Nature.com'u ziyaret ettiğiniz için teşekkür ederiz. Kullandığınız tarayıcı sürümünde CSS desteği sınırlıdır. En iyi deneyim için güncel bir tarayıcı kullanmanızı (veya Internet Explorer'da uyumluluk modunu kapatmanızı) öneririz. Bu arada, sürekli desteğin sağlanması için siteyi stiller ve JavaScript olmadan görüntüleyeceğiz.
Katmanlı üretim, araştırmacıların ve sanayicilerin kimyasal cihazları kendi özel ihtiyaçlarını karşılayacak şekilde tasarlama ve üretme biçimlerini değiştiriyor. Bu çalışmada, doğrudan entegre katalitik parçalar ve algılama elemanları ile katı hal metal sac laminasyon tekniği Ultrasonik Katmanlı Üretim (UAM) ile oluşturulan bir akış reaktörünün ilk örneğini bildiriyoruz. UAM teknolojisi, kimyasal reaktörlerin katmanlı üretimiyle şu anda ilişkilendirilen sınırlamaların çoğunun üstesinden gelmekle kalmıyor, aynı zamanda bu tür cihazların yeteneklerini de önemli ölçüde artırıyor. Bir dizi biyolojik olarak önemli 1,4-disubstitüe 1,2,3-triazol bileşiği, bir UAM kimya düzeneği kullanılarak Cu aracılı bir Huisgen 1,3-dipolar sikloadisyon reaksiyonu ile başarıyla sentezlendi ve optimize edildi. UAM'nin ve sürekli akış işleminin benzersiz özelliklerinden yararlanarak, cihaz devam eden reaksiyonları katalize ederken aynı zamanda reaksiyon izleme ve optimizasyonu için gerçek zamanlı geri bildirim de sağlayabiliyor.
Toplu muadiline kıyasla önemli avantajları nedeniyle akış kimyası, kimyasal sentezin seçiciliğini ve verimliliğini artırma yeteneği nedeniyle hem akademik hem de endüstriyel ortamlarda önemli ve büyüyen bir alandır. Bu, basit organik molekül oluşumundan1 farmasötik bileşiklere2,3 ve doğal ürünlere4,5,6 kadar uzanır. İnce kimyasal ve farmasötik endüstrilerindeki reaksiyonların %50'sinden fazlası sürekli akış işlemenin kullanımından faydalanabilir7.
Son yıllarda, geleneksel cam eşya veya akış kimyası ekipmanlarını özelleştirilebilir katkı imalatı (AM) kimyası "reaksiyon kapları" ile değiştirmeyi amaçlayan gruplarda artan bir eğilim görülmektedir8. Bu tekniklerin yinelemeli tasarımı, hızlı üretimi ve 3 boyutlu (3B) yetenekleri, cihazlarını belirli bir reaksiyon, cihaz veya koşul kümesine göre özelleştirmek isteyenler için faydalıdır. Bugüne kadar, bu çalışma neredeyse yalnızca stereolitografi (SL)9,10,11, erimiş biriktirme modelleme (FDM)8,12,13,14 ve mürekkep püskürtmeli baskı 7, 15, 16 gibi polimer tabanlı 3B baskı tekniklerinin kullanımına odaklanmıştır. Bu tür cihazların çok çeşitli kimyasal reaksiyonlar/analizler gerçekleştirme konusundaki sağlamlık ve yeteneklerinin eksikliği17, 18, 19, 20, bu alanda AM'nin daha geniş bir şekilde uygulanması önünde önemli bir sınırlayıcı faktördür17, 18, 19, 20 .
Akış kimyasının artan kullanımı ve AM ile ilişkili olumlu özellikler nedeniyle, kullanıcıların gelişmiş kimyasal ve analitik yeteneklere sahip akış reaksiyon kapları üretmesini sağlayan daha gelişmiş teknikleri keşfetmeye ihtiyaç vardır. Bu teknikler, kullanıcıların çok çeşitli reaksiyon koşullarını idare edebilen çok dayanıklı veya işlevsel malzemeler arasından seçim yapmalarını sağlamalı ve aynı zamanda reaksiyon izleme ve kontrolüne olanak sağlamak için cihazdan çeşitli analitik çıktı biçimlerinin alınmasını kolaylaştırmalıdır.
Özel kimyasal reaktörler geliştirme potansiyeline sahip bir katkı üretim süreci Ultrasonik Katkı Üretimidir (UAM). Bu katı hal levha laminasyon tekniği, ince metal folyolara, minimum hacim ısıtması ve yüksek derecede plastik akışla katman katman birleştirmek için ultrasonik salınımlar uygular 21 , 22 , 23 . Diğer çoğu AM teknolojisinin aksine, UAM, yerinde periyodik bilgisayar sayısal kontrol (CNC) frezeleme veya lazer işleme, bağlanmış malzeme katmanının net şeklini tanımladığı bir hibrit üretim süreci olarak bilinen çıkarmalı üretimle doğrudan entegre edilebilir 24, 25. Bu, kullanıcının genellikle toz ve sıvı AM sistemlerinde olduğu gibi küçük sıvı kanallarından kalan ham yapı malzemesini çıkarmakla ilişkili sorunlarla sınırlı olmadığı anlamına gelir 26,27,28. Bu tasarım özgürlüğü, mevcut malzeme seçimlerine de uzanır - UAM, termal olarak benzer ve farklı malzeme kombinasyonlarını tek bir işlem adımında bağlayabilir. Erime işleminin ötesinde malzeme kombinasyonlarının seçimi, belirli uygulamalar daha iyi karşılanabilir. Katı hal bağlamaya ek olarak, ultrasonik bağlama sırasında karşılaşılan bir diğer olgu da plastik malzemelerin nispeten düşük sıcaklıklarda yüksek akışıdır29,30,31,32,33. UAM'nin bu benzersiz özelliği, mekanik/termal elemanların metal katmanlar arasına hasar vermeden gömülmesini kolaylaştırabilir. UAM gömülü sensörler, entegre analizler aracılığıyla cihazdan kullanıcıya gerçek zamanlı bilgi iletilmesini kolaylaştırabilir.
Yazarların geçmiş çalışmaları32, UAM sürecinin entegre algılama yeteneklerine sahip metalik 3B mikroakışkan yapılar oluşturma yeteneğini göstermiştir. Bu yalnızca izleme amaçlı bir cihazdır. Bu makale, UAM tarafından üretilen bir mikroakışkan kimyasal reaktörün ilk örneğini sunmaktadır; bu, yalnızca izleme yapmakla kalmayıp aynı zamanda yapısal olarak entegre katalizör malzemeleri aracılığıyla kimyasal sentezi de başlatan aktif bir cihazdır. Cihaz, 3B kimyasal cihaz üretiminde UAM teknolojisiyle ilişkilendirilen çeşitli avantajları bir araya getirir, örneğin: tam 3B tasarımları doğrudan bilgisayar destekli tasarım (CAD) modellerinden ürünlere dönüştürme yeteneği; yüksek termal iletkenlik ve katalitik malzemeleri birleştirmek için çok malzemeli üretim; ve hassas reaksiyon sıcaklığı izleme ve kontrolü için reaktif akışları arasına doğrudan termal sensörler yerleştirmek. Reaktörün işlevselliğini göstermek için, bakır katalizli Huisgen 1,3-dipolar sikloadisyonuyla farmasötik açıdan önemli 1,4-disubstitüe 1,2,3-triazol bileşiklerinden oluşan bir kütüphane sentezlendi. Bu çalışma, malzeme bilimi ve bilgisayar destekli tasarımın kullanımının disiplinler arası araştırma yoluyla kimya için nasıl yeni fırsatlar ve olasılıklar açabileceğini vurgulamaktadır.
Tüm çözücüler ve reaktifler Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI veya Fischer Scientific'ten satın alındı ​​ve önceden saflaştırılmadan kullanıldı. Sırasıyla 400 MHz ve 100 MHz'de kaydedilen 1H ve 13C NMR spektrumları, bir JEOL ECS-400 400 MHz spektrometresi veya bir Bruker Avance II 400 MHz spektrometresi ve çözücü olarak CDCl3 veya (CD3)2SO kullanılarak elde edildi. Tüm reaksiyonlar Uniqsis FlowSyn akış kimyası platformu kullanılarak gerçekleştirildi.
Bu çalışmada tüm cihazların imalatında UAM kullanılmıştır. Teknoloji 1999 yılında icat edilmiştir ve teknik detayları, çalışma parametreleri ve icadından bu yana yapılan gelişmeler aşağıdaki yayınlanmış materyaller aracılığıyla incelenebilir34,35,36,37. Cihaz (Şekil 1), ultra yüksek güçlü, 9kW SonicLayer 4000® UAM sistemi (Fabrisonic, OH, ABD) kullanılarak uygulanmıştır. Akış cihazının imalatı için seçilen malzemeler Cu-110 ve Al 6061'dir. Cu-110 yüksek bakır içeriğine sahiptir (minimum %99,9 bakır), bu da onu bakır katalizli reaksiyonlar için iyi bir aday yapar ve bu nedenle bir mikroreaktör içinde "aktif katman" olarak kullanılır. Al 6061 O, "toplu" malzeme olarak kullanılır, ayrıca analiz için kullanılan Gömme katmanı; Alaşım yardımcı bileşen gömme ve Cu-110 katmanı ile birleştirilmiş tavlanmış koşul. Al 6061 O, son derece uyumlu olduğu gösterilen bir malzemedir UAM işlemleri38, 39, 40, 41 ve bu çalışmada kullanılan reaktiflerle kimyasal olarak kararlı olduğu test edilmiş ve bulunmuştur. Al 6061 O ile Cu-110 kombinasyonu da UAM için uyumlu bir malzeme kombinasyonu olarak kabul edilir ve bu nedenle bu çalışma için uygun bir malzemedir. 38,42 Bu cihazlar aşağıdaki Tablo 1'de listelenmiştir.
Reaktör imalat aşamaları (1) Al 6061 alt tabaka (2) Bakır folyoya ayarlanmış alt kanal imalatı (3) Katmanlar arasına termoçiftlerin yerleştirilmesi (4) Üst kanal (5) Giriş ve çıkış (6) Monolitik reaktör.
Akışkan yolunun tasarım felsefesi, çipi yönetilebilir bir boyutta tutarken, akışkanın çip içinde kat ettiği mesafeyi artırmak için kıvrımlı bir yol kullanmaktır. Mesafedeki bu artış, katalizör/reaktif etkileşim süresini artırmak ve mükemmel ürün verimleri sağlamak için arzu edilir. Çipler, cihaz içinde türbülanslı karıştırmayı indüklemek ve akışkanın yüzeyle (katalizör) temas süresini artırmak için düz yolun uçlarında 90°'lik kıvrımlar kullanır. Elde edilebilecek karışımı daha da artırmak için reaktör tasarımı, serpantin karıştırma bölümüne girmeden önce Y kavşağında birleştirilmiş iki reaktif girişine sahiptir. İkametgahının yarısında akışı kesen üçüncü giriş, gelecekteki çok adımlı reaksiyon sentezlerinin tasarımına dahil edilmiştir.
Tüm kanallar, kanal geometrisini oluşturmak için kullanılan periyodik CNC frezelemenin sonucu olan kare bir profile (çekim açısı yok) sahiptir. Kanal boyutları, içerilen sıvıların çoğu için yüzey etkileşimlerini (katalizörler) kolaylaştıracak kadar küçükken, yüksek (bir mikroreaktör için) hacim çıkışı sağlamak üzere seçilmiştir. Uygun boyut, yazarların reaksiyon için metal-akışkan cihazlarla ilgili geçmiş deneyimlerine dayanmaktadır. Son kanalın iç boyutları 750 µm x 750 µm ve toplam reaktör hacmi 1 ml'dir. Cihazın ticari akış kimyası ekipmanıyla basit bir şekilde arayüzlenmesine izin vermek için tasarıma entegre bir konektör (1/4″—28 UNF diş) dahil edilmiştir. Kanal boyutu, folyo malzemesinin kalınlığı, mekanik özellikleri ve ultrasonikte kullanılan bağlama parametreleri ile sınırlıdır. Belirli bir malzeme için belirli bir genişlikte, malzeme oluşturulan kanala "sarkacaktır". Şu anda bu hesaplama için belirli bir model bulunmadığından, belirli bir malzeme ve tasarım için maksimum kanal genişliği deneysel olarak belirlenir; Bu durumda 750 μm genişlik sarkmaya neden olmaz.
Kanalın şekli (kare) bir kare kesici kullanılarak belirlenir. Kanalların şekli ve boyutu, farklı akış hızları ve özellikler elde etmek için farklı kesme takımları kullanan CNC makineleri tarafından değiştirilebilir. 125 μm takım kullanılarak kavisli şekilli bir kanal oluşturmanın bir örneği Monaghan'ın çalışmasında bulunabilir45. Folyo tabakası düzlemsel bir şekilde biriktirildiğinde, kanalların üzerine folyo malzemesinin bindirilmesi düz (kare) bir yüzeye sahip olacaktır. Bu çalışmada, kanalın simetrisini korumak için kare bir ana hat kullanılmıştır.
Üretimde önceden programlanmış bir duraklama sırasında, termoçift sıcaklık probları (Tip K) doğrudan cihazın üst ve alt kanal grupları arasına yerleştirilir (Şekil 1 – Aşama 3). Bu termoçiftler -200 ila 1350 °C arasındaki sıcaklık değişimlerini izleyebilir.
Metal biriktirme işlemi, 25,4 mm genişliğinde, 150 mikron kalınlığında metal folyo kullanan bir UAM boynuzu tarafından gerçekleştirilir. Bu folyo katmanları, tüm yapı alanını kaplamak için bir dizi bitişik şerit halinde bağlanır; biriktirilen malzemenin boyutu, çıkarma işlemi nihai net şekli ürettiği için nihai üründen daha büyüktür. Ekipmanın dış ve iç konturlarını işlemek için CNC işleme kullanılır ve bunun sonucunda ekipman ve kanalların yüzey kalitesi, seçilen takım ve CNC işlem parametrelerine eşit olur (bu örnekte yaklaşık 1,6 μm Ra). Boyut doğruluğunun korunmasını ve bitmiş parçanın CNC bitirme frezeleme doğruluk seviyelerini karşılamasını sağlamak için cihaz üretim süreci boyunca sürekli, kesintisiz ultrasonik malzeme biriktirme ve işleme döngüleri kullanılır. Bu cihaz için kullanılan kanal genişliği, folyo malzemesinin sıvı kanalına "sarkmamasını" sağlayacak kadar küçüktür, böylece kanal kare bir kesiti korur. Folyo malzemesindeki olası boşluklar ve UAM işlem parametreleri, bir üretim ortağı (Fabrisonic LLC, ABD) tarafından deneysel olarak belirlenmiştir.
Yapılan çalışmalar, ek termal işlem yapılmadan UAM bağlama arayüzü 46, 47'de çok az element difüzyonunun meydana geldiğini göstermiştir, bu nedenle bu çalışmadaki cihazlar için Cu-110 tabakası Al 6061 tabakasından farklı kalmakta ve aniden değişmektedir.
Reaktör çıkışına önceden kalibre edilmiş 250 psi (1724 kPa) geri basınç regülatörü (BPR) takın ve reaktörden 0,1 ila 1 mL dak-1 hızında su pompalayın. Reaktör basıncı, sistemin sabit bir basıncı koruyabildiğini doğrulamak için FlowSyn yerleşik sistem basınç sensörü kullanılarak izlendi. Akış reaktörü boyunca potansiyel sıcaklık gradyanları, reaktöre yerleştirilmiş termokupllar ile FlowSyn çip ısıtma plakasına yerleştirilmiş termokupllar arasındaki farkları belirleyerek test edildi. Bu, programlanabilir sıcak plaka sıcaklığının 25 °C'lik artışlarla 100 ile 150 °C arasında değiştirilmesi ve programlanan ve kaydedilen sıcaklıklar arasındaki farkların not edilmesiyle elde edilir. Bu, bir tc-08 veri kaydedici (PicoTech, Cambridge, İngiltere) ve beraberindeki PicoLog yazılımı kullanılarak gerçekleştirildi.
Fenilasetilen ve iyodoetanın sikloadisyon reaksiyon koşulları optimize edildi (Şema 1- Fenilasetilen ve iyodoetanın sikloadisyon Şema 1- Fenilasetilen ve iyodoetanın sikloadisyon). Bu optimizasyon, sıcaklık ve kalış süresini değişken parametreler olarak kullanarak ve alkin:azit oranını 1:2 olarak sabitleyerek tam faktöriyel deney tasarımı (DOE) yaklaşımıyla gerçekleştirildi.
Sodyum azit (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iyodoetan (0,25 M, DMF) ve fenilasetilenin (0,125 M, DMF) ayrı çözeltileri hazırlandı. Her çözeltiden 1,5 mL'lik bir kısım karıştırıldı ve istenen akış hızı ve sıcaklıkta reaktöre pompalandı. Model tepkisi, triazol ürününün fenilasetilen başlangıç ​​malzemesine olan pik alan oranı olarak alındı ​​ve yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ile belirlendi. Analizin tutarlılığı için, tüm reaksiyonlar reaksiyon karışımı reaktörden ayrıldıktan hemen sonra örneklendi. Optimizasyon için seçilen parametre aralıkları Tablo 2'de gösterilmektedir.
Tüm örnekler, bir kuaterner pompa, kolon fırını, değişken dalga boylu UV dedektörü ve otomatik örnekleyiciden oluşan bir Chromaster HPLC sistemi (VWR, PA, ABD) kullanılarak analiz edildi. Kolon, 4,6 × 100 mm boyutunda, 5 µm parçacık boyutunda, 40 °C'de tutulan bir Eşdeğerlik 5 C18'di (VWR, PA, ABD). Çözücü, 1,5 mL.dak-1 akış hızında izokratik 50:50 metanol:suydu. Enjeksiyon hacmi 5 µL ve dedektör dalga boyu 254 nm'ydi. DOE örneği için % pik alanı, yalnızca kalıntı alkin ve triazol ürünlerinin pik alanlarından hesaplandı. Başlangıç ​​materyalinin enjeksiyonu, ilgili piklerin tanımlanmasına olanak tanır.
Reaktör analiz çıktısının MODDE DOE yazılımına (Umetrics, Malmö, İsveç) bağlanması, sonuç eğilimlerinin kapsamlı bir şekilde analiz edilmesini ve bu sikloadisyon için optimum reaksiyon koşullarının belirlenmesini sağladı. Dahili optimizatörün çalıştırılması ve tüm önemli model terimlerinin seçilmesi, asetilen başlangıç ​​malzemesi için pik alanını azaltırken ürün pik alanını en üst düzeye çıkarmak için tasarlanmış bir dizi reaksiyon koşulu sağlar.
Katalitik reaksiyon haznesindeki yüzey bakırının oksidasyonu, her bir triazol bileşik kütüphanesinin sentezinden önce reaksiyon haznesinden akan bir hidrojen peroksit çözeltisi (%36) kullanılarak gerçekleştirildi (akış hızı = 0,4 mL dak-1, kalma süresi = 2,5 dakika).
Optimum bir koşul kümesi belirlendikten sonra, bunlar küçük bir kütüphane sentezinin derlenmesine olanak sağlamak için bir dizi asetilen ve haloalkan türevine uygulandı ve böylece bu koşulların daha geniş bir potansiyel reaktif yelpazesine uygulanma yeteneği oluşturuldu (Şekil 1).2).
Sodyum azit (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanlar (0,25 M, DMF) ve alkinlerin (0,125 M, DMF) ayrı çözeltilerini hazırlayın. Her çözeltiden 3 mL alikotlar karıştırıldı ve 75 µL.dk-1 ve 150 °C'de reaktöre pompalandı. Toplam hacim bir şişeye toplandı ve 10 mL etil asetat ile seyreltildi. Numune çözeltisi 3 x 10 mL su ile yıkandı. Sulu katmanlar birleştirildi ve 10 mL etil asetat ile ekstre edildi; daha sonra organik katmanlar birleştirildi, 3 x 10 mL tuzlu su ile yıkandı, MgSO4 üzerinde kurutuldu ve süzüldü, ardından çözücü vakumda uzaklaştırıldı. Numuneler, HPLC, 1H NMR, 13C NMR ve yüksek çözünürlüklü kütle spektrometrisi (HR-MS) kombinasyonu ile analiz edilmeden önce etil asetat kullanılarak silika jel üzerinde kolon kromatografisi ile saflaştırıldı.
Tüm spektrumlar, iyonizasyon kaynağı olarak ESI kullanılan Thermofischer hassas Orbitrap çözünürlüklü kütle spektrometresi kullanılarak elde edildi. Tüm numuneler çözücü olarak asetonitril kullanılarak hazırlandı.
TLC analizi alüminyum destekli silika plakalar üzerinde gerçekleştirildi. Plakalar UV ışığı (254 nm) veya vanilin boyama ve ısıtma ile görüntülendi.
Tüm numuneler, otomatik örnekleme cihazı, kolon fırını ikili pompası ve tek dalga boyu dedektörü ile donatılmış bir VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, İngiltere) sistemi kullanılarak analiz edildi. Kullanılan kolon, ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, İskoçya) idi.
Enjeksiyonlar (5 µL) doğrudan seyreltilmiş ham reaksiyon karışımından (1:10 seyreltme) yapıldı ve 1,5 mL/dakika akış hızında 70:30 çözücü sistemi (yıldız numarası ile gösterilir) kullanan bazı örnekler hariç, su:metanol (50:50 veya 70:30) ile analiz edildi. Kolon 40 °C'de tutuldu. Dedektör dalga boyu 254 nm'dir.
Numunenin % pik alanı, sadece triazol ürününün kalıntı alkinin pik alanından hesaplandı ve başlangıç ​​materyalinin enjeksiyonu ilgili piklerin tanımlanmasına olanak sağladı.
Tüm numuneler Thermo iCAP 6000 ICP-OES kullanılarak analiz edildi. Tüm kalibrasyon standartları %2 nitrik asitte (SPEX Certi Prep) 1000 ppm Cu standart çözeltisi kullanılarak hazırlandı. Tüm standartlar %5 DMF ve %2 HNO3 çözeltisinde hazırlandı ve tüm numuneler numune DMF-HNO3 çözeltisinde 20 kat seyreltildi.
UAM, son montajı oluşturmak için kullanılan metal folyo malzemesi için bir bağlama tekniği olarak ultrasonik metal kaynak kullanır. Ultrasonik metal kaynak, malzemeyi titreştirirken yapıştırılacak folyo tabakasına/önceden konsolide edilmiş tabakaya basınç uygulamak için titreşimli bir metal alet (korna veya ultrasonik korna adı verilir) kullanır. Sürekli çalışma için, sonotrot silindiriktir ve malzemenin yüzeyi üzerinde yuvarlanarak tüm alanı bağlar. Basınç ve titreşim uygulandığında, malzemenin yüzeyindeki oksitler çatlayabilir. Sürekli basınç ve titreşim, malzemenin pürüzlerinin çökmesine neden olabilir 36. Yerel olarak indüklenen ısı ve basınçla yakın temas, malzeme arayüzlerinde katı hal bağlanmasına yol açar; Ayrıca yüzey enerjisindeki değişiklikler yoluyla yapışmaya da yardımcı olabilir.48. Bağlanma mekanizmasının doğası, diğer katkı üretim tekniklerinde belirtilen değişken erime sıcaklığı ve yüksek sıcaklık son etkileriyle ilişkili sorunların çoğunun üstesinden gelir. Bu, farklı malzemelerin birden fazla katmanının tek bir konsolide yapıya doğrudan bağlanmasına (yani yüzey modifikasyonu, dolgu maddeleri veya yapıştırıcılar olmadan) olanak tanır.
UAM için ikinci olumlu faktör, metalik malzemelerde, düşük sıcaklıklarda, yani metalik malzemelerin erime noktasının çok altında bile gözlemlenen yüksek derecede plastik akıştır. Ultrasonik salınım ve basıncın birleşimi, geleneksel olarak dökme malzemelerle ilişkilendirilen büyük sıcaklık artışı olmadan yüksek seviyelerde yerel tane sınırı göçü ve yeniden kristalleşmeye neden olur. Son montajın inşası sırasında, bu olgu, aktif ve pasif bileşenleri metal folyo katmanları arasına katman katman yerleştirmek için kullanılabilir. Optik fiberler 49, takviyeler 46, elektronikler 50 ve termokupllar (bu çalışma) gibi elemanlar, aktif ve pasif kompozit montajlar oluşturmak için UAM yapılarına başarıyla yerleştirilmiştir.
Bu çalışmada, UAM'nin hem farklı malzeme bağlama hem de ara katmanlama olanakları kullanılarak nihai katalitik sıcaklık izleme mikroreaktörü oluşturulmuştur.
Paladyum (Pd) ve yaygın olarak kullanılan diğer metal katalizörlerle karşılaştırıldığında, Cu katalizinin birkaç avantajı vardır: (i) Ekonomik olarak, Cu katalizde kullanılan diğer birçok metalden daha ucuzdur ve bu nedenle kimyasal işleme endüstrisi için çekici bir seçenektir (ii) Cu katalizli çapraz bağlantı reaksiyonlarının yelpazesi artmaktadır ve Pd tabanlı metodolojilere bir nebze tamamlayıcı görünmektedir51,52,53 (iii) Cu katalizli reaksiyonlar diğer ligandların yokluğunda iyi çalışır. Bu ligandlar istenirse genellikle yapısal olarak basit ve ucuzdur, oysa Pd kimyasında kullanılanlar genellikle karmaşık, pahalı ve havaya duyarlıdır (iv) Özellikle sentezde alkinleri bağlama yeteneğiyle bilinen Cu, Örneğin, bimetalik katalizli Sonogashira bağlantı ve azitlerle sikloadisyon (tıklama kimyası) (v) Cu ayrıca Ullmann tipi reaksiyonlarda çeşitli nükleofillerin arilasyonunu destekleyebilir.
Tüm bu reaksiyonların heterojenleşmesine dair örnekler yakın zamanda Cu(0) varlığında gösterilmiştir. Bu durum büyük ölçüde ilaç endüstrisi ve metal katalizör geri kazanımı ve yeniden kullanımına olan artan odaklanmadan kaynaklanmaktadır55,56.
1960'larda Huisgen tarafından öncülük edilen57, asetilen ve azit arasındaki 1,3-dipolar sikloadisyon reaksiyonu ile 1,2,3-triazol oluşumu sinerjik bir gösteri reaksiyonu olarak kabul edilir. Elde edilen 1,2,3 triazol grupları, biyolojik uygulamaları ve çeşitli terapötik ajanlarda kullanımı nedeniyle ilaç keşfi alanında farmakofor olarak özel ilgi görmektedir58 .
Bu reaksiyon, Sharpless ve diğerlerinin "tıklama kimyası" kavramını ortaya atmasıyla tekrar odak noktasına geldi59. "Tıklama kimyası" terimi, heteroatom bağlantısı (CXC)60 yoluyla yeni bileşiklerin ve kombinatoryal kütüphanelerin hızlı sentezi için sağlam, güvenilir ve seçici bir reaksiyon kümesini tanımlamak için kullanılır. Bu reaksiyonların sentetik çekiciliği, ilişkili yüksek verimlerinden, reaksiyon koşullarının basit olmasından, oksijen ve suya dayanıklılıklarından ve ürün ayrımının basit olmasından kaynaklanmaktadır61.
Klasik Huisgen 1,3-dipol sikloadisyon “klik kimyası” kategorisine ait değildir. Ancak, Medal ve Sharpless, bu azit-alkin kuplaj olayının, katalizlenmemiş 1,3-dipolar sikloadisyona kıyasla Cu(I) varlığında 107 ila 108 önemli hız ivmelenmesine uğradığını göstermiştir. Bu geliştirilmiş reaksiyon mekanizması, koruyucu gruplar veya sert reaksiyon koşulları gerektirmez ve bir zaman ölçeğinde 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazollere (anti- 1,2,3-triazol) neredeyse tam dönüşüm ve seçicilik sağlar (Şekil 3).
Geleneksel ve bakır katalizli Huisgen siklokatılmalarının izometrik sonuçları. Cu(I) katalizli Huisgen siklokatılmaları sadece 1,4-disübstitüe 1,2,3-triazoller verirken, termal olarak indüklenen Huisgen siklokatılmaları tipik olarak azol stereoizomerlerinin 1:1 karışımı olan 1,4- ve 1,5-triazoller verir.
Çoğu protokol, CuSO4 veya Cu(II)/Cu(0) türlerinin sodyum tuzlarıyla birlikte indirgenmesi gibi kararlı Cu(II) kaynaklarının indirgenmesini içerir. Diğer metal katalizli reaksiyonlarla karşılaştırıldığında, Cu(I) kullanımı ucuz ve kullanımı kolay olma gibi önemli avantajlara sahiptir.
Worrell ve ark. tarafından yapılan kinetik ve izotopik etiketleme çalışmaları,65 terminal alkinler durumunda, her molekülün azide karşı reaktifliğini aktive etmede iki eşdeğer bakırın rol oynadığını göstermiştir.Önerilen mekanizma, azidin σ-bağlı bakır asetilid ile π-bağlı bakırı kararlı bir donör ligand olarak koordine etmesiyle oluşan altı üyeli bir bakır metal halkası üzerinden ilerler.Triazolil bakır türevleri, halka büzülmesi ve ardından triazol ürünleri sağlamak ve katalitik döngüyü kapatmak için proton ayrışmasıyla oluşur.
Akış kimyası cihazlarının faydaları iyi belgelenmiş olsa da, bu sistemlere hat içi, yerinde, proses izleme için analitik araçların entegre edilmesi yönünde bir istek olmuştur66,67. UAM, doğrudan gömülü algılama elemanlarına sahip katalitik olarak aktif, termal olarak iletken malzemelerden yapılmış oldukça karmaşık 3B akış reaktörlerinin tasarlanması ve üretilmesi için uygun bir yöntem olduğu kanıtlanmıştır (Şekil 4).
Ultrasonik katkı imalatı (UAM) yöntemiyle üretilen, karmaşık iç kanal yapısı, gömülü termokupllar ve katalitik reaksiyon odası bulunan alüminyum-bakır akış reaktörü. İç akışkan yollarını görselleştirmek için stereolitografi kullanılarak üretilen şeffaf bir prototip de gösterilmiştir.
Reaktörlerin gelecekteki organik reaksiyonlar için üretildiğinden emin olmak için çözücülerin güvenli bir şekilde kaynama noktasının üzerine kadar ısıtılması gerekir; basınç ve sıcaklık testlerinden geçirilirler. Basınç testi, sistemin artan sistem basıncında (1,7 MPa) bile kararlı ve sabit bir basıncı koruduğunu göstermiştir. Hidrostatik test, akışkan olarak H2O kullanılarak oda sıcaklığında gerçekleştirildi.
Gömülü (Şekil 1) termokuplun sıcaklık veri kaydedicisine bağlanması, termokuplun FlowSyn sisteminde programlanan sıcaklıktan 6 °C (± 1 °C) daha soğuk olduğunu gösterdi. Tipik olarak, sıcaklıktaki 10 °C'lik bir artış reaksiyon hızının iki katına çıkmasına neden olur, bu nedenle sadece birkaç derecelik bir sıcaklık farkı reaksiyon hızını önemli ölçüde değiştirebilir. Bu fark, üretim sürecinde kullanılan malzemelerin yüksek termal difüzivitesi nedeniyle reaktör gövdesi boyunca sıcaklık kaybından kaynaklanmaktadır. Bu termal kayma tutarlıdır ve bu nedenle reaksiyon sırasında doğru sıcaklıklara ulaşılmasını ve ölçülmesini sağlamak için ekipman kurulumunda hesaba katılabilir. Bu nedenle, bu çevrimiçi izleme aracı reaksiyon sıcaklığının sıkı bir şekilde kontrol edilmesini kolaylaştırır ve daha doğru süreç optimizasyonunu ve optimum koşulların geliştirilmesini kolaylaştırır. Bu sensörler ayrıca reaksiyon ekzotermlerini belirlemek ve büyük ölçekli sistemlerde kontrolden çıkan reaksiyonları önlemek için de kullanılabilir.
Bu çalışmada sunulan reaktör, UAM teknolojisinin kimyasal reaktörlerin imalatına uygulanmasının ilk örneğidir ve bu cihazların AM/3D baskısı ile şu anda ilişkilendirilen birkaç önemli sınırlamayı ele alır, örneğin: (i) Bakır veya alüminyum alaşımı işlemeyle ilgili bildirilen sorunların üstesinden gelmek (ii) Seçici lazer eritme (SLM)25,69 gibi toz yatak füzyonu (PBF) tekniklerine kıyasla iyileştirilmiş dahili kanal çözünürlüğü26 (iii) Toz yatak teknolojisinde mümkün olmayan sensörlerin doğrudan bağlanmasını kolaylaştıran azaltılmış işleme sıcaklığı, (v) Polimer bazlı bileşen bileşenlerinin zayıf mekanik özelliklerinin ve çeşitli yaygın organik çözücülere duyarlılığının üstesinden gelmek17,19.
Reaktörün işlevselliği, sürekli akış koşulları altında bir dizi bakır katalizli alkin azit sikloadisyon reaksiyonu ile gösterilmiştir (Şekil 2). Şekil 4'te ayrıntıları verilen ultrasonik baskılı bakır reaktör, ticari bir akış sistemi ile entegre edilmiş ve sodyum klorür varlığında asetilen ve alkil grup halojenürlerinin sıcaklık kontrollü reaksiyonu yoluyla çeşitli 1,4-disubstitüe 1,2,3-triazollerin kütüphane azitlerini sentezlemek için kullanılmıştır (Şekil 3). Sürekli akış yaklaşımının kullanılması, bu reaksiyonun oldukça reaktif ve tehlikeli azit ara maddeleri üretmesi nedeniyle, toplu işlemlerde ortaya çıkabilecek güvenlik endişelerini azaltır [317], [318]. Başlangıçta, reaksiyon fenilasetilen ve iyodoetanın sikloadisyonuna yönelik olarak optimize edilmiştir (Şema 1 – Fenilasetilen ve iyodoetanın sikloadisyonu) (bkz. Şekil 5).
(Sol üst) Fenilasetilen ve iyodoetan arasındaki Huisgen sikloadisyon 57 şemasının optimize edilmiş (alt) şemasında elde edilen akış sistemine (sağ üst) 3DP reaktörünü dahil etmek için kullanılan kurulumun şeması ve optimize edilmiş parametre reaksiyon dönüşüm oranını göstermektedir.
Reaktörün katalitik kısmındaki reaktiflerin kalma süresini kontrol ederek ve reaksiyon sıcaklığını doğrudan entegre edilmiş bir termoçift probu ile yakından izleyerek, reaksiyon koşulları minimum zaman ve malzeme tüketimi ile hızlı ve doğru bir şekilde optimize edilebilir. En yüksek dönüşümlerin 15 dakikalık bir kalma süresi ve 150 °C'lik bir reaksiyon sıcaklığı kullanıldığında elde edildiği kısa sürede belirlendi. MODDE yazılımının katsayı grafiğinden, hem kalma süresinin hem de reaksiyon sıcaklığının önemli model terimleri olarak kabul edildiği görülebilir. Bu seçilen terimleri kullanarak yerleşik optimize ediciyi çalıştırmak, başlangıç ​​malzemesi pik alanlarını azaltırken ürün pik alanlarını en üst düzeye çıkarmak için tasarlanmış bir dizi reaksiyon koşulu üretir. Bu optimizasyon, %54'lük model tahminiyle yakından eşleşen %53'lük bir triazol ürünü dönüşümü sağladı.
Bakır(I) oksidin (Cu2O) bu reaksiyonlarda sıfır değerlikli bakır yüzeylerinde etkili bir katalitik tür olarak hareket edebileceğini gösteren literatüre dayanarak, reaksiyon akışta gerçekleştirilmeden önce reaktör yüzeyini önceden oksitleme yeteneği araştırıldı70,71. Daha sonra fenilasetilen ve iyodoetan arasındaki reaksiyon optimum koşullar altında tekrar gerçekleştirildi ve verimler karşılaştırıldı. Bu hazırlamanın başlangıç ​​materyalinin dönüşümünde önemli bir artışa yol açtığı ve bunun %99'dan fazla olduğu hesaplandı. Ancak HPLC ile izleme, bu dönüşümün aşırı derecede uzayan reaksiyon süresini yaklaşık 90 dakikaya kadar önemli ölçüde azalttığını gösterdi, bu süreden sonra aktivite sabitlendi ve "kararlı bir duruma" ulaştı. Bu gözlem, katalitik aktivitenin kaynağının sıfır değerlikli bakır substrattan ziyade yüzey bakır oksitten elde edildiğini göstermektedir. Cu metali, kendi kendini koruyan katmanlar olmayan CuO ve Cu2O oluşturmak için oda sıcaklığında kolayca oksitlenir. Bu, yardımcı bir bakır(II) kaynağı ekleme ihtiyacını ortadan kaldırır ortak kompozisyon71.