Hvala vam što ste posjetili Nature.com. Verzija preglednika koju koristite ima ograničenu podršku za CSS. Za najbolje iskustvo, preporučujemo da koristite ažurirani preglednik (ili isključite način kompatibilnosti u Internet Exploreru). U međuvremenu, kako bismo osigurali kontinuiranu podršku, prikazat ćemo stranicu bez stilova i JavaScripta.
Aditivna proizvodnja mijenja način na koji istraživači i industrijalci dizajniraju i proizvode hemijske uređaje kako bi zadovoljili svoje specifične potrebe. U ovom radu izvještavamo o prvom primjeru protočnog reaktora formiranog tehnikom laminiranja metalnih ploča u čvrstom stanju, ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM), s direktno integriranim katalitičkim dijelovima i senzorskim elementima. UAM tehnologija ne samo da prevazilazi mnoga ograničenja koja su trenutno povezana s aditivnom proizvodnjom hemijskih reaktora, već i značajno povećava mogućnosti takvih uređaja. Niz biološki važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva uspješno je sintetiziran i optimiziran pomoću Cu-posredovane Huisgenove 1,3-dipolarne cikloadicije korištenjem UAM hemijskog sistema. Iskorištavanjem jedinstvenih svojstava UAM-a i kontinuirane protočne obrade, uređaj je u stanju katalizirati tekuće reakcije, a istovremeno pruža povratne informacije u stvarnom vremenu za praćenje i optimizaciju reakcija.
Zbog značajnih prednosti u odnosu na slične postupke u rasutom stanju, protočna hemija je važno i rastuće područje, kako u akademskim tako i u industrijskim okruženjima, zahvaljujući svojoj sposobnosti da poveća selektivnost i efikasnost hemijske sinteze. To se proteže od jednostavnog formiranja organskih molekula1 do farmaceutskih spojeva2,3 i prirodnih proizvoda4,5,6. Više od 50% reakcija u industriji fine hemije i farmaceutskoj industriji može imati koristi od upotrebe kontinuiranog protočnog procesiranja7.
Posljednjih godina postoji rastući trend grupa koje žele zamijeniti tradicionalno stakleno posuđe ili opremu za protočnu hemiju prilagodljivim "reakcijskim posudama" za aditivnu proizvodnju (AM)8. Iterativni dizajn, brza proizvodnja i trodimenzionalne (3D) mogućnosti ovih tehnika su korisne za one koji žele prilagoditi svoje uređaje određenom skupu reakcija, uređaja ili uslova. Do danas se ovaj rad fokusirao gotovo isključivo na upotrebu tehnika 3D štampanja na bazi polimera kao što su stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje taloženja spajanjem (FDM)8,12,13,14 i inkjet štampanje 7, 15, 16. Nedostatak robusnosti i sposobnosti takvih uređaja da izvode širok spektar hemijskih reakcija/analiza17, 18, 19, 20 je glavni ograničavajući faktor za širu primjenu AM u ovom području17, 18, 19, 20.
Zbog sve veće upotrebe protočne hemije i povoljnih svojstava povezanih s aditivno-modifikacijskom tehnikom (AM), postoji potreba za istraživanjem naprednijih tehnika koje omogućavaju korisnicima izradu protočnih reakcijskih posuda s poboljšanim hemijskim i analitičkim mogućnostima. Ove tehnike bi trebale omogućiti korisnicima da biraju iz niza visoko robusnih ili funkcionalnih materijala sposobnih za rukovanje širokim rasponom reakcijskih uvjeta, a istovremeno olakšavaju različite oblike analitičkog izlaza iz uređaja kako bi se omogućilo praćenje i kontrola reakcije.
Jedan aditivni proizvodni proces koji ima potencijal za razvoj prilagođenih hemijskih reaktora je ultrazvučna aditivna proizvodnja (UAM). Ova tehnika laminiranja ploča u čvrstom stanju primjenjuje ultrazvučne oscilacije na tanke metalne folije kako bi ih spojila sloj po sloj uz minimalno zagrijavanje u masi i visok stepen plastičnog toka 21, 22, 23. Za razliku od većine drugih AM tehnologija, UAM se može direktno integrirati sa subtraktivnom proizvodnjom, poznatom kao hibridni proizvodni proces, u kojem in-situ periodično kompjuterski numeričko upravljanje (CNC) glodanjem ili laserskom obradom definira neto oblik sloja spojenog materijala 24, 25. To znači da korisnik nije ograničen problemima povezanim s uklanjanjem preostalog sirovog materijala iz malih kanala za fluid, što je često slučaj kod AM sistema u prahu i tečnosti 26,27,28. Ova sloboda dizajna proteže se i na dostupne izbore materijala - UAM može spajati termički slične i različite kombinacije materijala u jednom koraku procesa. Izbor kombinacija materijala izvan procesa topljenja znači da se mehanički i hemijski zahtjevi specifičnih primjena mogu bolje zadovoljiti. Pored vezivanja u čvrstom stanju, još jedan fenomen koji se susreće tokom ultrazvučnog vezivanja... je visok protok plastičnih materijala na relativno niskim temperaturama29,30,31,32,33. Ova jedinstvena karakteristika UAM-a može olakšati ugradnju mehaničkih/termalnih elemenata između metalnih slojeva bez oštećenja. Ugrađeni senzori UAM-a mogu olakšati isporuku informacija u stvarnom vremenu s uređaja korisniku putem integrirane analitike.
Prethodni rad autora32 pokazao je sposobnost UAM procesa da stvori metalne 3D mikrofluidne strukture s integriranim senzorskim mogućnostima. Ovo je uređaj samo za praćenje. Ovaj rad predstavlja prvi primjer mikrofluidnog hemijskog reaktora izrađenog UAM-om; aktivni uređaj koji ne samo da prati, već i inducira hemijsku sintezu putem strukturno integriranih katalitičkih materijala. Uređaj kombinira nekoliko prednosti povezanih s UAM tehnologijom u proizvodnji 3D hemijskih uređaja, kao što su: mogućnost pretvaranja punih 3D dizajna direktno iz CAD modela u proizvode; izrada od više materijala za kombiniranje visoke toplinske provodljivosti i katalitičkih materijala; i ugradnja toplinskih senzora direktno između tokova reagensa za precizno praćenje i kontrolu temperature reakcije. Da bi se demonstrirala funkcionalnost reaktora, sintetizirana je biblioteka farmaceutski važnih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazolnih spojeva pomoću bakrom katalizirane Huisgenove 1,3-dipolarne cikloadicije. Ovaj rad ističe kako korištenje nauke o materijalima i računarski potpomognutog dizajna može otvoriti nove mogućnosti i potencijale za hemiju kroz multidisciplinarna istraživanja.
Svi rastvarači i reagensi su kupljeni od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ili Fischer Scientific i korišteni su bez prethodnog prečišćavanja. 1H i 13C NMR spektri snimljeni na 400 MHz i 100 MHz, respektivno, dobijeni su korištenjem JEOL ECS-400 400 MHz spektrometra ili Bruker Avance II 400 MHz spektrometra i CDCl3 ili (CD3)2SO4 kao rastvarača. Sve reakcije su izvedene korištenjem Uniqsis FlowSyn platforme za protočnu hemiju.
UAM je korišten za izradu svih uređaja u ovoj studiji. Tehnologija je izumljena 1999. godine, a njeni tehnički detalji, radni parametri i razvoj od njenog izuma mogu se proučavati kroz sljedeće objavljene materijale34,35,36,37. Uređaj (Slika 1) je implementiran korištenjem SonicLayer 4000® UAM sistema ultra visoke snage, 9 kW (Fabrisonic, OH, SAD). Materijali odabrani za izradu protočnog uređaja bili su Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ima visok sadržaj bakra (minimalno 99,9% bakra), što ga čini dobrim kandidatom za reakcije katalizirane bakrom, te se stoga koristi kao "aktivni sloj unutar mikroreaktora". Al 6061 O se koristi kao "materijal u rasutom stanju", a također i kao sloj za ugradnju koji se koristi za analizu; ugradnja pomoćnih komponenti legure i stanje žarenja u kombinaciji sa slojem Cu-110. Al 6061 O je materijal za koji se pokazalo da je vrlo kompatibilan s UAM procesima38, 39, 40, 41 i testiran je i utvrđeno je da je hemijski stabilan s reagensima korištenim u ovom radu. Kombinacija Al 6061 O s Cu-110 također se smatra kompatibilnom kombinacijom materijala za UAM i stoga je pogodan materijal za ovu studiju. 38,42 Ovi uređaji su navedeni u Tabeli 1 ispod.
Faze izrade reaktora (1) Al 6061 podloga (2) Izrada donjeg kanala postavljenog na bakarnu foliju (3) Ugradnja termoelemenata između slojeva (4) Gornji kanal (5) Ulaz i izlaz (6) Monolitni reaktor.
Filozofija dizajna puta fluida je korištenje zavojitog puta kako bi se povećala udaljenost koju fluid prelazi unutar čipa, a istovremeno zadržala veličina čipa prihvatljiva za upravljanje. Ovo povećanje udaljenosti je poželjno kako bi se povećalo vrijeme interakcije katalizatora i reagensa i osigurali odlični prinosi proizvoda. Čipovi koriste krivine od 90° na krajevima ravne putanje kako bi izazvali turbulentno miješanje unutar uređaja44 i povećali vrijeme kontakta fluida s površinom (katalizatorom). Da bi se dodatno povećalo miješanje koje se može postići, dizajn reaktora ima dva ulaza za reagense kombinovana na Y-spoju prije ulaska u serpentinsku sekciju za miješanje. Treći ulaz, koji presijeca tok na pola puta njegovog boravka, uključen je u dizajn budućih višestepenih reakcionih sinteza.
Svi kanali imaju kvadratni profil (bez uglova nagiba), što je rezultat periodičnog CNC glodanja koje se koristi za kreiranje geometrije kanala. Dimenzije kanala su odabrane kako bi se osigurala visoka (za mikroreaktor) izlazna zapremina, a istovremeno su dovoljno male da olakšaju površinske interakcije (katalizatori) za većinu sadržanih fluida. Odgovarajuća veličina se zasniva na prethodnom iskustvu autora sa metal-fluidnim uređajima za reakciju. Unutrašnje dimenzije konačnog kanala bile su 750 µm x 750 µm, a ukupni volumen reaktora bio je 1 ml. Integrisani konektor (1/4″—28 UNF navoj) je uključen u dizajn kako bi se omogućilo jednostavno povezivanje uređaja sa komercijalnom opremom za protočnu hemiju. Veličina kanala je ograničena debljinom folijskog materijala, njegovim mehaničkim svojstvima i parametrima vezivanja koji se koriste sa ultrazvukom. Pri određenoj širini za dati materijal, materijal će se "uvući" u kreirani kanal. Trenutno ne postoji specifičan model za ovaj proračun, tako da se maksimalna širina kanala za dati materijal i dizajn određuje eksperimentalno; U ovom slučaju, širina od 750 μm neće uzrokovati progib.
Oblik (kvadrat) kanala određuje se korištenjem kvadratnog rezača. Oblik i veličina kanala mogu se mijenjati CNC mašinama korištenjem različitih alata za rezanje kako bi se dobile različite brzine protoka i karakteristike. Primjer stvaranja kanala zakrivljenog oblika korištenjem alata od 125 μm može se naći u radu Monaghana45. Kada se sloj folije nanosi na planaran način, sloj folijskog materijala preko kanala imat će ravnu (kvadratnu) završnu obradu. U ovom radu, kako bi se održala simetrija kanala, korišten je kvadratni obris.
Tokom unaprijed programirane pauze u proizvodnji, termoelementi za mjerenje temperature (tip K) ugrađeni su direktno u uređaj između gornje i donje grupe kanala (Slika 1 – Faza 3). Ovi termoelementi mogu pratiti promjene temperature od -200 do 1350 °C.
Proces nanošenja metala izvodi se pomoću UAM roga koristeći metalnu foliju širine 25,4 mm i debljine 150 mikrona. Ovi slojevi folije su spojeni u niz susjednih traka kako bi se prekrila cijela površina izrade; veličina nanesenog materijala je veća od konačnog proizvoda jer proces oduzimanja proizvodi konačni neto oblik. CNC obrada se koristi za obradu vanjskih i unutarnjih kontura opreme, što rezultira površinskom završnom obradom opreme i kanala jednakom odabranom alatu i parametrima CNC procesa (približno 1,6 μm Ra u ovom primjeru). Kontinuirani, kontinuirani ultrazvučni ciklusi nanošenja materijala i obrade koriste se tokom cijelog procesa proizvodnje uređaja kako bi se osigurala dimenzionalna tačnost i kako bi gotovi dio zadovoljio nivoe tačnosti CNC glodanja. Širina kanala koja se koristi za ovaj uređaj je dovoljno mala da osigura da se materijal folije ne "uvuče" u kanal za fluid, tako da kanal održava kvadratni poprečni presjek. Moguće praznine u materijalu folije i parametri UAM procesa eksperimentalno su određeni od strane proizvodnog partnera (Fabrisonic LLC, SAD).
Studije su pokazale da se na UAM vezivnom interfejsu 46, 47 bez dodatne termičke obrade javlja mala elementarna difuzija, tako da kod uređaja u ovom radu sloj Cu-110 ostaje različit od sloja Al 6061 i naglo se mijenja.
Instalirajte prethodno kalibrirani regulator povratnog pritiska (BPR) od 250 psi (1724 kPa) na izlaz reaktora i pumpajte vodu kroz reaktor brzinom od 0,1 do 1 mL min-1. Pritisak u reaktoru praćen je pomoću ugrađenog senzora pritiska sistema FlowSyn kako bi se provjerilo da li sistem može održavati konstantan stabilni pritisak. Potencijalni gradijenti temperature u protočnom reaktoru testirani su identifikacijom bilo kakvih razlika između termoelemenata ugrađenih u reaktor i onih ugrađenih u grijaću ploču FlowSyn čipa. To se postiže promjenom programabilne temperature grijaće ploče između 100 i 150 °C u koracima od 25 °C i bilježenjem bilo kakvih razlika između programiranih i zabilježenih temperatura. To je postignuto korištenjem tc-08 data loggera (PicoTech, Cambridge, UK) i pratećeg PicoLog softvera.
Uslovi reakcije cikloadicije fenilacetilena i jodoetana su optimizovani (Shema 1 - Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana Shema 1 - Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana). Ova optimizacija je izvršena pristupom potpunog faktorskog dizajna eksperimenata (DOE), koristeći temperaturu i vrijeme zadržavanja kao varijabilne parametre, dok je odnos alkin:azid fiksiran na 1:2.
Pripremljeni su odvojeni rastvori natrijum azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) i fenilacetilena (0,125 M, DMF). Alikvot od 1,5 mL svakog rastvora je pomiješan i pumpan kroz reaktor pri željenoj brzini protoka i temperaturi. Odziv modela je uzet kao odnos površine vrha triazolnog produkta i početnog materijala fenilacetilena i određen je visokoefikasnom tečnom hromatografijom (HPLC). Radi konzistentnosti analize, sve reakcije su uzorkovane odmah nakon što je reakcijska smjesa napustila reaktor. Rasponi parametara odabrani za optimizaciju prikazani su u Tabeli 2.
Svi uzorci su analizirani korištenjem Chromaster HPLC sistema (VWR, PA, SAD) koji se sastoji od kvaternarne pumpe, kolonske peći, UV detektora promjenjive talasne dužine i autosamplera. Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, SAD), veličine 4,6 × 100 mm, veličine čestica 5 µm, održavana na 40 °C. Rastvarač je bio izokratski metanol:voda 50:50 pri brzini protoka od 1,5 mL/min-1. Volumen injektiranja bio je 5 µL, a talasna dužina detektora 254 nm. % površine vrha za DOE uzorak izračunat je samo iz površina vrhova rezidualnih alkinskih i triazolnih produkata. Injekcija početnog materijala omogućava identifikaciju relevantnih vrhova.
Spajanje rezultata analize reaktora sa MODDE DOE softverom (Umetrics, Malmö, Švedska) omogućilo je temeljitu analizu trendova rezultata i određivanje optimalnih reakcijskih uslova za ovu cikloadiciju. Pokretanje ugrađenog optimizatora i odabir svih važnih članova modela daje skup reakcijskih uslova dizajniranih da maksimiziraju površinu vrha produkta, a istovremeno smanje površinu vrha za početni materijal acetilen.
Oksidacija površinskog bakra unutar katalitičke reakcijske komore postignuta je korištenjem otopine vodikovog peroksida (36%) koja je proticala kroz reakcijsku komoru (brzina protoka = 0,4 mL min-1, vrijeme zadržavanja = 2,5 min) prije sinteze svake biblioteke triazolnih spojeva.
Nakon što je identificiran optimalni skup uvjeta, oni su primijenjeni na niz derivata acetilena i haloalkana kako bi se omogućilo sastavljanje male biblioteke sinteza, čime se uspostavlja mogućnost primjene ovih uvjeta na širi raspon potencijalnih reagensa (Slika 1).2).
Pripremiti odvojene rastvore natrijum azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0,25 M, DMF) i alkina (0,125 M, DMF). Alikvoti od 3 mL svakog rastvora su pomiješani i pumpani kroz reaktor pri 75 µL.min-1 i 150 °C. Ukupna zapremina je sakupljena u bočicu i razrijeđena sa 10 mL etil acetata. Rastvor uzorka je ispran sa 3 × 10 mL vode. Vodeni slojevi su spojeni i ekstrahovani sa 10 mL etil acetata; organski slojevi su zatim spojeni, isprani sa 3 x 10 mL slane vode, osušeni preko MgSO4 i filtrirani, a zatim je rastvarač uklonjen u vakuumu. Uzorci su pročišćeni kolonskom hromatografijom na silika gelu koristeći etil acetat prije analize kombinacijom HPLC, 1H NMR, 13C NMR i masene spektrometrije visoke rezolucije (HR-MS).
Svi spektri su dobijeni korištenjem Thermofischer preciznog Orbitrap rezolucijskog masenog spektrometra s ESI kao izvorom ionizacije. Svi uzorci su pripremljeni korištenjem acetonitrila kao rastvarača.
TLC analiza je provedena na silika pločama s aluminijskom podlogom. Ploče su vizualizirane UV svjetlom (254 nm) ili bojenjem vanilinom i zagrijavanjem.
Svi uzorci su analizirani korištenjem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) sistema opremljenog automatskim uzorkivačem, binarnom pumpom za kolonsku peć i detektorom jedne valne dužine. Korištena kolona bila je ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 µL) su napravljene direktno iz razrijeđene sirove reakcijske smjese (razrjeđenje 1:10) i analizirane sa voda:metanol (50:50 ili 70:30), osim za neke uzorke koji su koristili sistem rastvarača 70:30 (označen brojem zvjezdice) pri brzini protoka od 1,5 mL/min. Kolona je držana na 40 °C. Talasna dužina detektora je 254 nm.
Procenat površine vrha uzorka izračunat je iz površine vrha preostalog alkina, samo triazolnog produkta, a injekcija početnog materijala omogućila je identifikaciju relevantnih vrhova.
Svi uzorci su analizirani korištenjem Thermo iCAP 6000 ICP-OES uređaja. Svi kalibracijski standardi su pripremljeni korištenjem standardnog rastvora Cu od 1000 ppm u 2% azotnoj kiselini (SPEX Certi Prep). Svi standardi su pripremljeni u 5% DMF i 2% HNO3 rastvoru, a svi uzorci su razrijeđeni 20 puta u uzorku DMF-HNO3 rastvora.
UAM koristi ultrazvučno zavarivanje metala kao tehniku ​​vezivanja za metalnu foliju koja se koristi za izgradnju konačnog sklopa. Ultrazvučno zavarivanje metala koristi vibrirajući metalni alat (nazvan rog ili ultrazvučni rog) za primjenu pritiska na sloj folije/prethodno konsolidovani sloj koji se treba vezati dok vibrira materijal. Za kontinuirani rad, sonotroda je cilindrična i kotrlja se po površini materijala, lijepeći cijelu površinu. Kada se primijene pritisak i vibracije, oksidi na površini materijala mogu pucati. Kontinuirani pritisak i vibracije mogu uzrokovati kolaps hrapavosti materijala 36. Bliski kontakt s lokalno indukovanom toplinom i pritiskom zatim dovodi do vezivanja u čvrstom stanju na materijalnim granicama; također može pomoći adheziji kroz promjene površinske energije 48. Priroda mehanizma vezivanja prevazilazi mnoge probleme povezane s promjenjivom temperaturom topljenja i naknadnim efektima visoke temperature spomenutim u drugim tehnikama aditivne proizvodnje. Ovo omogućava direktno vezivanje (tj. bez modifikacije površine, punila ili ljepila) više slojeva različitih materijala u jednu konsolidovanu strukturu.
Drugi povoljan faktor za UAM je visok stepen plastičnog tečenja koji se uočava u metalnim materijalima, čak i na niskim temperaturama, tj. znatno ispod tačke topljenja metalnih materijala. Kombinacija ultrazvučnih oscilacija i pritiska indukuje visoke nivoe lokalne migracije granica zrna i rekristalizacije bez velikog porasta temperature koji se tradicionalno povezuje sa rasutim materijalima. Tokom konstrukcije konačnog sklopa, ovaj fenomen se može iskoristiti za ugradnju aktivnih i pasivnih komponenti između slojeva metalne folije, sloj po sloj. Elementi kao što su optička vlakna 49, ojačanja 46, elektronika 50 i termoelementi (ovaj rad) su svi uspješno ugrađeni u UAM strukture za stvaranje aktivnih i pasivnih kompozitnih sklopova.
U ovom radu, korištene su i različite mogućnosti vezivanja materijala i interkalacije UAM-a za stvaranje vrhunskog mikroreaktora za katalitički nadzor temperature.
U poređenju sa paladijumom (Pd) i drugim uobičajeno korištenim metalnim katalizatorima, Cu kataliza ima nekoliko prednosti: (i) Ekonomski, Cu je jeftiniji od mnogih drugih metala koji se koriste u katalizi i stoga je atraktivna opcija za hemijsku industriju (ii) Raspon Cu-kataliziranih reakcija unakrsnog spajanja se povećava i čini se da je donekle komplementaran Pd-baziranim metodologijama51,52,53 (iii) Cu-katalizirane reakcije dobro funkcioniraju u odsustvu drugih liganada. Ovi ligandi su često strukturno jednostavni i jeftini ako je potrebno, dok su oni koji se koriste u Pd hemiji često složeni, skupi i osjetljivi na zrak (iv) Cu, posebno poznat po svojoj sposobnosti vezivanja alkina u sintezi. Na primjer, bimetalno katalizirano Sonogashira spajanje i cikloadicija s azidima (klik hemija) (v) Cu je također u stanju promovirati arilaciju nekoliko nukleofila u Ullmann-ovim reakcijama.
Primjeri heterogenizacije svih ovih reakcija nedavno su demonstrirani u prisustvu Cu(0). To je uglavnom zbog farmaceutske industrije i rastućeg fokusa na regeneraciju i ponovnu upotrebu metalnih katalizatora55,56.
Pionir reakcije 1,3-dipolarne cikloadicije između acetilena i azida u 1,2,3-triazol, koju je osmislio Huisgen 1960-ih57, smatra se sinergističkom demonstracijskom reakcijom. Dobiveni 1,2,3-triazolni dijelovi su od posebnog interesa kao farmakofori u području otkrivanja lijekova zbog svojih bioloških primjena i upotrebe u različitim terapijskim sredstvima 58.
Ova reakcija je ponovo došla u fokus kada su Sharpless i drugi uveli koncept "hemije klika"59. Termin "hemija klika" se koristi za opis robusnog, pouzdanog i selektivnog skupa reakcija za brzu sintezu novih spojeva i kombinatornih biblioteka putem heteroatomskog povezivanja (CXC)60 Sintetska privlačnost ovih reakcija proizilazi iz njihovih povezanih visokih prinosa, jednostavnih reakcijskih uvjeta, otpornosti na kisik i vodu, a odvajanje produkata je jednostavno61.
Klasična Huisgenova 1,3-dipolna cikloadicija ne pripada kategoriji "klik hemije". Međutim, Medal i Sharpless su pokazali da ovaj događaj spajanja azida i alkina prolazi kroz 107 do 108 u prisustvu Cu(I) u poređenju sa nekataliziranom 1,3-dipolarnom cikloadicijom 62,63, što rezultira značajnim ubrzanjem brzine. Ovaj poboljšani reakcijski mehanizam ne zahtijeva zaštitne grupe ili oštre reakcijske uslove i daje gotovo potpunu konverziju i selektivnost prema 1,4-disupstituiranim 1,2,3-triazolima (anti-1,2,3-triazol) na vremenskoj skali (Slika 3).
Izometrijski rezultati konvencionalnih i bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicija. Cu(I)-katalizirane Huisgenove cikloadicije daju samo 1,4-disupstituirane 1,2,3-triazole, dok termički inducirane Huisgenove cikloadicije obično daju 1,4- i 1,5-triazole u smjesi stereoizomera azola u omjeru 1:1.
Većina protokola uključuje redukciju stabilnih izvora Cu(II), kao što je redukcija CuSO4 ili kokombinacija Cu(II)/Cu(0) vrsta sa natrijumovim solima. U poređenju sa drugim reakcijama kataliziranim metalima, upotreba Cu(I) ima glavne prednosti jer je jeftina i jednostavna za rukovanje.
Kinetičke i izotopske studije označavanja koje su proveli Worrell i saradnici65 pokazale su da su, u slučaju terminalnih alkina, dva ekvivalenta bakra uključena u aktiviranje reaktivnosti svake molekule prema azidu. Predloženi mehanizam se odvija kroz šesteročlani metalni prsten bakra formiran koordinacijom azida sa σ-vezanim acetilidom bakra sa π-vezanim bakrom kao stabilnim donorskim ligandom. Triazolil derivati ​​bakra nastaju skupljanjem prstena, nakon čega slijedi razgradnja protona da bi se dobili triazolni produkti i zatvorio katalitički ciklus.
Iako su prednosti uređaja za protočnu hemiju dobro dokumentovane, postoji želja da se analitički alati integrišu u ove sisteme za in-line, in-situ, praćenje procesa66,67. UAM se pokazao kao pogodna metoda za projektovanje i proizvodnju visoko složenih 3D protočnih reaktora napravljenih od katalitički aktivnih, termički provodljivih materijala sa direktno ugrađenim senzorskim elementima (Slika 4).
Protočni reaktor od aluminija i bakra izrađen ultrazvučnom aditivnom proizvodnjom (UAM) sa složenom unutrašnjom strukturom kanala, ugrađenim termoelementima i katalitičkom reakcijskom komorom. Za vizualizaciju unutrašnjih puteva fluida, prikazan je i transparentni prototip izrađen korištenjem stereolitografije.
Da bi se osiguralo da su reaktori izrađeni za buduće organske reakcije, rastvarači se moraju sigurno zagrijavati iznad tačke ključanja; testiraju se pod pritiskom i temperaturom. Ispitivanje pritiskom pokazalo je da sistem održava stabilan i konstantan pritisak čak i pri povećanom pritisku sistema (1,7 MPa). Hidrostatički test je izveden na sobnoj temperaturi koristeći H2O kao fluid.
Spajanje ugrađenog (Slika 1) termoelementa na uređaj za mjerenje temperature pokazalo je da je termoelement bio 6 °C (± 1 °C) hladniji od programirane temperature na FlowSyn sistemu. Tipično, povećanje temperature od 10 °C rezultira udvostručenjem brzine reakcije, tako da temperaturna razlika od samo nekoliko stepeni može značajno promijeniti brzinu reakcije. Ova razlika je posljedica gubitka temperature u tijelu reaktora zbog visoke toplinske difuzivnosti materijala korištenih u procesu proizvodnje. Ovaj toplinski drift je konzistentan i stoga se može uzeti u obzir prilikom podešavanja opreme kako bi se osiguralo postizanje i mjerenje tačnih temperatura tokom reakcije. Stoga, ovaj online alat za praćenje olakšava strogu kontrolu temperature reakcije i olakšava precizniju optimizaciju procesa i razvoj optimalnih uslova. Ovi senzori se također mogu koristiti za identifikaciju egzotermnih reakcija reakcije i sprječavanje nekontroliranih reakcija u velikim sistemima.
Reaktor predstavljen u ovom radu je prvi primjer primjene UAM tehnologije u izradi hemijskih reaktora i rješava nekoliko glavnih ograničenja koja su trenutno povezana s AM/3D printanjem ovih uređaja, kao što su: (i) prevladavanje prijavljenih problema vezanih za obradu legura bakra ili aluminija (ii) poboljšana rezolucija unutrašnjeg kanala u poređenju s tehnikama fuzije u sloju praha (PBF) kao što je selektivno lasersko topljenje (SLM)25,69 Slab protok materijala i hrapava tekstura površine26 (iii) Smanjena temperatura obrade, što olakšava direktno lijepljenje senzora, što nije moguće u tehnologiji sloja praha, (v) prevladava loša mehanička svojstva i osjetljivost komponenti na bazi polimera na razne uobičajene organske rastvarače17,19.
Funkcionalnost reaktora demonstrirana je nizom reakcija cikloadicije alkin azida kataliziranih bakrom pod uvjetima kontinuiranog protoka (Slika 2). Ultrazvučno printani bakreni reaktor detaljno prikazan na Slici 4 integriran je s komercijalnim protočnim sistemom i korišten je za sintezu bibliotečkih azida različitih 1,4-disupstituiranih 1,2,3-triazola putem temperaturno kontrolirane reakcije acetilena i halida alkilnih grupa u prisustvu natrijum hlorida (Slika 3). Korištenje pristupa kontinuiranog protoka ublažava sigurnosne probleme koji se mogu pojaviti u šaržnim procesima, jer ova reakcija proizvodi visoko reaktivne i opasne azidne međuprodukte [317], [318]. U početku je reakcija optimizirana za cikloadiciju fenilacetilena i jodoetana (Shema 1 - Cikloadicija fenilacetilena i jodoetana) (vidi Sliku 5).
(Gore lijevo) Shema postavke korištene za uključivanje 3DP reaktora u protočni sistem (gore desno) dobijen u optimiziranoj (dolje) shemi Huisgenove cikloadicije 57 između fenilacetilena i jodoetana za optimizaciju i prikazuje optimizirane parametre brzine konverzije reakcije.
Kontroliranjem vremena zadržavanja reagensa u katalitičkom dijelu reaktora i pažljivim praćenjem temperature reakcije pomoću direktno integrirane termoelement sonde, uslovi reakcije mogu se brzo i precizno optimizirati uz minimalnu potrošnju vremena i materijala. Brzo je utvrđeno da su najveće konverzije postignute kada je korišteno vrijeme zadržavanja od 15 minuta i temperatura reakcije od 150 °C. Iz grafikona koeficijenata MODDE softvera može se vidjeti da se i vrijeme zadržavanja i temperatura reakcije smatraju važnim članovima modela. Pokretanje ugrađenog optimizatora korištenjem ovih odabranih članova generira skup uslova reakcije dizajniranih da maksimiziraju površine vrhova proizvoda, a istovremeno smanje površine vrhova početnog materijala. Ova optimizacija je dala 53% konverzije triazolnog proizvoda, što se blisko podudaralo s predviđanjem modela od 54%.
Na osnovu literature koja pokazuje da bakar(I) oksid (Cu2O) može djelovati kao efikasna katalitička vrsta na površinama bakra sa nultom valentnošću u ovim reakcijama, istražena je sposobnost prethodne oksidacije površine reaktora prije izvođenja reakcije u protoku70,71. Reakcija između fenilacetilena i jodoetana je zatim ponovo izvedena pod optimalnim uslovima i prinosi su upoređeni. Uočeno je da je ova priprema rezultirala značajnim povećanjem konverzije početnog materijala, koja je izračunata na >99%. Međutim, praćenje HPLC-om pokazalo je da je ova konverzija značajno smanjila pretjerano produženo vrijeme reakcije do približno 90 minuta, nakon čega se aktivnost čini da se izravnava i dostiže "stabilno stanje". Ovo zapažanje sugerira da se izvor katalitičke aktivnosti dobija iz površinskog bakar oksida, a ne iz bakarne podloge sa nultom valentnošću. Metal Cu se lako oksidira na sobnoj temperaturi i formira CuO i Cu2O koji nisu samozaštitni slojevi. Ovo eliminira potrebu za dodavanjem pomoćnog izvora bakra(II) za ko-kompoziciju71.