Děkujeme za návštěvu webu Nature.com. Verze prohlížeče, kterou používáte, má omezenou podporu pro CSS. Pro dosažení nejlepšího zážitku doporučujeme používat aktualizovaný prohlížeč (nebo vypnout režim kompatibility v prohlížeči Internet Explorer). Mezitím budeme web zobrazovat bez stylů a JavaScriptu, abychom zajistili jeho nepřetržitou podporu.
Aditivní výroba mění způsob, jakým výzkumníci a průmyslníci navrhují a vyrábějí chemická zařízení tak, aby splňovala jejich specifické potřeby. V této práci uvádíme první příklad průtokového reaktoru vytvořeného technikou laminování kovových plechů v pevné fázi ultrazvukovou aditivní výrobou (UAM) s přímo integrovanými katalytickými částmi a snímacími prvky. Technologie UAM nejenže překonává mnoho omezení, která jsou v současnosti spojena s aditivní výrobou chemických reaktorů, ale také významně zvyšuje možnosti těchto zařízení. Řada biologicky důležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových sloučenin byla úspěšně syntetizována a optimalizována pomocí Cu-zprostředkované Huisgenovy 1,3-dipolární cykloadiční reakce s využitím chemického uspořádání UAM. Využitím jedinečných vlastností UAM a kontinuálního průtokového zpracování je zařízení schopno katalyzovat probíhající reakce a zároveň poskytovat zpětnou vazbu v reálném čase pro monitorování a optimalizaci reakcí.
Díky svým významným výhodám oproti metodám sypkých chemií je průtoková chemie důležitým a rostoucím oborem v akademickém i průmyslovém prostředí, a to díky své schopnosti zvýšit selektivitu a účinnost chemické syntézy. To sahá od jednoduché tvorby organických molekul1 až po farmaceutické sloučeniny2,3 a přírodní produkty4,5,6. Více než 50 % reakcí v průmyslu jemné chemie a farmaceutickém průmyslu může těžit z využití kontinuálního průtokového zpracování7.
V posledních letech roste trend skupin, které se snaží nahradit tradiční sklo nebo zařízení pro průtokovou chemii přizpůsobitelnými „reakčními nádobami“ pro aditivní výrobu (AM)8. Iterativní návrh, rychlá výroba a trojrozměrné (3D) možnosti těchto technik jsou výhodné pro ty, kteří si přejí přizpůsobit svá zařízení specifické sadě reakcí, zařízení nebo podmínek. Doposud se tato práce zaměřovala téměř výhradně na použití 3D tiskových technik na bázi polymerů, jako je stereolitografie (SL)9,10,11, modelování tavenou depozicí (FDM)8,12,13,14 a inkoustový tisk7, 15, 16. Nedostatečná robustnost a schopnost těchto zařízení provádět širokou škálu chemických reakcí/analýz17, 18, 19, 20 je hlavním omezujícím faktorem pro širší implementaci AM v této oblasti17, 18, 19, 20.
Vzhledem k rostoucímu využívání průtokové chemie a příznivým vlastnostem spojeným s aditivní modifikací (AM) je potřeba prozkoumat pokročilejší techniky, které uživatelům umožní vyrábět průtokové reakční nádoby se zvýšenými chemickými a analytickými schopnostmi. Tyto techniky by měly uživatelům umožnit výběr z řady vysoce robustních nebo funkčních materiálů schopných zvládnout širokou škálu reakčních podmínek a zároveň usnadnit různé formy analytického výstupu ze zařízení, což umožní monitorování a řízení reakce.
Jedním z procesů aditivní výroby, který má potenciál pro vývoj chemických reaktorů na míru, je ultrazvuková aditivní výroba (UAM). Tato technika laminování plechů v pevné fázi aplikuje ultrazvukové oscilace na tenké kovové fólie, aby je spojovala vrstvu po vrstvě s minimálním objemovým ohřevem a vysokým stupněm plastického toku 21, 22, 23. Na rozdíl od většiny ostatních technologií aditivní výroby lze UAM přímo integrovat se subtraktivní výrobou, známou jako hybridní výrobní proces, ve kterém in-situ periodické počítačově řízené frézování (CNC) nebo laserové obrábění definuje čistý tvar vrstvy lepeného materiálu 24, 25. To znamená, že uživatel není omezen problémy spojenými s odstraňováním zbytkového surového stavebního materiálu z malých kapalinových kanálků, což je často případ práškových a kapalných systémů aditivní výroby 26, 27, 28. Tato konstrukční svoboda se rozšiřuje i na dostupné možnosti materiálů – UAM dokáže spojovat tepelně podobné i odlišné kombinace materiálů v jediném procesním kroku. Volba kombinací materiálů nad rámec procesu tavení znamená, že lze lépe splnit mechanické a chemické požadavky specifických aplikací. Kromě lepení v pevné fázi existuje další jev, se kterým se setkáváme během ultrazvukového lepení... je vysoký tok plastových materiálů při relativně nízkých teplotách29,30,31,32,33. Tato jedinečná vlastnost UAM může usnadnit zabudování mechanických/tepelných prvků mezi kovové vrstvy bez poškození. Vestavěné senzory UAM mohou usnadnit doručování informací v reálném čase ze zařízení uživateli prostřednictvím integrované analytiky.
Předchozí práce autorů32 prokázala schopnost procesu UAM vytvářet kovové 3D mikrofluidní struktury s integrovanými senzorickými schopnostmi. Jedná se o zařízení pouze pro monitorování. Tento článek představuje první příklad mikrofluidního chemického reaktoru vyrobeného pomocí UAM; aktivní zařízení, které nejen monitoruje, ale také indukuje chemickou syntézu prostřednictvím strukturálně integrovaných katalytických materiálů. Zařízení kombinuje několik výhod spojených s technologií UAM ve výrobě 3D chemických zařízení, jako například: schopnost převádět plně 3D návrhy přímo z modelů počítačem podporovaného navrhování (CAD) do produktů; vícemateriálová výroba pro kombinaci vysoké tepelné vodivosti a katalytických materiálů; a vložení tepelných senzorů přímo mezi proudy činidel pro přesné monitorování a řízení reakční teploty. Pro demonstraci funkčnosti reaktoru byla syntetizována knihovna farmaceuticky významných 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových sloučenin pomocí mědí katalyzované 1,3-dipolární cykloadice Huisgen. Tato práce zdůrazňuje, jak využití materiálové vědy a počítačem podporovaného navrhování může otevřít nové příležitosti a možnosti pro chemii prostřednictvím multidisciplinárního výzkumu.
Všechna rozpouštědla a činidla byla zakoupena od společností Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI nebo Fischer Scientific a byla použita bez předchozího čištění. 1H a 13C NMR spektra zaznamenaná při 400 MHz a 100 MHz byla získána za použití spektrometru JEOL ECS-400 400 MHz nebo spektrometru Bruker Avance II 400 MHz a CDCl3 nebo (CD3)2SO4 jako rozpouštědla. Všechny reakce byly provedeny za použití platformy pro průtokovou chemii Uniqsis FlowSyn.
Pro výrobu všech zařízení v této studii byl použit UAM. Technologie byla vynalezena v roce 1999 a její technické detaily, provozní parametry a vývoj od jejího vynálezu lze studovat v následujících publikovaných materiálech34,35,36,37. Zařízení (obrázek 1) bylo implementováno s použitím ultra-výkonného 9kW systému SonicLayer 4000® UAM (Fabrisonic, OH, USA). Materiály zvolené pro výrobu průtokového zařízení byly Cu-110 a Al 6061. Cu-110 má vysoký obsah mědi (minimálně 99,9 % mědi), což z něj činí dobrého kandidáta pro reakce katalyzované mědí, a proto se používá jako „aktivní vrstva v mikroreaktoru“. Al 6061 O se používá jako „objemový“ materiál, také jako zalévací vrstva použitá pro analýzu; zalévací a žíhaný stav pomocných složek ze slitiny v kombinaci s vrstvou Cu-110. Al 6061 O je materiál, u kterého se ukázala vysoká kompatibilita s procesy UAM38, 39, 40, 41 a byl testován a shledán chemicky stabilním s činidly použitými v této práci. Kombinace Al 6061 O s Cu-110 je také považována za kompatibilní materiálovou kombinaci pro UAM, a proto je vhodným materiálem pro tuto studii. 38,42 Tato zařízení jsou uvedena v tabulce 1 níže.
Fáze výroby reaktoru (1) Substrát Al 6061 (2) Výroba spodního kanálu osazeného měděnou fólií (3) Vložení termočlánků mezi vrstvy (4) Horní kanál (5) Vstup a výstup (6) Monolitický reaktor.
Filosofie návrhu dráhy kapaliny spočívá v použití zavinuté dráhy pro zvýšení vzdálenosti, kterou kapalina v čipu urazí, a zároveň zachování zvládnutelné velikosti čipu. Toto zvětšení vzdálenosti je žádoucí pro prodloužení doby interakce katalyzátoru a činidla a dosažení vynikajícího výtěžku produktu. Čipy využívají na koncích přímé dráhy 90° ohyby k vyvolání turbulentního míchání v zařízení44 a prodloužení doby kontaktu kapaliny s povrchem (katalyzátorem). Pro další zvýšení dosažitelného míchání je konstrukce reaktoru vybavena dvěma vstupy činidel kombinovanými v Y-křižovatce před vstupem do sekce serpentinového míchání. Třetí vstup, který protíná proud v polovině jeho pobytu, je zahrnut v návrhu budoucích vícestupňových reakčních syntéz.
Všechny kanály mají čtvercový profil (bez úhlů zkosení), což je výsledek periodického CNC frézování použitého k vytvoření geometrie kanálu. Rozměry kanálu jsou zvoleny tak, aby zajistily vysoký (pro mikroreaktor) objemový výstup a zároveň byly dostatečně malé, aby usnadnily povrchové interakce (katalyzátory) pro většinu obsažených tekutin. Vhodná velikost je založena na minulých zkušenostech autorů s kovově-fluidními zařízeními pro reakci. Vnitřní rozměry finálního kanálu byly 750 µm x 750 µm a celkový objem reaktoru byl 1 ml. Součástí návrhu je integrovaný konektor (závit 1/4″—28 UNF), který umožňuje jednoduché propojení zařízení s komerčním zařízením pro průtokovou chemii. Velikost kanálu je omezena tloušťkou fóliového materiálu, jeho mechanickými vlastnostmi a parametry spojování použitými s ultrazvukem. Při specifické šířce pro daný materiál se materiál „prohne“ do vytvořeného kanálu. V současné době neexistuje žádný specifický model pro tento výpočet, takže maximální šířka kanálu pro daný materiál a konstrukci se určuje experimentálně; v tomto případě šířka 750 μm nezpůsobí prověšení.
Tvar (čtverec) kanálu se určuje pomocí čtvercové frézy. Tvar a velikost kanálů lze měnit pomocí CNC strojů s použitím různých řezných nástrojů, čímž se dosáhne různých průtoků a charakteristik. Příklad vytvoření zakřiveného kanálu pomocí nástroje o průměru 125 μm lze nalézt v práci Monaghana45. Když je vrstva fólie nanesena rovinně, překrytí fóliového materiálu přes kanály bude mít plochý (čtvercový) povrch. V této práci byl pro zachování symetrie kanálu použit čtvercový obrys.
Během předprogramované pauzy ve výrobě jsou termočlánkové teplotní sondy (typ K) zabudovány přímo do zařízení mezi horní a dolní skupinou kanálů (obrázek 1 – fáze 3). Tyto termočlánky mohou monitorovat změny teploty od −200 do 1350 °C.
Proces nanášení kovu se provádí pomocí UAM rohu s použitím kovové fólie o šířce 25,4 mm a tloušťce 150 mikronů. Tyto vrstvy fólie jsou spojeny do série sousedních pásů, které pokrývají celou konstrukční plochu; velikost nanášeného materiálu je větší než konečný produkt, protože subtraktivní proces vytváří konečný čistý tvar. CNC obrábění se používá k obrábění vnějších a vnitřních kontur zařízení, což vede k povrchové úpravě zařízení a kanálů, která se rovná zvolenému nástroji a parametrům CNC procesu (v tomto příkladu přibližně 1,6 μm Ra). V celém výrobním procesu zařízení se používají kontinuální cykly ultrazvukového nanášení materiálu a obrábění, aby se zajistila rozměrová přesnost a hotový díl splňoval úrovně přesnosti CNC frézování. Šířka kanálu použitého pro toto zařízení je dostatečně malá, aby se zajistilo, že se fóliový materiál „neprohýbá“ do kapalinového kanálu, takže kanál si zachovává čtvercový průřez. Možné mezery ve fóliovém materiálu a parametry procesu UAM byly experimentálně stanoveny výrobním partnerem (Fabrisonic LLC, USA).
Studie ukázaly, že na rozhraní UAM 46, 47 dochází bez dodatečného tepelného zpracování k malé elementární difúzi, takže u zařízení v této práci zůstává vrstva Cu-110 odlišná od vrstvy Al 6061 a mění se náhle.
Na výstup reaktoru nainstalujte předkalibrovaný regulátor zpětného tlaku (BPR) na 250 psi (1724 kPa) a pumpujte vodu reaktorem rychlostí 0,1 až 1 ml min-1. Tlak v reaktoru byl monitorován pomocí vestavěného tlakového senzoru systému FlowSyn, aby se ověřilo, zda systém dokáže udržovat konstantní stabilní tlak. Potenciální teplotní gradienty v průtokovém reaktoru byly testovány identifikací jakýchkoli rozdílů mezi termočlánky zabudovanými v reaktoru a termočlánky zabudovanými v topné desce čipu FlowSyn. Toho se dosahuje změnou programovatelné teploty topné desky mezi 100 a 150 °C v krocích po 25 °C a zaznamenáváním jakýchkoli rozdílů mezi naprogramovanou a zaznamenanou teplotou. Tohoto bylo dosaženo pomocí datového záznamníku tc-08 (PicoTech, Cambridge, Spojené království) a doprovodného softwaru PicoLog.
Byly optimalizovány podmínky cykloadiční reakce fenylacetylenu a jodeethanu (Schéma 1 - Cykloadice fenylacetylenu a jodeethanu Schéma 1 - Cykloadice fenylacetylenu a jodeethanu). Tato optimalizace byla provedena pomocí plně faktoriálního návrhu experimentů (DOE) s použitím teploty a doby zdržení jako variabilních parametrů, přičemž poměr alkyn:azid byl stanoven na 1:2.
Byly připraveny samostatné roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodethanu (0,25 M, DMF) a fenylacetylenu (0,125 M, DMF). 1,5ml alikvotní podíl každého roztoku byl smíchán a čerpán reaktorem při požadovaném průtoku a teplotě. Modelová odezva byla brána jako poměr plochy píku triazolového produktu k výchozímu fenylacetylenu a stanovena pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Pro konzistenci analýzy byly všechny reakce vzorkovány ihned po opuštění reaktoru reakční směsí. Rozsahy parametrů vybrané pro optimalizaci jsou uvedeny v tabulce 2.
Všechny vzorky byly analyzovány pomocí systému Chromaster HPLC (VWR, PA, USA), který se skládal z kvartérní pumpy, kolonové pece, UV detektoru s proměnnou vlnovou délkou a automatického vzorkovače. Použitá kolona byla Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) o rozměrech 4,6 × 100 mm a velikosti částic 5 µm, udržovaná na teplotě 40 °C. Použité rozpouštědlo bylo izokratické v poměru 50:50 methanol:voda s průtokem 1,5 ml/min. Objem nástřiku byl 5 µl a vlnová délka detektoru byla 254 nm. Procentuální plocha píku pro vzorek DOE byla vypočtena pouze z ploch píků zbytkových alkynových a triazolových produktů. Nástřik výchozí látky umožňuje identifikaci relevantních píků.
Propojení výstupu analýzy reaktoru se softwarem MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švédsko) umožnilo důkladnou analýzu trendů výsledků a stanovení optimálních reakčních podmínek pro tuto cykloadici. Spuštěním vestavěného optimalizátoru a výběrem všech důležitých modelových členů byla získána sada reakčních podmínek navržených tak, aby maximalizovaly plochu píku produktu a zároveň snížily plochu píku pro výchozí acetylen.
Oxidace povrchové mědi v katalytické reakční komoře byla provedena za použití roztoku peroxidu vodíku (36 %) protékajícího reakční komorou (průtok = 0,4 ml min-1, doba zdržení = 2,5 min) před syntézou každé knihovny triazolových sloučenin.
Jakmile byla identifikována optimální sada podmínek, byly tyto podmínky aplikovány na řadu derivátů acetylenu a halogenalkanů, aby bylo možné sestavit malou knihovnu syntéz, a tím stanovit schopnost aplikovat tyto podmínky na širší škálu potenciálních činidel (obrázek 1).2).
Připravte oddělené roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogenalkanů (0,25 M, DMF) a alkynů (0,125 M, DMF). 3ml alikvotní podíly každého roztoku byly smíchány a čerpány reaktorem při 75 µL.min-1 a 150 °C. Celkový objem byl odebrán do lahvičky a zředěn 10 ml ethylacetátu. Roztok vzorku byl promyt 3 × 10 ml vody. Vodné vrstvy byly spojeny a extrahovány 10 ml ethylacetátu; organické vrstvy byly poté spojeny, promyty 3 x 10 ml solanky, sušeny nad MgSO4 a filtrovány, poté bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Vzorky byly čištěny sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu před analýzou kombinací HPLC, 1H NMR, 13C NMR a hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (HR-MS).
Všechna spektra byla získána za použití hmotnostního spektrometru Thermofischer Precision Orbitrap s rozlišením a ESI jako zdrojem ionizace. Všechny vzorky byly připraveny za použití acetonitrilu jako rozpouštědla.
TLC analýza byla provedena na silikových destičkách s hliníkovou podložkou. Destičky byly vizualizovány UV světlem (254 nm) nebo barvením vanilinem a zahřátím.
Všechny vzorky byly analyzovány pomocí systému VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Spojené království) vybaveného automatickým vzorkovačem, binární pumpou pro kolonovou peci a detektorem s jednou vlnovou délkou. Použitá kolona byla ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Skotsko).
Injekce (5 µL) byly provedeny přímo ze zředěné surové reakční směsi (ředění 1:10) a analyzovány směsí voda:methanol (50:50 nebo 70:30), s výjimkou některých vzorků s použitím systému rozpouštědel 70:30 (označeno hvězdičkou) při průtoku 1,5 ml/min. Kolona byla udržována při 40 °C. Vlnová délka detektoru je 254 nm.
Procentuální plocha píku vzorku byla vypočtena z plochy píku zbytkového alkynu, pouze triazolového produktu, a nástřik výchozí látky umožnil identifikaci relevantních píků.
Všechny vzorky byly analyzovány pomocí přístroje Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Všechny kalibrační standardy byly připraveny s použitím standardního roztoku Cu o koncentraci 1000 ppm v 2% kyselině dusičné (SPEX Certi Prep). Všechny standardy byly připraveny v 5% roztoku DMF a 2% roztoku HNO3 a všechny vzorky byly 20krát zředěny roztokem DMF-HNO3.
UAM využívá ultrazvukové svařování kovů jako techniku ​​spojování kovového fóliového materiálu použitého k vytvoření finální sestavy. Ultrazvukové svařování kovů využívá vibrující kovový nástroj (nazývaný trychtýř nebo ultrazvukový trychtýř) k vyvíjení tlaku na vrstvu fólie/dříve zpevněnou vrstvu, která má být spojena, a zároveň vibruje materiál. Pro nepřetržitý provoz je sonotroda válcová a valí se po povrchu materiálu, čímž spojuje celou plochu. Při působení tlaku a vibrací mohou oxidy na povrchu materiálu praskat. Pokračující tlak a vibrace mohou způsobit zhroucení nerovností materiálu 36. Intimní kontakt s lokálně indukovaným teplem a tlakem pak vede k pevnému spojení na rozhraní materiálů; může také napomoci adhezi prostřednictvím změn povrchové energie 48. Povaha mechanismu spojování překonává mnoho problémů spojených s proměnnou teplotou taveniny a následnými účinky vysokých teplot, které jsou zmíněny u jiných technik aditivní výroby. To umožňuje přímé spojování (tj. bez úpravy povrchu, plniv nebo lepidel) více vrstev různých materiálů do jediné konsolidované struktury.
Druhým příznivým faktorem pro UAM je vysoký stupeň plastického toku pozorovaný u kovových materiálů, a to i při nízkých teplotách, tj. hluboko pod bodem tání kovových materiálů. Kombinace ultrazvukových oscilací a tlaku indukuje vysokou úroveň lokální migrace hranic zrn a rekrystalizace bez velkého nárůstu teploty, který je tradičně spojován s objemovými materiály. Během konstrukce finální sestavy lze tento jev využít k vložení aktivních a pasivních součástek mezi vrstvy kovové fólie, vrstvu po vrstvě. Prvky, jako jsou optická vlákna 49, výztuhy 46, elektronika 50 a termočlánky (tato práce), byly všechny úspěšně vloženy do struktur UAM pro vytvoření aktivních a pasivních kompozitních sestav.
V této práci byly využity jak různé možnosti vázání materiálů, tak i interkalace UAM k vytvoření dokonalého mikroreaktoru pro katalytické monitorování teploty.
Ve srovnání s palladiem (Pd) a dalšími běžně používanými kovovými katalyzátory má katalýza na bázi mědi (Cu) několik výhod: (i) Z ekonomického hlediska je Cu levnější než mnoho jiných kovů používaných v katalýze, a proto je atraktivní volbou pro chemický průmysl (ii) Rozsah křížových kopulačních reakcí katalyzovaných mědí se rozšiřuje a zdá se být do jisté míry doplňkem k metodikám založeným na Pd51,52,53 (iii) Reakce katalyzované mědí fungují dobře i bez přítomnosti jiných ligandů. Tyto ligandy jsou často strukturně jednoduché a v případě potřeby i levné, zatímco ty, které se používají v chemii Pd, jsou často složité, drahé a citlivé na vzduch (iv) Cu, známá zejména pro svou schopnost vázat alkyny při syntéze. Například bimetalicky katalyzovaná Sonogashirova kopulace a cykloadice s azidy (click chemie) (v) Cu je také schopna podporovat arylaci několika nukleofilů v reakcích Ullmannova typu.
Příklady heterogenizace všech těchto reakcí byly nedávno prokázány v přítomnosti Cu(0). To je z velké části způsobeno farmaceutickým průmyslem a rostoucím zaměřením na regeneraci a opětovné použití kovových katalyzátorů55,56.
1,3-dipolární cykloadiční reakce mezi acetylenem a azidem za vzniku 1,2,3-triazolu, kterou v 60. letech 20. století poprvé objevil Huisgen57, je považována za synergickou demonstrační reakci. Výsledné 1,2,3-triazolové skupiny jsou obzvláště zajímavé jako farmakofory v oblasti objevování léčiv kvůli jejich biologickým aplikacím a použití v různých terapeutických látkách58.
Tato reakce se znovu dostala do centra pozornosti, když Sharpless a další představili koncept „click chemie“59. Termín „click chemie“ se používá k popisu robustní, spolehlivé a selektivní sady reakcí pro rychlou syntézu nových sloučenin a kombinatorických knihoven prostřednictvím heteroatomové vazby (CXC)60 Syntetická atraktivita těchto reakcí pramení z jejich vysokých výtěžků, jednoduchých reakčních podmínek, odolnosti vůči kyslíku a vodě a jednoduché separace produktů61.
Klasická Huisgenova 1,3-dipólová cykloadice nepatří do kategorie „click chemie“. Medal a Sharpless však prokázali, že tento azid-alkynový kopulační děj prochází v přítomnosti Cu(I) rychlostí 107 až 108 ve srovnání s nekatalyzovanou 1,3-dipólovou cykloadici 62,63, což představuje významné zrychlení rychlosti. Tento vylepšený reakční mechanismus nevyžaduje ochranné skupiny ani drsné reakční podmínky a v časovém měřítku vede k téměř úplné konverzi a selektivitě na 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly (anti-1,2,3-triazol) (obrázek 3).
Izometrické výsledky konvenčních a mědí katalyzovaných Huisgenových cykloadic. Cu(I)-katalyzované Huisgenovy cykloadice dávají pouze 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly, zatímco tepelně indukované Huisgenovy cykloadice typicky dávají 1,4- a 1,5-triazoly v poměru 1:1, tedy směs stereoizomerů azolů.
Většina protokolů zahrnuje redukci stabilních zdrojů Cu(II), jako je redukce CuSO4 nebo kokombinace sloučenin Cu(II)/Cu(0) se sodnými solemi. Ve srovnání s jinými reakcemi katalyzovanými kovy má použití Cu(I) hlavní výhody v tom, že je levné a snadno se s ním manipuluje.
Kinetické a izotopové studie značení provedené Worrellem a kol.65 ukázaly, že v případě terminálních alkynů se na aktivaci reaktivity každé molekuly vůči azidu podílejí dva ekvivalenty mědi. Navrhovaný mechanismus probíhá přes šestičlenný měděný kovový kruh vytvořený koordinací azidu na σ-vázaný acetylid mědi s π-vázanou mědí jako stabilním donorovým ligandem. Triazolylové deriváty mědi vznikají smršťováním kruhu, po kterém následuje rozklad protonu za vzniku triazolových produktů a uzavření katalytického cyklu.
Přestože jsou výhody zařízení pro průtokovou chemii dobře zdokumentovány, existuje touha integrovat do těchto systémů analytické nástroje pro in-line a in situ monitorování procesů66,67. UAM se ukázala jako vhodná metoda pro návrh a výrobu vysoce komplexních 3D průtokových reaktorů vyrobených z katalyticky aktivních, tepelně vodivých materiálů s přímo zabudovanými snímacími prvky (obrázek 4).
Průtokový reaktor z hliníku a mědi vyrobený ultrazvukovou aditivní výrobou (UAM) se složitou vnitřní strukturou kanálů, zabudovanými termočlánky a katalytickou reakční komorou. Pro vizualizaci vnitřních drah tekutin je také zobrazen transparentní prototyp vyrobený pomocí stereolitografie.
Aby bylo zajištěno, že reaktory jsou vyrobeny pro budoucí organické reakce, je třeba rozpouštědla bezpečně zahřát nad bod varu; jsou testována tlakem a teplotou. Tlaková zkouška ukázala, že systém udržuje stabilní a konstantní tlak i při zvýšeném tlaku v systému (1,7 MPa). Hydrostatická zkouška byla provedena při pokojové teplotě s použitím H2O jako kapaliny.
Připojení vestavěného termočlánku (obrázek 1) k záznamníku teplotních dat ukázalo, že termočlánek byl o 6 °C (± 1 °C) nižší než naprogramovaná teplota v systému FlowSyn. Zvýšení teploty o 10 °C obvykle vede ke zdvojnásobení reakční rychlosti, takže teplotní rozdíl pouhých několika stupňů může reakční rychlost významně změnit. Tento rozdíl je způsoben teplotní ztrátou v celém tělese reaktoru v důsledku vysoké tepelné difuzivity materiálů použitých ve výrobním procesu. Tento tepelný drift je konzistentní a lze jej proto zohlednit při nastavení zařízení, aby se zajistilo dosažení a měření přesných teplot během reakce. Tento online monitorovací nástroj proto usnadňuje přesnou kontrolu reakční teploty a usnadňuje přesnější optimalizaci procesu a vývoj optimálních podmínek. Tyto senzory lze také použít k identifikaci reakčních exoterm a prevenci nekontrolovaných reakcí ve velkých systémech.
Reaktor prezentovaný v této práci je prvním příkladem aplikace technologie UAM k výrobě chemických reaktorů a řeší několik hlavních omezení, která jsou v současnosti spojena s AM/3D tiskem těchto zařízení, jako například: (i) překonání hlášených problémů souvisejících se zpracováním slitin mědi nebo hliníku, (ii) zlepšené rozlišení vnitřních kanálů ve srovnání s technikami práškového lože (PBF), jako je selektivní laserové tavení (SLM)25,69, špatný tok materiálu a drsná textura povrchu26, (iii) snížená teplota zpracování, která usnadňuje přímé spojení senzorů, což není možné u technologie práškového lože, (v) překonává špatné mechanické vlastnosti a citlivost polymerních komponent na řadu běžných organických rozpouštědel17,19.
Funkčnost reaktoru byla demonstrována sérií cykloadičních reakcí alkynazidů katalyzovaných mědí za podmínek kontinuálního toku (obr. 2). Měděný reaktor s ultrazvukovým potiskem, podrobně znázorněný na obrázku 4, byl integrován s komerčním průtokovým systémem a použit k syntéze knihovních azidů různých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolů prostřednictvím teplotně řízené reakce acetylenu a halogenidů alkylových skupin za přítomnosti chloridu sodného (obrázek 3). Použití kontinuálního toku zmírňuje bezpečnostní rizika, která mohou vzniknout u dávkových procesů, protože tato reakce produkuje vysoce reaktivní a nebezpečné azidové meziprodukty [317], [318]. Reakce byla zpočátku optimalizována pro cykloadici fenylacetylenu a jodethanu (Schéma 1 – Cykloadice fenylacetylenu a jodethanu) (viz obrázek 5).
(Vlevo nahoře) Schéma zapojení použitého k začlenění 3DP reaktoru do průtokového systému (vpravo nahoře) získané v optimalizovaném (dole) schématu Huisgenovy cykloadice 57 mezi fenylacetylenem a jodethanem pro optimalizaci a znázorňující optimalizované parametry reakční konverzní rychlosti.
Řízením doby zdržení činidel v katalytické části reaktoru a pečlivým sledováním reakční teploty pomocí přímo integrované termočlánkové sondy lze reakční podmínky rychle a přesně optimalizovat s minimální spotřebou času a materiálu. Rychle bylo zjištěno, že nejvyšších konverzí bylo dosaženo při použití doby zdržení 15 minut a reakční teploty 150 °C. Z grafu koeficientů softwaru MODDE je patrné, že jak doba zdržení, tak reakční teplota jsou považovány za důležité modelové členy. Spuštění vestavěného optimalizátoru s použitím těchto vybraných členů generuje sadu reakčních podmínek navržených tak, aby maximalizovaly plochy píků produktu a zároveň snížily plochy píků výchozí látky. Tato optimalizace vedla k 53% konverzi triazolového produktu, což se úzce shodovalo s predikcí modelu 54 %.
Na základě literatury, která ukazuje, že oxid měďnatý (Cu2O) může v těchto reakcích působit jako účinný katalytický druh na površích mědi s nulovou valencí, byla zkoumána schopnost předoxidovat povrch reaktoru před provedením reakce v proudu70,71. Reakce mezi fenylacetylenem a jodethanem byla poté provedena znovu za optimálních podmínek a výtěžky byly porovnány. Bylo pozorováno, že tato příprava vedla k významnému zvýšení konverze výchozí látky, která byla vypočtena na >99 %. Monitorování pomocí HPLC však ukázalo, že tato konverze významně zkrátila nadměrně prodlouženou reakční dobu až do přibližně 90 minut, načež se aktivita zdála ustálit a dosáhnout „ustáleného stavu“. Toto pozorování naznačuje, že zdroj katalytické aktivity pochází z povrchového oxidu mědi, spíše než z měděného substrátu s nulovou valencí. Kovová měď se při pokojové teplotě snadno oxiduje za vzniku CuO a Cu2O, které nejsou samoochrannými vrstvami. To eliminuje potřebu přidávat pomocný zdroj mědi(II) pro společnou kompozici71.