine Basisendoskopie (VISERA 4K UHD Rhinolaryngoskop; Olympus, Tokio, Japan) wurde durchgeführt, um die nasopharyngeale Öffnung des Endotrachealtubus zu untersuchen. Eine Metallführungshülse wurde unter endoskopischer Kontrolle durch das Nasenloch bis zur nasopharyngealen Öffnung des Endotrachealtubus vorgeschoben (Abb. 3a, b). Ein Ballonkatheter, ein gewellter Stent, wird über die Einführkanüle in die Eustachische Röhre (ET) eingeführt, bis seine Spitze im osteochondralen Isthmus der ET auf Widerstand stößt (Abb. 3c). Der Ballonkatheter wurde, wie am Manometer angezeigt, mit Kochsalzlösung auf 9 Atmosphären vollständig aufgeblasen (Abb. 3d). Nach der Stentimplantation wurde der Ballonkatheter entfernt (Abb. 3f), und die Nasenrachenöffnung wurde endoskopisch sorgfältig auf chirurgische Komplikationen untersucht (Abb. 3f). Alle Schweine wurden vor und unmittelbar nach der Stentimplantation sowie 4 Wochen danach endoskopisch untersucht, um die Durchgängigkeit der Stentstelle und des umliegenden Sekrets zu beurteilen.
Technische Schritte zur Platzierung eines Stents in der Eustachischen Röhre (ET) eines Schweins unter endoskopischer Kontrolle. (a) Endoskopisches Bild der Nasenrachenöffnung (Pfeil) und der eingeführten Metallführungshülse (Pfeil). (b) Einführen einer Metallführungshülse (Pfeil) in die Nasenrachenöffnung. (c) Ein mit einer Stentklemme versehener Ballonkatheter (Pfeil) wird durch eine Hülse (Pfeil) in die ET eingeführt. (d) Der Ballonkatheter (Pfeil) wird vollständig aufgeblasen. (e) Das proximale Ende des Stents ragt aus der ET-Öffnung im Nasenrachenraum heraus. (f) Endoskopisches Bild, das die Durchgängigkeit des Stentlumens zeigt.
Alle Schweine wurden durch Injektion von 75 mg/kg Kaliumchlorid in die Ohrvene euthanasiert. Mittels Kettensäge wurden mediane Sagittalschnitte des Schweinekopfes angefertigt und anschließend sorgfältig Gewebeproben des ET-Gerüsts für die histologische Untersuchung entnommen (Ergänzende Abb. 1a,b). Die ET-Gewebeproben wurden 24 Stunden lang in 10% neutral gepuffertem Formalin fixiert.
ET-Gewebeproben wurden sukzessive mit Alkoholen unterschiedlicher Konzentrationen entwässert. Die Proben wurden durch Infiltration mit Ethylenglykolmethacrylat (Technovit 7200® VLC; Heraus Kulzer GmbH, Wertheim, Deutschland) in Harzblöcke eingebettet. Von den eingebetteten ET-Gewebeproben wurden axiale Schnitte im proximalen und distalen Bereich angefertigt (Abb. S1c). Die Polymerblöcke wurden anschließend auf Acrylglasobjektträger aufgezogen. Die Objektträger wurden mit Siliciumcarbidpapier verschiedener Körnungen bis zu einer Dicke von 20 µm mikrogeschliffen und poliert (Apparatebau GmbH, Hamburg, Deutschland). Alle Präparate wurden histologisch mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt.
Zur Beurteilung des prozentualen Anteils der Gewebeproliferation, der Dicke der submukösen Fibrose und des Ausmaßes der Entzündungsinfiltration wurde eine histologische Untersuchung durchgeführt. Der prozentuale Anteil der Gewebehyperplasie mit einer geringen ET-Querschnittsfläche wurde durch Lösen der folgenden Gleichung berechnet:
Die Dicke der submukösen Fibrose wurde vertikal von den Stentstreben bis zur Submukosa gemessen. Der Grad der Entzündungsinfiltration wurde subjektiv anhand der Verteilung und Dichte der Entzündungszellen beurteilt: Grad 1 (leicht) – einzelne Leukozyteninfiltration; Grad 2 (leicht bis mittelgradig) – fokale Leukozyteninfiltration; Grad 3 (mittelgradig) – kombinierte Leukozyteninfiltration, bei der keine Unterscheidung einzelner Bereiche möglich ist; Grad 4 (mittelgradig bis schwer) – diffuse Leukozyteninfiltration der gesamten Submukosa; Grad 5 (schwer) – diffuse Infiltration mit multiplen Nekroseherden. Die Dicke der submukösen Fibrose und der Grad der Entzündungsinfiltration wurden durch Mittelung von acht Messpunkten entlang des Umfangs ermittelt. Die histologische Analyse des Endothels erfolgte mikroskopisch (BX51; Olympus, Tokio, Japan). Die Messungen wurden mithilfe der Software CaseViewer (CaseViewer; 3D HISTECH Ltd., Budapest, Ungarn) durchgeführt. Die Analyse der histologischen Daten basierte auf dem Konsens dreier Gutachter, die nicht an der Studie beteiligt waren.
Zur Analyse der Unterschiede zwischen den Gruppen wurde bei Bedarf der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Genauigkeit p < 0,05 wurde mit statistischen Ergebnissen erstellt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. p < 0,05 被认为具有统计学意义 p < 0,05 p < 0,05. Ein p-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Zur Erkennung von Gruppenunterschieden wurde ein Bonferroni-korrigierter Mann-Whitney-U-Test für p-Werte < 0,05 durchgeführt (p < 0,008 wurde als statistisch signifikant angesehen). Zur Erkennung von Gruppenunterschieden wurde ein Bonferroni-korrigierter Mann-Whitney-U-Test für p-Werte < 0,05 durchgeführt (p < 0,008 wurde als statistisch signifikant angesehen). Das U-Kriterium „Mannschaftstest“ wurde für die Bewertung „p <0,05 für ausgewählte Gruppen“ ausgewählt (p <0,008 gemäß der aktuellen Statistik). Zur Erkennung von Gruppenunterschieden wurde ein Bonferroni-korrigierter Mann-Whitney-U-Test für p-Werte < 0,05 durchgeführt (p < 0,008 wurde als statistisch signifikant angesehen).对p 值< 0.05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U 检验以检测组差异（p < 0.008 具有统计学意义）.对p 值< 0,05 进行Bonferroni 校正的Mann-Whitney U Das U-Kriterium „Mannna-Vietni mit beliebter Bonffern-Liste“ wurde für die Bewertung „p < 0,05“ für ausgewählte Gruppen ausgewählt (p < 0,008 nach Statistiken). значимым). Zur Erkennung von Gruppenunterschieden wurde ein Bonferroni-korrigierter Mann-Whitney-U-Test für p < 0,05 durchgeführt (p < 0,008 war statistisch signifikant).Die statistische Analyse wurde mit der Software SPSS (Version 27.0; SPSS, IBM, Chicago, IL, USA) durchgeführt.
Alle Stentimplantationen bei Schweinen verliefen technisch erfolgreich. Eine Metallführungshülse wurde unter endoskopischer Kontrolle erfolgreich in die Nasenrachenöffnung der Endotrachealtubus eingeführt. Allerdings kam es bei 4 von 12 Präparaten (33,3 %) während der Hülseneinführung zu Schleimhautverletzungen mit Kontaktblutungen. Nach 4 Wochen sistierte die tastbare Blutung spontan. Alle Schweine überlebten die Studie ohne stentbedingte Komplikationen.
Die Ergebnisse der Endoskopie sind in Abbildung 4 dargestellt. Während der vierwöchigen Nachbeobachtung verblieben die Stents bei allen Schweinen an Ort und Stelle. Schleimansammlungen im und um den ET-Stent wurden in allen (100 %) ETs der Kontrollgruppe und in drei (50 %) der sechs ETs der SES-Gruppe beobachtet. Es zeigte sich kein Unterschied in der Häufigkeit zwischen den beiden Gruppen (p = 0,182). Keiner der eingesetzten Stents behielt seine runde Form.
Endoskopische Aufnahmen der Eustachischen Röhre (ET) eines Schweins der Kontrollgruppe und der Gruppe mit einem Sirolimus-freisetzenden Kobalt-Chrom-Stent (CXS). (a) Endoskopische Ausgangsaufnahme vor Stentimplantation: Die nasopharyngeale Öffnung (Pfeil) der ET ist zu sehen. (b) Endoskopische Aufnahme unmittelbar nach Stentimplantation: Die ET ist nach Stentimplantation sichtbar. Es wurde eine Kontaktblutung aufgrund der Metallführungshülse beobachtet (Pfeil). (c) Endoskopische Aufnahme 4 Wochen nach Stentimplantation: Schleimansammlung um den Stent (Pfeil). (d) Endoskopische Aufnahme: Der Stent behält seine runde Form nicht bei (Pfeil).
Die histologischen Befunde sind in Abbildung 5 und in der ergänzenden Abbildung 2 dargestellt. Gewebeproliferation und submuköse fibröse Proliferation zwischen den Stent-Pfosten im ET-Lumen beider Gruppen. Der mittlere prozentuale Anteil der Gewebehyperplasie war in der Kontrollgruppe signifikant größer als in der SES-Gruppe (79,48 % ± 6,82 % vs. 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Der mittlere prozentuale Anteil der Gewebehyperplasie war in der Kontrollgruppe signifikant größer als in der SES-Gruppe (79,48 % ± 6,82 % vs. 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Der Kredit-Prozentsatz für Hyperplasie-Kanäle war in der Kontrollgruppe sehr hoch, nämlich innerhalb der Gruppe СЭС (79,48 % ± 6,82 % Gewinn 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Der mittlere Flächenanteil der Gewebehyperplasie war in der Kontrollgruppe signifikant größer als in der SES-Gruppe (79,48 % ± 6,82 % vs. 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001).SES （79,48 % ± 6,82 % vs.48,36 % ± 10,06 % (p < 0,001). 48,36 % ± 10,06 % (p < 0,001). Die Kreditwürdigkeit von Hyperplasie-Kanälen innerhalb der Kontrollgruppe wurde von uns persönlich festgelegt, was der Gruppe СЭС entspricht (79,48 % ± 6,82 % Gewinn 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Der mittlere Flächenanteil der Gewebehyperplasie war in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der SES-Gruppe (79,48 % ± 6,82 % vs. 48,36 % ± 10,06 %, p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Dicke der submukösen Fibrose in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der SES-Gruppe (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Dicke der submukösen Fibrose in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der SES-Gruppe (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Darüber hinaus wurden die meisten zusätzlichen Fasern einzeln in die Kontrollgruppe aufgenommen, was in der Gruppe СЭС (1,41 ± 0,25 pro 0,56 ±) der Fall war 0,20 mm, p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Dicke der submukösen Fibrose in der Kontrollgruppe signifikant höher als in der SES-Gruppe (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001).SES 组（1,41 ± 0,25 vs.0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). 0,56±0,20 mm, p<0,001). Darüber hinaus wurden die meisten zusätzlichen Fasern in der Kontrollgruppe auch von uns ausgewählt, was in der Gruppe СЭС (1,41 ± 0,25 pro 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Dicke der submukösen Fibrose in der Kontrollgruppe ebenfalls signifikant höher als in der SES-Gruppe (1,41 ± 0,25 vs. 0,56 ± 0,20 mm, p < 0,001).Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied im Ausmaß der Entzündungszellinfiltration zwischen den beiden Gruppen (Kontrollgruppe [3,50 ± 0,55] vs. SES-Gruppe [3,00 ± 0,89], p = 0,270).
Analyse der histologischen Untersuchung zweier Gruppen von Stents, die in das Lumen der Eustachischen Röhre eingesetzt wurden. (a, b) Die Fläche der Gewebehyperplasie (1 in a und b) und die Dicke der submukösen Fibrose (2 in a und b; Doppelpfeile) waren in der Kontrollgruppe signifikant größer als in der SES-Gruppe mit Streben-Stenting (schwarze Punkte), der Fläche des verengten Lumens (gelb) und der ursprünglichen Stentfläche (rot). Der Grad der Entzündungsinfiltration (3 in a und b; Pfeile) unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen. (c) Histologische Ergebnisse der prozentualen Fläche der Gewebehyperplasie, (d) der Dicke der submukösen Fibrose und (e) des Grades der Entzündungsinfiltration 4 Wochen nach Stentimplantation in beiden Gruppen. SES, Kobalt-Chrom-Sirolimus-freisetzender Stent.
Medikamentenfreisetzende Stents verbessern die Stentdurchgängigkeit und beugen Restenosen vor^{20,21,22,23,24}. Stentbedingte Strikturen entstehen durch Granulationsgewebsbildung und fibrotische Gewebeveränderungen in verschiedenen nicht-vaskulären Organen, darunter Ösophagus, Trachea, Gastroduodenum und Gallenwege. Medikamente wie Dexamethason, Paclitaxel, Gemcitabin, EW-7197 und Sirolimus werden auf die Oberfläche des Drahtgeflechts oder die Stentbeschichtung aufgetragen, um Gewebehyperplasie nach der Stentimplantation zu verhindern oder zu behandeln^{29,30,34,35,36}. Neuere Innovationen im Bereich multifunktionaler Stents mittels Fusionstechnologie werden intensiv zur Behandlung nicht-vaskulärer Verschlusskrankheiten erforscht^37,38,39. In einer früheren Studie an einem Schweine-ET-Modell wurde eine durch das Gerüst induzierte Gewebeproliferation beobachtet. Obwohl die Stententwicklung bei ET noch nicht vollständig verstanden ist, ähnelt die Gewebereaktion nach Stentimplantation derjenigen anderer nicht-vaskulärer luminaler Organe¹⁹. In der vorliegenden Studie wurde SES eingesetzt, um die durch das Stentimplantat induzierte Gewebeproliferation in einem Schweine-ET-Modell zu hemmen. Sirolimus ist toxisch für Pankreasinseln und Beta-Zelllinien, reduziert die Zellviabilität und verstärkt die Apoptose^40,41. Dieser Effekt könnte durch die Stimulation des Zelltods zur Hemmung der Gewebeproliferation beitragen. Unsere Studie zeigte, dass der erstmalige Einsatz von medikamentenfreisetzenden Stents bei ET die stentinduzierte Gewebeproliferation effektiv hemmte.
Der in dieser Studie verwendete ballonexpandierbare Co-Cr-Legierungsstent ist leicht verfügbar, da er häufig zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit eingesetzt wird⁴². Darüber hinaus weisen Co-Cr-Legierungen mechanische Eigenschaften auf (z. B. hohe Radialfestigkeit und geringe Elastizität)⁴³. Laut der Endoskopie dieser Studie kann der für die Endothelversorgung von Schweinen verwendete Co-Cr-Legierungsstent aufgrund unzureichender Elastizität nicht bei allen Tieren seine runde Form beibehalten und ist nicht selbstexpandierend. Die Form des eingesetzten Stents kann sich zudem durch Bewegungen im Bereich des Endothels eines lebenden Tieres verändern (z. B. Kauen und Schlucken). Die mechanischen Eigenschaften von Co-Cr-Legierungsstents erweisen sich daher als Nachteil bei der Platzierung von Endothelstents bei Schweinen. Darüber hinaus kann die Platzierung eines Stents im Isthmus zu einem dauerhaft offenen Endothel führen. Eine dauerhaft offene oder erweiterte Eustachische Röhre ermöglicht es Sprach- und Nasen-Rachen-Geräuschen, gastroösophagealem Reflux und Krankheitserregern, ins Mittelohr aufzusteigen und dort Schleimhautreizungen und Infektionen zu verursachen. Daher sollten permanente Nasen-Rachen-Öffnungen vermieden werden. Aufgrund der Struktur des Eustachischen Knorpels werden die Stentgerüste vorzugsweise aus Formgedächtnislegierungen mit superelastischen Eigenschaften, wie z. B. Nitinol, hergestellt. Im Allgemeinen wurde ein starker Ausfluss im und um den Nasen-Rachen-Bereich des Stents festgestellt. Da die normale mukoziliäre Clearance des Schleims blockiert ist, sammelt sich das Sekret erwartungsgemäß in den aus dem Nasen-Rachen-Bereich herausragenden Stentgerüsten an. Die Prävention aufsteigender Mittelohrentzündungen ist eines der Hauptziele der Eustachischen Röhre. Daher sollte die Platzierung von Stents, die über die Eustachische Röhre hinausragen, vermieden werden, da der direkte Kontakt der Stents mit der Nasen-Rachen-Bakterienflora zu vermehrten aufsteigenden Infektionen führen kann.
Die Ballonplastik der Eustachischen Röhre durch die Nasenrachenöffnung ist ein neues, minimalinvasives Verfahren zur Behandlung von Funktionsstörungen der Eustachischen Röhre. Ziel ist die Öffnung und Erweiterung des knorpeligen Anteils der Röhre^8,9,10,46. Der zugrundeliegende therapeutische Mechanismus ist jedoch noch nicht vollständig geklärt⁴⁷, und die Langzeitergebnisse sind möglicherweise nicht optimal^8,9,11,46. Unter diesen Umständen kann die temporäre Einlage eines Metallstents eine wirksame Behandlungsoption für Patienten darstellen, die nicht auf die Ballonplastik der Eustachischen Röhre ansprechen. Die Machbarkeit der Stentimplantation in der Eustachischen Röhre wurde in zahlreichen präklinischen Studien nachgewiesen. Poly-L-Lactid-Gerüste wurden durch das Trommelfell in Chinchillas und Kaninchen implantiert, um die Verträglichkeit und den Abbau in vivo zu untersuchen^17,18. Darüber hinaus wurde ein Schafmodell entwickelt, um das Profil von ballonexpandierbaren Metallstents in vivo zu evaluieren. In unserer vorherigen Studie wurde ein porcines ET-Modell entwickelt, um die technische Machbarkeit und die Bewertung stentbedingter Komplikationen zu untersuchen¹⁹. Dies bildete eine solide Grundlage für die vorliegende Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von SES mithilfe etablierter Methoden. In dieser Studie konnte SES erfolgreich im Knorpel lokalisiert werden und hemmte effektiv die Gewebeproliferation. Es traten keine stentbedingten Komplikationen auf, jedoch kam es zu einer Schleimhautverletzung durch die Metallführungshülse mit Kontaktblutung, die innerhalb von vier Wochen spontan abheilte. Angesichts der potenziellen Komplikationen von Metallhülsen ist die Verbesserung des SES-Applikationssystems dringend erforderlich.
Diese Studie weist einige Einschränkungen auf. Obwohl die histologischen Befunde zwischen den Gruppen signifikant variierten, war die Anzahl der Tiere für eine zuverlässige statistische Analyse zu gering. Obwohl drei Untersucher verblindet waren, um die Interobserver-Variabilität zu beurteilen, wurde der Grad der submukosalen Entzündungsinfiltration aufgrund der Schwierigkeit, Entzündungszellen zu zählen, subjektiv anhand der Verteilung und Dichte der Entzündungszellen bestimmt. Da unsere Studie mit einer begrenzten Anzahl großer Tiere durchgeführt wurde und nur eine Einzeldosis des Medikaments verabreicht wurde, konnten keine In-vivo-Pharmakokinetikstudien durchgeführt werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die optimale Dosierung des Medikaments und die Sicherheit von Sirolimus bei essentieller Thrombozythämie zu bestätigen. Schließlich stellt auch der vierwöchige Nachbeobachtungszeitraum eine Einschränkung der Studie dar, sodass Studien zur Langzeitwirksamkeit von Sirolimus notwendig sind.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass SES die durch mechanische Verletzungen induzierte Gewebeproliferation nach Implantation von ballonexpandierbaren Co-Cr-Legierungsgerüsten in einem Schweine-ET-Modell effektiv hemmen kann. Vier Wochen nach der Stentimplantation waren die mit der stentinduzierten Gewebeproliferation assoziierten Variablen (einschließlich der Fläche der Gewebeproliferation und der Dicke der submukösen Fibrose) in der SES-Gruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe. SES scheint die gerüstinduzierte Gewebeproliferation bei ET-Schweinen wirksam zu hemmen. Obwohl weitere Forschung erforderlich ist, um die optimalen Stentmaterialien und Dosierungen von Wirkstoffkandidaten zu testen, besitzt SES lokales therapeutisches Potenzial zur Prävention von ET-Gewebehyperplasie nach Stentimplantation.
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