Bedankt voor uw bezoek aan Nature.com. De browserversie die u gebruikt, biedt beperkte ondersteuning voor CSS. Voor de beste ervaring raden we u aan een bijgewerkte browser te gebruiken (of de compatibiliteitsmodus in Internet Explorer uit te schakelen). Om de ondersteuning te blijven garanderen, tonen we de site in de tussentijd zonder stijlen en JavaScript.
Additieve fabricage verandert de manier waarop onderzoekers en industriëlen chemische apparaten ontwerpen en produceren om aan hun specifieke behoeften te voldoen. In dit werk presenteren we het eerste voorbeeld van een stroomreactor die is gevormd met behulp van de solid-state metaalplaatlamineringstechniek Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM), met direct geïntegreerde katalytische onderdelen en sensorelementen. UAM-technologie overwint niet alleen veel van de huidige beperkingen van additieve fabricage van chemische reactoren, maar vergroot ook de mogelijkheden van dergelijke apparaten aanzienlijk. Een reeks biologisch belangrijke 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen werd succesvol gesynthetiseerd en geoptimaliseerd door middel van een Cu-gemedieerde Huisgen 1,3-dipolaire cycloadditiereactie met behulp van een UAM-chemieopstelling. Door gebruik te maken van de unieke eigenschappen van UAM en continue stroomverwerking, is het apparaat in staat om lopende reacties te katalyseren en tegelijkertijd realtime feedback te geven voor reactiemonitoring en -optimalisatie.
Door de aanzienlijke voordelen ten opzichte van de bulkchemie is flowchemie een belangrijk en groeiend vakgebied in zowel de academische als de industriële wereld, dankzij het vermogen om de selectiviteit en efficiëntie van chemische synthese te verhogen. Dit strekt zich uit van de vorming van eenvoudige organische moleculen¹ tot farmaceutische verbindingen²,³ en natuurproducten⁴,⁵,⁶. Meer dan 50% van de reacties in de fijnchemische en farmaceutische industrie kan profiteren van het gebruik van continue flowprocessen⁷.
De laatste jaren is er een groeiende trend te zien waarbij groepen traditioneel glaswerk of flowchemieapparatuur willen vervangen door aanpasbare, additief vervaardigde (AM) chemische "reactievaten"⁸. Het iteratieve ontwerp, de snelle productie en de 3D-mogelijkheden van deze technieken zijn gunstig voor diegenen die hun apparaten willen aanpassen aan een specifieke reeks reacties, apparaten of omstandigheden. Tot nu toe heeft dit werk zich bijna uitsluitend gericht op het gebruik van polymeergebaseerde 3D-printtechnieken zoals stereolithografie (SL)⁹,¹⁰,¹¹, fused deposition modeling (FDM)⁸,¹²,¹³,¹⁴ en inkjetprinten⁷,¹⁵,¹⁶. Het gebrek aan robuustheid en het beperkte vermogen van dergelijke apparaten om een ​​breed scala aan chemische reacties/analyses uit te voeren¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰ is een belangrijke beperkende factor voor een bredere toepassing van AM op dit gebied¹⁷,¹⁸,¹⁹,²⁰.
Door het toenemende gebruik van flowchemie en de gunstige eigenschappen van additive manufacturing (AM) is er behoefte aan geavanceerdere technieken waarmee gebruikers reactievaten met verbeterde chemische en analytische mogelijkheden kunnen fabriceren. Deze technieken moeten gebruikers in staat stellen te kiezen uit een reeks zeer robuuste of functionele materialen die bestand zijn tegen een breed scala aan reactieomstandigheden, en tegelijkertijd verschillende vormen van analytische output van het apparaat mogelijk maken voor reactiemonitoring en -controle.
Een additief productieproces dat de potentie heeft om op maat gemaakte chemische reactoren te ontwikkelen, is ultrasone additieve productie (UAM). Deze techniek voor het lamineren van platen in vaste toestand past ultrasone trillingen toe op dunne metaalfolies om ze laag voor laag met elkaar te verbinden met minimale bulkverwarming en een hoge mate van plastische vloei 21, 22, 23. In tegenstelling tot de meeste andere AM-technologieën kan UAM direct worden geïntegreerd met subtractieve productie, een zogenaamd hybride productieproces, waarbij periodieke computergestuurde numerieke besturing (CNC) of laserbewerking ter plaatse de uiteindelijke vorm van een laag verbonden materiaal definieert 24, 25. Dit betekent dat de gebruiker niet wordt beperkt door de problemen die gepaard gaan met het verwijderen van resterend ruw bouwmateriaal uit kleine vloeistofkanalen, wat vaak het geval is bij poeder- en vloeistof-AM-systemen 26, 27, 28. Deze ontwerpvrijheid strekt zich ook uit tot de beschikbare materiaalkeuze – UAM kan thermisch gelijksoortige en ongelijksoortige materiaalcombinaties in één processtap verbinden. De keuze aan materiaalcombinaties buiten het smeltproces betekent dat de mechanische en chemische eisen van specifieke toepassingen kunnen worden afgestemd. beter ontmoet. Naast het verbinden in vaste toestand is een ander fenomeen dat tijdens ultrasoon verbinden optreedt de hoge vloei van kunststofmaterialen bij relatief lage temperaturen29,30,31,32,33. Deze unieke eigenschap van UAM kan het mogelijk maken om mechanische/thermische elementen tussen metaallagen in te bedden zonder schade. In UAM ingebedde sensoren kunnen de levering van realtime informatie van het apparaat naar de gebruiker vergemakkelijken door middel van geïntegreerde analyses.
Het eerdere werk van de auteurs32 toonde aan dat het UAM-proces in staat is om metalen 3D-microfluïdische structuren te creëren met geïntegreerde sensorfuncties. Dit is een apparaat dat alleen voor monitoring dient. Dit artikel presenteert het eerste voorbeeld van een microfluïdische chemische reactor die is vervaardigd met behulp van UAM; een actief apparaat dat niet alleen monitort, maar ook chemische synthese induceert door middel van structureel geïntegreerde katalysatormaterialen. Het apparaat combineert verschillende voordelen die verbonden zijn aan de UAM-technologie bij de productie van 3D-chemische apparaten, zoals: de mogelijkheid om volledige 3D-ontwerpen rechtstreeks vanuit computerondersteunde ontwerpmodellen (CAD) om te zetten in producten; fabricage met meerdere materialen om materialen met een hoge thermische geleidbaarheid en katalytische eigenschappen te combineren; en het direct inbouwen van thermische sensoren tussen de reagensstromen voor nauwkeurige bewaking en regeling van de reactietemperatuur. Om de functionaliteit van de reactor aan te tonen, werd een bibliotheek van farmaceutisch belangrijke 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen gesynthetiseerd door middel van kopergekatalyseerde Huisgen 1,3-dipolaire cycloadditie. Dit werk benadrukt hoe het gebruik van materiaalkunde en computerondersteund ontwerp nieuwe mogelijkheden voor de chemie kan creëren door middel van multidisciplinair onderzoek.
Alle oplosmiddelen en reagentia werden gekocht bij Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI of Fischer Scientific en werden zonder voorafgaande zuivering gebruikt. 1H- en 13C-NMR-spectra, opgenomen bij respectievelijk 400 MHz en 100 MHz, werden verkregen met behulp van een JEOL ECS-400 400 MHz-spectrometer of een Bruker Avance II 400 MHz-spectrometer en CDCl3 of (CD3)2SO als oplosmiddel. Alle reacties werden uitgevoerd met behulp van het Uniqsis FlowSyn flowchemieplatform.
UAM werd gebruikt voor de fabricage van alle apparaten in dit onderzoek. De technologie werd in 1999 uitgevonden en de technische details, operationele parameters en ontwikkelingen sinds de uitvinding ervan kunnen worden bestudeerd aan de hand van de volgende gepubliceerde materialen34,35,36,37. Het apparaat (Figuur 1) werd geïmplementeerd met behulp van een ultra-krachtig 9 kW SonicLayer 4000® UAM-systeem (Fabrisonic, OH, VS). De materialen die gekozen werden voor de fabricage van het flow-apparaat waren Cu-110 en Al 6061. Cu-110 heeft een hoog kopergehalte (minimaal 99,9% koper), waardoor het een goede kandidaat is voor kopergekatalyseerde reacties en wordt daarom gebruikt als een "actieve laag" in een microreactor. Al 6061 wordt gebruikt als "bulk"-materiaal, tevens als inbeddingslaag voor analyse; een legering hulpcomponent ingebed en gegloeid in combinatie met de Cu-110-laag. Al 6061 is een materiaal waarvan is aangetoond dat het zeer compatibel is met UAM. processen38, 39, 40, 41 en is getest en chemisch stabiel bevonden met de reagentia die in dit werk zijn gebruikt. De combinatie van Al 6061 O met Cu-110 wordt ook beschouwd als een compatibele materiaalcombinatie voor UAM en is daarom een ​​geschikt materiaal voor deze studie. 38,42 Deze apparaten staan ​​vermeld in Tabel 1 hieronder.
Fasen van de reactorfabricage: (1) Substraat van Al 6061 (2) Fabricage van het onderste kanaal, bevestigd aan koperfolie (3) Inbedding van thermokoppels tussen de lagen (4) Bovenste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolithische reactor.
De ontwerpfilosofie van het vloeistofpad is gebaseerd op het gebruik van een kronkelig pad om de afstand die de vloeistof binnen de chip aflegt te vergroten, terwijl de chip een beheersbare omvang behoudt. Deze toename in afstand is wenselijk om de interactietijd tussen katalysator en reagens te verlengen en uitstekende productopbrengsten te behalen. De chips maken gebruik van bochten van 90° aan de uiteinden van het rechte pad om turbulente menging binnen het apparaat te induceren44 en de contacttijd van de vloeistof met het oppervlak (katalysator) te vergroten. Om de menging verder te verbeteren, beschikt het reactorontwerp over twee reagensinlaten die samenkomen bij de Y-splitsing voordat ze het serpentine menggedeelte binnenkomen. De derde inlaat, die de stroom halverwege kruist, is opgenomen in het ontwerp voor toekomstige meertrapsreactiesyntheses.
Alle kanalen hebben een vierkant profiel (geen hellingshoeken), het resultaat van het periodieke CNC-frezen dat gebruikt is om de kanaalgeometrie te creëren. De kanaalafmetingen zijn zo gekozen dat een hoog volume (voor een microreactor) wordt gegarandeerd, terwijl ze klein genoeg zijn om oppervlakte-interacties (katalysatoren) voor de meeste aanwezige vloeistoffen mogelijk te maken. De geschikte grootte is gebaseerd op de eerdere ervaring van de auteurs met metaal-vloeistofapparaten voor de reactie. De interne afmetingen van het uiteindelijke kanaal waren 750 µm x 750 µm en het totale reactorvolume was 1 ml. Een geïntegreerde connector (1/4″—28 UNF-schroefdraad) is in het ontwerp opgenomen om een ​​eenvoudige koppeling van het apparaat met commerciële flowchemieapparatuur mogelijk te maken. De kanaalgrootte wordt beperkt door de dikte van het foliemateriaal, de mechanische eigenschappen ervan en de hechtingsparameters die gebruikt worden met ultrasone trillingen. Bij een specifieke breedte voor een bepaald materiaal zal het materiaal in het gecreëerde kanaal "doorzakken". Er bestaat momenteel geen specifiek model voor deze berekening, dus de maximale kanaalbreedte voor een bepaald materiaal en ontwerp wordt experimenteel bepaald. In dit geval zal een breedte van 750 μm geen doorbuiging veroorzaken.
De vorm (vierkant) van het kanaal wordt bepaald door een vierkante frees te gebruiken. De vorm en grootte van de kanalen kunnen worden aangepast met CNC-machines met behulp van verschillende snijgereedschappen om verschillende debieten en eigenschappen te verkrijgen. Een voorbeeld van het creëren van een gebogen kanaal met behulp van het 125 μm gereedschap is te vinden in het werk van Monaghan45. Wanneer de folielaag vlak wordt aangebracht, zal de folielaag over de kanalen een vlakke (vierkante) afwerking hebben. In dit werk is, om de symmetrie van het kanaal te behouden, een vierkante omtrek gebruikt.
Tijdens een vooraf geprogrammeerde pauze in de productie worden thermokoppel-temperatuursondes (type K) direct in het apparaat ingebed tussen de bovenste en onderste kanaalgroepen (Figuur 1 – Fase 3). Deze thermokoppels kunnen temperatuurveranderingen meten van -200 tot 1350 °C.
Het metaalafzettingsproces wordt uitgevoerd met een UAM-hoorn met behulp van een 25,4 mm brede, 150 micron dikke metaalfolie. Deze folielagen worden aan elkaar gehecht tot een reeks aangrenzende stroken om het gehele bouwoppervlak te bedekken; de grootte van het afgezette materiaal is groter dan het eindproduct, omdat het subtractieve proces de uiteindelijke vorm produceert. CNC-bewerking wordt gebruikt om de externe en interne contouren van de apparatuur te bewerken, wat resulteert in een oppervlakteafwerking van de apparatuur en kanalen die gelijk is aan de geselecteerde gereedschaps- en CNC-procesparameters (ongeveer 1,6 μm Ra in dit voorbeeld). Continue ultrasone materiaalafzetting en bewerkingscycli worden gedurende het gehele productieproces van het apparaat gebruikt om de dimensionale nauwkeurigheid te waarborgen en ervoor te zorgen dat het afgewerkte onderdeel voldoet aan de nauwkeurigheidsniveaus van CNC-frezen. De kanaalbreedte die voor dit apparaat wordt gebruikt, is klein genoeg om ervoor te zorgen dat het foliemateriaal niet in het vloeistofkanaal "doorhangt", zodat het kanaal een vierkante doorsnede behoudt. Mogelijke afwijkingen in foliemateriaal en UAM-procesparameters werden experimenteel vastgesteld door een productiepartner (Fabrisonic LLC, VS).
Uit onderzoek is gebleken dat er weinig elementaire diffusie plaatsvindt aan de UAM-bindingsinterface 46, 47 zonder aanvullende thermische behandeling. Daarom blijft de Cu-110-laag bij de apparaten in dit werk gescheiden van de Al 6061-laag en verandert deze abrupt.
Installeer een voorgekalibreerde tegendrukregelaar (BPR) van 250 psi (1724 kPa) aan de uitgang van de reactor en pomp water door de reactor met een debiet van 0,1 tot 1 ml min⁻¹. De reactordruk werd gecontroleerd met behulp van de ingebouwde druksensor van FlowSyn om te verifiëren dat het systeem een ​​constante, stabiele druk kon handhaven. Potentiële temperatuurgradiënten over de stroomreactor werden getest door eventuele verschillen te identificeren tussen de thermokoppels in de reactor en die in de verwarmingsplaat van de FlowSyn-chip. Dit werd bereikt door de programmeerbare temperatuur van de verwarmingsplaat te variëren tussen 100 en 150 °C in stappen van 25 °C en eventuele verschillen tussen de geprogrammeerde en geregistreerde temperaturen te noteren. Dit werd gedaan met behulp van een tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en de bijbehorende PicoLog-software.
De reactieomstandigheden voor de cycloadditiereactie van fenylacetyleen en joodethaan werden geoptimaliseerd (Schema 1 - Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan). Deze optimalisatie werd uitgevoerd met behulp van een volledig factorieel experimenteel ontwerp (DOE), waarbij temperatuur en verblijftijd als variabele parameters werden gebruikt, terwijl de alkyn:azide-verhouding op 1:2 werd vastgelegd.
Er werden afzonderlijke oplossingen bereid van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), joodethaan (0,25 M, DMF) en fenylacetyleen (0,125 M, DMF). Van elke oplossing werd 1,5 ml gemengd en met de gewenste stroomsnelheid en temperatuur door de reactor gepompt. De respons van het model werd bepaald als de piekoppervlakteverhouding van het triazoolproduct ten opzichte van het uitgangsmateriaal fenylacetyleen, met behulp van hogedruk-vloeistofchromatografie (HPLC). Voor een consistente analyse werden alle reacties bemonsterd direct nadat het reactiemengsel de reactor had verlaten. De geselecteerde parameterbereiken voor optimalisatie zijn weergegeven in Tabel 2.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een Chromaster HPLC-systeem (VWR, PA, VS) bestaande uit een quaternaire pomp, kolomoven, UV-detector met variabele golflengte en autosampler. De kolom was een Equivalence 5 C18 (VWR, PA, VS), 4,6 × 100 mm groot, met een deeltjesgrootte van 5 µm, en werd op 40 °C gehouden. Het oplosmiddel was een isocratisch mengsel van 50:50 methanol:water met een stroomsnelheid van 1,5 ml/min. Het injectievolume was 5 µl en de detectiegolflengte was 254 nm. Het percentage piekoppervlakte voor het DOE-monster werd berekend op basis van de piekoppervlakten van alleen de resterende alkyn- en triazoolproducten. Injectie van het uitgangsmateriaal maakt identificatie van relevante pieken mogelijk.
Door de analyse-output van de reactor te koppelen aan de MODDE DOE-software (Umetrics, Malmö, Zweden) was een grondige analyse van de resultaten en de bepaling van de optimale reactieomstandigheden voor deze cycloadditie mogelijk. Door de ingebouwde optimizer te gebruiken en alle belangrijke modeltermen te selecteren, werd een set reactieomstandigheden verkregen die ontworpen waren om het piekoppervlak van het product te maximaliseren en tegelijkertijd het piekoppervlak van het uitgangsmateriaal acetyleen te minimaliseren.
De oxidatie van het koper aan het oppervlak in de katalytische reactiekamer werd bereikt door een oplossing van waterstofperoxide (36%) door de reactiekamer te laten stromen (stroomsnelheid = 0,4 ml min⁻¹, verblijftijd = 2,5 min) voorafgaand aan de synthese van elke triazolverbinding uit de bibliotheek.
Nadat een optimale set omstandigheden was vastgesteld, werden deze toegepast op een reeks acetyleen- en haloalkaanderivaten om de samenstelling van een kleine bibliotheeksynthese mogelijk te maken, waarmee de mogelijkheid werd aangetoond om deze omstandigheden toe te passen op een breder scala aan potentiële reagentia (Figuur 1).2).
Bereid afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), halogeenalkanen (0,25 M, DMF) en alkynen (0,125 M, DMF). Porties van 3 ml van elke oplossing werden gemengd en door de reactor gepompt met een stroomsnelheid van 75 µl/min bij 150 °C. Het totale volume werd opgevangen in een flesje en verdund met 10 ml ethylacetaat. De monsteroplossing werd gewassen met 3 × 10 ml water. De waterige lagen werden samengevoegd en geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat; de organische lagen werden vervolgens samengevoegd, gewassen met 3 × 10 ml pekel, gedroogd over MgSO₄ en gefilterd, waarna het oplosmiddel onder vacuüm werd verwijderd. De monsters werden gezuiverd door kolomchromatografie op silicagel met ethylacetaat als eluens, alvorens te worden geanalyseerd met een combinatie van HPLC, ¹H NMR, ¹³C NMR en hogeresolutie-massaspectrometrie (HR-MS).
Alle spectra werden verkregen met behulp van een Thermofischer Precision Orbitrap-resolutiemassaspectrometer met ESI als ionisatiebron. Alle monsters werden bereid met acetonitril als oplosmiddel.
TLC-analyse werd uitgevoerd op silicaplaten met een aluminium drager. De platen werden zichtbaar gemaakt met UV-licht (254 nm) of door kleuring met vanilline en verhitting.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een VWR Chromaster-systeem (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, VK), uitgerust met een autosampler, een kolomoven, een binaire pomp en een detector voor één golflengte. De gebruikte kolom was een ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schotland).
Injecties (5 µL) werden rechtstreeks genomen uit een verdund ruw reactiemengsel (1:10 verdunning) en geanalyseerd met water:methanol (50:50 of 70:30), met uitzondering van enkele monsters waarbij het 70:30 oplossingssysteem werd gebruikt (aangeduid met een sterretje) bij een stroomsnelheid van 1,5 mL/min. De kolomtemperatuur werd op 40 °C gehouden. De detectiegolflengte is 254 nm.
Het percentage piekoppervlakte van het monster werd berekend op basis van de piekoppervlakte van het resterende alkyn, uitsluitend het triazoolproduct, en de injectie van het uitgangsmateriaal maakte de identificatie van de relevante pieken mogelijk.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibratiestandaarden werden bereid met een 1000 ppm Cu-standaardoplossing in 2% salpeterzuur (SPEX Certi Prep). Alle standaarden werden bereid in een oplossing van 5% DMF en 2% HNO3, en alle monsters werden 20 keer verdund in de DMF-HNO3-oplossing.
UAM maakt gebruik van ultrasoon metaallassen als verbindingstechniek voor het metaalfoliemateriaal dat wordt gebruikt om de uiteindelijke assemblage te bouwen. Bij ultrasoon metaallassen wordt een vibrerend metalen gereedschap (een zogenaamde hoorn of ultrasone hoorn) gebruikt om druk uit te oefenen op de folielaag/vooraf geconsolideerde laag die moet worden verbonden, terwijl het materiaal trilt. Voor continu gebruik is de sonotrode cilindrisch en rolt deze over het oppervlak van het materiaal, waardoor het gehele gebied wordt verbonden. Wanneer druk en trillingen worden toegepast, kunnen de oxiden op het oppervlak van het materiaal barsten. Voortdurende druk en trillingen kunnen ervoor zorgen dat oneffenheden in het materiaal instorten 36. Intiem contact met lokaal opgewekte warmte en druk leidt vervolgens tot een vaste-stofverbinding op de materiaalgrensvlakken; Het kan ook de hechting bevorderen door veranderingen in de oppervlakte-energie48. De aard van het hechtingsmechanisme overwint veel van de problemen die gepaard gaan met de variabele smelttemperatuur en de nawerkingen bij hoge temperaturen die bij andere additieve productietechnieken worden genoemd. Dit maakt directe hechting mogelijk (d.w.z. zonder oppervlaktemodificatie, vulstoffen of lijm) van meerdere lagen van verschillende materialen tot één geconsolideerde structuur.
Een tweede gunstige factor voor UAM is de hoge mate van plastische vervorming die wordt waargenomen in metalen materialen, zelfs bij lage temperaturen, dat wil zeggen ruim onder het smeltpunt van metalen materialen. De combinatie van ultrasone trillingen en druk induceert een hoge mate van lokale korrelgrensverplaatsing en herkristallisatie zonder de grote temperatuurstijging die traditioneel geassocieerd wordt met bulkmaterialen. Tijdens de constructie van de uiteindelijke assemblage kan dit fenomeen worden benut om actieve en passieve componenten laag voor laag tussen lagen metaalfolie in te bedden. Elementen zoals optische vezels 49, versterkingen 46, elektronica 50 en thermokoppels (dit werk) zijn allemaal met succes ingebed in UAM-structuren om actieve en passieve composietassemblages te creëren.
In dit werk zijn de verschillende materiaalbindings- en intercalatiemogelijkheden van UAM benut om de ultieme katalytische temperatuurbewakingsmicroreactor te creëren.
Vergeleken met palladium (Pd) en andere veelgebruikte metaalkatalysatoren heeft koperkatalyse verschillende voordelen: (i) Economisch gezien is koper minder duur dan veel andere metalen die in katalyse worden gebruikt en is daarom een ​​aantrekkelijke optie voor de chemische industrie. (ii) Het scala aan kopergekatalyseerde kruiskoppelingsreacties neemt toe en lijkt enigszins complementair te zijn aan op palladium gebaseerde methoden51,52,53. (iii) Kopergekatalyseerde reacties werken goed in afwezigheid van andere liganden. Deze liganden zijn vaak structureel eenvoudig en goedkoop, indien gewenst, terwijl die welke in de palladiumchemie worden gebruikt vaak complex, duur en luchtgevoelig zijn. (iv) Koper staat vooral bekend om zijn vermogen om alkynen te binden in syntheses, bijvoorbeeld bimetallisch gekatalyseerde Sonogashira-koppeling en cycloadditie met aziden (klikchemie). (v) Koper is ook in staat de arylering van verschillende nucleofielen in Ullmann-achtige reacties te bevorderen.
Recent zijn er voorbeelden van heterogenisering van al deze reacties aangetoond in aanwezigheid van Cu(0). Dit is grotendeels te danken aan de farmaceutische industrie en de groeiende focus op het terugwinnen en hergebruiken van metaalkatalysatoren55,56.
De 1,3-dipolaire cycloadditiereactie tussen acetyleen en azide tot 1,2,3-triazool, die in de jaren zestig door Huisgen werd ontwikkeld57, wordt beschouwd als een synergistische demonstratiereactie. De resulterende 1,2,3-triazoolstructuren zijn van bijzonder belang als farmacofoor in de geneesmiddelenontwikkeling vanwege hun biologische toepassingen en gebruik in diverse therapeutische middelen 58.
Deze reactie kwam opnieuw in de belangstelling toen Sharpless en anderen het concept van "klikchemie" introduceerden.59 De term "klikchemie" wordt gebruikt om een ​​robuuste, betrouwbare en selectieve reeks reacties te beschrijven voor de snelle synthese van nieuwe verbindingen en combinatorische bibliotheken via heteroatoomkoppeling (CXC).60 De synthetische aantrekkingskracht van deze reacties komt voort uit de hoge opbrengsten, de eenvoudige reactieomstandigheden, de resistentie tegen zuurstof en water, en de eenvoudige productscheiding.61
De klassieke Huisgen 1,3-dipoolcycloadditie behoort niet tot de categorie "klikchemie". Medal en Sharpless hebben echter aangetoond dat deze azide-alkynkoppeling in aanwezigheid van Cu(I) een aanzienlijke snelheidsverhoging ondergaat (107 tot 108) in vergelijking met de ongekatalyseerde 1,3-dipolaire cycloadditie (62,63). Dit verbeterde reactiemechanisme vereist geen beschermende groepen of zware reactieomstandigheden en levert een bijna volledige conversie en selectiviteit naar 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazolen (anti-1,2,3-triazool) op (Figuur 3).
Isometrische resultaten van conventionele en kopergekatalyseerde Huisgen-cycloaddities. Cu(I)-gekatalyseerde Huisgen-cycloaddities leveren alleen 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazolen op, terwijl thermisch geïnduceerde Huisgen-cycloaddities doorgaans 1,4- en 1,5-triazolen opleveren, een 1:1 mengsel van stereoisomeren van azolen.
De meeste protocollen omvatten de reductie van stabiele Cu(II)-bronnen, zoals de reductie van CuSO4 of de combinatie van Cu(II)/Cu(0)-soorten met natriumzouten. Vergeleken met andere metaalgekatalyseerde reacties heeft het gebruik van Cu(I) als grote voordelen dat het goedkoop en gemakkelijk te hanteren is.
Kinetische en isotopenlabelingsstudies door Worrell et al. 65 toonden aan dat in het geval van terminale alkynen twee equivalenten koper betrokken zijn bij het activeren van de reactiviteit van elk molecuul ten opzichte van azide. Het voorgestelde mechanisme verloopt via een zesledige koperring die wordt gevormd door de coördinatie van azide aan σ-gebonden koperacetylide met π-gebonden koper als stabiele donorligand. Triazolylkoperderivaten worden gevormd door ringverkleining, gevolgd door protonontleding om triazoolproducten te leveren en de katalytische cyclus te sluiten.
Hoewel de voordelen van flowchemie-apparaten goed gedocumenteerd zijn, bestaat er een behoefte om analytische instrumenten in deze systemen te integreren voor inline, in-situ procesmonitoring66,67. UAM bleek een geschikte methode voor het ontwerpen en produceren van zeer complexe 3D-flowreactoren gemaakt van katalytisch actieve, thermisch geleidende materialen met direct ingebedde sensorelementen (Figuur 4).
Aluminium-koperen doorstroomreactor vervaardigd met behulp van ultrasone additieve fabricage (UAM) met een complexe interne kanaalstructuur, ingebouwde thermokoppels en een katalytische reactiekamer. Om de interne vloeistofkanalen te visualiseren, wordt ook een transparant prototype getoond dat is vervaardigd met behulp van stereolithografie.
Om ervoor te zorgen dat de reactoren geschikt zijn voor toekomstige organische reacties, moeten oplosmiddelen veilig boven het kookpunt worden verhit; ze worden getest op druk en temperatuur. De druktest toonde aan dat het systeem een ​​stabiele en constante druk handhaaft, zelfs bij een verhoogde systeemdruk (1,7 MPa). De hydrostatische test werd uitgevoerd bij kamertemperatuur met H₂O als vloeistof.
Door de ingebouwde thermokoppel (Figuur 1) aan te sluiten op de temperatuurdatalogger bleek dat de thermokoppel 6 °C (± 1 °C) koeler was dan de geprogrammeerde temperatuur op het FlowSyn-systeem. Normaal gesproken resulteert een temperatuurstijging van 10 °C in een verdubbeling van de reactiesnelheid, dus een temperatuurverschil van slechts enkele graden kan de reactiesnelheid aanzienlijk beïnvloeden. Dit verschil is te wijten aan het temperatuurverlies in de reactorwand als gevolg van de hoge thermische diffusiviteit van de materialen die in het fabricageproces worden gebruikt. Deze thermische drift is consistent en kan daarom worden meegenomen in de configuratie van de apparatuur om ervoor te zorgen dat nauwkeurige temperaturen worden bereikt en gemeten tijdens de reactie. Deze online monitoringtool maakt dus een nauwkeurige controle van de reactietemperatuur mogelijk en draagt ​​bij aan een nauwkeurigere procesoptimalisatie en de ontwikkeling van optimale omstandigheden. Deze sensoren kunnen ook worden gebruikt om exotherme reacties te identificeren en ongecontroleerde reacties in grootschalige systemen te voorkomen.
De reactor die in dit werk wordt gepresenteerd, is het eerste voorbeeld van de toepassing van UAM-technologie bij de fabricage van chemische reactoren en pakt een aantal belangrijke beperkingen aan die momenteel verbonden zijn aan AM/3D-printen van deze apparaten, zoals: (i) het overwinnen van de gerapporteerde problemen met betrekking tot de verwerking van koper- of aluminiumlegeringen; (ii) een verbeterde resolutie van de interne kanalen in vergelijking met poederbedfusietechnieken (PBF) zoals selectief lasersmelten (SLM)25,69; (iii) een lagere verwerkingstemperatuur, wat directe hechting van sensoren mogelijk maakt, wat niet mogelijk is bij poederbedtechnologie; (v) het overwinnen van de slechte mechanische eigenschappen en de gevoeligheid van polymeercomponenten voor een verscheidenheid aan gangbare organische oplosmiddelen17,19.
De functionaliteit van de reactor werd aangetoond door een reeks kopergekatalyseerde alkynazide-cycloadditiereacties onder continue-stroomomstandigheden (Fig. 2). De in Figuur 4 gedetailleerde, ultrasoon geprinte koperreactor werd geïntegreerd met een commercieel flowsysteem en gebruikt om bibliotheekaziden van verschillende 1,4-gedisubsitueerde 1,2,3-triazolen te synthetiseren via de temperatuurgecontroleerde reactie van acetyleen en alkylgroephalogeniden in aanwezigheid van natriumchloride (Figuur 3). Het gebruik van een continue-stroombenadering vermindert de veiligheidsrisico's die kunnen ontstaan ​​bij batchprocessen, aangezien deze reactie zeer reactieve en gevaarlijke azide-tussenproducten produceert [317], [318]. Aanvankelijk werd de reactie geoptimaliseerd voor de cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan (Schema 1 – Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan) (zie Figuur 5).
(Linksboven) Schematische weergave van de opstelling die gebruikt is om de 3DP-reactor te integreren in het stroomsysteem (rechtsboven) verkregen in het geoptimaliseerde (onderste) schema van de Huisgen-cycloadditie 57 tussen fenylacetyleen en joodethaan voor optimalisatie, met de geoptimaliseerde parameters reactieomzettingssnelheid.
Door de verblijftijd van de reagentia in het katalytische deel van de reactor te controleren en de reactietemperatuur nauwlettend te bewaken met een direct geïntegreerde thermokoppel, kunnen de reactieomstandigheden snel en nauwkeurig worden geoptimaliseerd met minimale tijd en materiaalconsumptie. Al snel werd vastgesteld dat de hoogste conversies werden bereikt bij een verblijftijd van 15 minuten en een reactietemperatuur van 150 °C. Uit de coëfficiëntengrafiek van de MODDE-software blijkt dat zowel de verblijftijd als de reactietemperatuur belangrijke modelparameters zijn. Door de ingebouwde optimizer te gebruiken met deze geselecteerde parameters wordt een set reactieomstandigheden gegenereerd die zijn ontworpen om de piekoppervlakten van het product te maximaliseren en tegelijkertijd de piekoppervlakten van het uitgangsmateriaal te minimaliseren. Deze optimalisatie leverde een conversie van 53% van het triazoolproduct op, wat nauw aansloot bij de modelvoorspelling van 54%.
Op basis van de literatuur die aantoont dat koper(I)oxide (Cu2O) als een effectieve katalytische soort kan fungeren op nulwaardige koperoppervlakken in deze reacties, werd de mogelijkheid onderzocht om het reactoroppervlak voor te oxideren voordat de reactie in een doorstroomreactor werd uitgevoerd70,71. De reactie tussen fenylacetyleen en joodethaan werd vervolgens opnieuw uitgevoerd onder optimale omstandigheden en de opbrengsten werden vergeleken. Er werd waargenomen dat deze voorbereiding resulteerde in een significante toename van de omzetting van het uitgangsmateriaal, die werd berekend op >99%. Monitoring met HPLC toonde echter aan dat deze omzetting de buitensporig lange reactietijd aanzienlijk verkortte tot ongeveer 90 minuten, waarna de activiteit leek af te vlakken en een "steady state" bereikte. Deze waarneming suggereert dat de bron van de katalytische activiteit afkomstig is van het koperoxide op het oppervlak in plaats van het nulwaardige kopersubstraat. Kopermetaal oxideert gemakkelijk bij kamertemperatuur tot CuO en Cu2O, die geen zelfbeschermende lagen vormen. Dit elimineert de noodzaak om een ​​hulpbron van koper(II) toe te voegen voor co-compositie71.