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La fabricación aditiva está cambiando la forma en que los investigadores e industriales diseñan y fabrican dispositivos químicos para satisfacer sus necesidades específicas. En este trabajo, presentamos el primer ejemplo de un reactor de flujo formado mediante la técnica de laminación de láminas metálicas en estado sólido, la Fabricación Aditiva Ultrasónica (UAM), con partes catalíticas y elementos sensores integrados directamente. La tecnología UAM no solo supera muchas de las limitaciones actualmente asociadas con la fabricación aditiva de reactores químicos, sino que también aumenta significativamente las capacidades de dichos dispositivos. Se sintetizó y optimizó con éxito una serie de compuestos de 1,4-disustituidos 1,2,3-triazol de importancia biológica mediante una reacción de cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen mediada por Cu, utilizando una configuración química UAM. Aprovechando las propiedades únicas de la UAM y el procesamiento de flujo continuo, el dispositivo es capaz de catalizar reacciones en curso, al tiempo que proporciona retroalimentación en tiempo real para el monitoreo y la optimización de la reacción.
Debido a sus importantes ventajas sobre su contraparte a granel, la química de flujo es un campo importante y en crecimiento tanto en el ámbito académico como industrial, gracias a su capacidad para aumentar la selectividad y la eficiencia de la síntesis química. Esto abarca desde la formación de moléculas orgánicas simples¹ hasta compuestos farmacéuticos²,³ y productos naturales⁴,⁵,⁶. Más del 50 % de las reacciones en las industrias química fina y farmacéutica pueden beneficiarse del uso del procesamiento de flujo continuo⁷.
En los últimos años, ha habido una tendencia creciente de grupos que buscan reemplazar la cristalería tradicional o el equipo de química de flujo con "recipientes de reacción" de química de fabricación aditiva (AM) personalizables8. El diseño iterativo, la producción rápida y las capacidades tridimensionales (3D) de estas técnicas son beneficiosas para aquellos que desean personalizar sus dispositivos a un conjunto específico de reacciones, dispositivos o condiciones. Hasta la fecha, este trabajo se ha centrado casi exclusivamente en el uso de técnicas de impresión 3D basadas en polímeros, como la estereolitografía (SL)9,10,11, el modelado por deposición fundida (FDM)8,12,13,14 y la impresión de inyección de tinta7, 15, 16. La falta de robustez y capacidad de dichos dispositivos para realizar una amplia gama de reacciones/análisis químicos17, 18, 19, 20 es un factor limitante importante para una implementación más amplia de AM en este campo17, 18, 19, 20.
Debido al creciente uso de la química de flujo y a las propiedades favorables asociadas con la fabricación aditiva, es necesario explorar técnicas más avanzadas que permitan a los usuarios fabricar reactores de flujo con capacidades químicas y analíticas mejoradas. Estas técnicas deberían permitir a los usuarios elegir entre una gama de materiales altamente robustos o funcionales capaces de manejar una amplia gama de condiciones de reacción, al tiempo que facilitan diversas formas de salida analítica del dispositivo para permitir el monitoreo y control de la reacción.
Un proceso de fabricación aditiva con potencial para desarrollar reactores químicos personalizados es la fabricación aditiva ultrasónica (UAM). Esta técnica de laminación de láminas en estado sólido aplica oscilaciones ultrasónicas a láminas metálicas delgadas para unirlas capa por capa con un calentamiento volumétrico mínimo y un alto grado de flujo plástico 21, 22, 23. A diferencia de la mayoría de las demás tecnologías de fabricación aditiva, la UAM se puede integrar directamente con la fabricación sustractiva, conocida como proceso de fabricación híbrido, en el que el fresado o mecanizado láser periódico in situ mediante control numérico computarizado (CNC) define la forma final de una capa de material unido 24, 25. Esto significa que el usuario no está limitado por los problemas asociados con la eliminación del material de construcción residual de pequeños canales de fluido, lo que suele ocurrir con los sistemas de fabricación aditiva de polvo y líquido 26, 27, 28. Esta libertad de diseño también se extiende a las opciones de materiales disponibles: la UAM puede unir combinaciones de materiales térmicamente similares y diferentes en un solo paso del proceso. La elección de combinaciones de materiales más allá del proceso de fusión significa que las demandas mecánicas y químicas de aplicaciones específicas se pueden mejorar. Además de la unión en estado sólido, otro fenómeno que se encuentra durante la unión ultrasónica es el alto flujo de materiales plásticos a temperaturas relativamente bajas29,30,31,32,33. Esta característica única de UAM puede facilitar la incrustación de elementos mecánicos/térmicos entre capas metálicas sin dañarlas. Los sensores incrustados en UAM pueden facilitar la entrega de información en tiempo real desde el dispositivo al usuario a través de análisis integrados.
El trabajo anterior de los autores32 demostró la capacidad del proceso UAM para crear estructuras microfluídicas 3D metálicas con capacidades de detección integradas. Este es un dispositivo de solo monitoreo. Este artículo presenta el primer ejemplo de un reactor químico microfluídico fabricado por UAM; un dispositivo activo que no solo monitorea sino que también induce la síntesis química a través de materiales catalizadores integrados estructuralmente. El dispositivo combina varias ventajas asociadas con la tecnología UAM en la fabricación de dispositivos químicos 3D, tales como: la capacidad de convertir diseños 3D completos directamente de modelos de diseño asistido por computadora (CAD) en productos; fabricación multimaterial para combinar materiales catalíticos y de alta conductividad térmica; y la incorporación de sensores térmicos directamente entre los flujos de reactivos para un control y monitoreo preciso de la temperatura de reacción. Para demostrar la funcionalidad del reactor, se sintetizó una biblioteca de compuestos de 1,4-disustituidos 1,2,3-triazol de importancia farmacéutica mediante cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen catalizada por cobre. Este trabajo destaca cómo la utilización de la ciencia de los materiales y el diseño asistido por computadora puede abrir nuevas oportunidades y posibilidades para la química a través de la investigación multidisciplinaria.
Todos los disolventes y reactivos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI o Fischer Scientific y se utilizaron sin purificación previa. Los espectros de RMN de 1H y 13C, registrados a 400 MHz y 100 MHz respectivamente, se obtuvieron utilizando un espectrómetro JEOL ECS-400 de 400 MHz o un espectrómetro Bruker Avance II de 400 MHz y CDCl3 o (CD3)2SO como disolvente. Todas las reacciones se realizaron utilizando la plataforma de química de flujo Uniqsis FlowSyn.
La tecnología UAM se utilizó para fabricar todos los dispositivos de este estudio. Esta tecnología se inventó en 1999, y sus detalles técnicos, parámetros operativos y desarrollos desde su invención pueden consultarse en las siguientes publicaciones34,35,36,37. El dispositivo (Figura 1) se implementó utilizando un sistema UAM SonicLayer 4000® de ultra alta potencia de 9 kW (Fabrisonic, OH, EE. UU.). Los materiales elegidos para la fabricación del dispositivo de flujo fueron Cu-110 y Al 6061. El Cu-110 tiene un alto contenido de cobre (mínimo 99,9 %), lo que lo convierte en un buen candidato para reacciones catalizadas por cobre, y por lo tanto se utiliza como capa activa dentro de un microrreactor. El Al 6061O se utiliza como material a granel, también como capa de incrustación para análisis; incrustación de componentes auxiliares de aleación y condición de recocido combinada con la capa de Cu-110. El Al 6061O es un material que ha demostrado ser altamente compatible con UAM. Los procesos 38, 39, 40 y 41 han sido probados y se ha comprobado su estabilidad química con los reactivos utilizados en este trabajo. La combinación de Al 6061 O con Cu-110 también se considera una combinación de materiales compatible para UAM y, por lo tanto, es un material adecuado para este estudio. 38,42 Estos dispositivos se enumeran en la Tabla 1 a continuación.
Etapas de fabricación del reactor (1) Sustrato de Al 6061 (2) Fabricación del conjunto del canal inferior con lámina de cobre (3) Incrustaciones de termopares entre capas (4) Canal superior (5) Entrada y salida (6) Reactor monolítico.
La filosofía de diseño del recorrido del fluido consiste en utilizar un recorrido sinuoso para aumentar la distancia que recorre el fluido dentro del chip, manteniendo al mismo tiempo un tamaño manejable. Este aumento de distancia es deseable para incrementar el tiempo de interacción catalizador/reactivo y proporcionar excelentes rendimientos del producto. Los chips utilizan curvas de 90° en los extremos del recorrido recto para inducir una mezcla turbulenta dentro del dispositivo44 y aumentar el tiempo de contacto del fluido con la superficie (catalizador). Para aumentar aún más la mezcla que se puede lograr, el diseño del reactor presenta dos entradas de reactivos combinadas en la unión en Y antes de entrar en la sección de mezcla serpentina. La tercera entrada, que se cruza con la corriente a la mitad de su recorrido, está incluida en el diseño de futuras síntesis de reacciones de múltiples pasos.
Todos los canales tienen un perfil cuadrado (sin ángulos de inclinación), resultado del fresado CNC periódico utilizado para crear la geometría del canal. Las dimensiones del canal se eligen para asegurar un alto volumen de salida (para un microrreactor), a la vez que son lo suficientemente pequeños como para facilitar las interacciones superficiales (catalizadores) para la mayoría de los fluidos contenidos. El tamaño apropiado se basa en la experiencia previa de los autores con dispositivos metal-fluídicos para la reacción. Las dimensiones internas del canal final fueron de 750 µm x 750 µm y el volumen total del reactor fue de 1 ml. Se incluye un conector integrado (rosca UNF de 1/4″—28) en el diseño para permitir una interfaz sencilla del dispositivo con equipos comerciales de química de flujo. El tamaño del canal está limitado por el espesor del material de la lámina, sus propiedades mecánicas y los parámetros de unión utilizados con ultrasonidos. A un ancho específico para un material dado, el material se “hundirá” en el canal creado. Actualmente no existe un modelo específico para este cálculo, por lo que el ancho máximo del canal para un material y diseño dados se determina experimentalmente; En este caso, un ancho de 750 μm no provocará que se curve.
La forma (cuadrada) del canal se determina utilizando una fresa cuadrada. La forma y el tamaño de los canales se pueden modificar mediante máquinas CNC que utilizan diferentes herramientas de corte para obtener diferentes caudales y características. Un ejemplo de creación de un canal de forma curva utilizando la herramienta de 125 μm se puede encontrar en el trabajo de Monaghan45. Cuando la capa de lámina se deposita de forma plana, la superposición del material de lámina sobre los canales tendrá un acabado plano (cuadrado). En este trabajo, para mantener la simetría del canal, se utilizó un contorno cuadrado.
Durante una pausa preprogramada en la fabricación, se integran sondas de temperatura de termopar (tipo K) directamente dentro del dispositivo, entre los grupos de canales superior e inferior (Figura 1 – Etapa 3). Estos termopares pueden monitorizar cambios de temperatura desde -200 hasta 1350 °C.
El proceso de deposición de metal se lleva a cabo mediante una bocina UAM que utiliza una lámina metálica de 25,4 mm de ancho y 150 micras de espesor. Estas capas de lámina se unen en una serie de tiras adyacentes para cubrir toda el área de construcción; El tamaño del material depositado es mayor que el del producto final, ya que el proceso sustractivo produce la forma final. El mecanizado CNC se utiliza para mecanizar los contornos externos e internos del equipo, lo que da como resultado un acabado superficial del equipo y los canales igual a los parámetros de herramienta y proceso CNC seleccionados (aproximadamente 1,6 μm Ra en este ejemplo). Se utilizan ciclos continuos de deposición de material ultrasónico y mecanizado durante todo el proceso de fabricación del dispositivo para garantizar que se mantenga la precisión dimensional y que la pieza terminada cumpla con los niveles de precisión de fresado de acabado CNC. El ancho del canal utilizado para este dispositivo es lo suficientemente pequeño como para garantizar que el material de la lámina no se "hunda" en el canal de fluido, por lo que el canal mantiene una sección transversal cuadrada. Las posibles brechas en el material de la lámina y los parámetros del proceso UAM fueron determinados experimentalmente por un socio de fabricación (Fabrisonic LLC, EE. UU.).
Los estudios han demostrado que se produce poca difusión de elementos en la interfaz de unión UAM 46, 47 sin tratamiento térmico adicional, por lo que para los dispositivos de este trabajo, la capa de Cu-110 permanece distinta de la capa de Al 6061 y cambia abruptamente.
Instale un regulador de contrapresión (BPR) precalibrado de 250 psi (1724 kPa) en la salida del reactor y bombee agua a través del reactor a una velocidad de 0,1 a 1 mL min-1. La presión del reactor se monitorizó utilizando el sensor de presión del sistema FlowSyn integrado para verificar que el sistema pudiera mantener una presión constante. Se probaron los gradientes de temperatura potenciales a través del reactor de flujo identificando cualquier diferencia entre los termopares integrados dentro del reactor y los integrados en la placa calefactora del chip FlowSyn. Esto se logra variando la temperatura programable de la placa calefactora entre 100 y 150 °C en incrementos de 25 °C y observando cualquier diferencia entre las temperaturas programadas y registradas. Esto se logró utilizando un registrador de datos tc-08 (PicoTech, Cambridge, Reino Unido) y el software PicoLog correspondiente.
Se optimizaron las condiciones de reacción de cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1: Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano Esquema 1: Cicloadición de fenilacetileno y yodoetano). Esta optimización se realizó mediante un enfoque de diseño factorial completo de experimentos (DOE), utilizando la temperatura y el tiempo de residencia como parámetros variables, mientras que la relación alquino:azida se fijó en 1:2.
Se prepararon soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), yodoetano (0,25 M, DMF) y fenilacetileno (0,125 M, DMF). Se mezcló una alícuota de 1,5 mL de cada solución y se bombeó a través del reactor al caudal y temperatura deseados. La respuesta del modelo se tomó como la relación del área del pico del producto triazol con respecto al material de partida de fenilacetileno y se determinó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para garantizar la consistencia del análisis, se tomaron muestras de todas las reacciones justo después de que la mezcla de reacción saliera del reactor. Los rangos de parámetros seleccionados para la optimización se muestran en la Tabla 2.
Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema HPLC Chromaster (VWR, PA, EE. UU.) que consta de una bomba cuaternaria, un horno de columna, un detector UV de longitud de onda variable y un automuestreador. La columna era una Equivalence 5 C18 (VWR, PA, EE. UU.), de 4,6 × 100 mm de tamaño, con un tamaño de partícula de 5 µm, mantenida a 40 °C. El disolvente era una mezcla isocrática de metanol:agua 50:50 a un caudal de 1,5 mL·min⁻¹. El volumen de inyección era de 5 µL y la longitud de onda del detector era de 254 nm. El % del área del pico para la muestra DOE se calculó a partir de las áreas de los picos de los productos residuales de alquino y triazol únicamente. La inyección del material de partida permite la identificación de los picos relevantes.
La integración de los resultados del análisis del reactor con el software MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suecia) permitió un análisis exhaustivo de las tendencias de los resultados y la determinación de las condiciones de reacción óptimas para esta cicloadición. Al ejecutar el optimizador incorporado y seleccionar todos los términos importantes del modelo, se obtiene un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar el área del pico del producto y, al mismo tiempo, reducir el área del pico del acetileno como material de partida.
La oxidación del cobre superficial dentro de la cámara de reacción catalítica se logró utilizando una solución de peróxido de hidrógeno (36%) que fluía a través de la cámara de reacción (caudal = 0,4 mL min-1, tiempo de residencia = 2,5 min) antes de la síntesis de cada biblioteca de compuestos de triazol.
Una vez identificado un conjunto óptimo de condiciones, se aplicaron a una gama de derivados de acetileno y haloalcanos para permitir la compilación de una pequeña síntesis de biblioteca, estableciendo así la capacidad de aplicar estas condiciones a una gama más amplia de reactivos potenciales (Figura 1).2).
Prepare soluciones separadas de azida de sodio (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcanos (0,25 M, DMF) y alquinos (0,125 M, DMF). Se mezclaron alícuotas de 3 mL de cada solución y se bombearon a través del reactor a 75 µL·min⁻¹ y 150 °C. El volumen total se recogió en un vial y se diluyó con 10 mL de acetato de etilo. La solución de muestra se lavó con 3 × 10 mL de agua. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con 10 mL de acetato de etilo; luego las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3 x 10 mL de salmuera, se secaron sobre MgSO₄ y se filtraron, luego se eliminó el disolvente al vacío. Las muestras se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo antes del análisis mediante una combinación de HPLC, RMN de ¹H, RMN de ¹³C y espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS).
Todos los espectros se adquirieron utilizando un espectrómetro de masas de resolución Orbitrap de precisión Thermofischer con ESI como fuente de ionización. Todas las muestras se prepararon utilizando acetonitrilo como disolvente.
El análisis por cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en placas de sílice con soporte de aluminio. Las placas se visualizaron mediante luz ultravioleta (254 nm) o tinción con vainillina y calentamiento.
Todas las muestras se analizaron utilizando un sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Reino Unido) equipado con un automuestreador, una bomba binaria para horno de columna y un detector de longitud de onda única. La columna utilizada fue una ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Escocia).
Las inyecciones (5 µL) se realizaron directamente a partir de la mezcla de reacción cruda diluida (dilución 1:10) y se analizaron con agua:metanol (50:50 o 70:30), excepto algunas muestras que utilizaron el sistema de disolventes 70:30 (indicadas con un número de estrella) a un caudal de 1,5 mL/min. La columna se mantuvo a 40 °C. La longitud de onda del detector es de 254 nm.
El porcentaje del área del pico de la muestra se calculó a partir del área del pico del alquino residual, solo el producto triazol, y la inyección del material de partida permitió la identificación de los picos relevantes.
Todas las muestras se analizaron utilizando un espectrómetro de emisión atómica de plasma acoplado inductivamente (ICP-OES) Thermo iCAP 6000. Todos los estándares de calibración se prepararon utilizando una solución estándar de Cu de 1000 ppm en ácido nítrico al 2 % (SPEX Certi Prep). Todos los estándares se prepararon en una solución de DMF al 5 % y HNO3 al 2 %, y todas las muestras se diluyeron 20 veces en la solución de DMF-HNO3 de la muestra.
UAM utiliza soldadura ultrasónica de metales como técnica de unión para el material de lámina metálica utilizado para construir el ensamblaje final. La soldadura ultrasónica de metales utiliza una herramienta metálica vibratoria (llamada bocina o bocina ultrasónica) para aplicar presión a la capa de lámina/capa previamente consolidada que se va a unir mientras vibra el material. Para un funcionamiento continuo, el sonotrodo es cilíndrico y rueda sobre la superficie del material, uniendo toda el área. Cuando se aplican presión y vibración, los óxidos en la superficie del material pueden agrietarse. La presión y vibración continuas pueden causar el colapso de las asperezas del material 36. El contacto íntimo con el calor y la presión inducidos localmente conduce entonces a la unión en estado sólido en las interfaces del material; También puede favorecer la adhesión mediante cambios en la energía superficial48. La naturaleza del mecanismo de unión supera muchos de los problemas asociados con la temperatura de fusión variable y los efectos posteriores de alta temperatura mencionados en otras técnicas de fabricación aditiva. Esto permite la unión directa (es decir, sin modificación de la superficie, rellenos o adhesivos) de múltiples capas de diferentes materiales en una única estructura consolidada.
Un segundo factor favorable para la fabricación aditiva ultrasónica (UAM) es el alto grado de flujo plástico observado en los materiales metálicos, incluso a bajas temperaturas, es decir, muy por debajo del punto de fusión de los materiales metálicos. La combinación de oscilación ultrasónica y presión induce altos niveles de migración de límites de grano locales y recristalización sin el gran aumento de temperatura tradicionalmente asociado con los materiales a granel. Durante la construcción del ensamblaje final, este fenómeno puede explotarse para incrustar componentes activos y pasivos entre capas de lámina metálica, capa por capa. Elementos como fibras ópticas 49, refuerzos 46, electrónica 50 y termopares (este trabajo) se han incrustado con éxito en estructuras UAM para crear ensamblajes compuestos activos y pasivos.
En este trabajo, se han utilizado las diferentes posibilidades de unión e intercalación de materiales de UAM para crear el microrreactor catalítico definitivo para el control de la temperatura.
En comparación con el paladio (Pd) y otros catalizadores metálicos de uso común, la catálisis de Cu tiene varias ventajas: (i) Económicamente, el Cu es menos costoso que muchos otros metales utilizados en catálisis y, por lo tanto, es una opción atractiva para la industria de procesamiento químico. (ii) El rango de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por Cu está aumentando y parece ser algo complementario a las metodologías basadas en Pd51,52,53. (iii) Las reacciones catalizadas por Cu funcionan bien en ausencia de otros ligandos. Estos ligandos suelen ser estructuralmente simples y económicos si se desea, mientras que los utilizados en la química del Pd suelen ser complejos, costosos y sensibles al aire. (iv) El Cu, especialmente conocido por su capacidad de unirse a alquinos en síntesis, por ejemplo, el acoplamiento de Sonogashira catalizado por bimetales y la cicloadición con azidas (química click). (v) El Cu también es capaz de promover la arilación de varios nucleófilos en reacciones de tipo Ullmann.
Recientemente se han demostrado ejemplos de heterogeneización de todas estas reacciones en presencia de Cu(0). Esto se debe en gran medida a la industria farmacéutica y al creciente interés en la recuperación y reutilización de catalizadores metálicos55,56.
Iniciada por Huisgen en la década de 196057, la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno y azida para formar 1,2,3-triazol se considera una reacción de demostración sinérgica. Las fracciones de 1,2,3-triazol resultantes son de particular interés como farmacóforo en el campo del descubrimiento de fármacos debido a sus aplicaciones biológicas y su uso en diversos agentes terapéuticos 58 .
Esta reacción volvió a cobrar protagonismo cuando Sharpless y otros introdujeron el concepto de "química clic"59. El término "química clic" se utiliza para describir un conjunto de reacciones robustas, fiables y selectivas para la síntesis rápida de nuevos compuestos y bibliotecas combinatorias mediante enlaces de heteroátomos (CXC)60. El atractivo sintético de estas reacciones se debe a sus altos rendimientos asociados, a que las condiciones de reacción son sencillas, a su resistencia al oxígeno y al agua, y a que la separación del producto es sencilla61.
La cicloadición 1,3-dipolar clásica de Huisgen no pertenece a la categoría de "química click". Sin embargo, Medal y Sharpless demostraron que este evento de acoplamiento azida-alquino experimenta 107 a 108 en presencia de Cu(I) en comparación con la cicloadición 1,3-dipolar no catalizada 62,63 una aceleración significativa de la velocidad. Este mecanismo de reacción mejorado no requiere grupos protectores ni condiciones de reacción severas y produce una conversión casi completa y selectividad a 1,4-disustituidos 1,2,3-triazoles (anti-1,2,3-triazol) en una escala de tiempo (Figura 3).
Resultados isométricos de las cicloadiciones de Huisgen convencionales y catalizadas por cobre. Las cicloadiciones de Huisgen catalizadas por Cu(I) producen solo 1,4-disustituidos 1,2,3-triazoles, mientras que las cicloadiciones de Huisgen inducidas térmicamente suelen producir 1,4- y 1,5-triazoles, una mezcla 1:1 de estereoisómeros de azoles.
La mayoría de los protocolos implican la reducción de fuentes estables de Cu(II), como la reducción de CuSO4 o la combinación de especies Cu(II)/Cu(0) con sales de sodio. En comparación con otras reacciones catalizadas por metales, el uso de Cu(I) tiene las principales ventajas de ser económico y fácil de manejar.
Los estudios de marcaje cinético e isotópico realizados por Worrell et al. 65 demostraron que, en el caso de los alquinos terminales, dos equivalentes de cobre participan en la activación de la reactividad de cada molécula frente a la azida. El mecanismo propuesto procede a través de un anillo metálico de cobre de seis miembros formado por la coordinación de la azida con el acetiluro de cobre unido mediante enlace σ, con el cobre unido mediante enlace π como ligando donador estable. Los derivados de cobre triazolilo se forman por contracción del anillo, seguida de la descomposición de protones para proporcionar productos triazol y cerrar el ciclo catalítico.
Aunque los beneficios de los dispositivos de química de flujo están bien documentados, ha habido un deseo de integrar herramientas analíticas en estos sistemas para el monitoreo de procesos en línea e in situ66,67. UAM demostró ser un método adecuado para diseñar y producir reactores de flujo 3D altamente complejos hechos de materiales catalíticamente activos y térmicamente conductores con elementos sensores integrados directamente (Figura 4).
Reactor de flujo de aluminio-cobre fabricado mediante fabricación aditiva ultrasónica (UAM) con una compleja estructura de canales internos, termopares integrados y cámara de reacción catalítica. Para visualizar los conductos internos del fluido, también se muestra un prototipo transparente fabricado mediante estereolitografía.
Para garantizar que los reactores estén fabricados para futuras reacciones orgánicas, los disolventes deben calentarse de forma segura por encima del punto de ebullición; se someten a pruebas de presión y temperatura. La prueba de presión demostró que el sistema mantiene una presión estable y constante incluso con un aumento de la presión del sistema (1,7 MPa). La prueba hidrostática se realizó a temperatura ambiente utilizando H2O como fluido.
Al conectar el termopar integrado (Figura 1) al registrador de datos de temperatura, se observó que el termopar estaba 6 °C (± 1 °C) más frío que la temperatura programada en el sistema FlowSyn. Normalmente, un aumento de 10 °C en la temperatura duplica la velocidad de reacción, por lo que una diferencia de temperatura de tan solo unos pocos grados puede alterar significativamente la velocidad de reacción. Esta diferencia se debe a la pérdida de temperatura en todo el cuerpo del reactor debido a la alta difusividad térmica de los materiales utilizados en el proceso de fabricación. Esta deriva térmica es constante y, por lo tanto, puede tenerse en cuenta en la configuración del equipo para garantizar que se alcancen y midan temperaturas precisas durante la reacción. Por lo tanto, esta herramienta de monitoreo en línea facilita un control estricto de la temperatura de reacción y facilita una optimización más precisa del proceso y el desarrollo de condiciones óptimas. Estos sensores también pueden utilizarse para identificar exotermas de reacción y prevenir reacciones descontroladas en sistemas a gran escala.
El reactor presentado en este trabajo es el primer ejemplo de la aplicación de la tecnología UAM a la fabricación de reactores químicos y aborda varias limitaciones importantes actualmente asociadas con la impresión AM/3D de estos dispositivos, tales como: (i) superar los problemas reportados relacionados con el procesamiento de aleación de cobre o aluminio (ii) resolución de canal interno mejorada en comparación con técnicas de fusión de lecho de polvo (PBF) como la fusión selectiva por láser (SLM)25,69 Flujo de material deficiente y textura de superficie rugosa26 (iii) Temperatura de procesamiento reducida, que facilita la unión directa de sensores, que no es posible en la tecnología de lecho de polvo, (v) superar las propiedades mecánicas deficientes y la sensibilidad de los componentes a base de polímeros a una variedad de solventes orgánicos comunes17,19.
La funcionalidad del reactor se demostró mediante una serie de reacciones de cicloadición de alquino azida catalizadas por cobre en condiciones de flujo continuo (Fig. 2). El reactor de cobre impreso por ultrasonidos detallado en la Figura 4 se integró con un sistema de flujo comercial y se utilizó para sintetizar azidas de biblioteca de varios 1,4-disustituidos 1,2,3-triazoles a través de la reacción controlada por temperatura de acetileno y haluros de grupos alquilo en presencia de cloruro de sodio (Figura 3). El uso de un enfoque de flujo continuo mitiga los problemas de seguridad que pueden surgir en los procesos por lotes, ya que esta reacción produce intermedios de azida altamente reactivos y peligrosos [317], [318]. Inicialmente, la reacción se optimizó para la cicloadición de fenilacetileno y yodoetano (Esquema 1: cicloadición de fenilacetileno y yodoetano) (véase la Figura 5).
(Arriba a la izquierda) Esquema de la configuración utilizada para incorporar el reactor 3DP al sistema de flujo (arriba a la derecha) obtenido en el esquema optimizado (abajo) de la cicloadición de Huisgen 57 entre fenilacetileno y yodoetano para la optimización y mostrando los parámetros optimizados de la tasa de conversión de la reacción.
Al controlar el tiempo de residencia de los reactivos en la parte catalítica del reactor y monitorear de cerca la temperatura de reacción con una sonda termopar integrada directamente, las condiciones de reacción se pueden optimizar de forma rápida y precisa con un mínimo de tiempo y consumo de materiales. Se determinó rápidamente que las conversiones más altas se obtuvieron cuando se utilizó un tiempo de residencia de 15 minutos y una temperatura de reacción de 150 °C. A partir del gráfico de coeficientes del software MODDE, se puede observar que tanto el tiempo de residencia como la temperatura de reacción se consideran términos importantes del modelo. Al ejecutar el optimizador incorporado utilizando estos términos seleccionados, se genera un conjunto de condiciones de reacción diseñadas para maximizar las áreas de los picos del producto y reducir las áreas de los picos del material de partida. Esta optimización produjo una conversión del 53 % del producto triazol, que coincidió estrechamente con la predicción del modelo del 54 %.
Basándose en la literatura que muestra que el óxido de cobre(I) (Cu2O) puede actuar como una especie catalítica eficaz en superficies de cobre de valencia cero en estas reacciones, se investigó la capacidad de preoxidar la superficie del reactor antes de llevar a cabo la reacción en flujo70,71. La reacción entre fenilacetileno y yodoetano se realizó nuevamente en condiciones óptimas y se compararon los rendimientos. Se observó que esta preparación resultó en un aumento significativo en la conversión del material de partida, que se calculó en >99%. Sin embargo, el monitoreo por HPLC mostró que esta conversión redujo significativamente el tiempo de reacción excesivamente prolongado hasta aproximadamente 90 minutos, momento en el que la actividad pareció estabilizarse y alcanzar un "estado estacionario". Esta observación sugiere que la fuente de actividad catalítica se obtiene del óxido de cobre superficial en lugar del sustrato de cobre de valencia cero. El metal Cu se oxida fácilmente a temperatura ambiente para formar CuO y Cu2O que no son capas autoprotectoras. Esto elimina la necesidad de agregar una fuente auxiliar de cobre(II) para la co-composición71.