Grazas por visitar Nature.com. A versión do navegador que estás a usar ten compatibilidade limitada con CSS. Para obter a mellor experiencia, recomendámosche que uses un navegador actualizado (ou que desactives o modo de compatibilidade en Internet Explorer). Mentres tanto, para garantir a compatibilidade continua, mostraremos o sitio sen estilos nin JavaScript.
A fabricación aditiva está a cambiar a forma en que os investigadores e os industriais deseñan e fabrican dispositivos químicos para satisfacer as súas necesidades específicas. Neste traballo, presentamos o primeiro exemplo dun reactor de fluxo formado pola técnica de laminación de chapas metálicas en estado sólido Fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con pezas catalíticas e elementos sensores integrados directamente. A tecnoloxía UAM non só supera moitas das limitacións actualmente asociadas coa fabricación aditiva de reactores químicos, senón que tamén aumenta significativamente as capacidades destes dispositivos. Unha serie de compostos de 1,2,3-triazol 1,4-disustituídos bioloxicamente importantes foron sintetizados e optimizados con éxito mediante unha reacción de cicloadición 1,3-dipolar Huisgen mediada por Cu usando unha configuración química UAM. Ao aproveitar as propiedades únicas da UAM e o procesamento de fluxo continuo, o dispositivo é capaz de catalizar reaccións en curso ao mesmo tempo que proporciona retroalimentación en tempo real para a monitorización e optimización da reacción.
Debido ás súas significativas vantaxes sobre a súa contraparte a granel, a química de fluxo é un campo importante e en crecemento tanto nos entornos académicos como industriais debido á súa capacidade para aumentar a selectividade e a eficiencia da síntese química. Isto abrangue desde a formación simple de moléculas orgánicas1 ata compostos farmacéuticos2,3 e produtos naturais4,5,6. Máis do 50 % das reaccións nas industrias química fina e farmacéutica poden beneficiarse do uso do procesamento de fluxo continuo7.
Nos últimos anos, houbo unha tendencia crecente de grupos que buscan substituír os equipos tradicionais de vidro ou química de fluxo por "recipientes de reacción" de química de fabricación aditiva (AM) personalizables8. O deseño iterativo, a produción rápida e as capacidades tridimensionais (3D) destas técnicas son beneficiosas para aqueles que desexan personalizar os seus dispositivos para un conxunto específico de reaccións, dispositivos ou condicións. Ata a data, este traballo centrouse case exclusivamente no uso de técnicas de impresión 3D baseadas en polímeros como a estereolitografía (SL)9,10,11, a modelaxe por deposición fundida (FDM)8,12,13,14 e a impresión por inxección de tinta7,15,16. A falta de robustez e capacidade destes dispositivos para realizar unha ampla gama de reaccións/análises químicas17,18,19,20 é un factor limitante importante para unha implementación máis ampla da AM neste campo17,18,19,20.
Debido ao uso crecente da química de fluxo e ás propiedades favorables asociadas á fabricación aditiva, existe a necesidade de explorar técnicas máis avanzadas que permitan aos usuarios fabricar recipientes de reacción de fluxo con capacidades químicas e analíticas melloradas. Estas técnicas deberían permitir aos usuarios elixir entre unha gama de materiais altamente robustos ou funcionais capaces de manexar unha ampla gama de condicións de reacción, ao tempo que facilitan diversas formas de saída analítica do dispositivo para permitir a monitorización e o control da reacción.
Un proceso de fabricación aditiva que ten o potencial de desenvolver reactores químicos personalizados é a fabricación aditiva por ultrasóns (UAM). Esta técnica de laminación de láminas en estado sólido aplica oscilacións ultrasónicas a láminas metálicas finas para unilas capa por capa cun quecemento mínimo en masa e un alto grao de fluxo de plástico 21 , 22 , 23 . A diferenza da maioría das outras tecnoloxías de fabricación aditiva, a UAM pódese integrar directamente coa fabricación subtractiva, coñecida como proceso de fabricación híbrida, no que o fresado por control numérico por computadora (CNC) periódico in situ ou o mecanizado láser definen a forma neta dunha capa de material unido 24 , 25 . Isto significa que o usuario non está limitado polos problemas asociados coa eliminación de materia prima residual de pequenos canais de fluído, o que adoita ser o caso dos sistemas de fabricación aditiva en po e líquido 26 , 27 , 28 . Esta liberdade de deseño tamén se estende ás opcións de materiais dispoñibles: a UAM pode unir combinacións de materiais termicamente similares e diferentes nun só paso do proceso. A elección de combinacións de materiais máis alá do proceso de fusión significa que se poden satisfacer mellor as demandas mecánicas e químicas de aplicacións específicas. Ademais da unión en estado sólido, outro fenómeno que se atopa durante a fabricación por ultrasóns A unión é o alto fluxo de materiais plásticos a temperaturas relativamente baixas29,30,31,32,33. Esta característica única do UAM pode facilitar a incrustación de elementos mecánicos/térmicos entre capas metálicas sen danos. Os sensores integrados de UAM poden facilitar a entrega de información en tempo real desde o dispositivo ao usuario a través de análises integradas.
O traballo anterior dos autores32 demostrou a capacidade do proceso UAM para crear estruturas microfluídicas 3D metálicas con capacidades de detección integradas. Este é un dispositivo só de monitorización. Este artigo presenta o primeiro exemplo dun reactor químico microfluídico fabricado por UAM; un dispositivo activo que non só monitoriza senón que tamén induce a síntese química a través de materiais catalizadores estruturalmente integrados. O dispositivo combina varias vantaxes asociadas á tecnoloxía UAM na fabricación de dispositivos químicos 3D, como: a capacidade de converter deseños 3D completos directamente a partir de modelos de deseño asistido por ordenador (CAD) en produtos; fabricación multimateriais para combinar materiais catalíticos e de alta condutividade térmica; e a integración de sensores térmicos directamente entre os fluxos de reactivos para unha monitorización e un control precisos da temperatura de reacción. Para demostrar a funcionalidade do reactor, sintetizouse unha biblioteca de compostos 1,2,3-triazol 1,4-disustituídos de importancia farmacéutica mediante cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen catalizada por cobre. Este traballo destaca como a utilización da ciencia dos materiais e o deseño asistido por ordenador poden abrir novas oportunidades e posibilidades para a química a través da investigación multidisciplinar.
Todos os solventes e reactivos foron adquiridos de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ou Fischer Scientific e foron empregados sen purificación previa. Os espectros de RMN de 1H e 13C rexistrados a 400 MHz e 100 MHz, respectivamente, obtivéronse empregando un espectrómetro JEOL ECS-400 de 400 MHz ou un espectrómetro Bruker Avance II de 400 MHz e CDCl3 ou (CD3)2SO4 como solvente. Todas as reaccións realizáronse empregando a plataforma de química de fluxo FlowSyn de Uniqsis.
Usouse UAM para fabricar todos os dispositivos deste estudo. A tecnoloxía inventouse en 1999 e os seus detalles técnicos, parámetros de funcionamento e desenvolvementos desde a súa invención pódense estudar a través dos seguintes materiais publicados34,35,36,37. O dispositivo (Figura 1) implementouse usando un sistema SonicLayer 4000® UAM de potencia ultra alta e 9 kW (Fabrisonic, OH, EUA). Os materiais escollidos para a fabricación do dispositivo de fluxo foron Cu-110 e Al 6061. O Cu-110 ten un alto contido de cobre (mínimo 99,9 % de cobre), o que o converte nun bo candidato para reaccións catalizadas por cobre e, polo tanto, utilízase como "capa activa dentro dun microrreactor". O Al 6061 O utilízase como material "a granel", tamén se utiliza a capa de incrustación para a análise; incrustación de compoñentes auxiliares de aliaxe e condición recocida combinada coa capa de Cu-110. O Al 6061 O é un material que demostrou ser altamente compatible cos procesos UAM38, 39. 40, 41 e foi probado e demostrouse que é quimicamente estable cos reactivos empregados neste traballo. A combinación de Al 6061 O con Cu-110 tamén se considera unha combinación de materiais compatible para UAM e, polo tanto, é un material axeitado para este estudo. 38,42 Estes dispositivos enuméranse na Táboa 1 a continuación.
Etapas de fabricación do reactor (1) Substrato de Al 6061 (2) Fabricación do canal inferior fixado a lámina de cobre (3) Incrustación de termopares entre as capas (4) Canal superior (5) Entrada e saída (6) Reactor monolítico.
A filosofía de deseño da ruta de fluído é usar unha ruta enrevesada para aumentar a distancia que percorre o fluído dentro do chip, mantendo o chip nun tamaño manexable. Este aumento da distancia é desexable para aumentar o tempo de interacción catalizador/reactivo e proporcionar excelentes rendementos de produto. Os chips usan curvas de 90° nos extremos da ruta recta para inducir unha mestura turbulenta dentro do dispositivo44 e aumentar o tempo de contacto do fluído coa superficie (catalizador). Para aumentar aínda máis a mestura que se pode conseguir, o deseño do reactor presenta dúas entradas de reactivo combinadas na unión en Y antes de entrar na sección de mestura en serpentina. A terceira entrada, que cruza a corrente a metade da súa residencia, está incluída no deseño de futuras sínteses de reaccións de varios pasos.
Todas as canles teñen un perfil cadrado (sen ángulos de desprazamento), resultado do fresado CNC periódico empregado para crear a xeometría da canle. As dimensións da canle escóllense para garantir un volume de saída elevado (para un microrreactor), sendo ao mesmo tempo o suficientemente pequenos como para facilitar as interaccións superficiais (catalizadores) para a maioría dos fluídos contidos. O tamaño axeitado baséase na experiencia pasada dos autores con dispositivos metal-fluídicos para a reacción. As dimensións internas da canle final foron de 750 µm x 750 µm e o volume total do reactor foi de 1 ml. No deseño inclúese un conector integrado (rosca de 1/4″-28 UNF) para permitir unha interface sinxela do dispositivo con equipos comerciais de química de fluxo. O tamaño da canle está limitado polo grosor do material da lámina, as súas propiedades mecánicas e os parámetros de unión empregados con ultrasóns. Cunha anchura específica para un material determinado, o material "afundirase" na canle creada. Actualmente non existe un modelo específico para este cálculo, polo que a anchura máxima da canle para un material e deseño determinados determínase experimentalmente; neste caso, unha anchura de 750 μm non provocará afundimento.
A forma (cadrada) da canle determínase mediante un cortador cadrado. A forma e o tamaño das canles poden modificarse mediante máquinas CNC que empregan diferentes ferramentas de corte para obter diferentes caudais e características. Un exemplo de creación dunha canle de forma curva usando a ferramenta de 125 μm pódese atopar no traballo de Monaghan45. Cando a capa de lámina se deposita de forma plana, a superposición de material de lámina sobre as canles terá un acabado plano (cadrado). Neste traballo, para manter a simetría da canle, utilizouse un contorno cadrado.
Durante unha pausa preprogramada na fabricación, as sondas de temperatura de termopar (tipo K) están integradas directamente no dispositivo entre os grupos de canles superior e inferior (Figura 1: Fase 3). Estes termopares poden monitorizar os cambios de temperatura de −200 a 1350 °C.
O proceso de deposición de metal realízase mediante unha corneta UAM usando unha lámina metálica de 25,4 mm de ancho e 150 micras de grosor. Estas capas de lámina únense nunha serie de tiras adxacentes para cubrir toda a área de construción; o tamaño do material depositado é maior que o produto final xa que o proceso subtractivo produce a forma neta final. O mecanizado CNC úsase para mecanizar os contornos externos e internos do equipo, o que resulta nun acabado superficial do equipo e as canles igual á ferramenta seleccionada e aos parámetros do proceso CNC (aproximadamente 1,6 μm Ra neste exemplo). Os ciclos continuos de deposición e mecanizado de material ultrasónico úsanse durante todo o proceso de fabricación do dispositivo para garantir que se manteña a precisión dimensional e que a peza acabada cumpra os niveis de precisión de fresado de acabado CNC. O ancho da canle utilizado para este dispositivo é o suficientemente pequeno como para garantir que o material da lámina non se "afunde" na canle de fluído, polo que a canle mantén unha sección transversal cadrada. Os posibles ocos no material da lámina e os parámetros do proceso UAM foron determinados experimentalmente por un socio de fabricación (Fabrisonic LLC, EUA).
Os estudos demostraron que se produce pouca difusión elemental na interface de unión UAM 46, 47 sen tratamento térmico adicional, polo que para os dispositivos deste traballo, a capa de Cu-110 permanece distinta da capa de Al 6061 e cambia bruscamente.
Instale un regulador de contrapresión (BPR) precalibrado de 250 psi (1724 kPa) na saída do reactor e bombee auga a través do reactor a unha velocidade de 0,1 a 1 mL min-1. A presión do reactor monitorizouse mediante o sensor de presión do sistema integrado FlowSyn para verificar que o sistema puidese manter unha presión constante e estable. Os posibles gradientes de temperatura a través do reactor de fluxo probáronse identificando calquera diferenza entre os termopares integrados dentro do reactor e os integrados dentro da placa de quecemento do chip FlowSyn. Isto conséguese variando a temperatura da placa quente programable entre 100 e 150 °C en incrementos de 25 °C e anotando calquera diferenza entre as temperaturas programadas e rexistradas. Isto conseguiuse mediante un rexistrador de datos tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) e o software PicoLog que o acompaña.
Optimizáronse as condicións da reacción de cicloadición do fenilacetileno e o iodoetano (Esquema 1: Cicloadición de fenilacetileno e iodoetano). Esta optimización realizouse mediante un deseño factorial completo de experimentos (DOE), utilizando a temperatura e o tempo de residencia como parámetros variables, mentres se fixaba a proporción alquino:azida en 1:2.
Preparáronse solucións separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetano (0,25 M, DMF) e fenilacetileno (0,125 M, DMF). Mesturouse unha alícuota de 1,5 mL de cada solución e bombeouse a través do reactor ao caudal e á temperatura desexados. A resposta do modelo tomouse como a relación de área do pico do produto triazol con respecto ao material de partida de fenilacetileno e determinouse mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para a consistencia da análise, tomáronse mostras de todas as reaccións xusto despois de que a mestura de reacción saíse do reactor. Os rangos de parámetros seleccionados para a optimización móstranse na Táboa 2.
Todas as mostras analizáronse empregando un sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, EUA) que consta dunha bomba cuaternaria, un forno de columna, un detector UV de lonxitude de onda variable e un mostrador automático. A columna era unha Equivalence 5 C18 (VWR, PA, EUA), de 4,6 × 100 mm de tamaño, 5 µm de tamaño de partícula, mantida a 40 °C. O solvente era unha mestura isocrática de metanol:auga 50:50 a un caudal de 1,5 mL.min-1. O volume de inxección foi de 5 µL e a lonxitude de onda do detector foi de 254 nm. A porcentaxe de área do pico para a mostra DOE calculouse só a partir das áreas dos picos dos produtos residuais de alquino e triazol. A inxección do material de partida permite a identificación dos picos relevantes.
A conexión da saída da análise do reactor ao software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suecia) permitiu unha análise exhaustiva das tendencias dos resultados e a determinación das condicións de reacción óptimas para esta cicloadición. A execución do optimizador integrado e a selección de todos os termos importantes do modelo producen un conxunto de condicións de reacción deseñadas para maximizar a área do pico do produto e reducir a área do pico para o material de partida de acetileno.
A oxidación do cobre superficial dentro da cámara de reacción catalítica conseguiuse empregando unha solución de peróxido de hidróxeno (36 %) que fluía a través da cámara de reacción (caudal = 0,4 mL min-1, tempo de residencia = 2,5 min) antes da síntese de cada biblioteca de compostos triazólicos.
Unha vez identificado un conxunto óptimo de condicións, estas aplicáronse a unha gama de derivados de acetileno e haloalcanos para permitir a compilación dunha pequena síntese de biblioteca, establecendo así a capacidade de aplicar estas condicións a unha gama máis ampla de reactivos potenciais (Figura 1).2).
Preparar solucións separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcanos (0,25 M, DMF) e alquinos (0,125 M, DMF). Mesturáronse alícuotas de 3 mL de cada solución e bombeáronse a través do reactor a 75 µL.min-1 e 150 °C. O volume total recolleuse nun vial e diluíuse con 10 mL de acetato de etilo. A solución da mostra lavouse con 3 × 10 mL de auga. As capas acuosas combináronse e extraéronse con 10 mL de acetato de etilo; a continuación, combináronse as capas orgánicas, laváronse con 3 x 10 mL de salmoira, secáronse sobre MgSO4 e filtráronse, e despois eliminouse o disolvente ao baleiro. As mostras purificáronse por cromatografía en columna en xel de sílice usando acetato de etilo antes da análise mediante unha combinación de HPLC, 1H NMR, 13C NMR e espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS).
Todos os espectros foron adquiridos empregando un espectrómetro de masas de resolución Orbitrap de precisión Thermofischer con ESI como fonte de ionización. Todas as mostras foron preparadas empregando acetonitrilo como disolvente.
A análise por TLC realizouse en placas de sílice con soporte de aluminio. As placas visualizáronse mediante luz UV (254 nm) ou tinguidura e quecemento con vainillina.
Todas as mostras analizáronse empregando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado cun mostrador automático, unha bomba binaria de forno de columna e un detector de lonxitude de onda única. A columna empregada foi unha ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escocia).
As inxeccións (5 µL) realizáronse directamente a partir da mestura de reacción bruta diluída (dilución 1:10) e analizáronse con auga:metanol (50:50 ou 70:30), agás algunhas mostras que empregaron o sistema de solventes 70:30 (denotado como un número de estrela) a un caudal de 1,5 mL/min. A columna mantívose a 40 °C. A lonxitude de onda do detector é de 254 nm.
A porcentaxe de área do pico da mostra calculouse a partir da área do pico do alquino residual, só do produto triazol, e a inxección do material de partida permitiron a identificación dos picos relevantes.
Todas as mostras analizáronse cun Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Todos os estándares de calibración preparáronse usando unha solución estándar de Cu de 1000 ppm en ácido nítrico ao 2 % (SPEX Certi Prep). Todos os estándares preparáronse nunha solución de DMF ao 5 % e HNO3 ao 2 %, e todas as mostras diluíronse 20 veces nunha solución de mostra de DMF-HNO3.
A soldadura ultrasónica de metal (UAM) utiliza a soldadura ultrasónica de metal como técnica de unión para o material de lámina metálica empregado para construír o conxunto final. A soldadura ultrasónica de metal utiliza unha ferramenta metálica vibratoria (chamada bucina ou bucina ultrasónica) para aplicar presión á capa de lámina/capa previamente consolidada que se vai unir mentres se vibra o material. Para un funcionamento continuo, o sonotrodo é cilíndrico e roda sobre a superficie do material, unindo toda a área. Cando se aplica presión e vibración, os óxidos da superficie do material poden rachar. A presión e a vibración continuas poden causar o colapso das asperezas do material 36. O contacto íntimo coa calor e a presión inducidas localmente leva a unha unión en estado sólido nas interfaces do material; tamén pode axudar á adhesión mediante cambios na enerxía superficial 48. A natureza do mecanismo de unión supera moitos dos problemas asociados coa temperatura de fusión variable e os efectos secundarios da alta temperatura mencionados noutras técnicas de fabricación aditiva. Isto permite a unión directa (é dicir, sen modificación da superficie, recheos ou adhesivos) de varias capas de diferentes materiais nunha única estrutura consolidada.
Un segundo factor favorable para o UAM é o alto grao de fluxo plástico observado en materiais metálicos, mesmo a baixas temperaturas, é dicir, moi por debaixo do punto de fusión dos materiais metálicos. A combinación de oscilación ultrasónica e presión induce altos niveis de migración local do límite de gran e recristalización sen o gran aumento de temperatura tradicionalmente asociado cos materiais a granel. Durante a construción do conxunto final, este fenómeno pódese aproveitar para integrar compoñentes activos e pasivos entre capas de lámina metálica, capa por capa. Elementos como fibras ópticas 49, reforzos 46, electrónica 50 e termopares (este traballo) foron integrados con éxito en estruturas de UAM para crear conxuntos compostos activos e pasivos.
Neste traballo, empregáronse as diferentes posibilidades de unión e intercalación de materiais do UAM para crear o microrreactor catalítico de monitorización da temperatura definitivo.
En comparación co paladio (Pd) e outros catalizadores metálicos de uso común, a catálise do Cu ten varias vantaxes: (i) Economicamente, o Cu é menos caro que moitos outros metais empregados na catálise e, polo tanto, é unha opción atractiva para a industria de procesamento químico (ii) A gama de reaccións de acoplamento cruzado catalizadas por Cu está a aumentar e parece ser dalgún xeito complementaria ás metodoloxías baseadas no Pd51,52,53 (iii) As reaccións catalizadas por Cu funcionan ben en ausencia doutros ligandos. Estes ligandos adoitan ser estruturalmente simples e baratos se se desexa, mentres que os empregados na química do Pd adoitan ser complexos, caros e sensibles ao aire (iv) O Cu, especialmente coñecido pola súa capacidade para unirse a alquinos na síntese. Por exemplo, o acoplamento de Sonogashira catalizado por bimetálicos e a cicloadición con azidas (química click). (v) O Cu tamén é capaz de promover a arilación de varios nucleófilos en reaccións de tipo Ullmann.
Recentemente demostráronse exemplos de heteroxenización de todas estas reaccións en presenza de Cu(0). Isto débese en gran parte á industria farmacéutica e ao crecente enfoque na recuperación e reutilización de catalizadores metálicos55,56.
Pioneira por Huisgen na década de 196057, a reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno e azida para dar 1,2,3-triazol considérase unha reacción de demostración sinérxica. Os grupos 1,2,3 triazol resultantes son de especial interese como farmacóforos no campo do descubrimento de fármacos debido ás súas aplicacións biolóxicas e ao seu uso en diversos axentes terapéuticos58.
Esta reacción volveu a destacarse cando Sharpless e outros introduciron o concepto de «química clic»59. O termo «química clic» úsase para describir un conxunto de reaccións robustas, fiables e selectivas para a síntese rápida de novos compostos e bibliotecas combinatorias mediante ligazón heteroátomica (CXC)60. O atractivo sintético destas reaccións provén dos seus altos rendementos asociados, a sinxeleza das condicións de reacción, a resistencia ao osíxeno e á auga e a sinxeleza da separación do produto61.
A cicloadición clásica de 1,3-dipolos de Huisgen non pertence á categoría de "química clic". Non obstante, Medal e Sharpless demostraron que este evento de acoplamento azida-alquino sofre unha aceleración de velocidade significativa de 107 a 108 en presenza de Cu(I) en comparación coa cicloadición 1,3-dipolar non catalizada 62,63. Este mecanismo de reacción mellorado non require grupos protectores nin condicións de reacción adversas e produce unha conversión e selectividade case completas a 1,2,3-triazoles 1,4-disustituídos (anti-1,2,3-triazol) nunha escala de tempo (Figura 3).
Resultados isométricos das cicloadicións de Huisgen convencionais e catalizadas por cobre. As cicloadicións de Huisgen catalizadas por Cu(I) producen só 1,2,3-triazoles 1,4-disustituídos, mentres que as cicloadicións de Huisgen inducidas termicamente producen normalmente 1,4- e 1,5-triazoles nunha mestura 1:1 de estereoisómeros de azoles.
A maioría dos protocolos implican a redución de fontes estables de Cu(II), como a redución de CuSO4 ou a cocombinación de especies de Cu(II)/Cu(0) con sales de sodio. En comparación con outras reaccións catalizadas por metais, o uso de Cu(I) ten as principais vantaxes de ser económico e doado de manexar.
Os estudos de marcaxe cinética e isotópica realizados por Worrell et al. 65 mostraron que, no caso dos alquinos terminais, dous equivalentes de cobre están implicados na activación da reactividade de cada molécula cara á azida. O mecanismo proposto procede a través dun anel metálico de cobre de seis membros formado pola coordinación da azida a un acetiluro de cobre con enlaces σ e cobre con enlaces π como ligando doante estable. Os derivados de cobre triazolil fórmanse por contracción do anel, seguida da descomposición de protóns para proporcionar produtos de triazol e pechar o ciclo catalítico.
Aínda que as vantaxes dos dispositivos de química de fluxo están ben documentadas, existe o desexo de integrar ferramentas analíticas nestes sistemas para a monitorización de procesos in situ e en liña66,67. A UAM demostrou ser un método axeitado para deseñar e producir reactores de fluxo 3D altamente complexos feitos de materiais catalíticamente activos e termicamente condutores con elementos sensores integrados directamente (Figura 4).
Reactor de fluxo de aluminio-cobre fabricado mediante fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con estrutura de canles internas complexas, termopares integrados e cámara de reacción catalítica. Para visualizar as vías internas dos fluídos, tamén se mostra un prototipo transparente fabricado mediante estereolitografía.
Para garantir que os reactores se fabriquen para futuras reaccións orgánicas, os solventes deben quentarse de forma segura por riba do punto de ebulición; sométense a probas de presión e temperatura. A proba de presión mostrou que o sistema mantén unha presión estable e constante mesmo cun aumento da presión do sistema (1,7 MPa). A proba hidrostática realizouse a temperatura ambiente utilizando H2O como fluído.
Ao conectar o termopar integrado (Figura 1) ao rexistrador de datos de temperatura, mostrou que o termopar era 6 °C (± 1 °C) máis frío que a temperatura programada no sistema FlowSyn. Normalmente, un aumento de 10 °C na temperatura resulta nunha duplicación da velocidade de reacción, polo que unha diferenza de temperatura de só uns poucos graos pode alterar significativamente a velocidade de reacción. Esta diferenza débese á perda de temperatura en todo o corpo do reactor debido á alta difusividade térmica dos materiais utilizados no proceso de fabricación. Esta deriva térmica é consistente e, polo tanto, pódese ter en conta na configuración do equipo para garantir que se alcancen e midan temperaturas precisas durante a reacción. Polo tanto, esta ferramenta de monitorización en liña facilita un control rigoroso da temperatura de reacción e facilita unha optimización do proceso máis precisa e o desenvolvemento de condicións óptimas. Estes sensores tamén se poden usar para identificar exotermos de reacción e evitar reaccións de descontrol en sistemas a grande escala.
O reactor presentado neste traballo é o primeiro exemplo da aplicación da tecnoloxía UAM á fabricación de reactores químicos e aborda varias limitacións importantes actualmente asociadas coa impresión AM/3D destes dispositivos, como: (i) a superación dos problemas notificados relacionados co procesamento de aliaxes de cobre ou aluminio (ii) a mellora da resolución do canal interno en comparación coas técnicas de fusión en leito de po (PBF), como a fusión selectiva por láser (SLM)25,69. Fluxo de material deficiente e textura superficial rugosa26. (iii) Temperatura de procesamento reducida, o que facilita a unión directa de sensores, que non é posible na tecnoloxía de leito de po, (v) a superación das malas propiedades mecánicas e a sensibilidade dos compoñentes baseados en polímeros a unha variedade de solventes orgánicos comúns17,19.
A funcionalidade do reactor demostrouse mediante unha serie de reaccións de cicloadición de azidas de alquino catalizadas por cobre en condicións de fluxo continuo (Fig. 2). O reactor de cobre impreso por ultrasóns detallado na Figura 4 integrouse cun sistema de fluxo comercial e utilizouse para sintetizar azidas de biblioteca de varios 1,2,3-triazoles 1,4-disustituídos mediante a reacción de temperatura controlada de haluros de grupos acetileno e alquilo en presenza de cloruro de sodio (Figura 3). O uso dun enfoque de fluxo continuo mitiga as preocupacións de seguridade que poden xurdir nos procesos por lotes, xa que esta reacción produce intermediarios de azidas altamente reactivos e perigosos [317], [318]. Inicialmente, a reacción optimizouse para a cicloadición de fenilacetileno e iodoetano (Esquema 1: Cicloadición de fenilacetileno e iodoetano) (véxase a Figura 5).
(Arriba á esquerda) Esquema da configuración empregada para incorporar o reactor 3DP no sistema de fluxo (arriba á dereita) obtido no esquema optimizado (abaixo) do esquema de cicloadición Huisgen 57 entre fenilacetileno e iodoetano para a optimización e que mostra a taxa de conversión da reacción dos parámetros optimizados.
Ao controlar o tempo de residencia dos reactivos na parte catalítica do reactor e monitorizar de preto a temperatura de reacción cunha sonda de termopar integrada directamente, as condicións de reacción pódense optimizar de forma rápida e precisa cun consumo mínimo de tempo e material. Determinouse rapidamente que as conversións máis altas se obtiveron cando se empregou un tempo de residencia de 15 minutos e unha temperatura de reacción de 150 °C. A partir do gráfico de coeficientes do software MODDE, pódese ver que tanto o tempo de residencia como a temperatura de reacción considéranse termos importantes do modelo. A execución do optimizador integrado utilizando estes termos seleccionados xera un conxunto de condicións de reacción deseñadas para maximizar as áreas dos picos do produto e reducir as áreas dos picos do material de partida. Esta optimización produciu unha conversión do 53 % do produto triazol, que coincidiu estreitamente coa predición do modelo do 54 %.
Baseándose na literatura que demostra que o óxido de cobre(I) (Cu2O) pode actuar como unha especie catalítica eficaz en superficies de cobre de valencia cero nestas reaccións, investigouse a capacidade de preoxidar a superficie do reactor antes de levar a cabo a reacción en fluxo70,71. A reacción entre o fenilacetileno e o iodoetano realizouse de novo en condicións óptimas e comparáronse os rendementos. Observouse que esta preparación provocou un aumento significativo na conversión do material de partida, que se calculou en >99 %. Non obstante, a monitorización por HPLC mostrou que esta conversión reduciu significativamente o tempo de reacción excesivamente prolongado ata aproximadamente 90 minutos, tras o cal a actividade pareceu nivelarse e alcanzar un "estado estacionario". Esta observación suxire que a fonte de actividade catalítica se obtén do óxido de cobre superficial en lugar do substrato de cobre de valencia cero. O metal Cu oxídase facilmente á temperatura ambiente para formar CuO e Cu2O que non son capas autoprotectoras. Isto elimina a necesidade de engadir unha fonte auxiliar de cobre(II) para a cocomposición71.