Bedankt voor uw bezoek aan Nature.com. De browserversie die u gebruikt, biedt beperkte ondersteuning voor CSS. Voor de beste ervaring raden we u aan een bijgewerkte browser te gebruiken (of de compatibiliteitsmodus in Internet Explorer uit te schakelen). In de tussentijd geven we de site weer zonder stijlen en JavaScript, om ondersteuning te blijven bieden.
Additieve productie verandert de manier waarop onderzoekers en industriëlen chemische apparaten ontwerpen en produceren om aan hun specifieke behoeften te voldoen. In dit werk beschrijven we het eerste voorbeeld van een stromingsreactor die is gevormd door de vaste-stofmetaallamineringstechniek Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) met direct geïntegreerde katalytische onderdelen en sensorelementen. UAM-technologie overwint niet alleen veel van de beperkingen die momenteel gepaard gaan met additieve productie van chemische reactoren, maar vergroot ook aanzienlijk de mogelijkheden van dergelijke apparaten. Een reeks biologisch belangrijke 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen werd succesvol gesynthetiseerd en geoptimaliseerd door een Cu-gemedieerde Huisgen 1,3-dipolaire cycloadditiereactie met behulp van een UAM-chemie-opstelling. Door de unieke eigenschappen van UAM en continue stromingsverwerking te benutten, kan het apparaat lopende reacties katalyseren en tegelijkertijd realtime feedback geven voor reactiebewaking en -optimalisatie.
Vanwege de aanzienlijke voordelen ten opzichte van bulkchemie is flowchemie een belangrijk en groeiend vakgebied, zowel in de academische als in de industriële sector, dankzij het vermogen om de selectiviteit en efficiëntie van chemische synthese te verhogen. Dit strekt zich uit van de vorming van eenvoudige organische moleculen1 tot farmaceutische verbindingen2,3 en natuurlijke producten4,5,6. Meer dan 50% van de reacties in de fijnchemische en farmaceutische industrie kan profiteren van het gebruik van continue flowprocessing7.
Nederlands De laatste jaren is er een groeiende trend gaande van groepen die traditioneel glaswerk of apparatuur voor stromingschemie willen vervangen door aanpasbare chemische "reactievaten" voor additieve productie (AM)8. Het iteratieve ontwerp, de snelle productie en de driedimensionale (3D) mogelijkheden van deze technieken zijn gunstig voor diegenen die hun apparaten willen aanpassen aan een specifieke reeks reacties, apparaten of omstandigheden. Tot op heden heeft dit werk zich bijna uitsluitend gericht op het gebruik van op polymeren gebaseerde 3D-printtechnieken zoals stereolithografie (SL)9,10,11, fused deposition modeling (FDM)8,12,13,14 en inkjetprinten7, 15, 16. Het gebrek aan robuustheid en het vermogen van dergelijke apparaten om een ​​breed scala aan chemische reacties/analyses uit te voeren17, 18, 19, 20 is een belangrijke beperkende factor voor een bredere implementatie van AM op dit gebied17, 18, 19, 20.
Door het toenemende gebruik van stromingschemie en de gunstige eigenschappen die met AM gepaard gaan, is er behoefte aan het verkennen van geavanceerdere technieken waarmee gebruikers stromingsreactievaten kunnen fabriceren met verbeterde chemische en analytische mogelijkheden. Deze technieken moeten gebruikers in staat stellen om te kiezen uit een scala aan zeer robuuste of functionele materialen die geschikt zijn voor een breed scala aan reactieomstandigheden, en die tegelijkertijd verschillende vormen van analytische output van het apparaat mogelijk maken om reacties te monitoren en te controleren.
Een additief productieproces dat de potentie heeft om op maat gemaakte chemische reactoren te ontwikkelen, is ultrasone additieve productie (UAM). Deze solid-state plaatlamineringstechniek past ultrasone oscillaties toe op dunne metaalfolies om ze laag voor laag aan elkaar te verbinden met minimale bulkverwarming en een hoge mate van plastische stroming 21, 22, 23. In tegenstelling tot de meeste andere AM-technologieën kan UAM direct worden geïntegreerd met subtractieve productie, bekend als een hybride productieproces, waarbij in-situ periodiek computer numerieke controle (CNC) frezen of laserbewerking de netto vorm van een laag gebonden materiaal definieert 24, 25. Dit betekent dat de gebruiker niet wordt beperkt door de problemen die gepaard gaan met het verwijderen van resterend ruw bouwmateriaal uit kleine vloeistofkanalen, wat vaak het geval is bij poeder- en vloeibare AM-systemen26,27,28. Deze ontwerpvrijheid strekt zich ook uit tot de beschikbare materiaalkeuzes - UAM kan thermisch vergelijkbare en ongelijksoortige materiaalcombinaties verbinden in één processtap. De keuze van materiaalcombinaties die verder gaan dan het smeltproces betekent dat de mechanische en chemische eisen van specifieke toepassingen beter kunnen worden vervuld. Naast solid state bonding treedt er bij ultrasoon bonding nog een ander fenomeen op: de hoge stroming van kunststofmaterialen bij relatief lage temperaturen29,30,31,32,33. Deze unieke eigenschap van UAM kan het inbedden van mechanische/thermische elementen tussen metaallagen vergemakkelijken zonder schade. In UAM ingebedde sensoren kunnen de levering van realtime-informatie van het apparaat aan de gebruiker vergemakkelijken via geïntegreerde analyses.
Uit het eerdere werk van de auteurs32 is gebleken dat het UAM-proces metalen 3D-microfluïdische structuren kan creëren met geïntegreerde sensormogelijkheden. Dit is een apparaat dat uitsluitend voor bewaking is bedoeld. In dit artikel wordt het eerste voorbeeld gepresenteerd van een microfluïdische chemische reactor die is vervaardigd met UAM; een actief apparaat dat niet alleen de chemische synthese bewaakt, maar deze ook induceert via structureel geïntegreerde katalysatormaterialen. Het apparaat combineert verschillende voordelen die samenhangen met UAM-technologie bij de productie van 3D-chemische apparaten, zoals: de mogelijkheid om volledige 3D-ontwerpen rechtstreeks van computerondersteunde ontwerpmodellen (CAD) om te zetten in producten; fabricage van meerdere materialen om een ​​hoge thermische geleidbaarheid en katalytische materialen te combineren; en het direct inbedden van thermische sensoren tussen de reagensstromen voor nauwkeurige bewaking en regeling van de reactietemperatuur. Om de functionaliteit van de reactor te demonstreren, werd een bibliotheek met farmaceutisch belangrijke 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen gesynthetiseerd door kopergekatalyseerde Huisgen 1,3-dipolaire cycloadditie. Dit werk benadrukt hoe het gebruik van materiaalkunde en computerondersteund ontwerp nieuwe kansen en mogelijkheden voor chemie kan openen via multidisciplinair onderzoek.
Alle oplosmiddelen en reagentia werden gekocht bij Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI of Fischer Scientific en werden zonder voorafgaande zuivering gebruikt. 1H- en 13C-NMR-spectra, opgenomen op respectievelijk 400 MHz en 100 MHz, werden verkregen met behulp van een JEOL ECS-400 400 MHz-spectrometer of een Bruker Avance II 400 MHz-spectrometer en CDCl3 of (CD3)2SO als oplosmiddel. Alle reacties werden uitgevoerd met behulp van het Uniqsis FlowSyn-flowchemieplatform.
UAM werd gebruikt om alle apparaten in deze studie te fabriceren. De technologie werd uitgevonden in 1999 en de technische details, bedrijfsparameters en ontwikkelingen sinds de uitvinding kunnen worden bestudeerd via de volgende gepubliceerde materialen34,35,36,37. Het apparaat (Figuur 1) werd geïmplementeerd met behulp van een ultrahoog vermogen, 9kW SonicLayer 4000® UAM-systeem (Fabrisonic, OH, VS). De materialen die werden gekozen voor de fabricage van het stromingsapparaat waren Cu-110 en Al 6061. Cu-110 heeft een hoog kopergehalte (minimaal 99,9% koper), waardoor het een goede kandidaat is voor kopergekatalyseerde reacties en daarom wordt het gebruikt als een "actieve laag in een microreactor". Al 6061 O wordt gebruikt als een "bulk"-materiaal, ook wel Inbeddingslaag gebruikt voor analyse; Inbedding van legeringshulpcomponent en gegloeide toestand gecombineerd met Cu-110-laag. Al 6061 O is een materiaal waarvan is aangetoond dat het zeer compatibel is met UAM-processen38, 39, 40, 41 en zijn getest en chemisch stabiel bevonden met de reagentia die in dit onderzoek zijn gebruikt. De combinatie van Al 6061 O met Cu-110 wordt ook beschouwd als een compatibele materiaalcombinatie voor UAM en is daarom een ​​geschikt materiaal voor deze studie.38,42 Deze apparaten staan ​​vermeld in onderstaande tabel 1.
Fabricagefasen van de reactor (1) Al 6061-substraat (2) Fabricage van het onderste kanaal op koperfolie (3) Inbedden van thermokoppels tussen de lagen (4) Bovenste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolithische reactor.
De ontwerpfilosofie van het vloeistofpad is om een ​​gekronkeld pad te gebruiken om de afstand die vloeistof binnen de chip aflegt te vergroten, terwijl de chip een beheersbare omvang behoudt. Deze grotere afstand is wenselijk om de interactietijd tussen katalysator en reagens te vergroten en uitstekende productopbrengsten te bieden. De chips gebruiken bochten van 90° aan de uiteinden van het rechte pad om turbulente menging in het apparaat te veroorzaken44 en de contacttijd van de vloeistof met het oppervlak (katalysator) te vergroten. Om de menging die kan worden bereikt verder te verbeteren, is het reactorontwerp voorzien van twee reagensinlaten die bij de Y-splitsing zijn gecombineerd voordat ze de serpentinemengsectie binnenkomen. De derde inlaat, die de stroom halverwege zijn verblijf kruist, is opgenomen in het ontwerp van toekomstige meerstapsreactiesyntheses.
Alle kanalen hebben een vierkant profiel (geen trekhoeken), het resultaat van de periodieke CNC-freesbewerking die is gebruikt om de kanaalgeometrie te creëren. De kanaalafmetingen zijn gekozen om een ​​hoog (voor een microreactor) volume-uitvoer te garanderen, terwijl ze klein genoeg zijn om oppervlakte-interacties (katalysatoren) voor de meeste aanwezige vloeistoffen te vergemakkelijken. De juiste grootte is gebaseerd op de eerdere ervaring van de auteurs met metaal-fluïdische apparaten voor de reactie. De interne afmetingen van het uiteindelijke kanaal waren 750 µm x 750 µm en het totale reactorvolume was 1 ml. Een geïntegreerde connector (1/4″—28 UNF-schroefdraad) is in het ontwerp opgenomen om een ​​eenvoudige koppeling van het apparaat met commerciële flowchemie-apparatuur mogelijk te maken. De kanaalgrootte wordt beperkt door de dikte van het foliemateriaal, de mechanische eigenschappen ervan en de bindingsparameters die worden gebruikt bij ultrasone technologie. Bij een specifieke breedte voor een bepaald materiaal zal het materiaal "doorzakken" in het gecreëerde kanaal. Er is momenteel geen specifiek model voor deze berekening, dus de maximale kanaalbreedte voor een bepaald materiaal en ontwerp wordt experimenteel bepaald; in dit geval zal een breedte van 750 μm geen doorbuiging veroorzaken.
De vorm (vierkant) van het kanaal wordt bepaald met een vierkante frees. De vorm en grootte van de kanalen kunnen worden aangepast met CNC-machines met verschillende snijgereedschappen om verschillende stroomsnelheden en eigenschappen te verkrijgen. Een voorbeeld van het maken van een gebogen kanaal met behulp van het 125 μm-gereedschap is te vinden in het werk van Monaghan45. Wanneer de folie-laag vlak wordt afgezet, krijgt de overlay van foliemateriaal over de kanalen een vlakke (vierkante) afwerking. In dit werk werd een vierkante omtrek gebruikt om de symmetrie van het kanaal te behouden.
Tijdens een vooraf geprogrammeerde pauze in de productie worden thermokoppeltemperatuursondes (type K) direct in het apparaat geplaatst, tussen de bovenste en onderste kanaalgroepen (Figuur 1 – Fase 3). Deze thermokoppels kunnen temperatuurveranderingen van -200 tot 1350 °C bewaken.
Het metaaldepositieproces wordt uitgevoerd door een UAM-hoorn met behulp van een 25,4 mm brede en 150 micron dikke metaalfolie. Deze folielagen worden verbonden in een reeks aangrenzende stroken om het volledige bouwoppervlak te bedekken; de omvang van het gedeponeerde materiaal is groter dan het eindproduct, aangezien het subtractieve proces de uiteindelijke netto vorm produceert. CNC-bewerking wordt gebruikt om de externe en interne contouren van de apparatuur te bewerken, wat resulteert in een oppervlakteafwerking van de apparatuur en kanalen die gelijk is aan de geselecteerde gereedschaps- en CNC-procesparameters (ongeveer 1,6 μm Ra in dit voorbeeld). Continue, continue ultrasone materiaaldepositie- en bewerkingscycli worden gebruikt gedurende het hele productieproces van het apparaat om te garanderen dat de maatnauwkeurigheid behouden blijft en dat het voltooide onderdeel voldoet aan de nauwkeurigheidsniveaus van CNC-nabewerkingsfrezen. De kanaalbreedte die voor dit apparaat wordt gebruikt, is klein genoeg om te garanderen dat het foliemateriaal niet "doorzakt" in het vloeistofkanaal, zodat het kanaal een vierkante doorsnede behoudt. Mogelijke openingen in het foliemateriaal en de UAM-procesparameters werden experimenteel bepaald door een productiepartner (Fabrisonic LLC, VS).
Uit onderzoek is gebleken dat er zonder extra thermische behandeling weinig elementaire diffusie plaatsvindt bij de UAM-bindingsinterface 46, 47. Bij de apparaten in dit werk blijft de Cu-110-laag dus duidelijk gescheiden van de Al 6061-laag en verandert deze abrupt.
Installeer een vooraf gekalibreerde 250 psi (1724 kPa) tegendrukregelaar (BPR) op de uitlaat van de reactor en pomp water door de reactor met een snelheid van 0,1 tot 1 ml min-1. De reactordruk werd bewaakt met de ingebouwde druksensor van het FlowSyn-systeem om te verifiëren of het systeem een ​​constante, stabiele druk kon handhaven. Mogelijke temperatuurgradiënten in de doorstromingsreactor werden getest door eventuele verschillen te identificeren tussen de thermokoppels die in de reactor zijn ingebouwd en die welke in de FlowSyn-chipverwarmingsplaat zijn ingebouwd. Dit wordt bereikt door de programmeerbare verwarmingsplaattemperatuur te variëren tussen 100 en 150 °C in stappen van 25 °C en eventuele verschillen tussen de geprogrammeerde en geregistreerde temperaturen te noteren. Dit werd bereikt met behulp van een tc-08-datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en de bijbehorende PicoLog-software.
De cycloadditiereactieomstandigheden van fenylacetyleen en joodethaan werden geoptimaliseerd (Schema 1 - Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan). Deze optimalisatie werd uitgevoerd met behulp van een volledige factoriële design of experiments (DOE)-benadering, waarbij temperatuur en verblijftijd als variabele parameters werden gebruikt, terwijl de alkyn:azideverhouding werd vastgelegd op 1:2.
Er werden afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), joodethaan (0,25 M, DMF) en fenylacetyleen (0,125 M, DMF) bereid. Van elke oplossing werd een aliquot van 1,5 ml gemengd en met de gewenste stroomsnelheid en temperatuur door de reactor gepompt. De modelrespons werd genomen als de piekoppervlakteverhouding van triazoolproduct tot fenylacetyleen-uitgangsmateriaal en bepaald met behulp van hogeprestatievloeistofchromatografie (HPLC). Voor een consistente analyse werden alle reacties bemonsterd vlak nadat het reactiemengsel de reactor had verlaten. De voor optimalisatie geselecteerde parameterbereiken worden weergegeven in Tabel 2.
Alle monsters werden geanalyseerd met een Chromaster HPLC-systeem (VWR, PA, VS), bestaande uit een quaternaire pomp, kolomoven, UV-detector met variabele golflengte en autosampler. De kolom was een Equivalence 5 C18 (VWR, PA, VS), 4,6 × 100 mm groot, deeltjesgrootte 5 µm, gehandhaafd op 40 °C. Het oplosmiddel was isocratisch 50:50 methanol:water met een stroomsnelheid van 1,5 ml.min-1. Het injectievolume was 5 µl en de golflengte van de detector was 254 nm. Het % piekoppervlak voor het DOE-monster werd alleen berekend op basis van de piekoppervlakken van de resterende alkyn- en triazoolproducten. Injectie van het uitgangsmateriaal maakt identificatie van relevante pieken mogelijk.
Door de uitvoer van de reactoranalyse te koppelen aan de MODDE DOE-software (Umetrics, Malmö, Zweden) konden de trends in de resultaten grondig worden geanalyseerd en konden de optimale reactieomstandigheden voor deze cycloadditie worden bepaald. Door de ingebouwde optimizer uit te voeren en alle belangrijke modeltermen te selecteren, werd een reeks reactieomstandigheden verkregen die zijn ontworpen om het piekoppervlak van het product te maximaliseren en tegelijkertijd het piekoppervlak voor het acetyleenuitgangsmateriaal te verkleinen.
De oxidatie van het koperoppervlak in de katalytische reactiekamer werd bereikt door een oplossing van waterstofperoxide (36%) door de reactiekamer te laten stromen (stroomsnelheid = 0,4 ml min-1, verblijftijd = 2,5 min) voorafgaand aan de synthese van elke triazoolverbindingsbibliotheek.
Nadat een optimale reeks omstandigheden was geïdentificeerd, werden deze toegepast op een reeks acetyleen- en haloalkaanderivaten om de samenstelling van een kleine bibliotheeksynthese mogelijk te maken. Hiermee werd de mogelijkheid gecreëerd om deze omstandigheden toe te passen op een breder scala aan potentiële reagentia (Figuur 1).2).
Bereid afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanen (0,25 M, DMF) en alkynen (0,125 M, DMF). Aliquots van 3 ml van elke oplossing werden gemengd en door de reactor gepompt bij 75 µl.min-1 en 150 °C. Het totale volume werd in een flesje verzameld en verdund met 10 ml ethylacetaat. De monsteroplossing werd gewassen met 3 x 10 ml water. De waterige lagen werden gecombineerd en geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat; de organische lagen werden vervolgens gecombineerd, gewassen met 3 x 10 ml pekel, gedroogd boven MgSO4 en gefiltreerd, waarna het oplosmiddel in vacuo werd verwijderd. De monsters werden gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel met behulp van ethylacetaat voorafgaand aan analyse met een combinatie van HPLC, 1H NMR, 13C NMR en hoge-resolutiemassaspectrometrie (HR-MS).
Alle spectra werden verkregen met behulp van een Thermofischer precisie Orbitrap resolutie massaspectrometer met ESI als ionisatiebron. Alle monsters werden bereid met acetonitril als oplosmiddel.
TLC-analyse werd uitgevoerd op silicaplaten met een aluminiumachterkant. De platen werden gevisualiseerd door middel van UV-licht (254 nm) of vanillinekleuring en verhitting.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een VWR Chromaster-systeem (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, VK), uitgerust met een autosampler, een binaire kolomovenpomp en een detector met één golflengte. De gebruikte kolom was een ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schotland).
Injecties (5 µL) werden rechtstreeks uit verdund ruw reactiemengsel (1:10 verdunning) gedaan en geanalyseerd met water:methanol (50:50 of 70:30), met uitzondering van enkele monsters waarbij het 70:30-oplosmiddelsysteem werd gebruikt (aangegeven met een sternummer) bij een stroomsnelheid van 1,5 ml/min. De kolom werd op 40 °C gehouden. De golflengte van de detector is 254 nm.
Het % piekoppervlak van het monster werd berekend op basis van het piekoppervlak van de resterende alkyn, enkel het triazoolproduct, en de injectie van het startmateriaal maakte het mogelijk de relevante pieken te identificeren.
Alle monsters werden geanalyseerd met een Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibratiestandaarden werden bereid met een 1000 ppm Cu-standaardoplossing in 2% salpeterzuur (SPEX Certi Prep). Alle standaarden werden bereid in 5% DMF- en 2% HNO3-oplossing en alle monsters werden 20-voudig verdund in een monster DMF-HNO3-oplossing.
UAM maakt gebruik van ultrasoon metaallassen als verbindingstechniek voor het metaalfoliemateriaal dat wordt gebruikt om de uiteindelijke assemblage te maken. Bij ultrasoon metaallassen wordt een trillend metalen gereedschap (een zogenaamde hoorn of ultrasone hoorn) gebruikt om druk uit te oefenen op de folielaag/eerder geconsolideerde laag die moet worden verbonden terwijl het materiaal trilt. Voor continu gebruik is de sonotrode cilindrisch en rolt over het oppervlak van het materiaal, waarbij het hele gebied wordt verbonden. Wanneer er druk en trillingen worden toegepast, kunnen de oxiden op het oppervlak van het materiaal barsten. Aanhoudende druk en trillingen kunnen ervoor zorgen dat de oneffenheden van het materiaal instorten 36. Intiem contact met lokaal geïnduceerde hitte en druk leidt vervolgens tot vaste-toestandbinding op materiaalinterfaces; Het kan ook de hechting bevorderen door veranderingen in de oppervlakte-energie48. De aard van het verbindingsmechanisme overwint veel van de problemen die samenhangen met de variabele smelttemperatuur en de nawerkingen van hoge temperaturen die worden genoemd bij andere additieve productietechnieken. Dit maakt directe verbinding (dus zonder oppervlaktemodificatie, vulmiddelen of lijm) van meerdere lagen van verschillende materialen mogelijk in één enkele geconsolideerde structuur.
Een tweede gunstige factor voor UAM is de hoge mate van plastische vloei die wordt waargenomen in metalen materialen, zelfs bij lage temperaturen, d.w.z. ruim onder het smeltpunt van metalen materialen. De combinatie van ultrasone oscillatie en druk induceert hoge niveaus van lokale korrelgrensmigratie en herkristallisatie zonder de grote temperatuurstijging die traditioneel wordt geassocieerd met bulkmaterialen. Tijdens de constructie van de uiteindelijke assemblage kan dit fenomeen worden uitgebuit om actieve en passieve componenten tussen lagen metaalfolie in te sluiten, laag voor laag. Elementen zoals optische vezels 49, verstevigingen 46, elektronica 50 en thermokoppels (dit werk) zijn allemaal succesvol ingebed in UAM-structuren om actieve en passieve composietassemblages te creëren.
In dit werk zijn zowel de verschillende materiaalbindings- als intercalatiemogelijkheden van UAM gebruikt om de ultieme katalytische microreactor voor temperatuurbewaking te creëren.
Vergeleken met palladium (Pd) en andere veelgebruikte metaalkatalysatoren heeft Cu-katalyse verschillende voordelen: (i) Economisch gezien is Cu goedkoper dan veel andere metalen die worden gebruikt bij katalyse en is het daarom een ​​aantrekkelijke optie voor de chemische verwerkingsindustrie. (ii) Het scala aan Cu-gekatalyseerde kruiskoppelingsreacties neemt toe en lijkt enigszins complementair te zijn aan Pd-gebaseerde methodologieën51,52,53. (iii) Cu-gekatalyseerde reacties werken goed bij afwezigheid van andere liganden. Deze liganden zijn vaak structureel eenvoudig en goedkoop indien gewenst, terwijl de liganden die worden gebruikt in de Pd-chemie vaak complex, duur en luchtgevoelig zijn. (iv) Cu, vooral bekend om zijn vermogen om alkynen te binden bij synthese, bijvoorbeeld bimetaal-gekatalyseerde Sonogashira-koppeling en cycloadditie met aziden (klikchemie). (v) Cu is ook in staat de arylering van verschillende nucleofielen te bevorderen bij Ullmann-type reacties.
Voorbeelden van heterogenisatie van al deze reacties zijn onlangs aangetoond in de aanwezigheid van Cu(0). Dit is grotendeels te danken aan de farmaceutische industrie en de groeiende focus op het terugwinnen en hergebruiken van metaalkatalysatoren55,56.
De 1,3-dipolaire cycloadditiereactie tussen acetyleen en azide tot 1,2,3-triazool, die in de jaren zestig door Huisgen werd ontwikkeld57, wordt beschouwd als een synergetische demonstratiereactie. De resulterende 1,2,3-triazoolgroepen zijn van bijzonder belang als farmacofoor op het gebied van geneesmiddelenontdekking vanwege hun biologische toepassingen en gebruik in verschillende therapeutische middelen58.
Deze reactie kwam opnieuw in beeld toen Sharpless en anderen het concept van “klikchemie” introduceerden59. De term “klikchemie” wordt gebruikt om een ​​robuuste, betrouwbare en selectieve reeks reacties te beschrijven voor de snelle synthese van nieuwe verbindingen en combinatorische bibliotheken via heteroatoombinding (CXC)60 De synthetische aantrekkingskracht van deze reacties komt voort uit de bijbehorende hoge opbrengsten, eenvoudige reactieomstandigheden, zuurstof- en waterbestendigheid en eenvoudige productscheiding61.
De klassieke Huisgen 1,3-dipoolcycloadditie behoort niet tot de categorie 'klikchemie'. Medal en Sharpless hebben echter aangetoond dat deze azide-alkynkoppeling een significante versnelling van 107 tot 108 ondergaat in aanwezigheid van Cu(I), vergeleken met de niet-gekatalyseerde 1,3-dipolaire cycloadditie met een significante versnelling van 62,63. Dit verbeterde reactiemechanisme vereist geen beschermende groepen of zware reactieomstandigheden en levert op een tijdschaal (figuur 3) een vrijwel volledige omzetting en selectiviteit op naar 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen (anti-1,2,3-triazool).
Isometrische resultaten van conventionele en koper-gekatalyseerde Huisgen-cycloaddities. Cu(I)-gekatalyseerde Huisgen-cycloaddities leveren alleen 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen op, terwijl thermisch geïnduceerde Huisgen-cycloaddities doorgaans 1,4- en 1,5-triazolen opleveren, een 1:1-mengsel van stereo-isomeren van azolen.
De meeste protocollen omvatten de reductie van stabiele Cu(II)-bronnen, zoals de reductie van CuSO4 of de cocombinatie van Cu(II)/Cu(0)-soorten met natriumzouten. Vergeleken met andere metaalgekatalyseerde reacties heeft het gebruik van Cu(I) als grote voordelen dat het goedkoop en eenvoudig te hanteren is.
Kinetische en isotopische labellingstudies door Worrell et al. 65 lieten zien dat, in het geval van terminale alkynen, twee equivalenten koper betrokken zijn bij het activeren van de reactiviteit van elk molecuul ten opzichte van azide. Het voorgestelde mechanisme verloopt via een zesring van kopermetaal, gevormd door de coördinatie van azide aan σ-gebonden koperacetylide met π-gebonden koper als stabiele donorligand. Triazolylkoperderivaten worden gevormd door krimp van de ring, gevolgd door protonontleding om triazoolproducten te verkrijgen en de katalytische cyclus te sluiten.
Hoewel de voordelen van flowchemie-apparaten goed gedocumenteerd zijn, bestaat er een wens om analytische hulpmiddelen in deze systemen te integreren voor in-line, in-situ, procesbewaking66,67. UAM blijkt een geschikte methode te zijn voor het ontwerpen en produceren van zeer complexe 3D-flowreactoren, gemaakt van katalytisch actieve, thermisch geleidende materialen met direct ingebedde sensorelementen (figuur 4).
Aluminium-koper-stroomreactor vervaardigd met behulp van ultrasone additieve productie (UAM) met een complexe interne kanaalstructuur, ingebedde thermokoppels en een katalytische reactiekamer. Om de interne vloeistofpaden te visualiseren, wordt ook een transparant prototype getoond dat is vervaardigd met behulp van stereolithografie.
Om te garanderen dat de reactoren geschikt zijn voor toekomstige organische reacties, moeten oplosmiddelen veilig worden verhit tot boven het kookpunt. Ze worden getest op druk en temperatuur. De druktest toonde aan dat het systeem een ​​stabiele en constante druk handhaaft, zelfs bij een verhoogde systeemdruk (1,7 MPa). De hydrostatische test werd uitgevoerd bij kamertemperatuur met H2O als vloeistof.
Het aansluiten van het ingebouwde thermokoppel (figuur 1) op de temperatuurdatalogger liet zien dat het thermokoppel 6 °C (± 1 °C) koeler was dan de geprogrammeerde temperatuur op het FlowSyn-systeem. Normaal gesproken resulteert een temperatuurstijging van 10 °C in een verdubbeling van de reactiesnelheid. Een temperatuurverschil van slechts enkele graden kan de reactiesnelheid dus aanzienlijk veranderen. Dit verschil wordt veroorzaakt door het temperatuurverlies in de reactorbehuizing vanwege de hoge thermische diffusiviteit van de materialen die worden gebruikt bij het productieproces. Deze thermische drift is consistent en kan daarom worden meegenomen in de apparatuurinstelling, zodat nauwkeurige temperaturen worden bereikt en gemeten tijdens de reactie. Deze online bewakingstool maakt daarom een ​​nauwkeurige controle van de reactietemperatuur mogelijk en zorgt voor nauwkeurigere procesoptimalisatie en ontwikkeling van optimale omstandigheden. Deze sensoren kunnen ook worden gebruikt om reactie-exothermen te identificeren en onbeheerste reacties in grootschalige systemen te voorkomen.
De reactor die in dit werk wordt gepresenteerd, is het eerste voorbeeld van de toepassing van UAM-technologie voor de fabricage van chemische reactoren en pakt enkele belangrijke beperkingen aan die momenteel gepaard gaan met AM/3D-printen van deze apparaten, zoals: (i) het overwinnen van de gerapporteerde problemen met betrekking tot de verwerking van koper- of aluminiumlegeringen, (ii) verbeterde interne kanaalresolutie vergeleken met poederbedfusie (PBF)-technieken zoals selectief lasersmelten (SLM)25,69 Slechte materiaalstroom en ruwe oppervlaktetextuur26 (iii) Verlaagde verwerkingstemperatuur, waardoor sensoren direct kunnen worden verbonden, wat niet mogelijk is bij poederbedtechnologie, (v) het overwinnen van slechte mechanische eigenschappen en gevoeligheid van op polymeer gebaseerde componenten voor verschillende veelvoorkomende organische oplosmiddelen17,19.
De functionaliteit van de reactor werd aangetoond door een reeks kopergekatalyseerde alkynazidecycloadditiereacties onder continue stroomomstandigheden (Fig. 2). De in Figuur 4 gedetailleerd weergegeven ultrasoon geprinte koperreactor werd geïntegreerd met een commercieel stroomsysteem en gebruikt om bibliotheekaziden van verschillende 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen te synthetiseren via de temperatuurgecontroleerde reactie van acetyleen- en alkylgroephaliden in aanwezigheid van natriumchloride (Figuur 3). Het gebruik van een continue stroombenadering vermindert de veiligheidszorgen die kunnen ontstaan ​​in batchprocessen, omdat deze reactie zeer reactieve en gevaarlijke azide-intermediairen produceert [317], [318]. Aanvankelijk werd de reactie geoptimaliseerd voor de cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan (Schema 1 - Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan) (zie Figuur 5).
(Linksboven) Schematische weergave van de opstelling die is gebruikt om de 3DP-reactor in het stromingssysteem (rechtsboven) op te nemen, verkregen in het geoptimaliseerde (onderste) schema van het Huisgen-cycloadditieschema 57 tussen fenylacetyleen en joodethaan voor optimalisatie en met weergave van de geoptimaliseerde parameters: reactieconversiesnelheid.
Door de verblijftijd van de reagentia in het katalytische deel van de reactor te regelen en de reactietemperatuur nauwlettend te bewaken met een direct geïntegreerde thermokoppelprobe, kunnen de reactieomstandigheden snel en nauwkeurig worden geoptimaliseerd met minimaal tijd- en materiaalverbruik. Er werd snel vastgesteld dat de hoogste conversies werden verkregen bij een verblijftijd van 15 minuten en een reactietemperatuur van 150 °C. Uit de coëfficiëntengrafiek van de MODDE-software blijkt dat zowel de verblijftijd als de reactietemperatuur als belangrijke modeltermen worden beschouwd. Door de ingebouwde optimizer uit te voeren met deze geselecteerde termen, wordt een reeks reactieomstandigheden gegenereerd die zijn ontworpen om de piekoppervlakken van het product te maximaliseren en tegelijkertijd de piekoppervlakken van het startmateriaal te verkleinen. Deze optimalisatie resulteerde in een conversie van 53% van het triazoolproduct, wat nauw overeenkwam met de modelvoorspelling van 54%.
Nederlands Op basis van de literatuur die aantoont dat koper(I)oxide (Cu2O) kan fungeren als een effectieve katalytische soort op nulwaardige koperoppervlakken in deze reacties, werd het vermogen om het reactoroppervlak te pre-oxideren voorafgaand aan het uitvoeren van de reactie in stroming onderzocht70,71. De reactie tussen fenylacetyleen en joodethaan werd vervolgens opnieuw uitgevoerd onder optimale omstandigheden en de opbrengsten werden vergeleken. Er werd waargenomen dat deze voorbereiding resulteerde in een significante toename van de conversie van het uitgangsmateriaal, die werd berekend op >99%. Monitoring door HPLC toonde echter aan dat deze conversie de buitensporig verlengde reactietijd aanzienlijk verkortte tot ongeveer 90 minuten, waarna de activiteit leek te stabiliseren en een "steady state" bereikte. Deze observatie suggereert dat de bron van katalytische activiteit wordt verkregen uit het oppervlaktekoperoxide in plaats van het nulwaardige kopersubstraat. Cu-metaal wordt gemakkelijk geoxideerd bij kamertemperatuur om CuO en Cu2O te vormen die geen zelfbeschermende lagen zijn. Dit elimineert de noodzaak om een ​​hulpbron van koper(II) toe te voegen voor co-compositie71.