Eskerrik asko Nature.com webgunea bisitatzeagatik. Erabiltzen ari zaren arakatzailearen bertsioak CSSrako laguntza mugatua du. Esperientzia onena lortzeko, arakatzaile eguneratua erabiltzea gomendatzen dizugu (edo Internet Explorer-en bateragarritasun modua desaktibatzea). Bitartean, laguntza jarraitua bermatzeko, gunea estilorik eta JavaScriptik gabe erakutsiko dugu.
Gehigarrizko fabrikazioak ikertzaile eta industrialariek beren behar espezifikoak asetzeko gailu kimikoak diseinatu eta fabrikatzeko modua aldatzen ari da. Lan honetan, metalezko xafla solidoen laminazio teknikaren bidez eratutako fluxu-erreaktore baten lehen adibidea aurkezten dugu, zuzenean integratutako pieza katalitikoak eta sentsore-elementuak dituen Ultrasoinuzko Gehigarrizko Fabrikazio (UAM). UAM teknologiak erreaktore kimikoen gehigarrizko fabrikazioarekin lotutako muga asko gainditzen ditu ez ezik, gailu horien gaitasunak nabarmen handitzen ditu. Biologikoki garrantzitsuak diren 1,4-disubstituitutako 1,2,3-triazol konposatu sorta bat arrakastaz sintetizatu eta optimizatu zen Cu-bitartekatutako Huisgen 1,3-dipolar zikloadizio erreakzio baten bidez, UAM kimika konfigurazio bat erabiliz. UAM-en propietate bereziak eta fluxu jarraituaren prozesamendua aprobetxatuz, gailuak etengabeko erreakzioak katalizatzeko gai da, eta, aldi berean, erreakzioen monitorizazio eta optimizaziorako denbora errealeko feedbacka ematen du.
Bere pareko masiboarekiko dituen abantaila nabarmenengatik, fluxu-kimika arlo garrantzitsua eta hazten ari dena da bai esparru akademikoetan bai industrialetan, sintesi kimikoaren selektibitatea eta eraginkortasuna handitzeko duen gaitasunagatik. Hau molekula organikoen eraketa sinpletik hasi eta konposatu farmazeutikoetaraino doa1, konposatu farmazeutikoetaraino2,3 eta produktu naturaletaraino4,5,6. Kimika fineko eta farmazia-industrietako erreakzioen % 50 baino gehiagok onura izan dezakete fluxu jarraituko prozesamenduaren erabileratik7.
Azken urteotan, gero eta joera handiagoa izan da beirazko edo fluxu-kimikako ekipamendu tradizionalak gehigarrizko fabrikazio (AM) kimikako "erreakzio-ontzi" pertsonalizagarriekin ordezkatzeko taldeen artean8. Teknika hauen diseinu iteratiboa, ekoizpen azkarra eta 3 dimentsioko (3D) gaitasunak onuragarriak dira erreakzio, gailu edo baldintza multzo espezifiko batera egokitu nahi dituztenentzat beren gailuak. Gaur arte, lan hau ia esklusiboki polimeroetan oinarritutako 3D inprimaketa tekniken erabileran zentratu da, hala nola estereolitografia (SL)9,10,11, fusionatutako deposizio modelatzea (FDM)8,12,13,14 eta tinta-inprimaketa7, 15, 16. Gailu horien sendotasun eta gaitasun falta erreakzio/analisi kimiko sorta zabala egiteko17, 18, 19, 20 faktore mugatzaile nagusia da AM arlo honetan ezartzeko17, 18, 19, 20.
Fluxu-kimikaren erabilera gero eta handiagoa eta AM-rekin lotutako propietate onuragarriak direla eta, beharrezkoa da teknika aurreratuagoak aztertzea, erabiltzaileei erreakzio-ontziak gaitasun kimiko eta analitiko hobetuak fabrikatzeko aukera ematen dietenak. Teknika hauek erabiltzaileei erreakzio-baldintza sorta zabala kudeatzeko gai diren material sendo edo funtzionalen sorta batetik aukeratzeko aukera eman beharko liekete, eta, aldi berean, gailutik irteera analitiko mota desberdinak erraztu beharko lituzkete erreakzioaren monitorizazioa eta kontrola ahalbidetzeko.
Gehigarrizko fabrikazio-prozesu bat erreaktore kimiko pertsonalizatuak garatzeko ahalmena duen gehigarrizko fabrikazio-prozesu bat Ultrasoinuzko Gehigarrizko Fabrikazioa (UAM) da. Egoera solidoko xafla laminatzeko teknika honek ultrasoinu-oszilazioa aplikatzen die metalezko xafla meheei, geruzaz geruza lotzeko, berotze minimoarekin eta plastiko-fluxu maila altuarekin 21 , 22 , 23 . AM teknologia gehienek ez bezala, UAM zuzenean integra daiteke fabrikazio kenkariarekin, fabrikazio-prozesu hibrido gisa ezagutzen dena, non in situ aldizkako ordenagailu bidezko kontrol numerikoaren (CNC) fresaketak edo laser bidezko mekanizazioak lotura-material geruza baten forma garbia definitzen duen 24 , 25 . Horrek esan nahi du erabiltzailea ez dagoela fluido-kanal txikietatik eraikuntza-material lehengai hondarra kentzearekin lotutako arazoekin mugatuta, askotan hauts eta likido AM sistemekin gertatzen dena 26 , 27 , 28 . Diseinu-askatasun hau eskuragarri dauden materialen aukeretara ere hedatzen da: UAMek material-konbinazio termikoki antzekoak eta desberdinak lotu ditzake prozesu-urrats bakarrean. Urtze-prozesutik haratago dauden material-konbinazioen aukeraketak esan nahi du aplikazio espezifikoen eskakizun mekaniko eta kimikoak hobeto bete daitezkeela. Egoera solidoko loturaz gain, ultrasoinuen bidez gertatzen den beste fenomeno bat Lotura material plastikoen fluxu handia da tenperatura nahiko baxuetan29,30,31,32,33. UAM-en ezaugarri berezi honek elementu mekaniko/termikoen txertatzea erraztu dezake metal geruzen artean kalterik gabe. UAM-en txertatutako sentsoreek denbora errealeko informazioa gailutik erabiltzailera bidaltzea erraztu dezakete analisi integratuaren bidez.
Egileen aurreko lanek32 UAM prozesuaren gaitasuna frogatu zuten sentsore gaitasun integratuekin 3D mikrofluidiko egitura metalikoak sortzeko. Hau monitorizazio soilik egiteko gailua da. Lan honek UAMek fabrikatutako erreaktore kimiko mikrofluidiko baten lehen adibidea aurkezten du; gailu aktibo bat, ez bakarrik monitorizatzen duena, baita sintesi kimikoa ere eragiten duena egituraz integratutako katalizatzaile materialen bidez. Gailuak UAM teknologiarekin lotutako hainbat abantaila konbinatzen ditu 3D gailu kimikoen fabrikazioan, hala nola: 3D diseinu osoak zuzenean ordenagailuz lagundutako diseinu (CAD) modeloetatik produktu bihurtzeko gaitasuna; eroankortasun termiko handiko eta material katalitikoak konbinatzeko material anitzeko fabrikazioa; eta sentsore termikoak zuzenean erreaktiboen korronteen artean txertatzea erreakzio tenperaturaren monitorizazio eta kontrol zehatza lortzeko. Erreaktorearen funtzionaltasuna frogatzeko, farmazia aldetik garrantzitsuak diren 1,4-disubstituitutako 1,2,3-triazol konposatuen liburutegi bat sintetizatu zen kobrez katalizatutako Huisgen 1,3-dipolar zikloadizioaren bidez. Lan honek azpimarratzen du nola materialen zientziaren eta ordenagailuz lagundutako diseinuaren erabilerak aukera eta aukera berriak ireki ditzakeen kimikarako diziplina anitzeko ikerketaren bidez.
Disolbatzaile eta erreaktibo guztiak Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI edo Fischer Scientific-etik erosi ziren eta aurretik purifikatu gabe erabili ziren. 400 MHz eta 100 MHz-tan erregistratutako 1H eta 13C NMR espektroak, hurrenez hurren, JEOL ECS-400 400 MHz-ko espektrometro bat edo Bruker Avance II 400 MHz-ko espektrometro bat erabiliz lortu ziren, eta CDCl3 edo (CD3)2SO disolbatzaile gisa erabili ziren. Erreakzio guztiak Uniqsis FlowSyn fluxu-kimika plataforma erabiliz egin ziren.
UAM erabili zen ikerketa honetako gailu guztiak fabrikatzeko. Teknologia 1999an asmatu zen, eta bere xehetasun teknikoak, funtzionamendu-parametroak eta asmatu zenetik izandako garapenak ondorengo argitaratutako materialen bidez azter daitezke34,35,36,37. Gailua (1. irudia) potentzia ultra-handiko 9 kW-ko SonicLayer 4000® UAM sistema bat erabiliz inplementatu zen (Fabrisonic, OH, AEB). Fluxu-gailua fabrikatzeko aukeratutako materialak Cu-110 eta Al 6061 izan ziren. Cu-110ak kobre-eduki handia du (gutxienez % 99,9 kobrea), eta horrek kobrez katalizatutako erreakzioetarako hautagai ona bihurtzen du, eta, beraz, mikroerreaktore baten barruko "geruza aktibo" gisa erabiltzen da. Al 6061 O "bulk" material gisa erabiltzen da, baita analisietarako txertatze-geruza ere; Aleazio-osagai lagungarrien txertatzea eta egoera erregosia Cu-110 geruzarekin konbinatuta. Al 6061 O UAM prozesuekin oso bateragarria dela frogatu den materiala da38, 39. 40, 41 eta probatu eta kimikoki egonkorra dela ikusi da lan honetan erabilitako erreaktiboekin. Al 6061 O eta Cu-110 konbinazioa ere UAMrako material konbinazio bateragarritzat hartzen da eta, beraz, material egokia da ikerketa honetarako. 38,42 Gailu hauek beheko 1. taulan zerrendatzen dira.
Erreaktorearen fabrikazio-etapa batzuk (1) Al 6061 substratua (2) Kobrezko xaflan oinarritutako beheko kanalaren fabrikazioa (3) Termopareen txertatzea geruzen artean (4) Goiko kanala (5) Sarrera eta irteera (6) Erreaktore monolitikoa.
Fluido-bidearen diseinu-filosofia bide bihurgunetsu bat erabiltzea da, fluidoak txiparen barruan egiten duen distantzia handitzeko, txipa tamaina kudeagarri batean mantenduz. Distantzia handitzea komenigarria da katalizatzaile/erreaktibo interakzio-denbora handitzeko eta produktu-errendimendu bikainak lortzeko. Txipek 90°-ko kurbak erabiltzen dituzte bide zuzenaren muturretan gailuaren barruan nahasketa turbulentoa eragiteko44 eta fluidoak gainazalarekin (katalizatzailearekin) kontaktu-denbora handitzeko. Lor daitekeen nahasketa are gehiago handitzeko, erreaktorearen diseinuak bi erreaktibo-sarrera ditu Y loturan konbinatuta, serpentina nahasketa-atalean sartu aurretik. Hirugarren sarrera, korrontea bere egoitzaren erdian gurutzatzen duena, etorkizuneko erreakzio-sintesi anitzekoen diseinuan sartuta dago.
Kanal guztiek profil karratua dute (zirriborro-angelurik gabe), kanalaren geometria sortzeko erabilitako CNC fresaketa periodikoaren emaitza. Kanalaren neurriak aukeratzen dira irteera bolumen handia (mikroerreaktore batentzat) bermatzeko, eta, aldi berean, nahikoa txikiak izanik barneko fluido gehienen gainazaleko elkarrekintzak (katalizatzaileak) errazteko. Tamaina egokia erreakziorako gailu metaliko-fluidikoekin egileek izan duten esperientzian oinarritzen da. Azken kanalaren barne-dimentsioak 750 µm x 750 µm ziren eta erreaktorearen bolumen osoa 1 ml-koa zen. Konektore integratu bat (1/4″—28 UNF haria) sartzen da diseinuan, gailua fluxu-kimikako ekipamendu komertzialekin erraz konektatzeko. Kanalaren tamaina xafla-materialaren lodierak, bere propietate mekanikoak eta ultrasoinuekin erabilitako lotura-parametroek mugatzen dute. Material jakin baterako zabalera espezifiko batean, materiala sortutako kanalean "hondoratu" egingo da. Gaur egun ez dago kalkulu horretarako eredu espezifikorik, beraz, material eta diseinu jakin baterako kanalaren zabalera maximoa esperimentalki zehazten da; kasu honetan, 750 μm-ko zabalerak ez du hondoratzerik eragingo.
Kanalaren forma (karratua) ebakitzaile karratu bat erabiliz zehazten da. Kanalaren forma eta tamaina CNC makinen bidez alda daitezke, ebakitzeko tresna desberdinak erabiliz, emari-tasa eta ezaugarri desberdinak lortzeko. 125 μm-ko tresna erabiliz forma kurbatuko kanal bat sortzeko adibide bat Monaghanen lanean aurki daiteke45. Xafla-geruza modu lauan jartzen denean, kanalen gaineko xafla-materialaren gainjartzeak akabera laua (karratua) izango du. Lan honetan, kanalaren simetria mantentzeko, eskema karratua erabili zen.
Fabrikazioan aurrez programatutako etenaldi batean, termopare tenperatura-zundak (K motakoak) zuzenean gailuaren barruan txertatzen dira goiko eta beheko kanal-taldeen artean (1. irudia - 3. fasea). Termopare hauek -200 eta 1350 °C arteko tenperatura-aldaketak kontrolatu ditzakete.
Metalaren metatze prozesua UAM adar batekin egiten da, 25,4 mm-ko zabalera eta 150 mikrako lodiera duen metalezko xafla bat erabiliz. Xafla-geruza hauek ondoz ondoko zerrenda-serie batean lotzen dira eraikuntza-eremu osoa estaltzeko; metatutako materialaren tamaina azken produktua baino handiagoa da, kenketa-prozesuak azken forma garbia sortzen baitu. CNC mekanizazioa erabiltzen da ekipamenduaren kanpoko eta barneko konturak mekanizatzeko, eta horren ondorioz, ekipamenduaren eta kanalen gainazaleko akabera hautatutako tresnaren eta CNC prozesuaren parametroen berdina da (adibide honetan, gutxi gorabehera 1,6 μm Ra). Materialaren metatze eta mekanizazio ultrasonikoen etengabeko zikloak erabiltzen dira gailuaren fabrikazio-prozesu osoan, dimentsio-zehaztasuna mantentzen dela eta amaitutako piezak CNC akabera-fresatzeko zehaztasun-mailak beteko dituela ziurtatzeko. Gailu honetarako erabilitako kanalaren zabalera nahikoa txikia da xafla-materiala fluido-kanalean "hondoratzen" ez dadin ziurtatzeko, beraz, kanalak zeharkako sekzio karratua mantentzen du. Xafla-materialean eta UAM prozesuaren parametroetan egon daitezkeen hutsuneak esperimentalki zehaztu zituen fabrikazio-bazkide batek (Fabrisonic LLC, AEB).
Ikerketek erakutsi dute elementuen difusio gutxi gertatzen dela UAM lotura-interfazean 46, 47 tratamendu termiko gehigarririk gabe, beraz, lan honetako gailuetan, Cu-110 geruza Al 6061 geruzatik bereizita mantentzen da eta bat-batean aldatzen da.
Instalatu aurrez kalibratutako 250 psi (1724 kPa) kontrapresio erregulatzaile (BPR) bat erreaktorearen irteeran eta ponpatu ura erreaktoretik 0,1 eta 1 mL min-1 arteko abiaduran. Erreaktorearen presioa FlowSyn sistemaren presio-sentsorea erabiliz kontrolatu zen, sistemak presio egonkor eta konstante bat mantendu zezakeela egiaztatzeko. Erreaktorearen fluxu-tenperatura gradiente potentzialak probatu ziren erreaktorean txertatutako termopareen eta FlowSyn txiparen berogailu-plakan txertatutakoen arteko desberdintasunak identifikatuz. Horretarako, plaka beroaren tenperatura programagarria 100 eta 150 °C artean aldatu zen 25 °C-ko gehikuntzetan, eta programatutako eta erregistratutako tenperaturen arteko desberdintasunak adierazi ziren. Horretarako, tc-08 datu-erregistro bat (PicoTech, Cambridge, Erresuma Batua) eta PicoLog softwarea erabili ziren.
Fenilazetilenoaren eta iodoetanoaren zikloadizio erreakzio-baldintzak optimizatu ziren (1. eskema - Fenilazetilenoaren eta iodoetanoaren zikloadizioa 1. eskema - Fenilazetilenoaren eta iodoetanoaren zikloadizioa). Optimizazio hau esperimentuen diseinu faktorial osoaren (DOE) bidez egin zen, tenperatura eta egoitza-denbora parametro aldakor gisa erabiliz, eta alkino:azida erlazioa 1:2an finkatuz.
Sodio azidaren (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetanoaren (0,25 M, DMF) eta fenilazetilenoaren (0,125 M, DMF) disoluzio bereiziak prestatu ziren. Disoluzio bakoitzaren 1,5 mL-ko alikuota nahastu eta erreaktoretik ponpatu zen nahi zen emari-tasan eta tenperaturan. Ereduaren erantzuna triazol produktuaren eta fenilazetilenoaren hasierako materialaren arteko gailur-azalera erlazio gisa hartu zen eta errendimendu handiko likido-kromatografia (HPLC) bidez zehaztu zen. Analisiaren koherentzia bermatzeko, erreakzio guztien laginak erreakzio-nahasketa erreaktoretik irten bezain laster hartu ziren. Optimizaziorako hautatutako parametro-tarteak 2. taulan ageri dira.
Lagin guztiak Chromaster HPLC sistema bat erabiliz aztertu ziren (VWR, PA, AEB), ponpa kuaternario bat, zutabe-labe bat, uhin-luzera aldakorreko UV detektagailu bat eta laginketa automatikoa barne. Zutabea Equivalence 5 C18 bat zen (VWR, PA, AEB), 4,6 × 100 mm-ko tamainakoa, 5 µm-ko partikula-tamainakoa, 40 °C-tan mantendua. Disolbatzailea metanol:ura isokratikoa zen, 50:50, 1,5 mL.min-1-ko emari-abiaduran. Injekzio-bolumena 5 µL izan zen eta detektagailuaren uhin-luzera 254 nm. DOE laginaren gailurraren azaleraren ehunekoa alkino eta triazol produktu hondarren gailurren azaleratik kalkulatu zen soilik. Hasierako materialaren injekzioak gailur garrantzitsuak identifikatzea ahalbidetzen du.
Erreaktorearen analisi-irteera MODDE DOE softwarearekin (Umetrics, Malmö, Suedia) akoplatzeak emaitzen joeren analisi sakona eta zikloadizio honetarako erreakzio-baldintza optimoak zehaztea ahalbidetu zuen. Barneko optimizatzailea exekutatzeak eta ereduaren termino garrantzitsu guztiak hautatzeak produktuaren gailurraren azalera maximizatzeko diseinatutako erreakzio-baldintza multzo bat lortzen du, azetilenoaren hasierako materialaren gailurraren azalera murrizten den bitartean.
Erreakzio katalitikoaren ganberaren barruko gainazaleko kobrearen oxidazioa erreakzio ganberatik zehar doan hidrogeno peroxidoaren (% 36) disoluzio bat erabiliz lortu zen (emaria = 0,4 mL min-1, egoitza-denbora = 2,5 min), triazol konposatu liburutegi bakoitzaren sintesia egin aurretik.
Baldintza multzo optimo bat identifikatu ondoren, azetileno eta haloalkano deribatu sorta bati aplikatu zitzaizkion liburutegi txiki baten sintesia osatu ahal izateko, eta horrela baldintza horiek erreaktibo potentzial sorta zabalago bati aplikatzeko gaitasuna ezarriz (1. irudia).2).
Prestatu sodio azidaren (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanoen (0,25 M, DMF) eta alkinoen (0,125 M, DMF) disoluzio bereiziak. Disoluzio bakoitzaren 3 mL-ko alikuotak nahastu eta erreaktoretik ponpatu ziren 75 µL.min-1-tan eta 150 °C-tan. Bolumen osoa fiala batean bildu eta 10 mL etil azetatoarekin diluitu zen. Lagin-disoluzioa 3 × 10 mL urarekin garbitu zen. Ur-geruzak konbinatu eta 10 mL etil azetatoarekin erauzi ziren; ondoren, geruza organikoak konbinatu, 3 x 10 mL gatzunarekin garbitu, MgSO4-ren gainean lehortu eta iragazi ziren, eta gero disolbatzailea hutsean kendu zen. Laginak silize-gelean zutabe-kromatografia bidez purifikatu ziren etil azetatoa erabiliz, HPLC, 1H NMR, 13C NMR eta bereizmen handiko masa-espektrometria (HR-MS) konbinazio baten bidez aztertu aurretik.
Espektro guztiak Thermofischer zehaztasun Orbitrap bereizmeneko masa-espektrometro bat erabiliz eskuratu ziren, ESI ionizazio-iturri gisa erabiliz. Lagin guztiak azetonitriloa disolbatzaile gisa erabiliz prestatu ziren.
TLC analisia aluminiozko silizezko plaketan egin zen. Plakak UV argiaren (254 nm) edo banillinarekin tindatu eta berotu ziren.
Lagin guztiak VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Erresuma Batua) sistema batekin aztertu ziren, laginketa automatiko batekin, zutabe-labearen ponpa bitar batekin eta uhin-luzera bakarreko detektagailu batekin hornitua. Erabilitako zutabea ACE Equivalence 5 C18 bat izan zen (150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Eskozia).
Injekzioak (5 µL) zuzenean erreakzio-nahaste gordin diluitutik egin ziren (1:10 diluzioa) eta ura:metanolarekin aztertu ziren (50:50 edo 70:30), 70:30 disolbatzaile sistema (izar-zenbaki gisa adierazita) 1,5 mL/min-ko emari-abiaduran erabili zuten lagin batzuk izan ezik. Zutabea 40 °C-tan mantendu zen. Detektagailuaren uhin-luzera 254 nm da.
Laginaren gailurraren azaleraren ehunekoa alkino hondarraren gailurraren azaleratik kalkulatu zen, triazol produktutik soilik, eta hasierako materialaren injekzioak gailur garrantzitsuak identifikatzea ahalbidetu zuen.
Lagin guztiak Thermo iCAP 6000 ICP-OES bat erabiliz aztertu ziren. Kalibrazio-estandar guztiak % 2ko azido nitrikoan (SPEX Certi Prep) 1000 ppm-ko Cu estandar-disoluzio bat erabiliz prestatu ziren. Estandar guztiak % 5eko DMF eta % 2ko HNO3 disoluzioan prestatu ziren, eta lagin guztiak 20 aldiz diluitu ziren DMF-HNO3 lagin-disoluzioan.
UAMek metalezko soldadura ultrasonikoa erabiltzen du azken muntaketa eraikitzeko erabiltzen den metalezko xafla materialaren lotura-teknika gisa. Metalezko soldadura ultrasonikoak bibraziozko metalezko tresna bat erabiltzen du (adar edo adar ultrasoniko deritzona) lotu beharreko xafla geruzan/aurretik bateratutako geruzan presioa aplikatzeko, materiala bibratzen duen bitartean. Funtzionamendu jarraiturako, sonotrodoa zilindrikoa da eta materialaren gainazalean zehar biratzen da, eremu osoa lotuz. Presioa eta bibrazioa aplikatzen direnean, materialaren gainazaleko oxidoak pitzatu egin daitezke. Presio eta bibrazio jarraituek materialaren asperitateak kolapsatzea eragin dezakete 36. Bertako bero eta presioarekin kontaktu estua izateak materialaren interfazeetan egoera solidoko lotura sortzen du; gainazaleko energiaren aldaketen bidez atxikimendua ere lagun dezake 48. Lotura-mekanismoaren izaerak beste gehigarri-fabrikazio teknika batzuetan aipatutako urtze-tenperatura aldakorrarekin eta tenperatura altuko ondorengo efektuekin lotutako arazo asko gainditzen ditu. Horri esker, material desberdinen geruza anitz zuzenean lotu daitezke (hau da, gainazaleko aldaketarik, betegarririk edo itsasgarririk gabe) egitura bateratu bakarrean.
UAM-erako bigarren faktore onuragarri bat material metalikoetan ikusten den plastiko-fluxu maila altua da, tenperatura baxuetan ere, hau da, materialen urtze-puntuaren azpitik. Ultrasoinuen oszilazio eta presioaren konbinazioak tokiko ale-mugen migrazio eta birkristalizazio maila altuak eragiten ditu, material solteekin tradizionalki lotutako tenperatura-igoera handirik gabe. Azken muntaketaren eraikuntzan, fenomeno hau ustia daiteke osagai aktibo eta pasiboak metalezko xafla geruzen artean txertatzeko, geruzaz geruza. Zuntz optikoak 49, errefortzuak 46, elektronika 50 eta termopareak (lan hau) bezalako elementuak arrakastaz txertatu dira UAM egituretan, konpositezko muntaia aktibo eta pasiboak sortzeko.
Lan honetan, UAM-en materialen lotura eta interkalazio aukera desberdinak erabili dira tenperatura katalitikoaren monitorizaziorako mikroerreaktore onena sortzeko.
Paladioarekin (Pd) eta ohiko beste metal katalizatzaile batzuekin alderatuta, Cu katalisiak hainbat abantaila ditu: (i) Ekonomikoki, Cu katalisian erabiltzen diren beste metal asko baino merkeagoa da eta, beraz, aukera erakargarria da prozesamendu kimikoaren industriarako (ii) Cu-k katalizatutako gurutzaketa-akoplamendu erreakzioen sorta handitzen ari da eta Pd-n oinarritutako metodologien osagarri direla dirudi51,52,53 (iii) Cu-k katalizatutako erreakzioek ondo funtzionatzen dute beste ligandorik gabe. Ligando hauek askotan egituraz sinpleak eta merkeak dira nahi izanez gero, Pd kimikan erabiltzen direnak, berriz, askotan konplexuak, garestiak eta airearekiko sentikorrak dira. (iv) Cu, bereziki ezaguna da sintesian alkinoak lotzeko duen gaitasunagatik. Adibidez, bimetalikoki katalizatutako Sonogashira akoplamendua eta azidekin zikloadizioa (click chemistry) (v) Cu-k ere hainbat nukleofiloren arilazioa sustatzen du Ullmann motako erreakzioetan.
Erreakzio horien guztien heterogenizazioaren adibideak frogatu dira duela gutxi Cu(0)-ren aurrean. Hau neurri handi batean industria farmazeutikoari eta metal katalizatzaileen berreskurapen eta berrerabilpenean gero eta arreta handiagoa jartzeari zor zaio55,56.
Huisgenek 1960ko hamarkadan57 bultzatu zuen azetilenoaren eta azidaren arteko 1,2,3-triazol sortzeko 1,3-dipolar zikloadizio erreakzioa erreakzio sinergikotzat hartzen da. Sortzen diren 1,2,3 triazol zatiak bereziki interesgarriak dira farmakoforo gisa sendagaien aurkikuntzaren arloan, dituzten aplikazio biologikoengatik eta hainbat agente terapeutikotan duten erabileragatik 58.
Erreakzio hau berriro ere arretaren erdigunean jarri zen Sharpless eta beste batzuek "klik kimika"59 kontzeptua aurkeztu zutenean. "Klik kimika" terminoa erabiltzen da konposatu eta liburutegi konbinatorio berriak heteroatomo loturaren (CXC) bidez azkar sintesi egiteko erreakzio multzo sendo, fidagarri eta selektiboa deskribatzeko60. Erreakzio hauen erakargarritasun sintetikoa errendimendu handietan, erreakzio baldintza sinpleetan, oxigeno eta urarekiko erresistentzian eta produktuen bereizketa sinpleetan datza61.
Huisgen 1,3-dipolo zikloadizio klasikoa ez da "klik kimika" kategorian sartzen. Hala ere, Medal eta Sharpless-ek frogatu zuten azida-alkino akoplamendu gertaera honek 107tik 108ra jasaten duela Cu(I)-ren aurrean, katalizatu gabeko 1,3-dipolar zikloadizioarekin alderatuta 62,63. Hobetutako erreakzio-mekanismo honek ez du babes-talderik edo erreakzio-baldintza gogorrik behar eta ia bihurketa eta selektibitate osoa ematen du 1,4-disubstituitutako 1,2,3-triazoletara (anti-1,2,3-triazol) denbora-eskalan (3. irudia).
Huisgen zikloadizio konbentzionalen eta kobrez katalizatutakoen emaitza isometrikoak. Cu(I)-katalizatutako Huisgen zikloadizioek 1,4-disubstituitutako 1,2,3-triazolak baino ez dituzte ematen, eta termikoki eragindako Huisgen zikloadizioek, berriz, azolen estereoisomeroen 1:1 nahasketako 1,4- eta 1,5-triazolak ematen dituzte normalean.
Protokolo gehienek Cu(II) iturri egonkorren murrizketa dakartzate, hala nola CuSO4-ren murrizketa edo Cu(II)/Cu(0) espezieen sodio gatzekin batera konbinatzea. Beste metalek katalizatutako erreakzioekin alderatuta, Cu(I)-aren erabilerak abantaila nagusiak ditu: merkea eta erabiltzeko erraza da.
Worrell et al.-ek egindako zinetiko eta isotopo markatze-ikerketek 65 erakutsi zuten, alkino terminalen kasuan, kobrezko bi baliokidek parte hartzen dutela molekula bakoitzaren azidarekiko erreaktibotasuna aktibatzeko. Proposatutako mekanismoa sei kideko kobrezko metal eraztun baten bidez gertatzen da, azida σ loturadun kobre azetiluroarekin koordinatuz eratua, π loturadun kobrea ligando emaile egonkor gisa erabiliz. Triazolil kobrezko deribatuak eraztunaren uzkurduraren bidez sortzen dira, eta ondoren protoien deskonposizioa gertatzen da triazol produktuak emateko eta ziklo katalitikoa ixteko.
Fluxu-kimikako gailuen onurak ondo dokumentatuta dauden arren, analisi-tresnak sistema hauetan integratzeko nahia egon da, prozesuen lineako eta in situ monitorizaziorako66,67. UAM metodo egokia dela frogatu da, zuzenean txertatutako sentsore-elementuak dituzten material katalitikoki aktibo eta termikoki eroaleekin egindako 3D fluxu-erreaktore oso konplexuak diseinatu eta ekoizteko (4. irudia).
Aluminio-kobrezko fluxu-erreaktorea, ultrasoinuen gehigarrizko fabrikazio bidez (UAM) fabrikatua, barne-kanal egitura konplexuarekin, termopare txertatuekin eta erreakzio-ganbera katalitikoarekin. Barne-fluidoen bideak bistaratzeko, estereolitografia erabiliz fabrikatutako prototipo garden bat ere erakusten da.
Erreaktoreak etorkizuneko erreakzio organikoetarako fabrikatuta daudela ziurtatzeko, disolbatzaileak irakite-puntuaren gainetik berotu behar dira modu seguruan; presio eta tenperatura probak egiten zaizkie. Presio-probak erakutsi zuen sistemak presio egonkor eta konstantea mantentzen duela sistemaren presioa handitu arren (1,7 MPa). Proba hidrostatikoa giro-tenperaturan egin zen, H2O fluido gisa erabiliz.
Txertatutako termoparea (1. irudia) tenperatura-datuen erregistratzailera konektatzean, termoparea FlowSyn sisteman programatutako tenperatura baino 6 °C (± 1 °C) freskoagoa zela ikusi zen. Normalean, tenperaturaren 10 °C-ko igoerak erreakzio-abiadura bikoizten du, beraz, gradu gutxi batzuetako tenperatura-diferentziak erreakzio-abiadura nabarmen alda dezake. Diferentzia hau erreaktorearen gorputz osoan zehar gertatzen den tenperatura-galeraren ondorioz gertatzen da, fabrikazio-prozesuan erabilitako materialen difusibitate termiko handia dela eta. Desbideratze termiko hau koherentea da eta, beraz, ekipamenduaren konfigurazioan kontuan hartu daiteke, erreakzioan zehar tenperatura zehatzak lortu eta neurtu direla ziurtatzeko. Beraz, lineako monitorizazio-tresna honek erreakzio-tenperaturaren kontrol zorrotza errazten du eta prozesuaren optimizazio zehatzagoa eta baldintza optimoen garapena errazten ditu. Sentsore hauek erreakzio-exotermak identifikatzeko eta erreakzio iheskorrak saihesteko ere erabil daitezke eskala handiko sistemetan.
Lan honetan aurkeztutako erreaktorea UAM teknologiaren aplikazioaren lehen adibidea da erreaktore kimikoen fabrikazioan, eta gailu horien AM/3D inprimaketarekin lotutako hainbat muga nagusi konpontzen ditu, hala nola: (i) kobrezko edo aluminiozko aleazioen prozesamenduarekin lotutako arazoei aurre egitea (ii) barne-kanalaren bereizmen hobetua hauts-oheko fusio (PBF) teknikekin alderatuta, hala nola laser bidezko urtze selektiboa (SLM)25,69 Material-fluxu eskasa eta gainazalaren ehundura zakarra26 (iii) Prozesatzeko tenperatura murriztua, sentsoreen lotura zuzena errazten duena, hauts-oheko teknologian posible ez dena, (v) polimeroetan oinarritutako osagaien propietate mekaniko eskasak eta hainbat disolbatzaile organiko arruntekiko sentikortasuna gainditzen ditu17,19.
Erreaktorearen funtzionaltasuna fluxu jarraituko baldintzetan kobrez katalizatutako alkino azidoen zikloadizio erreakzio sorta baten bidez frogatu zen (2. irudia). 4. irudian zehaztutako ultrasoinu bidez inprimatutako kobrezko erreaktorea fluxu sistema komertzial batekin integratu zen eta hainbat 1,4-disubstituitutako 1,2,3-triazolen liburutegi azidak sintetizatzeko erabili zen, azetileno eta alkilo talde haluroen tenperatura kontrolatutako erreakzioaren bidez sodio kloruroaren aurrean (3. irudia). Fluxu jarraituaren ikuspegia erabiltzeak prozesu sortatuetan sor daitezkeen segurtasun kezkak arintzen ditu, erreakzio honek azido bitartekari oso erreaktiboak eta arriskutsuak sortzen baititu [317], [318]. Hasieran, erreakzioa fenilazetilenoaren eta iodoetanoaren zikloadiziorako optimizatu zen (1. eskema - Fenilazetilenoaren eta iodoetanoaren zikloadizioa) (ikus 5. irudia).
(Goian ezkerrean) 3DP erreaktorea fluxu-sisteman (goian eskuinean) txertatzeko erabilitako konfigurazioaren eskema, fenilazetilenoaren eta iodoetanoaren arteko Huisgen zikloadizio 57 eskemaren optimizatutako (beheko) eskeman lortua, optimizaziorako eta erreakzio-bihurketa-tasa optimizatuaren parametroak erakusten dituena.
Erreaktorearen zati katalitikoan erreaktiboen egoitza-denbora kontrolatuz eta erreakzio-tenperatura zuzenean integratutako termopare-zunda batekin gertutik monitorizatuz, erreakzio-baldintzak azkar eta zehaztasunez optimiza daitezke denbora eta material-kontsumo minimoarekin. Azkar zehaztu zen bihurketa handienak 15 minutuko egoitza-denbora eta 150 °C-ko erreakzio-tenperatura erabili zirenean lortu zirela. MODDE softwarearen koefiziente-diagramatik ikus daiteke egoitza-denbora eta erreakzio-tenperatura bai eredu-termino garrantzitsutzat jotzen direla. Optimizatzaile integratua hautatutako termino hauek erabiliz exekutatzeak produktuaren gailur-eremuak maximizatzeko diseinatutako erreakzio-baldintza multzo bat sortzen du, hasierako materialaren gailur-eremuak murrizteko diseinatua. Optimizazio honek triazol produktuaren % 53ko bihurketa eman zuen, eta horrek % 54ko ereduaren iragarpenarekin bat egiten zuen.
Kobre(I) oxidoak (Cu2O) erreakzio hauetan zero balentziako kobrezko gainazaletan espezie katalitiko eraginkor gisa joka dezakeela erakusten duen literaturan oinarrituta, erreakzio-fluxuan erreakzioa egin aurretik erreaktorearen gainazala aurre-oxidatzeko gaitasuna ikertu zen70,71. Fenilazetilenoaren eta iodoetanoaren arteko erreakzioa berriro egin zen baldintza optimoetan eta etekinak alderatu ziren. Prestaketa honek hasierako materialaren bihurketa nabarmen handitu zuela ikusi zen, %99 baino gehiagokoa zela kalkulatu zena. Hala ere, HPLC bidezko monitorizazioak erakutsi zuen bihurketa honek erreakzio-denbora gehiegi luzatu zela nabarmen murriztu zuela, gutxi gorabehera 90 minutura arte, eta orduan jarduera mailakatu eta "egoera egonkor" batera iritsi zela. Behaketa honek iradokitzen du jarduera katalitikoaren iturria gainazaleko kobre oxidotik lortzen dela, eta ez zero balentziako kobrezko substratutik. Cu metala erraz oxidatzen da giro-tenperaturan, autobabes geruza ez diren CuO eta Cu2O sortzeko. Horrek ezabatzen du ko-konposiziorako kobre(II) iturri laguntzaile bat gehitzeko beharra71.