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La fabricación aditiva está cambiando la forma en que los investigadores e industriales diseñan y fabrican dispositivos químicos para satisfacer sus necesidades específicas. En este trabajo, informamos el primer ejemplo de un reactor de flujo formado por la técnica de laminación de láminas de metal de estado sólido Fabricación Aditiva Ultrasónica (UAM) con partes catalíticas y elementos de detección directamente integrados. La tecnología UAM no solo supera muchas de las limitaciones actualmente asociadas con la fabricación aditiva de reactores químicos, sino que también aumenta significativamente las capacidades de dichos dispositivos. Una serie de compuestos de 1,2,3-triazol 1,4-disustituidos biológicamente importantes se sintetizaron y optimizaron con éxito mediante una reacción de cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen mediada por Cu utilizando una configuración de química UAM. Al aprovechar las propiedades únicas de UAM y el procesamiento de flujo continuo, el dispositivo puede catalizar reacciones en curso y al mismo tiempo proporcionar retroalimentación en tiempo real para el monitoreo y la optimización de la reacción.
Debido a sus importantes ventajas sobre su contraparte en masa, la química de flujo es un campo importante y en crecimiento, tanto en el ámbito académico como en el industrial, gracias a su capacidad para aumentar la selectividad y la eficiencia de la síntesis química. Esto abarca desde la formación de moléculas orgánicas simples¹ hasta compuestos farmacéuticos^2,3 y productos naturales^4,5,6. Más del 50 % de las reacciones en las industrias química fina y farmacéutica pueden beneficiarse del uso del procesamiento de flujo continuo⁷.
En los últimos años, ha habido una tendencia creciente de grupos que buscan reemplazar el equipo de química de flujo o cristalería tradicional con “recipientes de reacción” de química de fabricación aditiva (AM) personalizables8. El diseño iterativo, la producción rápida y las capacidades tridimensionales (3D) de estas técnicas son beneficiosas para aquellos que desean personalizar sus dispositivos para un conjunto específico de reacciones, dispositivos o condiciones. Hasta la fecha, este trabajo se ha centrado casi exclusivamente en el uso de técnicas de impresión 3D basadas en polímeros, como la estereolitografía (SL)9,10,11, el modelado por deposición fundida (FDM)8,12,13,14 y la impresión por inyección de tinta 7, 15, 16. La falta de robustez y capacidad de dichos dispositivos para realizar una amplia gama de reacciones/análisis químicos17, 18, 19, 20 es un factor limitante importante para una implementación más amplia de AM en este campo17, 18, 19, 20.
Debido al uso creciente de la química de flujo y las propiedades favorables asociadas con la AM, existe la necesidad de explorar técnicas más avanzadas que permitan a los usuarios fabricar recipientes de reacción de flujo con capacidades químicas y analíticas mejoradas. Estas técnicas deberían permitir a los usuarios elegir entre una gama de materiales altamente robustos o funcionales capaces de manejar una amplia gama de condiciones de reacción, al mismo tiempo que facilitan varias formas de salida analítica del dispositivo para permitir el monitoreo y control de la reacción.
Un proceso de fabricación aditiva que tiene el potencial de desarrollar reactores químicos personalizados es la fabricación aditiva ultrasónica (UAM). Esta técnica de laminación de láminas de estado sólido aplica oscilaciones ultrasónicas a láminas metálicas delgadas para unirlas capa por capa con un calentamiento mínimo en masa y un alto grado de flujo plástico 21, 22, 23. A diferencia de la mayoría de las otras tecnologías de fabricación aditiva (AM), la UAM se puede integrar directamente con la fabricación sustractiva, conocida como un proceso de fabricación híbrido, en el que el fresado por control numérico computarizado (CNC) periódico in situ o el mecanizado láser definen la forma neta de una capa de material unido 24, 25. Esto significa que el usuario no está limitado por los problemas asociados con la eliminación del material de construcción crudo residual de pequeños canales de fluido, que suele ser el caso con los sistemas de AM en polvo y líquido 26,27,28. Esta libertad de diseño también se extiende a las opciones de materiales disponibles: la UAM puede unir combinaciones de materiales térmicamente similares y diferentes en un solo paso del proceso. La elección de combinaciones de materiales más allá del proceso de fusión significa que las demandas mecánicas y químicas de aplicaciones específicas pueden ser Mejor conocido. Además de la unión en estado sólido, otro fenómeno que se encuentra durante la unión ultrasónica es el alto flujo de materiales plásticos a temperaturas relativamente bajas29,30,31,32,33. Esta característica única de UAM puede facilitar la incrustación de elementos mecánicos/térmicos entre capas de metal sin dañarlos. Los sensores integrados de UAM pueden facilitar la entrega de información en tiempo real desde el dispositivo al usuario a través de análisis integrados.
El trabajo anterior de los autores32 demostró la capacidad del proceso UAM para crear estructuras microfluídicas metálicas 3D con capacidades de detección integradas. Este es un dispositivo de solo monitoreo. Este documento presenta el primer ejemplo de un reactor químico microfluídico fabricado por UAM; un dispositivo activo que no solo monitorea sino que también induce la síntesis química a través de materiales catalizadores estructuralmente integrados. El dispositivo combina varias ventajas asociadas con la tecnología UAM en la fabricación de dispositivos químicos 3D, como: la capacidad de convertir diseños 3D completos directamente de modelos de diseño asistido por computadora (CAD) en productos; fabricación de múltiples materiales para combinar alta conductividad térmica y materiales catalíticos; y la incorporación de sensores térmicos directamente entre corrientes de reactivos para un control y monitoreo precisos de la temperatura de reacción. Para demostrar la funcionalidad del reactor, se sintetizó una biblioteca de compuestos de 1,2,3-triazol 1,4-disustituidos farmacéuticamente importantes mediante cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen catalizada con cobre. Este trabajo destaca cómo la utilización de la ciencia de los materiales y el diseño asistido por computadora pueden abrir nuevas oportunidades y posibilidades para la química a través de la investigación multidisciplinaria.
Todos los solventes y reactivos fueron adquiridos de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific y se utilizaron sin purificación previa. Los espectros de RMN de 1H y 13C registrados a 400 MHz y 100 MHz, respectivamente, se obtuvieron utilizando un espectrómetro JEOL ECS-400 de 400 MHz o un espectrómetro Bruker Avance II de 400 MHz y CDCl3 o (CD3)2SO como solvente. Todas las reacciones se realizaron utilizando la plataforma de química de flujo Uniqsis FlowSyn.
Se utilizó UAM para fabricar todos los dispositivos de este estudio. La tecnología se inventó en 1999, y sus detalles técnicos, parámetros operativos y desarrollos desde su invención se pueden estudiar a través de los siguientes materiales publicados34,35,36,37. El dispositivo (Figura 1) se implementó utilizando un sistema UAM SonicLayer 4000® de ultraalta potencia de 9 kW (Fabrisonic, OH, EE. UU.). Los materiales elegidos para la fabricación del dispositivo de flujo fueron Cu-110 y Al 6061. El Cu-110 tiene un alto contenido de cobre (mínimo 99,9 % de cobre), lo que lo convierte en un buen candidato para reacciones catalizadas por cobre y, por lo tanto, se utiliza como capa activa dentro de un microrreactor. El Al 6061 O se utiliza como material de relleno, así como una capa de incrustación para el análisis; la incrustación de componentes auxiliares de aleación y el estado recocido se combinan con la capa de Cu-110. El Al 6061 O es un material que ha demostrado ser altamente compatible con Los procesos de UAM38, 39, 40, 41 se han probado y se ha demostrado que son químicamente estables con los reactivos utilizados en este trabajo. La combinación de Al 6061 O con Cu-110 también se considera una combinación de materiales compatible con UAM y, por lo tanto, es un material adecuado para este estudio. 38,42 Estos dispositivos se enumeran en la Tabla 1 a continuación.
Etapas de fabricación del reactor (1) Sustrato Al 6061 (2) Fabricación del canal inferior fijado a la lámina de cobre (3) Incrustación de termopares entre capas (4) Canal superior (5) Entrada y salida (6) Reactor monolítico.
La filosofía de diseño de la ruta de fluido es utilizar una ruta enrevesada para aumentar la distancia que recorre el fluido dentro del chip, mientras se mantiene el chip en un tamaño manejable. Este aumento en la distancia es deseable para aumentar el tiempo de interacción catalizador/reactivo y proporcionar excelentes rendimientos del producto. Los chips utilizan curvas de 90° en los extremos de la ruta recta para inducir una mezcla turbulenta dentro del dispositivo44 y aumentar el tiempo de contacto del fluido con la superficie (catalizador). Para aumentar aún más la mezcla que se puede lograr, el diseño del reactor presenta dos entradas de reactivo combinadas en la unión Y antes de ingresar a la sección de mezcla serpentina. La tercera entrada, que intersecta la corriente a la mitad de su residencia, se incluye en el diseño de futuras síntesis de reacción de múltiples pasos.
Todos los canales tienen un perfil cuadrado (sin ángulos de inclinación), resultado del fresado CNC periódico utilizado para crear la geometría del canal. Las dimensiones del canal se seleccionan para garantizar un alto volumen de salida (para un microrreactor), a la vez que son lo suficientemente pequeñas como para facilitar las interacciones superficiales (catalizadores) para la mayoría de los fluidos contenidos. El tamaño adecuado se basa en la experiencia previa de los autores con dispositivos metal-fluídicos para la reacción. Las dimensiones internas del canal final fueron de 750 µm x 750 µm y el volumen total del reactor fue de 1 ml. El diseño incluye un conector integrado (rosca de 1/4″—28 UNF) para facilitar la interconexión del dispositivo con equipos comerciales de química de flujo. El tamaño del canal está limitado por el grosor del material laminado, sus propiedades mecánicas y los parámetros de unión utilizados con ultrasonidos. A un ancho específico para un material dado, este se "hundirá" en el canal creado. Actualmente no existe un modelo específico para este cálculo, por lo que el ancho máximo del canal para un material y diseño determinados se determina experimentalmente. En este caso, un ancho de 750 μm no provocará pandeo.
La forma (cuadrada) del canal se determina utilizando un cortador cuadrado. La forma y el tamaño de los canales se pueden alterar mediante máquinas CNC que utilizan diferentes herramientas de corte para obtener diferentes tasas de flujo y características. Un ejemplo de creación de un canal de forma curva utilizando la herramienta de 125 μm se puede encontrar en el trabajo de Monaghan45. Cuando la capa de lámina se deposita de manera plana, la superposición de material de lámina sobre los canales tendrá un acabado plano (cuadrado). En este trabajo, para mantener la simetría del canal, se utilizó un contorno cuadrado.
Durante una pausa preprogramada en la fabricación, las sondas de temperatura de termopar (tipo K) se incorporan directamente al dispositivo entre los grupos de canales superior e inferior (Figura 1 – Etapa 3). Estos termopares pueden monitorear cambios de temperatura de -200 a 1350 °C.
El proceso de deposición de metal se realiza mediante una bocina UAM utilizando una lámina metálica de 25,4 mm de ancho y 150 micrones de espesor. Estas capas de lámina se unen en una serie de tiras adyacentes para cubrir toda el área de construcción; El tamaño del material depositado es mayor que el producto final, ya que el proceso sustractivo produce la forma neta final. El mecanizado CNC se utiliza para mecanizar los contornos externos e internos del equipo, lo que da como resultado un acabado superficial del equipo y los canales igual a la herramienta seleccionada y los parámetros del proceso CNC (aproximadamente 1,6 μm Ra en este ejemplo). Se utilizan ciclos continuos de deposición de material ultrasónico y mecanizado durante todo el proceso de fabricación del dispositivo para garantizar que se mantenga la precisión dimensional y que la pieza terminada cumpla con los niveles de precisión de fresado de acabado CNC. El ancho del canal utilizado para este dispositivo es lo suficientemente pequeño para garantizar que el material de la lámina no se "hunda" en el canal de fluido, por lo que el canal mantiene una sección transversal cuadrada. Los posibles huecos en el material de la lámina y los parámetros del proceso UAM fueron determinados experimentalmente por un socio de fabricación (Fabrisonic LLC, EE. UU.).
Los estudios han demostrado que se produce poca difusión elemental en la interfaz de enlace UAM 46, 47 sin tratamiento térmico adicional, por lo que para los dispositivos en este trabajo, la capa de Cu-110 permanece distinta de la capa de Al 6061 y cambia abruptamente.
Instale un regulador de contrapresión (BPR) precalibrado de 250 psi (1724 kPa) a la salida del reactor y bombee agua a través del reactor a una velocidad de 0,1 a 1 mL min-1. La presión del reactor se controló utilizando el sensor de presión del sistema integrado FlowSyn para verificar que el sistema pudiera mantener una presión constante y estable. Los gradientes de temperatura potenciales en el reactor de flujo se probaron identificando cualquier diferencia entre los termopares integrados en el reactor y los integrados en la placa calefactora del chip FlowSyn. Esto se logra variando la temperatura de la placa calefactora programable entre 100 y 150 °C en incrementos de 25 °C y anotando cualquier diferencia entre las temperaturas programadas y registradas. Esto se logró utilizando un registrador de datos tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) y el software PicoLog que lo acompaña.
Se optimizaron las condiciones de reacción de cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1 - Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano Esquema 1 - Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano). Esta optimización se realizó mediante un diseño factorial completo de experimentos (DOE), utilizando la temperatura y el tiempo de residencia como parámetros variables, mientras se fijaba la relación alquino:azida en 1:2.
Se prepararon soluciones separadas de azida sódica (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), yodoetano (0,25 M, DMF) y fenilacetileno (0,125 M, DMF). Se mezcló una alícuota de 1,5 mL de cada solución y se bombeó a través del reactor al caudal y temperatura deseados. La respuesta del modelo se tomó como la relación del área de pico del producto triazol al material de partida fenilacetileno y se determinó por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Para la consistencia del análisis, se muestrearon todas las reacciones justo después de que la mezcla de reacción saliera del reactor. Los rangos de parámetros seleccionados para la optimización se muestran en la Tabla 2.
Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema HPLC Chromaster (VWR, PA, EE. UU.) que consta de una bomba cuaternaria, un horno de columna, un detector UV de longitud de onda variable y un muestreador automático. La columna fue una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, EE. UU.), de 4,6 × 100 mm de tamaño, tamaño de partícula de 5 µm, mantenida a 40 °C. El disolvente fue metanol:agua isocrático 50:50 a un caudal de 1,5 mL.min-1. El volumen de inyección fue de 5 µL y la longitud de onda del detector fue de 254 nm. El % del área de pico para la muestra DOE se calculó solo a partir de las áreas de pico de los productos alquino y triazol residuales. La inyección de material de partida permite la identificación de picos relevantes.
El acoplamiento de la salida del análisis del reactor al software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suecia) permitió un análisis exhaustivo de las tendencias de los resultados y la determinación de las condiciones de reacción óptimas para esta cicloadición. La ejecución del optimizador incorporado y la selección de todos los términos importantes del modelo producen un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar el área del pico del producto y al mismo tiempo reducir el área del pico del material de partida de acetileno.
La oxidación del cobre superficial dentro de la cámara de reacción catalítica se logró utilizando una solución de peróxido de hidrógeno (36%) que fluía a través de la cámara de reacción (velocidad de flujo = 0,4 mL min-1, tiempo de residencia = 2,5 min) antes de la síntesis de cada biblioteca de compuestos de triazol.
Una vez identificado un conjunto óptimo de condiciones, se aplicaron a una gama de derivados de acetileno y haloalcano para permitir la compilación de una pequeña síntesis de biblioteca, estableciendo así la capacidad de aplicar estas condiciones a una gama más amplia de reactivos potenciales (Figura 1).2).
Preparar soluciones separadas de azida sódica (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcanos (0,25 M, DMF) y alquinos (0,125 M, DMF). Se mezclaron alícuotas de 3 mL de cada solución y se bombearon a través del reactor a 75 µL.min-1 y 150 °C. El volumen total se recogió en un vial y se diluyó con 10 mL de acetato de etilo. La solución de muestra se lavó con 3 × 10 mL de agua. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con 10 mL de acetato de etilo; luego, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3 x 10 mL de salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron, luego el disolvente se eliminó al vacío. Las muestras se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo antes del análisis mediante una combinación de HPLC, RMN de 1H, RMN de 13C y espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS).
Todos los espectros se adquirieron utilizando un espectrómetro de masas de resolución Orbitrap de precisión Thermofischer con ESI como fuente de ionización. Todas las muestras se prepararon utilizando acetonitrilo como solvente.
El análisis de TLC se realizó en placas de sílice con respaldo de aluminio. Las placas se visualizaron mediante luz ultravioleta (254 nm) o tinción con vainillina y calentamiento.
Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado con un muestreador automático, una bomba binaria de horno de columna y un detector de longitud de onda única. La columna utilizada fue una ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escocia).
Las inyecciones (5 µL) se realizaron directamente a partir de la mezcla de reacción cruda diluida (dilución 1:10) y se analizaron con agua:metanol (50:50 o 70:30), excepto algunas muestras que utilizaron el sistema de solvente 70:30 (indicado como un número de estrella) a una velocidad de flujo de 1,5 mL/min. La columna se mantuvo a 40 °C. La longitud de onda del detector es de 254 nm.
El % del área de pico de la muestra se calculó a partir del área de pico del alquino residual, solo el producto triazol, y la inyección del material de partida permitió la identificación de los picos relevantes.
Todas las muestras se analizaron utilizando un Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Todos los estándares de calibración se prepararon utilizando una solución estándar de Cu de 1000 ppm en ácido nítrico al 2% (SPEX Certi Prep). Todos los estándares se prepararon en solución de DMF al 5% y HNO3 al 2%, y todas las muestras se diluyeron 20 veces en solución de DMF-HNO3 de muestra.
La UAM utiliza soldadura ultrasónica de metales como una técnica de unión para el material de lámina metálica utilizado para construir el ensamblaje final. La soldadura ultrasónica de metales utiliza una herramienta de metal vibratoria (llamada bocina o bocina ultrasónica) para aplicar presión a la capa de lámina/capa previamente consolidada que se va a unir mientras se hace vibrar el material. Para un funcionamiento continuo, el sonotrodo es cilíndrico y rueda sobre la superficie del material, uniendo toda el área. Cuando se aplica presión y vibración, los óxidos en la superficie del material pueden agrietarse. La presión y la vibración continuas pueden provocar que las asperezas del material colapsen 36. El contacto íntimo con el calor y la presión inducidos localmente conduce a la unión de estado sólido en las interfaces del material; También puede ayudar a la adhesión a través de cambios en la energía superficial48. La naturaleza del mecanismo de unión supera muchos de los problemas asociados con la temperatura de fusión variable y los efectos posteriores de alta temperatura mencionados en otras técnicas de fabricación aditiva. Esto permite la unión directa (es decir, sin modificación de la superficie, rellenos o adhesivos) de múltiples capas de diferentes materiales en una única estructura consolidada.
Un segundo factor favorable para la UAM es el alto grado de flujo plástico observado en materiales metálicos, incluso a bajas temperaturas, es decir, muy por debajo del punto de fusión de los materiales metálicos. La combinación de oscilación ultrasónica y presión induce altos niveles de migración local del límite de grano y recristalización sin el gran aumento de temperatura tradicionalmente asociado con los materiales a granel. Durante la construcción del conjunto final, este fenómeno se puede aprovechar para incrustar componentes activos y pasivos entre capas de lámina metálica, capa por capa. Elementos como fibras ópticas 49, refuerzos 46, electrónica 50 y termopares (este trabajo) se han incrustado con éxito en estructuras UAM para crear conjuntos compuestos activos y pasivos.
En este trabajo se han utilizado las diferentes posibilidades de intercalación y unión de materiales de UAM para crear el microrreactor de monitorización de temperatura catalítica definitivo.
En comparación con el paladio (Pd) y otros catalizadores metálicos de uso común, la catálisis de Cu tiene varias ventajas: (i) económicamente, el Cu es menos costoso que muchos otros metales utilizados en catálisis y, por lo tanto, es una opción atractiva para la industria de procesamiento químico (ii) la gama de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Cu está aumentando y parece ser de alguna manera complementaria a las metodologías basadas en Pd51,52,53 (iii) las reacciones catalizadas por Cu funcionan bien en ausencia de otros ligandos. Estos ligandos a menudo son estructuralmente simples y económicos si se desea, mientras que los utilizados en la química del Pd a menudo son complejos, costosos y sensibles al aire (iv) el Cu, especialmente conocido por su capacidad para unirse a alquinos en la síntesis, por ejemplo, el acoplamiento de Sonogashira catalizado bimetálicamente y la cicloadición con azidas (química clic) (v) El Cu también puede promover la arilación de varios nucleófilos en reacciones de tipo Ullmann.
Recientemente se han demostrado ejemplos de heterogenización de todas estas reacciones en presencia de Cu(0). Esto se debe en gran medida a la industria farmacéutica y al creciente enfoque en la recuperación y reutilización de catalizadores metálicos55,56.
La reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno y azida para dar 1,2,3-triazol, iniciada por Huisgen en la década de 196057, se considera una reacción de demostración sinérgica. Las fracciones 1,2,3-triazol resultantes son de particular interés como farmacóforos en el campo del descubrimiento de fármacos debido a sus aplicaciones biológicas y su uso en diversos agentes terapéuticos 58 .
Esta reacción volvió a cobrar protagonismo cuando Sharpless y otros introdujeron el concepto de “química clic”59. El término “química clic” se utiliza para describir un conjunto de reacciones robustas, fiables y selectivas para la síntesis rápida de nuevos compuestos y bibliotecas combinatorias mediante enlace de heteroátomos (CXC)60. El atractivo sintético de estas reacciones se debe a sus altos rendimientos asociados, las condiciones de reacción son simples, la resistencia al oxígeno y al agua, y la separación del producto es sencilla61.
La cicloadición 1,3-dipolar clásica de Huisgen no pertenece a la categoría de "química clic". Sin embargo, Medal y Sharpless demostraron que este evento de acoplamiento azida-alquino experimenta una aceleración de velocidad significativa de 107 a 108 en presencia de Cu(I) en comparación con la cicloadición 1,3-dipolar no catalizada 62,63. Este mecanismo de reacción mejorado no requiere grupos protectores ni condiciones de reacción duras y produce una conversión casi completa y selectividad a 1,2,3-triazoles 1,4-disustituidos (anti-1,2,3-triazol) en una escala de tiempo (Figura 3).
Resultados isométricos de cicloadiciones de Huisgen convencionales y catalizadas por cobre. Las cicloadiciones de Huisgen catalizadas por Cu(I) producen solo 1,2,3-triazoles 1,4-disustituidos, mientras que las cicloadiciones de Huisgen inducidas térmicamente suelen producir una mezcla 1:1 de estereoisómeros de azoles de 1,4 y 1,5-triazoles.
La mayoría de los protocolos implican la reducción de fuentes estables de Cu(II), como la reducción de CuSO4 o la co-combinación de especies Cu(II)/Cu(0) con sales de sodio. En comparación con otras reacciones catalizadas por metales, el uso de Cu(I) tiene las principales ventajas de ser económico y fácil de manejar.
Los estudios de marcaje cinético e isotópico de Worrell et al. 65 mostraron que, en el caso de alquinos terminales, dos equivalentes de cobre están involucrados en la activación de la reactividad de cada molécula hacia la azida. El mecanismo propuesto procede a través de un anillo metálico de cobre de seis miembros formado por la coordinación de la azida con acetiluro de cobre unido por σ con cobre unido por π como ligando donante estable. Los derivados de cobre triazolílico se forman por contracción del anillo, seguida de descomposición de protones para proporcionar productos de triazol y cerrar el ciclo catalítico.
Si bien los beneficios de los dispositivos de química de flujo están bien documentados, ha habido un deseo de integrar herramientas analíticas en estos sistemas para el monitoreo de procesos en línea e in situ66,67. La UAM demostró ser un método adecuado para diseñar y producir reactores de flujo 3D altamente complejos hechos de materiales catalíticamente activos y térmicamente conductores con elementos de detección directamente integrados (Figura 4).
Reactor de flujo de aluminio-cobre fabricado mediante fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con estructura de canal interno compleja, termopares integrados y cámara de reacción catalítica. Para visualizar las vías de fluido internas, también se muestra un prototipo transparente fabricado mediante estereolitografía.
Para garantizar que los reactores se fabriquen para futuras reacciones orgánicas, los solventes deben calentarse de forma segura por encima del punto de ebullición; se prueban bajo presión y temperatura. La prueba de presión mostró que el sistema mantiene una presión estable y constante incluso con una mayor presión del sistema (1,7 MPa). La prueba hidrostática se realizó a temperatura ambiente usando H2O como fluido.
La conexión del termopar integrado (Figura 1) al registrador de datos de temperatura mostró que el termopar era 6 °C (± 1 °C) más frío que la temperatura programada en el sistema FlowSyn. Normalmente, un aumento de 10 °C en la temperatura da como resultado una duplicación de la velocidad de reacción, por lo que una diferencia de temperatura de solo unos pocos grados puede alterar significativamente la velocidad de reacción. Esta diferencia se debe a la pérdida de temperatura en todo el cuerpo del reactor debido a la alta difusividad térmica de los materiales utilizados en el proceso de fabricación. Esta deriva térmica es constante y, por lo tanto, se puede tener en cuenta en la configuración del equipo para garantizar que se alcancen y midan temperaturas precisas durante la reacción. Por lo tanto, esta herramienta de monitoreo en línea facilita un control estricto de la temperatura de reacción y facilita una optimización más precisa del proceso y el desarrollo de condiciones óptimas. Estos sensores también se pueden utilizar para identificar exotermas de reacción y prevenir reacciones descontroladas en sistemas a gran escala.
El reactor presentado en este trabajo es el primer ejemplo de la aplicación de la tecnología UAM a la fabricación de reactores químicos y aborda varias limitaciones importantes actualmente asociadas con la impresión AM/3D de estos dispositivos, tales como: (i) superar los problemas reportados relacionados con el procesamiento de aleaciones de cobre o aluminio (ii) resolución mejorada del canal interno en comparación con las técnicas de fusión de lecho de polvo (PBF) como la fusión selectiva por láser (SLM)25,69 flujo de material deficiente y textura superficial rugosa26 (iii) temperatura de procesamiento reducida, que facilita la unión directa de sensores, lo cual no es posible en la tecnología de lecho de polvo, (v) supera las malas propiedades mecánicas y la sensibilidad de los componentes basados ​​en polímeros a una variedad de solventes orgánicos comunes17,19.
La funcionalidad del reactor se demostró mediante una serie de reacciones de cicloadición de azida de alquino catalizadas por cobre en condiciones de flujo continuo (Fig. 2). El reactor de cobre impreso ultrasónicamente detallado en la Figura 4 se integró con un sistema de flujo comercial y se utilizó para sintetizar azidas de biblioteca de varios 1,2,3-triazoles 1,4-disustituidos mediante la reacción controlada por temperatura de acetileno y haluros de grupos alquilo en presencia de cloruro de sodio (Figura 3). El uso de un enfoque de flujo continuo mitiga las preocupaciones de seguridad que pueden surgir en los procesos por lotes, ya que esta reacción produce intermedios de azida altamente reactivos y peligrosos [317], [318]. Inicialmente, la reacción se optimizó para la cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1: Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano) (véase la Figura 5).
(Arriba a la izquierda) Esquema de la configuración utilizada para incorporar el reactor 3DP al sistema de flujo (arriba a la derecha) obtenido en el esquema optimizado (abajo) del esquema de cicloadición de Huisgen 57 entre fenilacetileno y yodoetano para la optimización y que muestra los parámetros optimizados de la tasa de conversión de la reacción.
Al controlar el tiempo de residencia de los reactivos en la parte catalítica del reactor y monitorear de cerca la temperatura de reacción con una sonda de termopar directamente integrada, las condiciones de reacción se pueden optimizar de forma rápida y precisa con un tiempo y un consumo de material mínimos. Se determinó rápidamente que las conversiones más altas se obtuvieron cuando se utilizó un tiempo de residencia de 15 minutos y una temperatura de reacción de 150 °C. A partir del gráfico de coeficientes del software MODDE, se puede ver que tanto el tiempo de residencia como la temperatura de reacción se consideran términos importantes del modelo. La ejecución del optimizador incorporado utilizando estos términos seleccionados genera un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar las áreas de pico del producto al tiempo que reduce las áreas de pico del material de partida. Esta optimización arrojó una conversión del 53% del producto triazol, que coincidió estrechamente con la predicción del modelo del 54%.
Con base en la literatura que muestra que el óxido de cobre(I) (Cu₂O) puede actuar como una especie catalítica efectiva en superficies de cobre de valencia cero en estas reacciones, se investigó la capacidad de preoxidar la superficie del reactor antes de llevar a cabo la reacción en flujo70,71. La reacción entre fenilacetileno y yodoetano se realizó nuevamente en condiciones óptimas y se compararon los rendimientos. Se observó que esta preparación resultó en un aumento significativo en la conversión del material de partida, que se calculó en >99%. Sin embargo, el monitoreo por HPLC mostró que esta conversión redujo significativamente el tiempo de reacción excesivamente prolongado hasta aproximadamente 90 minutos, momento en el cual la actividad pareció estabilizarse y alcanzar un "estado estacionario". Esta observación sugiere que la fuente de actividad catalítica se obtiene del óxido de cobre superficial en lugar del sustrato de cobre de valencia cero. El metal Cu se oxida fácilmente a temperatura ambiente para formar CuO y Cu₂O que no son capas autoprotectoras. Esto elimina la necesidad de agregar una fuente auxiliar de cobre(II) para la co-composición71.