Nature.com'u ziyaret ettiğiniz için teşekkür ederiz. Kullandığınız tarayıcı sürümü CSS için sınırlı desteğe sahiptir. En iyi deneyim için, güncel bir tarayıcı kullanmanızı (veya Internet Explorer'da uyumluluk modunu kapatmanızı) öneririz. Bu arada, desteğin devamını sağlamak için siteyi stiller ve JavaScript olmadan görüntüleyeceğiz.
Eklemeli imalat, araştırmacıların ve endüstricilerin özel ihtiyaçlarını karşılamak üzere kimyasal cihazlar tasarlama ve üretme biçimini değiştiriyor. Bu çalışmada, doğrudan entegre katalitik parçalar ve algılama elemanlarına sahip, katı hal metal levha laminasyon tekniği Ultrasonik Eklemeli İmalat (UAM) ile oluşturulmuş bir akış reaktörünün ilk örneğini sunuyoruz. UAM teknolojisi, kimyasal reaktörlerin eklemeli imalatıyla ilgili mevcut birçok sınırlamanın üstesinden gelmekle kalmıyor, aynı zamanda bu tür cihazların yeteneklerini de önemli ölçüde artırıyor. Biyolojik olarak önemli bir dizi 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazol bileşiği, UAM kimyası kurulumu kullanılarak Cu aracılı Huisgen 1,3-dipolar sikloekleme reaksiyonu ile başarıyla sentezlendi ve optimize edildi. UAM'nin benzersiz özelliklerinden ve sürekli akış işleminden yararlanarak, cihaz devam eden reaksiyonları katalize ederken aynı zamanda reaksiyon izleme ve optimizasyonu için gerçek zamanlı geri bildirim sağlayabiliyor.
Akış kimyası, kütle halindeki muadiline göre önemli avantajları nedeniyle, kimyasal sentezin seçiciliğini ve verimliliğini artırma yeteneği sayesinde hem akademik hem de endüstriyel ortamlarda önemli ve büyüyen bir alandır. Bu, basit organik molekül oluşumundan¹ farmasötik bileşiklere²,³ ve doğal ürünlere⁴,⁵,⁶ kadar uzanmaktadır. İnce kimya ve ilaç endüstrilerindeki reaksiyonların %50'sinden fazlası sürekli akışlı işleme yönteminden faydalanabilir⁷.
Son yıllarda, geleneksel cam eşyaları veya akış kimyası ekipmanlarını özelleştirilebilir eklemeli imalat (AM) kimyası "reaksiyon kapları" ile değiştirmeyi hedefleyen grupların sayısında artan bir eğilim gözlemlenmektedir.8 Bu tekniklerin yinelemeli tasarım, hızlı üretim ve 3 boyutlu (3D) yetenekleri, cihazlarını belirli bir dizi reaksiyona, cihaza veya koşula göre özelleştirmek isteyenler için faydalıdır. Bugüne kadar bu çalışma neredeyse tamamen stereolitografi (SL)9,10,11, eriyik biriktirme modelleme (FDM)8,12,13,14 ve inkjet baskı 7, 15, 16 gibi polimer bazlı 3D baskı tekniklerinin kullanımına odaklanmıştır. Bu tür cihazların sağlamlığının ve geniş bir yelpazede kimyasal reaksiyon/analiz gerçekleştirme yeteneğinin olmaması17, 18, 19, 20, bu alanda AM'nin daha geniş çapta uygulanması için önemli bir sınırlayıcı faktördür17, 18, 19, 20.
Akış kimyasının artan kullanımı ve AM ile ilişkili olumlu özellikler nedeniyle, kullanıcıların gelişmiş kimyasal ve analitik yeteneklere sahip akış reaksiyon kapları üretmelerini sağlayan daha gelişmiş teknikleri araştırma ihtiyacı doğmuştur. Bu teknikler, kullanıcılara çok çeşitli reaksiyon koşullarını yönetebilen, oldukça sağlam veya işlevsel malzemeler arasından seçim yapma olanağı sağlamalı ve aynı zamanda reaksiyon izleme ve kontrolüne olanak tanıyan çeşitli analitik çıktılar elde edilmesini kolaylaştırmalıdır.
Özel kimyasal reaktörler geliştirme potansiyeline sahip bir eklemeli imalat süreci, Ultrasonik Eklemeli İmalat (UAM)'dır. Bu katı hal levha laminasyon tekniği, ince metal folyoları katman katman birleştirmek için ultrasonik titreşimler uygular ve bu sayede minimum hacimsel ısıtma ve yüksek derecede plastik akış sağlar 21, 22, 23. Diğer birçok AM teknolojisinin aksine, UAM, hibrit imalat süreci olarak bilinen, yerinde periyodik bilgisayar kontrollü (CNC) frezeleme veya lazer işleme ile birleştirilmiş malzeme katmanının net şeklini tanımlayan, talaşlı imalatla doğrudan entegre edilebilir 24, 25. Bu, kullanıcının, toz ve sıvı AM sistemlerinde sıklıkla görülen, küçük akışkan kanallarından artık ham yapı malzemesinin çıkarılmasıyla ilgili sorunlarla sınırlı olmadığı anlamına gelir 26, 27, 28. Bu tasarım özgürlüğü, mevcut malzeme seçeneklerine de uzanır; UAM, tek bir işlem adımında termal olarak benzer ve farklı malzeme kombinasyonlarını birleştirebilir. Erime işleminin ötesindeki malzeme kombinasyonlarının seçimi, belirli uygulamaların mekanik ve kimyasal gereksinimlerinin karşılanabileceği anlamına gelir. Katı hal bağlamasına ek olarak, ultrasonik bağlama sırasında karşılaşılan bir diğer olgu da plastik malzemelerin nispeten düşük sıcaklıklarda yüksek akışkanlığıdır29,30,31,32,33. UAM'nin bu benzersiz özelliği, mekanik/termal elemanların metal katmanlar arasına hasar vermeden yerleştirilmesini kolaylaştırabilir. UAM'ye gömülü sensörler, entegre analizler aracılığıyla cihazdan kullanıcıya gerçek zamanlı bilgi aktarımını kolaylaştırabilir.
Yazarların önceki çalışmaları32, UAM sürecinin entegre algılama yeteneklerine sahip metalik 3 boyutlu mikroakışkan yapılar oluşturma yeteneğini göstermiştir. Bu, yalnızca izleme amaçlı bir cihazdır. Bu makale, UAM ile üretilen ilk mikroakışkan kimyasal reaktör örneğini sunmaktadır; yapısal olarak entegre katalizör malzemeleri aracılığıyla kimyasal sentezi yalnızca izlemekle kalmayıp aynı zamanda tetikleyen aktif bir cihazdır. Cihaz, 3 boyutlu kimyasal cihaz üretiminde UAM teknolojisiyle ilişkili çeşitli avantajları bir araya getirmektedir, örneğin: tam 3 boyutlu tasarımları doğrudan bilgisayar destekli tasarım (CAD) modellerinden ürünlere dönüştürme yeteneği; yüksek termal iletkenliğe ve katalitik malzemelere sahip çok malzemeli üretim; Ayrıca, reaksiyon sıcaklığının hassas bir şekilde izlenmesi ve kontrolü için termal sensörlerin doğrudan reaktif akışları arasına yerleştirilmesi de söz konusudur. Reaktörün işlevselliğini göstermek için, bakır katalizli Huisgen 1,3-dipolar sikloekleme yöntemiyle farmasötik açıdan önemli 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazol bileşiklerinden oluşan bir kütüphane sentezlendi. Bu çalışma, malzeme bilimi ve bilgisayar destekli tasarımın kullanımının, çok disiplinli araştırmalar yoluyla kimya için nasıl yeni fırsatlar ve olanaklar açabileceğini vurgulamaktadır.
Tüm çözücüler ve reaktifler Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI veya Fischer Scientific'ten satın alındı ​​ve önceden saflaştırılmadan kullanıldı. 1H ve 13C NMR spektrumları sırasıyla 400 MHz ve 100 MHz'de, JEOL ECS-400 400 MHz spektrometre veya Bruker Avance II 400 MHz spektrometre ve CDCl3 veya (CD3)2SO çözücü kullanılarak elde edildi. Tüm reaksiyonlar Uniqsis FlowSyn akış kimyası platformu kullanılarak gerçekleştirildi.
Bu çalışmada kullanılan tüm cihazların imalatında UAM kullanılmıştır. Teknoloji 1999 yılında icat edilmiş olup, icadından bu yana teknik detayları, çalışma parametreleri ve gelişmeleri aşağıdaki yayınlanmış materyaller aracılığıyla incelenebilir34,35,36,37. Cihaz (Şekil 1), ultra yüksek güçlü, 9kW SonicLayer 4000® UAM sistemi (Fabrisonic, OH, ABD) kullanılarak uygulanmıştır. Akış cihazının imalatı için seçilen malzemeler Cu-110 ve Al 6061'dir. Cu-110, yüksek bakır içeriğine (minimum %99,9 bakır) sahip olup, bakır katalizli reaksiyonlar için iyi bir adaydır ve bu nedenle bir mikro reaktör içindeki "aktif katman" olarak kullanılır. Al 6061O, "hacimsel" malzeme olarak kullanılır ve ayrıca analiz için kullanılan gömme katmanı; alaşım yardımcı bileşeninin gömülmesi ve Cu-110 katmanıyla birleştirilmiş tavlanmış koşulda kullanılır. Al 6061O, UAM ile yüksek uyumluluğa sahip olduğu gösterilen bir malzemedir. 38, 39, 40, 41 numaralı işlemler test edilmiş ve bu çalışmada kullanılan reaktiflerle kimyasal olarak kararlı bulunmuştur. Al 6061 O'nun Cu-110 ile kombinasyonu ayrıca UAM için uyumlu bir malzeme kombinasyonu olarak kabul edilir ve bu nedenle bu çalışma için uygun bir malzemedir. 38,42 Bu cihazlar aşağıdaki Tablo 1'de listelenmiştir.
Reaktör imalat aşamaları (1) Al 6061 alt tabaka (2) Bakır folyoya yerleştirilmiş alt kanal setinin imalatı (3) Katmanlar arasına termokuplların yerleştirilmesi (4) Üst kanal (5) Giriş ve çıkış (6) Monolitik reaktör.
Akışkan yolunun tasarım felsefesi, çipin boyutunu yönetilebilir tutarken, akışkanın çip içinde kat ettiği mesafeyi artırmak için dolambaçlı bir yol kullanmaktır. Bu mesafe artışı, katalizör/reaktif etkileşim süresini artırmak ve mükemmel ürün verimi sağlamak için arzu edilir. Çipler, cihaz içinde türbülanslı karıştırmayı sağlamak ve akışkanın yüzeyle (katalizör) temas süresini artırmak için düz yolun uçlarında 90°'lik bükümler kullanır. Elde edilebilecek karıştırmayı daha da artırmak için, reaktör tasarımı, serpantin karıştırma bölümüne girmeden önce Y-birleşiminde birleştirilen iki reaktif girişine sahiptir. Akışın kalış süresinin ortasında kesişen üçüncü giriş, gelecekteki çok adımlı reaksiyon sentezlerinin tasarımına dahil edilmiştir.
Tüm kanallar kare profillidir (eğim açısı yoktur), bu da kanal geometrisini oluşturmak için kullanılan periyodik CNC frezeleme işleminin sonucudur. Kanal boyutları, yüksek (mikro reaktör için) hacim çıkışı sağlarken, içerilen sıvıların çoğu için yüzey etkileşimlerini (katalizörleri) kolaylaştıracak kadar küçük olacak şekilde seçilmiştir. Uygun boyut, yazarların reaksiyon için metal-akışkan cihazlarla ilgili geçmiş deneyimlerine dayanmaktadır. Son kanalın iç boyutları 750 µm x 750 µm ve toplam reaktör hacmi 1 ml idi. Cihazın ticari akış kimyası ekipmanıyla basit bir şekilde arayüz oluşturmasına olanak sağlamak için tasarıma entegre bir konektör (1/4″—28 UNF dişli) dahil edilmiştir. Kanal boyutu, folyo malzemesinin kalınlığı, mekanik özellikleri ve ultrasoniklerle kullanılan yapıştırma parametreleri ile sınırlıdır. Belirli bir malzeme için belirli bir genişlikte, malzeme oluşturulan kanala "sarkacaktır". Şu anda bu hesaplama için belirli bir model bulunmamaktadır, bu nedenle belirli bir malzeme ve tasarım için maksimum kanal genişliği deneysel olarak belirlenir; Bu durumda, 750 μm'lik bir genişlik sarkmaya neden olmaz.
Kanalın şekli (kare), kare kesici kullanılarak belirlenir. Kanalların şekli ve boyutu, farklı akış hızları ve özellikler elde etmek için farklı kesici takımlar kullanan CNC makineleri ile değiştirilebilir. 125 μm'lik takım kullanılarak kavisli bir kanal oluşturulmasına bir örnek Monaghan'ın çalışmasında bulunabilir45. Folyo tabakası düzlemsel bir şekilde biriktirildiğinde, kanalların üzerindeki folyo malzemesinin kaplaması düz (kare) bir yüzeye sahip olacaktır. Bu çalışmada, kanalın simetrisini korumak için kare bir dış hat kullanılmıştır.
Üretimde önceden programlanmış bir duraklama sırasında, termokupl sıcaklık probları (K Tipi) doğrudan cihazın içine, üst ve alt kanal grupları arasına yerleştirilir (Şekil 1 – Aşama 3). Bu termokupllar -200 ile 1350 °C arasındaki sıcaklık değişimlerini izleyebilir.
Metal biriktirme işlemi, 25,4 mm genişliğinde ve 150 mikron kalınlığında metal folyo kullanan bir UAM boynuzu ile gerçekleştirilir. Bu folyo katmanları, tüm üretim alanını kaplayacak şekilde bir dizi bitişik şerit halinde birleştirilir; biriktirilen malzemenin boyutu, nihai üründen daha büyüktür, çünkü çıkarma işlemi nihai net şekli üretir. CNC işleme, ekipmanın dış ve iç konturlarını işlemek için kullanılır ve bu da ekipmanın ve kanalların yüzey kalitesinin seçilen takım ve CNC işlem parametrelerine eşit olmasını sağlar (bu örnekte yaklaşık 1,6 μm Ra). Boyutsal doğruluğun korunmasını ve bitmiş parçanın CNC son işleme hassasiyet seviyelerini karşılamasını sağlamak için cihaz üretim süreci boyunca sürekli, kesintisiz ultrasonik malzeme biriktirme ve işleme döngüleri kullanılır. Bu cihaz için kullanılan kanal genişliği, folyo malzemesinin sıvı kanalına "sarkmamasını" sağlayacak kadar küçüktür, böylece kanal kare bir kesite sahip olur. Folyo malzemesindeki olası boşluklar ve UAM işlem parametreleri, bir üretim ortağı (Fabrisonic LLC, ABD) tarafından deneysel olarak belirlenmiştir.
Çalışmalar, ek termal işlem uygulanmadığı takdirde UAM bağlama arayüzünde çok az element difüzyonunun meydana geldiğini göstermiştir 46, 47; bu nedenle bu çalışmadaki cihazlar için Cu-110 katmanı Al 6061 katmanından ayrı kalır ve aniden değişir.
Reaktörün çıkışına önceden kalibre edilmiş 250 psi (1724 kPa) geri basınç regülatörü (BPR) takın ve reaktörden dakikada 0,1 ila 1 mL su pompalayın. Sistemin sabit bir basıncı koruyabildiğini doğrulamak için reaktör basıncı, FlowSyn'in dahili sistem basınç sensörü kullanılarak izlendi. Akış reaktörü boyunca potansiyel sıcaklık gradyanları, reaktörün içine yerleştirilmiş termokupllar ile FlowSyn çip ısıtma plakasına yerleştirilmiş termokupllar arasındaki farklar belirlenerek test edildi. Bu, programlanabilir ısıtma plakası sıcaklığının 100 ile 150 °C arasında 25 °C'lik artışlarla değiştirilmesi ve programlanan ve kaydedilen sıcaklıklar arasındaki farkların kaydedilmesiyle gerçekleştirildi. Bu işlem, bir tc-08 veri kaydedici (PicoTech, Cambridge, İngiltere) ve ona eşlik eden PicoLog yazılımı kullanılarak yapıldı.
Fenilasetilen ve iyodoetanın sikloekleme reaksiyon koşulları optimize edildi (Şema 1 - Fenilasetilen ve iyodoetanın sikloeklemesi). Bu optimizasyon, sıcaklık ve kalış süresini değişken parametreler olarak kullanarak ve alkin:azit oranını 1:2'de sabit tutarak, tam faktöriyel deney tasarımı (DOE) yaklaşımıyla gerçekleştirildi.
Sodyum azit (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iyodoetan (0,25 M, DMF) ve fenilasetilen (0,125 M, DMF) ayrı ayrı çözeltileri hazırlandı. Her çözeltiden 1,5 mL'lik bir kısım karıştırıldı ve istenen akış hızı ve sıcaklıkta reaktörden geçirildi. Model yanıtı, triazol ürününün fenilasetilen başlangıç ​​maddesine oranının tepe alanı oranı olarak alındı ​​ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ile belirlendi. Analiz tutarlılığı için, tüm reaksiyonlar reaksiyon karışımı reaktörden çıktıktan hemen sonra örneklenmiştir. Optimizasyon için seçilen parametre aralıkları Tablo 2'de gösterilmiştir.
Tüm numuneler, dörtlü pompa, kolon fırını, değişken dalga boylu UV dedektörü ve otomatik numuneleyici içeren bir Chromaster HPLC sistemi (VWR, PA, ABD) kullanılarak analiz edildi. Kolon, 4,6 × 100 mm boyutunda, 5 µm partikül boyutunda ve 40 °C'de tutulan bir Equivalence 5 C18 (VWR, PA, ABD) idi. Çözücü, 1,5 mL/dak akış hızında izokratik 50:50 metanol:su karışımıydı. Enjeksiyon hacmi 5 µL ve dedektör dalga boyu 254 nm idi. DOE numunesi için % pik alanı, yalnızca artık alkin ve triazol ürünlerinin pik alanlarından hesaplandı. Başlangıç ​​maddesinin enjeksiyonu, ilgili piklerin tanımlanmasına olanak tanır.
Reaktör analiz çıktısının MODDE DOE yazılımına (Umetrics, Malmö, İsveç) entegre edilmesi, sonuç eğilimlerinin kapsamlı bir analizine ve bu sikloekleme için optimum reaksiyon koşullarının belirlenmesine olanak sağladı. Dahili optimizasyon aracını çalıştırıp tüm önemli model terimlerini seçmek, asetilen başlangıç ​​maddesinin tepe alanını azaltırken ürün tepe alanını maksimize etmek üzere tasarlanmış bir dizi reaksiyon koşulu elde edilmesini sağladı.
Her bir triazol bileşik kütüphanesinin sentezinden önce, katalitik reaksiyon odası içindeki yüzey bakırının oksidasyonu, reaksiyon odasından akan hidrojen peroksit çözeltisi (%36) kullanılarak gerçekleştirildi (akış hızı = 0,4 mL min-1, kalış süresi = 2,5 min).
En uygun koşullar belirlendikten sonra, bu koşullar bir dizi asetilen ve haloalkan türevine uygulanarak küçük bir sentez kütüphanesi oluşturuldu ve böylece bu koşulların daha geniş bir potansiyel reaktif yelpazesine uygulanabilme yeteneği sağlandı (Şekil 1).2).
Sodyum azit (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanlar (0,25 M, DMF) ve alkinler (0,125 M, DMF) için ayrı çözeltiler hazırlayın. Her çözeltiden 3 mL'lik kısımlar karıştırıldı ve 75 µL.min-1 hızında ve 150 °C'de reaktörden geçirildi. Toplam hacim bir şişeye toplandı ve 10 mL etil asetat ile seyreltildi. Numune çözeltisi 3 × 10 mL su ile yıkandı. Sulu katmanlar birleştirildi ve 10 mL etil asetat ile ekstrakte edildi; organik katmanlar daha sonra birleştirildi, 3 x 10 mL tuzlu su ile yıkandı, MgSO4 üzerinde kurutuldu ve filtrelendi, ardından çözücü vakum altında uzaklaştırıldı. Numuneler, HPLC, 1H NMR, 13C NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisi (HR-MS) kombinasyonu ile analiz edilmeden önce, etil asetat kullanılarak silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflaştırıldı.
Tüm spektrumlar, iyonizasyon kaynağı olarak ESI kullanılan bir Thermofischer hassas Orbitrap çözünürlüklü kütle spektrometresi ile elde edilmiştir. Tüm numuneler çözücü olarak asetonitril kullanılarak hazırlanmıştır.
TLC analizi, alüminyum destekli silika plakalar üzerinde gerçekleştirildi. Plakalar, UV ışığı (254 nm) veya vanilin boyama ve ısıtma yoluyla görselleştirildi.
Tüm numuneler, otomatik numuneleyici, kolon fırını ikili pompa ve tek dalga boylu dedektör ile donatılmış bir VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, İngiltere) sistemi kullanılarak analiz edildi. Kullanılan kolon, ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, İskoçya) idi.
Seyreltilmiş ham reaksiyon karışımından (1:10 seyreltme) doğrudan enjeksiyonlar (5 µL) yapıldı ve su:metanol (50:50 veya 70:30) ile analiz edildi; bazı örneklerde ise 70:30 çözücü sistemi kullanıldı (yıldız işaretiyle belirtilmiştir) ve akış hızı 1,5 mL/dakika olarak ayarlandı. Kolon 40 °C'de tutuldu. Dedektör dalga boyu 254 nm'dir.
Numunenin tepe alanının yüzdesi, yalnızca triazol ürünü olan artık alkinin tepe alanından hesaplandı ve başlangıç ​​maddesinin enjeksiyonu, ilgili tepelerin tanımlanmasına olanak sağladı.
Tüm numuneler Thermo iCAP 6000 ICP-OES kullanılarak analiz edildi. Tüm kalibrasyon standartları, %2 nitrik asit içinde 1000 ppm Cu standart çözeltisi (SPEX Certi Prep) kullanılarak hazırlandı. Tüm standartlar %5 DMF ve %2 HNO3 çözeltisinde hazırlandı ve tüm numuneler DMF-HNO3 numune çözeltisinde 20 kat seyreltildi.
UAM, son montajı oluşturmak için kullanılan metal folyo malzemesinin birleştirilmesinde ultrasonik metal kaynağı tekniğini kullanır. Ultrasonik metal kaynağı, malzemeyi titreştirirken folyo tabakasına/önceden birleştirilmiş tabakaya basınç uygulamak için titreşimli bir metal alet (boynuz veya ultrasonik boynuz olarak adlandırılır) kullanır. Sürekli çalışma için, sonotrod silindirik olup malzemenin yüzeyinde yuvarlanarak tüm alanı birleştirir. Basınç ve titreşim uygulandığında, malzemenin yüzeyindeki oksitler çatlayabilir. Sürekli basınç ve titreşim, malzemenin pürüzlerinin çökmesine neden olabilir 36. Yerel olarak indüklenen ısı ve basınçla yakın temas, malzeme arayüzlerinde katı hal bağlamasına yol açar; Yüzey enerjisindeki değişiklikler yoluyla yapışmaya da yardımcı olabilir48. Bağlanma mekanizmasının doğası, diğer eklemeli imalat tekniklerinde bahsedilen değişken erime sıcaklığı ve yüksek sıcaklık sonrası etkileriyle ilgili birçok sorunun üstesinden gelir. Bu, farklı malzemelerin birden fazla katmanının tek bir konsolide yapıya doğrudan (yani yüzey modifikasyonu, dolgu maddeleri veya yapıştırıcılar olmadan) bağlanmasına olanak tanır.
UAM için ikinci bir olumlu faktör, metalik malzemelerde, düşük sıcaklıklarda bile, yani metalik malzemelerin erime noktasının çok altında bile gözlemlenen yüksek derecede plastik akıştır. Ultrasonik salınım ve basıncın birleşimi, geleneksel olarak yığın malzemelerle ilişkilendirilen büyük sıcaklık artışı olmadan, yüksek düzeyde yerel tane sınırı göçü ve yeniden kristalleşmeyi tetikler. Son montajın yapımı sırasında, bu fenomen, aktif ve pasif bileşenleri metal folyo katmanları arasına, katman katman yerleştirmek için kullanılabilir. Optik fiberler 49, takviyeler 46, elektronikler 50 ve termokupllar (bu çalışma) gibi elemanların tümü, aktif ve pasif kompozit düzenekler oluşturmak için UAM yapılarına başarıyla yerleştirilmiştir.
Bu çalışmada, UAM'nin farklı malzeme bağlama ve ara katmanlama olanaklarının her ikisi de, nihai katalitik sıcaklık izleme mikroreaktörünü oluşturmak için kullanılmıştır.
Paladyum (Pd) ve yaygın olarak kullanılan diğer metal katalizörlerle karşılaştırıldığında, Cu katalizi çeşitli avantajlara sahiptir: (i) Ekonomik olarak, Cu, katalizde kullanılan diğer birçok metalden daha ucuzdur ve bu nedenle kimyasal işleme endüstrisi için cazip bir seçenektir. (ii) Cu katalizli çapraz bağlama reaksiyonlarının yelpazesi artmaktadır ve Pd bazlı yöntemlere bir miktar tamamlayıcı görünmektedir.51,52,53 (iii) Cu katalizli reaksiyonlar, diğer ligandların yokluğunda iyi çalışır. Bu ligandlar genellikle yapısal olarak basittir ve istenirse ucuzdur, oysa Pd kimyasında kullanılanlar genellikle karmaşık, pahalı ve havaya duyarlıdır. (iv) Cu, özellikle sentezde alkinleri bağlama yeteneğiyle bilinir. Örneğin, bimetalik katalizli Sonogashira bağlama ve azitlerle sikloekleme (klik kimyası). (v) Cu ayrıca Ullmann tipi reaksiyonlarda çeşitli nükleofillerin arilasyonunu da teşvik edebilir.
Son zamanlarda Cu(0) varlığında bu reaksiyonların tümünün heterojenleştirilmesine dair örnekler gösterilmiştir. Bu durum büyük ölçüde ilaç endüstrisine ve metal katalizörlerin geri kazanımı ve yeniden kullanımına yönelik artan ilgiye bağlıdır55,56.
1960'larda Huisgen tarafından öncülük edilen57, asetilen ve azit arasındaki 1,2,3-triazole 1,3-dipolar sikloekleme reaksiyonu, sinerjik bir gösterim reaksiyonu olarak kabul edilir. Elde edilen 1,2,3-triazol molekülleri, biyolojik uygulamaları ve çeşitli terapötik ajanlarda kullanımları nedeniyle ilaç keşfi alanında farmakofor olarak özellikle ilgi çekicidir58.
Sharpless ve diğerlerinin “klik kimyası”59 kavramını ortaya koymasıyla bu reaksiyon tekrar gündeme geldi. “Klik kimyası” terimi, heteroatom bağlantısı (CXC)60 yoluyla yeni bileşiklerin ve kombinatoryal kütüphanelerin hızlı sentezi için sağlam, güvenilir ve seçici bir dizi reaksiyonu tanımlamak için kullanılır. Bu reaksiyonların sentetik çekiciliği, yüksek verimleri, basit reaksiyon koşulları, oksijen ve suya dirençleri ve ürün ayrımının kolay olmasından kaynaklanmaktadır61.
Klasik Huisgen 1,3-dipol sikloekleme reaksiyonu “tıklama kimyası” kategorisine girmez. Bununla birlikte, Medal ve Sharpless, bu azid-alkin birleşme olayının, katalizlenmemiş 1,3-dipolar sikloeklemeye kıyasla Cu(I) varlığında 107 ila 108 arasında önemli bir hızlanma gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu geliştirilmiş reaksiyon mekanizması, koruyucu gruplar veya sert reaksiyon koşulları gerektirmez ve zaman ölçeğinde (Şekil 3) 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazollere (anti-1,2,3-triazol) neredeyse tam dönüşüm ve seçicilik sağlar.
Geleneksel ve bakır katalizli Huisgen sikloeklemelerinin izometrik sonuçları. Cu(I) katalizli Huisgen sikloeklemeleri yalnızca 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazoller üretirken, termal olarak indüklenen Huisgen sikloeklemeleri tipik olarak azollerin stereoizomerlerinin 1:1 karışımı olan 1,4- ve 1,5-triazoller üretir.
Çoğu protokol, CuSO4'ün indirgenmesi veya Cu(II)/Cu(0) türlerinin sodyum tuzlarıyla birlikte birleştirilmesi gibi kararlı Cu(II) kaynaklarının indirgenmesini içerir. Diğer metal katalizli reaksiyonlarla karşılaştırıldığında, Cu(I) kullanımının en büyük avantajları ucuz ve kullanımı kolay olmasıdır.
Worrell ve diğerleri tarafından yapılan kinetik ve izotopik etiketleme çalışmaları 65, terminal alkinler durumunda, her bir molekülün azide karşı reaktivitesini aktive etmede iki bakır eşdeğerinin rol oynadığını göstermiştir. Önerilen mekanizma, azidin σ-bağlı bakır asetilide koordinasyonu ile oluşan altı üyeli bir bakır metal halkası üzerinden ilerler; burada π-bağlı bakır kararlı bir donör ligand görevi görür. Triazolil bakır türevleri, halka daralmasıyla oluşur, ardından proton ayrışmasıyla triazol ürünleri elde edilir ve katalitik döngü tamamlanır.
Akış kimyası cihazlarının faydaları iyi belgelenmiş olsa da, bu sistemlere hat içi, yerinde proses izleme için analitik araçların entegre edilmesi isteği vardı66,67. UAM, katalitik olarak aktif, termal olarak iletken malzemelerden yapılmış ve doğrudan gömülü algılama elemanlarına sahip son derece karmaşık 3 boyutlu akış reaktörlerinin tasarlanması ve üretilmesi için uygun bir yöntem olduğunu kanıtladı (Şekil 4).
Karmaşık iç kanal yapısına, gömülü termokupllara ve katalitik reaksiyon odasına sahip, ultrasonik katkılı imalat (UAM) yöntemiyle üretilmiş alüminyum-bakır akış reaktörü. İç akışkan yollarını görselleştirmek için, stereolitografi kullanılarak üretilmiş şeffaf bir prototip de gösterilmiştir.
Reaktörlerin gelecekteki organik reaksiyonlar için üretildiğinden emin olmak için, çözücülerin kaynama noktasının üzerinde güvenli bir şekilde ısıtılması gerekir; bunlar basınç ve sıcaklık testlerinden geçirilir. Basınç testi, sistemin artan sistem basıncında (1,7 MPa) bile kararlı ve sabit bir basıncı koruduğunu göstermiştir. Hidrostatik test, akışkan olarak H2O kullanılarak oda sıcaklığında gerçekleştirilmiştir.
Gömülü (Şekil 1) termokuplun sıcaklık veri kaydediciye bağlanması, termokuplun FlowSyn sisteminde programlanan sıcaklıktan 6 °C (± 1 °C) daha soğuk olduğunu gösterdi. Tipik olarak, sıcaklıktaki 10 °C'lik bir artış reaksiyon hızının iki katına çıkmasına neden olur, bu nedenle sadece birkaç derecelik bir sıcaklık farkı reaksiyon hızını önemli ölçüde değiştirebilir. Bu fark, üretim sürecinde kullanılan malzemelerin yüksek termal yayılımı nedeniyle reaktör gövdesi boyunca meydana gelen sıcaklık kaybından kaynaklanmaktadır. Bu termal kayma tutarlıdır ve bu nedenle reaksiyon sırasında doğru sıcaklıklara ulaşılmasını ve ölçülmesini sağlamak için ekipman kurulumunda hesaba katılabilir. Bu nedenle, bu çevrimiçi izleme aracı, reaksiyon sıcaklığının sıkı kontrolünü kolaylaştırır ve daha doğru proses optimizasyonunu ve optimum koşulların geliştirilmesini kolaylaştırır. Bu sensörler ayrıca reaksiyon ekzotermlerini belirlemek ve büyük ölçekli sistemlerde kontrolsüz reaksiyonları önlemek için de kullanılabilir.
Bu çalışmada sunulan reaktör, UAM teknolojisinin kimyasal reaktörlerin imalatına uygulanmasının ilk örneğidir ve bu cihazların AM/3D baskısında şu anda karşılaşılan çeşitli önemli sınırlamaları ele almaktadır: (i) bakır veya alüminyum alaşım işleme ile ilgili bildirilen sorunların üstesinden gelme, (ii) seçici lazer eritme (SLM)25,69 gibi toz yataklı füzyon (PBF) tekniklerine kıyasla iyileştirilmiş iç kanal çözünürlüğü, (iii) toz yataklı teknolojide mümkün olmayan sensörlerin doğrudan bağlanmasını kolaylaştıran azaltılmış işlem sıcaklığı, (v) polimer bazlı bileşenlerin zayıf mekanik özelliklerinin ve çeşitli yaygın organik çözücülere karşı hassasiyetinin üstesinden gelme17,19.
Reaktörün işlevselliği, sürekli akış koşulları altında bir dizi bakır katalizli alkin azit sikloekleme reaksiyonu ile gösterilmiştir (Şekil 2). Şekil 4'te ayrıntıları verilen ultrasonik baskılı bakır reaktör, ticari bir akış sistemiyle entegre edilmiş ve sodyum klorür varlığında asetilen ve alkil grup halojenürlerinin sıcaklık kontrollü reaksiyonu yoluyla çeşitli 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazollerin kütüphane azitlerini sentezlemek için kullanılmıştır (Şekil 3). Sürekli akış yaklaşımının kullanılması, bu reaksiyonun son derece reaktif ve tehlikeli azit ara ürünleri üretmesi nedeniyle toplu işlemlerde ortaya çıkabilecek güvenlik endişelerini azaltır [317], [318]. Başlangıçta, reaksiyon fenilasetilen ve iyodoetanın sikloeklemesi için optimize edilmiştir (Şema 1 – Fenilasetilen ve iyodoetanın sikloeklemesi) (bkz. Şekil 5).
(Sol üst) 3D baskı reaktörünün akış sistemine (sağ üst) entegre edilmesi için kullanılan düzenek şeması; optimizasyon için fenilasetilen ve iyodoetan arasındaki Huisgen sikloekleme 57 şemasının optimize edilmiş (alt) şemasında elde edilen ve optimize edilmiş parametrelerin reaksiyon dönüşüm oranını gösteren şema.
Reaktörün katalitik kısmındaki reaktiflerin kalış süresini kontrol ederek ve doğrudan entegre edilmiş bir termokupl probu ile reaksiyon sıcaklığını yakından izleyerek, reaksiyon koşulları minimum zaman ve malzeme tüketimiyle hızlı ve doğru bir şekilde optimize edilebilir. En yüksek dönüşüm oranlarının 15 dakikalık kalış süresi ve 150 °C reaksiyon sıcaklığı kullanıldığında elde edildiği hızlı bir şekilde belirlendi. MODDE yazılımının katsayı grafiğinden, hem kalış süresinin hem de reaksiyon sıcaklığının önemli model terimleri olarak kabul edildiği görülebilir. Seçilen bu terimleri kullanarak yerleşik optimizasyon programını çalıştırmak, başlangıç ​​maddesi tepe alanlarını azaltırken ürün tepe alanlarını maksimize etmek için tasarlanmış bir dizi reaksiyon koşulu oluşturur. Bu optimizasyon, triazol ürününün %53'lük bir dönüşümünü sağladı ve bu da %54'lük model tahminine oldukça yakındı.
Bakır(I) oksidin (Cu2O) bu reaksiyonlarda sıfır değerlikli bakır yüzeylerinde etkili bir katalitik tür olarak davranabileceğini gösteren literatüre dayanarak, akışlı reaktörde reaksiyonu gerçekleştirmeden önce reaktör yüzeyinin önceden oksitlenmesi yeteneği araştırıldı70,71. Fenilasetilen ve iyodoetan arasındaki reaksiyon daha sonra optimum koşullar altında tekrar gerçekleştirildi ve verimler karşılaştırıldı. Bu hazırlığın, başlangıç ​​maddesinin dönüşümünde önemli bir artışa yol açtığı ve bunun >%99 olarak hesaplandığı gözlemlendi. Bununla birlikte, HPLC ile izleme, bu dönüşümün aşırı uzun reaksiyon süresini yaklaşık 90 dakikaya kadar önemli ölçüde azalttığını, ardından aktivitenin sabitlendiğini ve "kararlı bir duruma" ulaştığını gösterdi. Bu gözlem, katalitik aktivitenin kaynağının sıfır değerlikli bakır substratından ziyade yüzey bakır oksitinden elde edildiğini düşündürmektedir. Cu metali, oda sıcaklığında kolayca oksitlenerek kendi kendini koruyucu tabakalar olmayan CuO ve Cu2O oluşturur. Bu, yardımcı bir bakır(II) kaynağı ekleme ihtiyacını ortadan kaldırır71.